JPH07507783A - ナノカプセルの形態を有する，シクロデキストリンを基材とする新規な分散性ナノ小胞コロイド系の製造及び適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ナノカプセルの形態を有する、シクロデキストリンを基材とする新規な分散性ナ ノ小胞コロイド系の製造及び適用本発明は、活性分子を収容した寸法１００〜９ ００ｎｍの小胞型球形粒子（ナノカプセル）の形態を有する、シクロデキストリ ンを基材とする新規な分散性ナノ小胞コロイド系の製造及び適用に係わる。

不溶性の連続膜に包囲された固体または液体の中核部から成る、ナノカプセルを 含めたナノ小胞系は既に諸文献に記載されている。上記膜の成分は、合成高分子 （ポリマー）、天然高分子（タンパク質）または脂質（リポソーム）であり得る 。

サブミクロンポリマー粒子は、特にベルギー特許第８０８０３４号、同第８３９ 　７４８号、同第８６９　１０７号、フランス特許出願公開第２　５０４　４０ ８号、同第２　５１５−　９６０号及びヨー口・ソノ＜特許出願公開第０２７４ 　９６１号によって既に公知である。

ベルギー特許第８０８　０３４号及び同第８３９　７４８号によれば、サブミク ロン粒子はアクリル酸誘導体などのモノマーのミセル重合によって形成される。

同様に、ベルギー特許第８６９　１０７号、フランス特許出願公開第２　５０４ 　４０８号及びフランス特許出願公開第２５１５　９６０号にはアルキルシアノ アクリレートの重合により得られる、生物活性物質を収容した生体内分解性ナノ カプセルの製造が開示されている。これらの方法は溶液重合を用い、従って、特 にビニル付加によって得ることができる限られた種類のポリマーを用いるように 制限され、天然または半合成ポリマーには適しない。そのうえ、ナノカプセルの 分子量を制御することが困難であり、また特に対生物用途のために、残留モノマ ー及びオリゴマー、場合によっては残存する過剰な重合反応体（重合開始剤及び 触媒）、並びに高濃度で用いたがまたは生体適合性でない場合の界面活性剤は除 去しなければならない。しかし、ナノカプセルの精製はその寸法からして常に可 能ではない。

タンパク質ナノカプセル、特にゼラチンナノカプセルのａｒｍ、　Ｒｅ５ｅａｒ ｃｈ　２３９　（１９８５）］は中身が親油性（クロロホルム）であるゼラチン ナノカプセルを、クロロホルムを水性連続相（アルブミン溶液）中に分散させた 乳濁液から得る。得られたナノカプセルはグルタルアルデヒドで硬化させるが、 過剰なグルタルアルデヒドはメタ重亜硫酸ナトリウムで破壊しなければならず、 メタ重亜硫酸ナトリウムは除去しなければならない。そのうえ、ナノカプセル内 のクロロホルムの安定性はその蒸発によって限られると考えられる。ナノカプセ ルから溶媒が失われてしまう恐れが有り、ただし最初に溶媒に溶解させた親油性 物質はナノカプセル内に残る。

ヨーロッパ特許出願公開第０　２７４　９６１号には、ポリマー壁を有し、物質 を保持したナノカプセルを脱溶媒和法で製造する方法が開示されており、この方 法は二つの溶媒相の混合を含み、その際一方の溶媒は当該物質に対する非溶媒で あるが、他方の溶媒に可溶性である。

本発明は、天然シクロデキストリンのアシル化によって製造した改質シクロデキ ストリンを基材として提案する。

上記改質シクロデキストリンは生体内分解性であるという利点を有し、その投与 後に活性分子が放出され、また用いたアシル基のアルキル鎖の性質が互いに異な る改質シクロデキストリンを用いることにより、適宜制御された生体内分解性の 実現が可能となる。

このような改質シクロデキストリンとその製造は、特にＰｉｎｇ　Ｚｈａｎｇ、 　Ｃｈａｎｇ−Ｃｈｕｎ　Ｌｉｎｇ、　Ａ、Ｗ、　Ｃｏｌｅｍａｎ、　Ｈ，Ｐａ ｒｒｏｔ−Ｌｏｐｅｚ及びＨ，Ｇａ１ｏｎｓがＴｅｔｒ、Ｌｅｉｔ、　３２．　 Ｎｏ、２４．　ｐｐ、２７６９−２７７０、１９９１に述べている。

本発明の主題は、ナノカプセルの形態を有する、シクロデキストリンを基材とす る分散性コロイド系を製造する方法であって、 １）実質的に、アシル基で改質したシクロデキストリンの溶液と有機溶媒または 有機溶媒混合物中の油とから成る液相を製造し、この液相には界面活性剤を含有 させてもさせなくてもよく、かつ活性分子を添加し得、２）実質的に水または水 性混合物から成る第二の液相を製造し、この液相には界面活性剤を含有させても させなくてもよく、かつ活性分子を添加し得、 ３）（１）または（２）で得られた一方の液相を穏やかに攪拌しながら他方の液 相に添加し、それによって実質的に瞬時に、改質シクロデキストリンから成る壁 を有し、かつその中空部に、必要に応じて活性分子を含有する油を保持したナノ カプセルのコロイド懸濁液を得ることを特徴とする方法である。

所望であれば、溶媒または溶媒混合物の全部または一部、及び水または水性混合 物の全部または一部を除去し、それによって所望のナノカプセル濃度を有するコ ロイド懸濁液か、またはナノカプセル粉末を得る。

本発明により用いる改質シクロデキストリンは特に、ヒドロキシル基、好ましく はシクロデキストリンを構成する各グルコース単位の２位のヒドロキシル基を脂 肪族または芳香族アシル基でエステル化したシクロデキストリンであり、前記ヒ ドロキシル基を、炭素原子２〜２０個、特に炭素原子６〜１４個のアルカノイル 基でアシル化したβ−シクロデキストリンなどの場合のように１個以上の官能基 で置換することも可能である。このような生成物はＰｉｎｇＺｈａｎｇ等により 、先に挙げた引例に述べられている。

活性分子は医薬品成分、生物学的試薬、化粧品成分または化学物質であり得る。

本発明は、（そのまま用い得る）油を保持した改質シクロデキストリンナノカプ セルか、または付加的に上記活性分子も保持した改質シクロデキストリンナノカ プセルを得ることを可能にする。

液相（１）の有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパツール等といっ たアルコールか、またはアセトンなどのケトンとし得る。

油は、例えばオリーブ油、ベンジルベンゾエート、イソプロピルミリステート、 脂肪酸グリセリド［例えばＭｉｇＩｙｏｌ（登録商標）］、揮発油等の植物油も しくは鉱油、または任意の油性物質とし得る。油／改質シクロデキストリンの比 率は、好ましくは１／１から１００／１　ｖ／ｗとする。

水または水性混合物（塩水、酸性化水、塩基性化水等）は液相（２）中の非溶媒 である。

本発明の方法は、（その推進にさほど影響しない）様々な温度、特に０℃から溶 媒の沸点までの温度で実施し得る。

液相（１）／液相（２）の体積比は、好ましくは０．　１〜１とし得る。

１種以上の界面活性剤は特に、ステップ３で得られるコロイド懸濁液の０．１〜 １０重量％、好ましくは０．２〜２重量％の比率で存在させる。

“穏やかに攪拌”とは、５０〜５００ｒｐｍ、例えば１１００ｒｐで棒磁石を用 いるなどして液相（１）と（２）との混合物の均質化に十分なだけ攪拌すること であると理解される。少量の生成物には必須でない。

最後に、ナノカプセルのコロイド懸濁液は所望であれば、濃縮、滅菌、緩衝（例 えば生理的ｐＨに）、及び凍結乾燥し得る。

本発明は、作業条件次第で１００〜９ｏｏｎｍ１特に１００〜５００ｎｍのシク ロデキストリンナノカプセルを得ることを可能にする。

ポリマーのみから成るナノカプセルとは対照的に、本発明のナノカプセルは著し く高い保持レベルを可能にするという利点を有する。このことは、第一にカプセ ル内での保持と、第二に導入分子がシクロデキストリンの分子内空隙に適した立 体配座を有するという条件下に前記空隙内での保持との二重の保持が可能である ことに起因する。

そのうえ、本発明の提供するナノカプセルには製造が可逆的であるという利点も 有り、本発明のナノカプセルを溶解させ、得られた溶液から手続きに従いナノカ プセルを製造することが可能である。

極低温破壊後に電子遷移顕微鏡で観察すると、本発明により得られるナノカプセ ルは球形カプセルの形態を有する。

油、または油中に分散した活性物質を保持したナノカプセルの外包は、数ナノメ ートル程度の非常に均一な厚みを有する壁の形態であると考えられる。このよう な壁は重合によっては形成されない。

封入レベルは親油性物質の場合でも非常に高い。例えば、２００ｍｇの改質シク ロデキストリンは３ｍｌのベンジルベンゾエートの封入や、２３０ｍｇのプロゲ ステロンと担体として用いる０、６ｍｌの油との封入を可能にする。

有機溶媒に不溶性で、水に可溶性である活性物質を封入することも可能である。

上記のような物質が親油性相に対して成る程度の親和性を有すれば十分であり、 ナノカプセルの製造方法は先に述べたのと同様でよい。活性物質を水性相に溶解 させることで十分である。封入レベルは活性物質の分配係数及び親油性に依存す る。

油を保持した本発明のナノカプセルは、１２０℃で１５分を越えるオートクレー ブ加熱にも安定である。

本発明のナノカプセルは超遠心の際に安定である。

２２０．０００Ｘｇで２時間３０分の超遠心後、大部分のナノカプセルは直ちに 水中に再分散可能である。

上記のような結果は、封入物質を包囲する壁の存在と、活性成分の完全な封入と によってのみ説明できる。

本発明のナノカプセルに保持させる活性物質は、例えばヒトまたは動物用の医薬 品分子や診断用薬剤とし得る。医薬品分子としては特に、薬理特性を有する化学 物質、例えばメトトレキセート、アクチノマイシンＤ１アドリアマイシン、ダウ ノルビシン、プレオマイシン及びビンクリスチンなどの抗有糸分裂または抗新生 物物質や、ペニシリン、セファロスポリン及びナリジクス酸などの抗生物質、ア ミノグリコシド型抗生物質、及びパージニアマイシン類の抗生物質、並びにホル モン物質、特にステロイドホルモンを挙げることができる。医薬品分子は特に、 インシュリン及びヘパリンなどの高分子化学化合物であり得、“医薬品分子”と いう語は抗原、酵素、タンパク質、ウィルス、またはウィルス成分、細菌成分も しくは細胞成分といった生物学的物質も包含する。本発明によるナノカプセルに は、例えばフルオレセイン及び放射性ヒト血清アルブミンなどの診断用薬剤も保 持させ得る。本発明によるナノカプセルに診断用薬剤、特にヨウ素含有油のよう な放射線半透過性の親油性薬剤を保持させることも可能である。

ヒトまたは動物用の医薬品において、本発明のナノカプセルを経口、皮下、皮肉 、筋肉内または静脈内投与する薬物のための輸送担体として、適当な賦形剤と共 に、または賦形剤無しで用いることができ、その際本発明のナノカプセルは組織 中への拡散によって全身治療に特に有利となる。

封入理論：溶媒、例えば無水エタノール中で、油性物質及びシクロデキストリン は真の溶液を構成する。改質シクロデキストリンはその特定構造により界面活性 を有する。

油は完全に親油性である。製造の重要段階は、油及びシクロデキストリンを含有 する溶液を水性相中へゆっくり注入する段階である。無水アルコールは水に対し て著しい親和性を有し、接触時には水と急速に混合して（混合熱と呼称される） 所定量の熱を放出する。油性物質は沈澱し、ナノメートル規模の小型粒子を形成 する。この時点で、シクロデキストリン分子はその極性によって配向して、油の ナノ粒子を完全に覆うフィルムを形成する。水の存在下に、前記フィルムは、ナ ノ粒子表面における水素結合により安定化されたシクロデキストリン分子の親水 性頭部から成る。

用いる界面活性剤の役割は多少とも重要である。界面活性剤を用いずに水中にナ ノカプセルを得ることは可能である。

しかし、そのようにして得られたナノカプセルは濃縮が有利である場合に急速に 凝析し、再分散しにくい凝集体を形成する。

以下の実施例で本発明を説明する。

実施例１ ６−炭素改質シクロデキストリンナノカプセルの調製β−シクロデキストリンを 構成するグルコース単位の２位ＯＨがヘキサノイル基でエステル化されている、 Ｐｉｎｇ　Ｚｈａｎｇ等の方法で製造したβ−シクロデキストリンを使用する。

相１ ６−炭素改質β−シクロデキストリン　５０ｍｇアセトン　５０ｍ１ 安息香酸ベンジル　０．５ｍｌ 相２ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　（Ｒ）Ｆ６８　６２．５ｍｇ脱イオン水又は蒸留水　２５ｍ １ 磁気撹拌しなから相１を相２に加える。媒質はすぐに乳白色になり、改質シクロ デキストリンナノカプセルが生成する。レーザービーム回折計（Ｃｏｕｌｔｒｏ ｎｉｃｓ製Ｎａｎｏｓ　１ｚｅｒ　（Ｒ））で測定したナノカプセルの平均粒径 は３００ｎｍで、平均分散指数は０．０８である。

懸濁液を減圧下で所望の容量（例えば５ｒｎｌぐらい）に濃縮してもよい。

ナノカプセル懸濁液の外観は長期間（１４力月）放置した後も不変で、特に非可 逆的な沈降の兆候もナノカプセルの粒径変化の兆候もない。

実施例２：　（実施例１の変形例） 実施例１と同様に処理するが、アセトン相に水性相を加える。得られたナノカプ セルは実施例１と同一の特性を有実施例１と同様に処理するが、媒質を撹拌せず にアセトン相を水性相に加える。得られたナノカプセルの粒径は３００ｎｍであ り、平均分散指数は０．５である。

実施例４：　（実施例１の変形例） 実施例１と同様に処理するが、水性相に界面活性剤を加えない。ナノカプセルの 粒径は５００ｎｍであり、平均分散指数は０．６である。

実施例５ ６−炭素改質シクロデキストリンナノカプセルの滅菌製剤 実施例１と同様に処理する。次０で、懸濁液をオートクレーブ中、１２０℃で１ ５分間滅菌する。平均粒径：よ滅菌後も実質的に不変である。

実施例６ ６−炭素改質シクロデキスト１ノンナノカプセルの凍結乾燥製剤 実施例１と同様に処理する。次もＸで、懸濁液を凍結乾燥スル。り’Ｊｙ’ｒブ ｏチク９−　（ｃｒｙｏ−ｐｒｏｔｅｃｔ。

ｒ）（マルトース、トレノ１０−ス等）の添加：ま必須で；まない。凍結乾燥直 後に測定しｔこ平均粒径１よ不変である。

実施例７ １２−炭素改質シクロデキストＩＪンナノカブセルの調製実施例１と同様に処理 するカベ、６−炭素改質シクロデキストリンの代わりに１２−炭素改質シクロデ キスト１ノンを、即ちドデカノイル基でアシル化されてＩ、ｚる、Ｐ、Ｚｈａｎ ｇ等の方法で製造されたシクロデキスト１ノンを使用する。

ナノカプセルの平均粒径は３００ｎｍであり、平均分散指数は旧　１である。６ −炭素の場合と同様にナノカプセルをオートクレーブ中で滅菌して凍結乾燥して もよし）。

実施例８ １４−炭素改質シクロデキストリンナノカプセルの調製実施例１と同様に処理す るが、６−炭素改質シクロデキストリンの代わりに１４−炭素改質シクロデキス トリンを、即ちテトラデカノイル基でアシル化されたシクロデキストリンを使用 する。ナノカプセルの平均粒径は１１０ｎｍであり、平均分散指数は０．１であ る。６−炭素改質の場合と同様に１４−炭素改質シクロデキストリンナノカプセ ルをオートクレーブ中で又は他の方法で滅菌して凍結乾燥し各種イオン強度の存 在下でのシクロデキストリンナノカプセルの安定性 実施例１に記載の方法で処理する。シクロデキストリンナノカプセル懸濁液を１ ０ｍ１容量に濃縮した後、これに塩化ナトリウムを徐々に加えて、塩化ナトリウ ムの含量を増す。塩化ナトリウム濃度が血液と等張の濃度になると、ナノカプセ ル懸濁液は完全に安定し、等張濃度の３倍以上の濃度までは安定している。

実施例１０ 酸性又は塩基性媒質の存在下でのシクロデキストリンナノカプセルの安定性 実施例１に記載の方法で処理する。シクロデキストリンナノカプセル懸濁液を１ ０ｍ１容量に濃縮した後、これに塩酸（ＩＮ）又は水酸化ナトリウム（ＩＮ）を 徐々に加えて、それらの含量を増す。ナノカプセル懸濁液は完全に安定している 。

実施例１１ シクロデキストリンナノカプセルの温度安定性実施例１に記載の方法で処理する 。シクロデキストリンナノカプセル懸濁液を１０ｍ１容量に濃縮した後、各パッ チを４℃、２５℃及び４０℃にする。懸濁液は経時的に安定しており、１４力月 貯蔵した後に非可逆的な沈降も、ナノカプセルの粒径変化も示さない。

実施例１２ 塩の存在下でのナノカプセルの調製 実施例１に記載の方法で処理するが、９０ｍｇの塩化ナトリウムを水性相に加え る。１０ｍ１容量に濃縮したナノカプセル懸濁液は、塩化ナトリウムを考慮した 場合血液と等張であり、ナノカプセルの平均粒径は３２０ｎｍであり、平均分散 指数は１である。懸濁液は経時的に安定しており、１４力月貯蔵した後に非可逆 的な沈降も、ナノカプセルの粒径変化も示さない。

実施例１３ 溶媒相への非溶媒の添加 実施例１と同様に処理する。シクロデキストリンを純粋アセトンではなく、アセ トン／水混合物（９０／１０、ｖ／ｖ）に溶解する。溶媒中にシクロデキストリ ンの非溶媒が少量存在すると、平均粒径がａｓｏｎｍ、平均分散指数が０．５の ナノカプセルが得られる。

実施例１４ 超音波に対するシクロデキストリンナノカプセルの安定性 実施例１と同様に処理する。シクロデキストリンナノカプセルの懸濁液を１９ｍ ｌ容量に濃縮した後、シクロデキストリンナノカプセル懸濁液を３時間超音波洛 中に置く。

懸濁液は経時的に安定しており、１４力月貯蔵した後に非可逆的な沈降も、ナノ カプセルの粒径変化も示さな（為。

実施例１５ 親水性活性成分の存在下でのナノカプセルの調製実施例１と同様に処理するが、 １０ｍｇのドキソルビシンを水性相に加える。エタノール及び０．５ｍｌの安息 香酸ベンジルを相２で使用する。得られたナノカプセルの平均粒径は３００ｎｍ であり、平均分散指数は１である。分散相中のドキソルビシンを超遠心分離にか けて定量したところ、ナノカプセルに取り込まれた活性成分の量は最初の量の６ ０％に相当する。

実施例１６ 親油性活性成分の存在下でのナノカプセルの調製実施例１と同様に処理するが、 ３０ｍｇのインドメタシン及び０．３ｍｌの安息香酸ベンジルをアセトン相に加 える。得られたナノカプセルの平均粒径は３２０ｎｍであり、分散指数は０．５ である。分散相中のインドメタシンを超遠心分離にかけて定量したところ、ナノ カプセルに取り込まれた活性成分の量は最初の量の９０％に相当する。

実施例１７ プロゲステロンを含むナノカプセルの調製実施例１と同様に処理するが、２３０ ｍｇのプロゲステロン及び０．６ｍｌの安息香酸ベンジルを相１に加える。

得られたナノカプセルの平均粒径は１２０ｎｍであり、分散指数は０．２である 。分散相中のプロゲステロンを超遠心分離にかけて定量したところ、ナノカプセ ルに取り込まれた活性成分の量は最初の量の９０％に相当する。

実施例１８ 親油性染料５ｕｄａｎ　ｍを含むナノカプセルの調製実施例１と同様に処理する が、５ｍｇの５ｕｄａｎ　ｍを相１に加える。少量が沈殿し、フィルター上に残 存する。

得られたナノカプセルの平均粒径は１３０ｎｍであり、分散指数は０．２である 。

本発明の方法で得られたナノカプセルは多数の技術分野で適用され得る。

ナノカプセルは、ヒト及び動物治療での活性成分“ベクター”としては、 新たな作用部位、特に細胞内部位、更にはリゾソーム内部位への到達： 既知の活性成分での新しい投与経路の使用、活性成分の安定性及び／若しくは吸 収の向上、又は血管内注射可能形態の不溶性活性成分の生成； 好ましい作用部位をより良い標的とすることによる及び／又は部位から望ましく ない、更には毒性の作用を遠ざけることによる組織中の活性成分の分布変化（治 療指数の改善） を可能とする。

薬学的には、これらのコロイド状シクロデキスト１１２分散液により、特に注射 可能形態の可溶性医薬品の調製及び医薬活性成分の安定化等が可能となり得る。

植物薬学の分野では、ナノカプセル（ま殺虫１１ＰＬ農薬等を搬送し得る。この ような粒径では、中皮力）らの浸透を高めることによりより強力な作用が得られ 得る。分散液が低粘度であれば、非常に小寸法の液滴形態での噴霧力（１１−常 墨二簡単になる。これらの液滴は、適用範囲力曵広くなるため：こより効果的で ある。

美容学的には、シクロデキスト１ノンナノカプセル；まアンチラジカル物質（ａ ｎｔｉ−ｒａｄｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ）等を皮膚に輸送し得る。

一般に塗料、フェス及び表面処理の分野で１よ、ナノカプセルにより、非常に低 粘度で、噴霧又Ｃマ塗布力曵簡単であり、必要とあれば粘度又は更に（よ付着性 を高める（適切なビヒクル中にナノカプセルを再度懸濁させる）ことのできる水 性分散液形態の顔料、反応体及び東１離剤を搬送することができる。ナノカプセ ルの粒径力（小さ０ために、デポジットが非常に細かくなり、また例えば顔料着 色の均質性が非常に高くなる。

本発明で得られたナノカプセルは、印刷及び電子複写の分野、織物及び繊維若し くは他のものの表面処理の分野、写真の分野、潤滑の分野、又は農業の分野で使 用され得る。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１２月１６日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．ナノカプセルの形態を有する、シクロデキストリンを基材とする分散性コロ イド系を製造する方法であって、１）実質的に、アシル基で改質したシクロデキ ストリンの溶液と有機溶媒または有機溶媒混合物中の油とから成る液相を製造し 、この液相には界面活性剤を含有させてもさせなくてもよく、かつ活性分子を添 加し得、２）実質的に水または水性混合物から成る第二の液相を製造し、この液 相には界面活性剤を含有させてもさせなくてもよく、かつ活性分子を添加し得、 ３）（１）または（２）で得られた一方の液相を穏やかに撹拌しながら他方の液 相に添加し、それによって実質的に瞬時に、改質シクロデキストリンから成る壁 を有し、かつその中空部に、必要に応じて活性分子を含有する油を保持したナノ カプセルのコロイド懸濁液を得ることを特徴とする方法。
2. ２．溶媒または溶媒混合物の全部または一部、及び水または水性混合物の全部ま たは一部を除去し、それによって所望のナノカプセル濃度を有するコロイド懸濁 液か、またはナノカプセル粉末を得ることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. ３．液相（１）の溶媒をアルコール及びケトンまたはこれらの混合物の中から選 択することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
4. ４．改質シクロデキストリンが炭素原子２〜２０個のアルカノイル基でエステル 化したβ−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. ５．改質シクロデキストリンが炭素原子６〜１４個のアルカノイル基でエステル 化したβ−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
6. ６．活性分子がヒトもしくは動物用の医薬品活性成分もしくは医薬品前駆体、生 物学的試薬もしくは化粧品成分、ウイルス、ウイルス成分、細菌成分もしくは細 胞成分、抗原、アレルゲン、または酸素であることを特徴とする請求項１から５ のいずれか１項に記載の方法。
7. ７．液相（１）／液相（２）の体積比が０．１〜１であることを特徴とする請求 項１から６のいずれか１項に記載の方法。
8. ８．凍結乾燥によって水を全部除去することを特徴とする請求項２に記載の方法 。
9. ９．１種以上の界面活性剤をステップ３で得られるコロイド懸濁液の０．１〜１ ０重量％、好ましくは０．２〜２重量％の比率で存在させることを特徴とする請 求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
10. １０．請求項１から９のいずれか１項に記載の方法で得られる改質シクロデキス トリンナノカプセルの、医薬品活性成分または化粧品活性成分のための輸送担体 としての使用。
11. １１．請求項１から９のいずれか１項に記載の方法で得られる改質シクロデキス トリンナノカプセルの、化学製剤のための輸送担体としての使用。