JPS63240936A - 超微粒子状物質の分散コロイド系の製造方法 - Google Patents

超微粒子状物質の分散コロイド系の製造方法

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JPS63240936A
JPS63240936A JP62336704A JP33670487A JPS63240936A JP S63240936 A JPS63240936 A JP S63240936A JP 62336704 A JP62336704 A JP 62336704A JP 33670487 A JP33670487 A JP 33670487A JP S63240936 A JPS63240936 A JP S63240936A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の主題は、マトリックス型の大きさが５００ｎｍ
以下である球形微粒子状物質（超微粒子）の分散コロイ
ド系の製造のための新規な方法を提供することである。
〔従来の技術〕
直径が５００ｎｍ以下の超微粒子はすでに公知であり、
特にベルギー特許第８０８，０３４号、ベルギー特許第
８３９　、７４８号、ベルギー特許第８６９．１０７号
及びフランス特許公開第２，５１５，９６０号において
開示されている。ベルギー特許第８０８．０３４号及び
ベルギー特許第８３９，７４８号においては、超微粒子
は例えばアクリル酸誘導体のようなモノマーのミセル重
合によって形成される。同様にベルギー特許第８６９．
１０７号及びフランス特許公開第２，５１５，９６０号
においては、アルキルシアノアクリレートの重合により
得られ生物学的活性物質を含む、微生物分解性を有する
超微粒子物質の製造について開示している。これらの方
法は、溶液中の重合に依存しており、従って、特にビニ
ル付加によって調製され得る限られた数のポリマーに限
定して用いられるものであり、天然高分子や半合成高分
子には適していない。
さらに、Ｎ微粒子を構成するポリマーの分子量をコント
ロールすることは難しく、そして特に生物学的に使用す
ることが考慮される場合には、高濃度で用いられる場合
や生物学的適合性を存さぬ場合には、残留したモノマー
及びオリゴマー、或いは必要な場合には、重合反応に関
与した過剰の反応剤（開始剤や触媒）や界面活性剤を除
去する必要が生じる。実際には、超微粒子の濾過は、そ
の大きさを考えればいつも可能であるとは限らず、従っ
て精製（超遠心分離法や透析）を行うことは多くの場合
煩雑である。
乳化蒸着を採用した方法もすでに開示されており、それ
らの方法は予め生成したポリマーを用い、水と混和しな
いポリマーの有機溶液は水性相中にて乳化され、その汲
水に不溶であるポリマーの懸濁を生ぜしめる。しかしな
がら、この方法の主たる利点は、合成高分子、半合成高
分子の多くに適用可能である点にあり、これらの高分子
から超微粒子を生産することが可能である点にある。し
かし、欠点として５００ｎｍ以下で大きさが均質な超微
粒子を生成するに必要な超微粒及び均質な懸濁を生成す
ることが困■である点がある。さらに高濃度（２０りの
界面活性剤を用いねばならず、またそれを除去せねばな
らない点、及び高エネルギーを用いた高精度機器（超音
波処理機、ホモジナイザーなど）が必要な点は産業上利
用する場合に大いなるハンディキャップとなる。
蛋白質を用いた超微粒子の生産についても開示されてい
る。例えばアルブミンのような蛋白質溶液の乳濁の熱変
性による方法（Ｐ、Ａ、クレーマーＣＫｒａｍｅｒ、　
Ｐ、Ａ、）　：薬学ジャーナル（Ｊ、Ｐｈａｒｍ。
５ｃｉ）　　６３巻、　１６４６頁（１９７４年刊）〕
、或いは鉱物塩やエタノールを用いたゼラチンのような
蛋白溶液を分解する方法〔マーティ（Ｍａｒｔｙ）他、
オーストラリア薬学ジャーナル（八ｕｓｔｒ、　Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍ。
５ｃｉ）６巻、６５頁（１９７８年刊）、或いは薬学ア
クタ（Ｐｈａｒｍ、　Ａｃｔａ、　Ｈｅ１ｖ、）　５３
巻、　Ｎａｌ　（１９７８年刊）〕があり、これらの方
法はともにアルデヒドによる硬化に依拠している。クレ
イマーの方法の主たる欠点は、連続油相中で大分子量の
開始物質の水性相を予め乳化せねばならない点にある。
この乳化は超微粒子状に行う必要があるため、界面活性
剤や機器（超音波処理機など）を用いねば適切な大きさ
の超微粒子を生産することができない。マーティの方法
に関して言えば、相当量の鉱物塩を用いねばならず、そ
れらはまた除去する必要がある。また、余ったアルデヒ
ドや後に中和剤として加えられた亜硫酸塩や異性重亜硫
酸塩も除去する必要が生じる。
上述した全ての方法は特定の種類の分子に適用できるに
すぎず、コストのかかる操作を必然的に伴うものである
（超遠心分離法、超音波処理法など）。また、粒子の大
きさを許容範囲内で均質にするために、或いは分散コロ
イド状態を長時間にわたって保つために粒子を十分に細
かくするために（５００ｎｍ以下）、重合化をコントロ
ールすることも困難である。
〔発明の解決しようとする課題〕
本発明は、上記のような不利益を伴わず、また、天然や
合成のポリマー双方に、また様々な有機物質（医薬、脂
質など）や各種ミネラル（塩、色素など）、或いはそれ
らの混合物に適用可能な超微粒子の製造方法を提供する
。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の主題とするところは、マトリックス型で大きさ
が５００ｎｍ以下の球形微粒子状物質（超微粒子）の分
散コロイド系の製造方法にかかり、該製造方法は：（１
）一又は二以上の界面活性剤を混入しうる溶媒又は混合
溶媒中に前記物質を溶解した溶液より成る第一液相を調
製し、（２）一又は二以上の界面活性剤を混入しうる、
前記物質に対し非溶媒である非溶媒又は混合非溶媒から
成り、前記物質に対し溶媒である前記溶媒又は前記混合
溶媒とあらゆる割合で混和可能な第二液相を調製し、（
３）工程（１）又は（２）で調製された前記液相のうち
一方を他方の液相に適度に撹拌しながら加え、実質的に
瞬時に前記物質の超微粒子のコロイド状懸濁液を生成し
、そして（４）所望により前記溶媒又は前記混合溶媒の
及び前記物質に対し非溶媒である前記非溶媒又は前記混
合非溶媒の全て又は一部を除去し、所望の濃度を有する
超微粒子のコロイド状懸濁液を生成し、又は超微粒子パ
ウダーを生成する方法である。
工程（３）において超微粒子は実際には瞬間的に形成さ
れる。その溶液は乳白色でありコロイド状懸濁液の特色
であるチンダル効果がみられる。
この工程において、特に工程（２）で調製された液相が
水性である場合には、工程（２）で調製された液相に対
して工程（１）で調製された液相を加えることが好まし
い。
本発明の工程において用いられる「物質」としては、所
定の溶媒に十分に可溶な物質であるならば、実際にはい
かなる物質であっても構わない。
「物質Ｊとしては、特に、例えばポリ（ｄ、１）乳酸（
ＰＬＡ）などの合成ポリマー、例えばセルロース、ブチ
レート、アセテート、エチルセルロース、ヒドロキシメ
チルプロピルセルロースのフタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）な
どの半合成ポリマー、或いは例えばゼラチン、アラビア
ゴムなどの天然ポリマーの何れかのポリマーであること
が好ましい。他の多くのポリマーもまた用いることが可
能である。例えばポリビニルのアセトフタレー１−、セ
ルロースのアセトフタレート；マレイン酸誘導体（例え
ば商品名ガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ））　；アクリル酸
とアクリレート及びアクリ酸ポリマーのコポリマー（例
えば商品名ニードラジッド（Ｅｕｄｒａｇｉｔ））　　
；　ｄ又はＩ及び（ｄ、ｌ）ポリ乳酸すなわち乳酸とグ
リコール酸のコポリマー、ポリペプチド、グリコール誘
導体（プロプオラクトン、ブチロラクトン、ビバロラク
トン、ε−カプロラクトンなどの誘導体）；ヒドロキシ
ブチル酸の環状エステルから得られるポリマー、ヒドロ
キシイソブチル酸、ヒドロキシブチルー吉草酸、フェニ
ル乳酸及び、ヒドロキシエチルブチル酸；ポリβベンジ
ルマラート；リンゴ酸やペンジルマラートのコポリマー
；ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート架橋コホＩ
７７−、アルギルポリシアノアクリレート１ポリ　（エ
チレンビニルアセテート）；水溶性ポリマー（ゼチチン
、アラビアゴム、メチルセルロースなど）；オリゴマー
（スチレンアリルアルコール）などを用いることができ
る。
「物質」として脂質を用いることもできる。
例えば、脂肪酸の七ノージ又はトリーグリセリド；例え
ばヒドロゲンヒマシ油、例えばコプラ油のように常温で
は固体の油；蜜蝋のような蝋、脂肪酸とポリエチレング
リコール（ＰＥＧ）の間で形成されるエステル、例えば
ＰＥＧ　６０００ｇＭ！体などがある。
「物質」としてはまた生物学的活性物質であってもよい
。特に活性医薬成分や活性医薬成分の前駆物質、或いは
対照剤（ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）や生体
試薬が掲げられる。この場合、後で述べるように生物学
的活性物とポリマーとの双方を「物質」として成立する
超微粒子の製造をすることも有益である。
「物質」としてはまた色素、インク、潤滑剤のような表
面処理剤などでもよい。
本発明に係る工程は一種の物質であってもそれ以上の物
質であっても等しく適用できることは明らかである・ この観点からすると、工程の一つのヴアリエーションと
して第２物質は、必要ならば濃縮後にポリマーのコロイ
ド状懸濁液にただ単に加えることによって工程（３）で
すでに形成された超微粒子の表面に吸収させ結合させる
ことができる。
この第２物質としては、特に生物学的活性物質が掲げら
れる。
、二こで用いられる「溶媒」又は溶媒の混合物は、前記
物質（例えばポリマー、及び／又は生物学的活性物質）
を溶解しうる物質である。更にこの溶媒は使用される物
質に対する非溶媒と混和しうるちのでなけれならない。
従って、多くの場合、溶媒は、液相（２）が水性相を構
成するのに対し、液相（１）が有機相を構成しているよ
うな有機溶媒である。しかし可溶性、不溶性、混和性に
関する諸条件が満たされるならば、二つの有機相や二つ
の水性相のいずれをも用いることが可能である。一方、
溶媒はまた、必要に応じて除去しうる程に揮発性を有し
ていなければならない。例えば、物質がポリマーである
ような場合（生物学的活性物質が付加されているもので
あってもされていないものであっても構わない）、溶媒
としては、低級アルコール（メタノール、エタノール、
イソプロパツールなど）、低級ケトン（アセトン、メチ
ルエチルケトンなど）、軽炭化水素又は軽炭化水素の混
合物（ヘキサン、石油エーテルなど）、塩素化された軽
炭化水素（クロロフォルム、塩化メチレン、トリクロロ
エチレンなど）、その他、アセトニトリル、ジオキサン
などの一般的軽溶媒が掲げられる。
この物質に対する「非溶媒」又は非溶媒の混合物として
は、これらの物質を熔解しないと共に、使用される溶媒
と混和可能な液体が用いられる；該物質が商品名ニード
ラジット（ＥｕｄｒａｇｉＬ）Ｌｌｏｏのようなアクリ
ルポリマーである場合には、溶媒としては、アルカリ性
水性相、非溶媒としては酸性水性相が用いられる。液１
’１（１）の溶媒に低い割合（２０重量％以下、例えば
１０重量％）の非溶媒を加えることによって１０ｎｍ以
下の粒径をもつより小さい超微粒子を得ることが可能で
ある。
より安定した懸濁液を得るためには、一又はそれ以上の
界面活性剤（又は乳化物）を加えることが望ましい。界
面活性剤としては、アニオン（例えばラウリン硫酸ナト
リウム）、カチオン（例えば第四級アンモニウム）又は
非イオン（例えば、ポリオキシエチレン残基を含む又は
含まないソルビタンモノエステル、脂肪酸アルコールと
ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン−
ポリ−プロピレングリコールとで形成されるエーテルな
ど）が用いられる。
しかしながら、本発明に従えば超微粒子は界面活性剤な
しに生産することが可能であり、更に凍結乾燥などによ
り全ての溶媒及び非溶媒が工程（４）において除去され
る場合には界面活性剤は不要である。このようにして長
期間にわったで保存可能な凍結乾燥超微粒子を製造する
ことができる。
工程（３）において製造されるコロイド状懸濁液内の界
面活性剤の割合は０．１重里％乃至１０重■％、好まし
くは０．２重量％乃至２重量％である。
該物質がポリマーである場合には、溶媒又は混合溶媒内
のポリマーの濃度は０．１重量％乃至１０重量％、好ま
しくは０．２重量％乃至２重量％である。
溶媒と非溶媒との容積比は、ポリマーの沈澱をもたらす
程度でなければならない。この割合が増加するにつれ、
超微粒子の大きさも小さくなる。
工程（３）で調製の際に加えられる適度な１ｙＬ拌は、
使用される物質の量に依っている。その量が少ない場合
には撹拌は不要である。
本発明に係る工程の温度及びｐＨの影響は限られたもの
であり、特別な条件の下で作業をおこなう必要はない。
しかし、工程（１）及び工程（２）における二つの液相
が水性である場合には、それらが溶媒及び比溶媒である
という条件を満たすために、それぞれのｐＨを変える必
要がある。
更に、例えば塩化ナトリウムのような電解質の存在も超
微粒子の生成に影響を与えるものではない。実施例１に
おいて超微粒子を生成した後、２５ｍｇ／ｍ　ｌの濃度
ををする塩化ナトリウムは、形成された超微粒子の癒着
、沈澱の原因とはならなかった。
本発明に従い生産された粒子は該物質の物性が許せばオ
ートクレーブ処理することも可能である。
〔発明の効果］ 本発明に係る超微粒子の製造方法は、従来の方法に比し
て以下のような利点をもたらす。
５００ｎｍ以下の超微粒子の生産が可能であり、特に２
００ｎｍ以下の超微粒子をエネルギーを要しない単純な
方法で生産することが可能であること； 該物質がポリマーである場合、ｍ１粒子はもはやモノマ
ーの重合によって生成する必要はなく、公知のポリマー
の「超微粒子化」によって生成することが可能となるこ
と； 合成ポリマーと同様に、長期にわたり無害でありかつ医
療目的に用いられてきた天然ポリマーの利用が可能とな
ること； 生体適合性を有するポリマーの利用が可能となること； 一旦、特定のｐＨ値を与えれば、器官内で分離すること
ができるようなポリマーを用いることが可能となる。こ
れにより、ポリマー粒子が器官内に蓄積しないことが保
証される。
性質上、生体内に再吸収性を有し、その劣化による生成
物が完全に無害であるポリマーを用いることが可能とな
ること；及び 大きさのほぼ一定した球状粒子の生産が可能となること
などである。
〔実　施　例〕
以下、実施例に基づき本発明を説明する。得られた超微
粒子は透過型電子顕微鏡により肉眼で把握でき（２５，
０００〜１５０，０００倍）、ホスボタンゲステン酸に
よる媒質染色後にはほぼ球状体の差異のない粒子として
表れた。
ユＬ−施−ＪＬ；：ポリマーの超微粒子の調製まず、１
２５ｍｇのポリ（ｄ、Ｉ）乳酸（Ｐ、Ｌ、八）を２５ｍ
１のアセトン中に溶かし、次に酸化エチレンとポリプロ
ピレングリコール（商品名プルロニック（Ｐ　１ｕｒｏ
ｎ　ｉｃ）　Ｆ６８又はボロザマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅ
ｒ）１８８）とによって形成される１２５＋＋＋ｇの混
合ポリマー及び非イオン性界面活性剤を５０ｍ　ｌの蒸
留水に溶かした。
アセトン相を磁気撹拌しながら水性相に加えた。混合物
はポリマー（Ｐ、Ｌ、Ａ）の超微粒子の形成のため、瞬
時にオパール色を発する。調製直後にレーザービームを
備えた回折計（タルトロニクス社製、商品名ナノサイザ
ー（Ｎａｎｏｓ、１ｚｅｒ）　）により測定した超微粒
子の平均粒径は約２００ｎｍ、分散指数０．５であった
。
アセトンは減圧下（水ポンプ真空）除去され、懸濁液は
同じ条件下で所望の容積、例えば１０ｍ　ｌにまで濃縮
される。
超微粒子の濃縮された懸濁液はガラスフリット（孔径９
〜１５μｍ）又は膜フイルタ−（孔径５μｍ）により濾
過され、濾過水中の超微粒子の粒径を測定したところ変
わらず、分散指数も同様であった。透過型電子顕微鏡に
よる検査によればポリ（ｄ、１）乳酸の超微粒子は標準
的な球状を呈した。
長期間（８ケ月）放置した後であっても超微粒子の懸濁
液の様子は変わらず、特に消すことのできない沈降分離
も超微粒子の大きさのバラつきも観察されなかった。
去−旌一炎−１：　（実施例１のヴアリエーション） 水様相をアセトン相に加える以外は実施例１と同様にす
る。実施例１と同じ性質を有する超微粒子が調製された
。
去−膳一但−１：　（実施例１のヴアリエーション） アセトン相を水性相に撹拌することなく加える以外は実
施例１と同様にする。平均粒径２０５ｎｍ分散指数１の
超微粒子が得られた。
実ニー施−ｊ殊−」ユニ　（実施例１のヴアリエーショ
ン） 界面活性剤を水性相に加えない以外は実施例１と同様に
する。平均粒径２０７ｎｍ　、分散指数１．３の超微粒
子が得られた。
去−覇　　例　５：インドメサシン（脂肪親和性活性成
分）を含む超微粒子の調製 ａ）　　５ｍｇのインドメサシンをアセトン相に加える
以外は実施例１と同様に行う。平均粒径１８０ｎｍ、分
散指数１．５の超微粒子が得られた。分散媒体として用
いた水性相中のインドメサシンの超遠心分離及び滴定後
の、超微粒子に含まれる活性成分の総量は当初存在した
総量の８０％であった。
ｂ）薬理試験： インドメサシン５　ｍｇ／ｋｇを絶食させたラットに経
口投与した場合、超微粒子の懸濁液は、溶液中のインド
メサインを同様に投薬した後に観察された場合に比して
、より速い完全なインドメサインの消化吸収をもたらし
た。絶食させたラットに繰り返し投薬（３日間連続、イ
ンドメサシン５　ｍｇ／ｋｇ）　シたところ、溶液中の
インドメサシンを同様に投薬した後に観察された場合に
比して、潰瘍形成や出血の数より明らかにされるように
超微粒子の懸濁液は、一層進んだ消化許容度を示す。
静脈内滴注によりラットにインドメサシン５　ｍｇ／ｋ
ｇを投薬した場合には、超微粒子の懸濁液は、溶液中の
インドメサシンを滴注後に観察される場合に比して、活
性成分の血管外分布の増加（インドメサシンの分布量は
ほぼ２倍に増加）を示すインドメサシンの血漿濃度の経
時的プロフィル（ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏ
−ｆｉｌｅ）を生せしめる。また、それはその後ゆっく
りと排出される（インドメサシンの生物学的半減期はほ
ぼ２倍に増加）。
叉−詣一拠一旦：アドリアマイシン（親水性活性成分）
を含む超微粒子の調製 ａ）　　１２．５ｍｇのアドリアマイシンを水性相に加
える以外は実施例１と同様に行う。平均粒径２８日ｎｍ
、分散指数２の超微粒子が得られた。分散媒体として用
いた水性相内のアドリアマイシンの超遠心分離及び滴定
後の、超微粒子に含まれる活性成分の総量は当初存在し
た総量の８０％であった。
ｂ）　薬理試験： 投与ｆｆｉ　１０　ｍ　ｇ／　ｋｇを３日間ラットに投
与した場合、クブルー（ＣＯυνＲＥＵＲ）らによって
観察された溶液中のアドリアマイシンを投与した場合（
薬学ジャーナル（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）７１
巻、７９０頁、１９８２年刊、イソブチルシアノアクリ
レートのポンプ化によって調製される微粒子使用）に比
して、アドリアマイシン超微粒子の懸濁液は、活性成分
の心臓に対する毒性（ｃａｒｄｉａｃｔｏｘｉｃｉ　ｔ
ｙ）に関し、顕著な効果を示した。
ｊ（＋１’７：活性成分（アドリアマイシン）とポリマ
ー微粒子との結合 実施例１と同じ工程が行われ、続いて１２．５ｍｇのア
ドリアマイシンが、１０ｍ１の容量に濃縮されたＰ、Ｌ
、Ａ、の微粒子の懸濁液に加えられた。７２時間後の超
微粒子の平均粒径は２２０ｎｍ　、分散指数２であった
。分散媒体として用いた水性相内のアドリアマイシンの
超遠心分離及び滴定後の超微粒子に含まれる活性成分の
総量は当初存在した総量の３２％であった。
大−膳一±−エ：非溶媒を溶媒に付加した場合ポリマー
を純アセトンの代わりにアセトン／水（９０／１０、容
積比）に溶かす以外は実施例１と同じ工程が行われた。
溶液中のポリマーは超微粒子は約９０ｎｍ、分散指数１
．５を示した。
プミニ梅−」汁−」−：　２種の水性相を用いた場合ａ
）　　６２５ｍｇのアクリルポリマー（商品名ニードラ
ジッド（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ　１００　　）を０．Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウムを３．４５ｍ１加えた１２５ｍ１の
蒸留水に溶かした。
他方、酸化エチレンとプロピレングリコール（商品名プ
ルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｐ６８　　）から生成
される混合ポリマー６２５ｍｇを０．８５ｍ１の氷酢酸
を加えた２５０ｍ　ｌの蒸溜水に溶かす。
電磁撹拌しながら、基礎ポリマー水性相を酸性水性相に
加える。Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌｌｏｏの超微粒子が形
成されるとすぐに媒質はオパール色を発する。減圧上懸
濁液を濃縮した後の超微粒子の平均粒径は１３０ｎｍ分
散指数２．３であった。
ｂ）錠剤の調製 上述のようにして得られる商品名Ｅｕｄｒａｇｉ　ｔＬ
ｌｏｏの超微粒子懸濁液を、霧吹きによってコーティン
グする錠剤を作るのに用いた。コーティングされた錠剤
は酸性ｐＨにおいて２時間の抵抗性を有していた（米国
薬局方）の胃様媒質により測定）、シかし中性ｐ■にお
いてその活性成分は放出された（米国薬局方）の腸様媒
質により測定）。
ズコ）Ｉ　　（？１−ユ」−二二種の極性有機相の使用
まず、１２５ｍｇのポリ（ｄ、ｌ）乳酸を２５ｍ１テト
ラヒドロフランに溶かした。次に酸化エチレンとポリプ
ロピレングリコール（商品名プルオロニソク（Ｐｌｕｒ
ｏｎｉｃ　Ｆ　６８）　）により形成される混合ポリマ
ー１２５ｍｇを無水エタノール５０ｍ　ｌに溶かした。
電磁気撹拌によりポリマー相をエタノール相に加えた。
ポリ（ｄ、１）乳酸の超微粒子が形成されるとすぐに媒
質がオパール色を発した。減圧低温下、４ｍｌの容量に
まで懸濁液を濃縮し、ガラスフリット（孔径９〜１５μ
ｍ）により濾過した後の超微粒子の平均粒径は約２０１
ｎｍ　、分散指数１．６であった。
凛：ｊ１ＭＩｔ＋工：二種の極性有機相の使用ａ）　ま
ず１２５ｍｇのアクリルポリマー（商品名ユーイドラッ
ジド（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌｌｏｏ　）を２５ｍ１のク
ロロフォルムに溶かす。
他方、０．２ｍｌのソルビタンモノ−オレエート（商品
名スパン（ＳＰＡＮ　８０）陰イオン界面活性剤）を５
０ｍ　ｌのへブタンに溶かした。
電磁気撹拌しながらクロロフォルム相をヘプタン相に加
える。商品名Ｅｎｄｒａｇｉｔ　Ｌｌｏｏの超微粒子が
形成されるとすぐに媒質はオパール色を発する。
懸濁液を３０ｍ１の容量にまで濃縮した後の超微粒子の
平均粒径は３５０ｎｍであり、平均分散指数は１であっ
た。
ｂ）錠剤の調製 実施例９ｂと同様の工程を用いた場合、Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ　Ｌｌｏｏの超微粒子懸濁液はその懸濁液によりコー
ティングされた錠剤に抗胃性能をもたらした。
実二」虹−」トー１」−：脂質の超微粒子の調製まず、
１２５ｍｇのグリセロールステアリン酸塩をアセトン／
テトラヒドロフラン（９０／１０、容積比）に？容かし
た。
次に、０．２５ｍ１のソルビタンモノ−オレエートのポ
リオキシエチレン誘導体（商品名ツイーン（ＴＷＥＥＮ
　８０　）　、非イオン界面活性剤）を５０ｍ　ｌの蒸
留水に溶かした。
電磁気撹拌をしながら水性相に脂質有機相を加え、グリ
セロールのステアリン酸塩の超微粒子が形成されると、
すぐに媒質はオパール色を発した。
懸濁液を１０ｍ１の容量にまで濃縮した後の超微粒子の
平均粒径は３００ｎｍであり、分散指数は３であった。
大−隻一皿−上主：　（実施例１２のヴアリエーション
） まず、１２５ｎ＋ｇのグリセロールのパルミト−ステア
リン酸と０．１ｍｌのソルビタンモノ−オレエート（商
品名スパン（ＳＰＡＮ　８０））を５０ｍ　ｌの無水エ
タノール中に溶かした。
次に、０．１１Ｉｌｌのソルビタンモノ−オレエートの
ポリオキシエチレン誘導体（商品名ツイーン（ＴＷＥＥ
Ｎ　８０　）”）を５０ｍ　ｌの蒸留水に溶かす。
電磁気撹拌しながら脂質アルコール相を水性相に加える
、グリセロールのパルミト−ステアリン酸塩の超微粒子
が形成されると、すぐに媒質はオパール色を発つした。
懸濁液を１０ｍ１の容量にまで濃縮後の超微粒子の平均
粒径は１６０ｎｍであり、平均分散指数は２であった。
叉−施一烈一上土：インドメサシンの超微粒子の調製 ａ）　ポリマーを２５ｍｇのインドメサシンに置換する
以外は実施例１と同様の工程を行う。
有機溶媒の蒸発により懸濁液を濃縮した後のインドメサ
シンの超微粒子の平均粒径は２９０ｎｍであり、分散指
数は２であった。透過型電子顕微鏡で観察した結果、イ
ンドメサシン超微粒子は球形の非結晶であった。
ｂ）薬理試験 絶食させたラットに経口により５ｍｇのインドメサシン
超微粒子の懸濁液を投薬した場合には、溶液中のインド
メサシンを同様に投薬場合に比較して、より迅速かつ完
全な吸収が可能となった。
静脈滴注によりラットに５　ｍｇ／ｋｇのインドメサシ
ンを投薬した場合には、溶液中のインドメサシンを同量
滴射後に観察される場合に比して活性成分の血管外分布
の増加（分布容量の増加）を示すインドメサシンの血漿
濃度の経時的プロフィルを生ぜしめた。また、それはそ
の後ゆっくりと排出された（生物学的生体的半減期の増
加）。
皇−施一五一土立：ポリマー超微粒子の凍結乾燥 実施例１と同様の工程を行う。Ｐ、Ｌ、＾、の超微粒子
懸濁液を２０ｍ　ｌの容量にまで濃縮した後、２００ｍ
ｇのトレハロースを加え、懸濁液を凍結乾燥する。
凍結乾燥されたものを１０ｍ１の蒸留水に分散させた後
の超微粒子は平均粒径２７５ｎｍ　、平均分散指数１．
５であった。
速ｊｉｉ！ｉ−−例一一上」−：イオン力により加えら
れたポリマー超微粒子の安定 実施例１と同様の工程を行う。Ｐ、Ｌ、Ａ、の超微粒子
の懸濁液を１０ｍ１の容量に濃縮した後、塩化ナトリウ
ムを徐々に加える。塩化ナトリウムの濃度が血液と等浸
透圧を示した場合に超微粒子の懸濁液は完全に安定し、
その安定は塩化ナトリウムの濃度が血液の浸透圧の３倍
になるまで保たれる。
犬二ｊｉｆ！ｉ　　（？１Ｉ−１’！塩の存在下超微粒
子を調製する方法 ９０ｍｇの塩化ナトリウムを水性相に加える以外は、実
施例１と同様の工程を行う。超微粒子の懸濁液を１０ｍ
１の容量にまで濃縮し、塩化ナトリウムの濃度を血液と
等浸透圧にした後の超微粒子の平均粒径は２５０ｎｍで
あり、平均分散指数は２であった。
懸濁液は１２ケ月経過後であっても安定しており、消す
ことのできない沈澱も大きさのバラつきも観察されなか
った。
本発明により生成された超微粒子は多くの技術分野で応
用され得るものである。
人間や動物の治療における薬剤のための「ベクター」と
して本超微粒子は次のような展望をもたらす。
一作用部位、特に細胞内やりソソーム内においても作用
する部位を確保する。
一医薬の安定性及び／又は吸収性能を向上させることに
より、又静脈滴注により吸収性のない医薬の活用を図る
ことができ、公知の医薬投薬の新しい方法を付与する。
−望ましい作用部位に焦点を絞ることにより及び／又は
例え毒性があろうと効能があろうと好ましくない作用を
及ぼす部位から薬剤をそらすことにより、医薬の組織へ
の分散を修正することができる（治療法の改善）。
又、薬学的には超微粒子状のコロイド分散系は、以下の
ような利点をもたらす。
−吸収性のない医薬を注入可能にする。
−膜形成ポリマーの水性分散を用いることによりガルレ
ス製剤のコーティングを可能にする。
また、農業化学の分野では殺虫剤、農薬等の媒体として
超微粒子を用いることが可能である。
大きさが小さいため、表皮を通して浸透が良く、より強
力な作用が期待できる。分散系の粘度が低いことは、非
常に小さな水滴により噴霧を可能にし、より緊密なコー
ティングを可能にする。
塗料、上塗、表面処理の分野においては、一般的に本超
微粒子は、顔料、試薬、剥離剤等の媒体としての機能を
有する。即ち、低い粘度の水性分散系を用いれば、容易
に霧状にすることができ、それらの噴霧も容易となる。
また、必要である場合には粘性又は粘着性を付与するこ
とも可能である（適当な媒体内における超微粒子の再懸
濁液）。更に、超微粒子の大きさが小さいため、例えば
着色の際に非常に良好な沈着性及び非常に高度な均質性
をもたらす。
本発明により調製された超微粒子は印刷、グラフインク
の複製、繊維、織物の表面処理、写真、艶出し等にも応
用可能である。
出願人代理人　　　古　谷　　　態 量　　　溝部孝彦 同　　　古谷　聡

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　マトリックス型であり、大きさが５００ｎｍ以下の
    球状粒子形状をした物質の分散コロイド系を製造する方
    法において、 （１）一又は二以上の界面活性剤を混入しうる溶媒又は
    混合溶媒中に前記物質を溶解した溶液より成る第一液相
    を調製し、 （２）一又は二以上の界面活性剤を混入しうる、前記物
    質に対する非溶媒又は混合非溶媒から成り、前記物質に
    対するる前記溶媒又は前記混合溶媒とあらゆる割合で混
    和可能な第二液相を調製し、 （３）工程（１）又は（２）で調製された前記液相のう
    ち一方を他方の液相に適度に撹拌しながら加えて事実上
    瞬時に前記物質の超微粒子のコロイド状懸濁液を生成し
    、そして （４）所望により前記物質の前記溶媒又は前記混合溶媒
    の及び前記物質に対する前記非溶媒又は前記混合非溶媒
    の全て又は一部を除去し、所望の濃度を有する超微粒子
    のコロイド状懸濁液を生成し、又は超微粒子パウダーを
    生成することに特徴を有する方法。 ２　前記工程（１）において調製された液相を前記工程
    （２）において調製された液相に前記工程（３）におい
    て加えることを含む、特許請求の範囲第１項記載の方法
    。 ３　低い割合の非溶媒を前記工程（１）における溶媒に
    加えることを含む、特許請求の範囲第１項又は第２項記
    載の方法。 ４　前記工程（３）において生産されたコロイド状懸濁
    液に対し、０．１重量％乃至１０重量％の割合で一又は
    二以上の界面活性剤を存在せしめることを含む、特許請
    求の範囲第１項乃至第３項のいずれか１項に記載の方法
    。 ５　前記一又は二以上の界面活性剤を０．２重量％乃至
    ２重量％の割合で存在せしめることを含む、特許請求の
    範囲第４項記載の方法。 ６　前記物質をポリマーとして含む、特許請求の範囲第
    １項乃至第５項のいずれか１項に記載の方法。 ７　前記溶媒又は前記混合溶媒中のポリマーの濃度が０
    ．１重量％乃至１０重量％であることを含む、特許請求
    の範囲第６項記載の方法。 ８　前記ポリマーの濃度が０．２重量％乃至２重量％で
    あることを含む、特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９　前記物質を生物学的活性物質として含む、特許請求
    の範囲第１項乃至第５項のいずれか１項に記載の方法。 １０　前記物質がポリマーと生物学的活性物質との混合
    物であることを含む、特許請求の範囲第６項乃至第８項
    のいずれか１項に記載の方法。 １１　第２物質を予め前記工程（３）において生成した
    ポリマーの超微粒子に結合させることを含む、特許請求
    の範囲第６項乃至第８項のいずれか１項に記載の方法。 １２　前記第２物質として生物学的活性物質を用いるこ
    とを含む、特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３　前記物質を脂肪物質として含む、特許請求の範囲
    第１項乃至第５項のいずれか１項に記載の方法。 １４　前記工程（４）において凍結乾燥法によって前記
    溶媒及び前記非溶媒の全てを除去することを含む、特許
    請求の範囲第１項乃至第１３項のいずれか１項に記載の
    方法。 １５　直径２００ｎｍ程の超微粒子を生成することを含
    む、請求の範囲第１項乃至第１４項記載のいずれか１項
    に記載の方法。
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