JPS63232840A - 微小カプセル形物質の分散コロイド系の製造方法 - Google Patents

微小カプセル形物質の分散コロイド系の製造方法

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JPS63232840A JP62336703A JP33670387A JPS63232840A JP S63232840 A JPS63232840 A JP S63232840A JP 62336703 A JP62336703 A JP 62336703A JP 33670387 A JP33670387 A JP 33670387A JP S63232840 A JPS63232840 A JP S63232840A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の主題は、５００ｎｍ以下の大きさを有する小胞
体型の球吠粒子形（微小カプセル）の物質の分散コロイ
ド系の製造のための新規な方法を提供することである。
〔従来の技術〕
大きさが５０から５００ｎｍにゎたる微小カプセル（ｎ
ａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓ）であって水に不溶性の連続的
な膜により覆われた固体又は液体の中央コアからなるも
のを含めて、微小な多孔質系は既に文献に開示されてい
る。この膜の構成要素は合成高分子（ポリマー）、天然
高分子（プロティン）又は脂質（リボゾーム）などであ
る。
直径５００ｎｍ以下の超微小高分子粒子についても、特
にベルギー特許第８０８．０３４号、ベルギー特許第８
３９，７４８号、ヘルギー特許第８６９．１０７号、フ
ランス特許公開筒２．５０４．４０８号及びフランス特
許公開筒２，５１５，９６０号から公知である。ベルギ
ー特許第８０８．０３４号及び第８３９．７４８号によ
れば、超微小粒子は例えばアクリル酸誘導体の如きモノ
マーのミセル重合によって形成される。
同様に、ベルギー特許第８６９．１０７号、フランス特
許公開筒２．５０４．４０８号及びフランス特許公開筒
２．５１５，９６０号は、アルキルシアノアクリレート
の重合により得られ生物学的活性物質を含む、微小粒子
及び微生物分解性の微小カプセルの製法を開示している
。これらの方法は溶液中における重合に依存しており、
従って特にビニル付加によって調製され得る限られた数
のポリマーに限定して用いられるものであり、天然高分
子又は半合成高分子には適していない。また、微小粒子
を構成するポリマーの分子量を制御することが困難であ
ると共に、特に微小粒子を生物学的に使用することが考
慮される場合には、高濃度で用いられていたり生体と両
立しない場合に、残余のモノマー及びオリゴマー、或い
は必要な場合には重合反応に関与した過剰の反応剤（開
始剤や触媒）や界面活性剤を除去することが必要となる
。微小粒子や微小カプセルの濾過はそれらの大きさによ
っては常に可能とは限らないことから、現実問題として
は、精製（超遠心法や透析）を行うことは多くの場合煩
雑であることが判明している。
プロティン微小カプセル、特にゼラチン製の微小カプセ
ルの製法もまた公知である。即ちクラウゼ氏（Ｋｒａｕ
ｓｅ）らは、連続液相中（アルブミン溶液中）において
クロロフォルムを乳濁することから開始して、脂肪親和
性の成分（クロロフォルム）を含むゼラチン微小カプセ
ルを調製した（薬学研究誌（Ｐｈａｒｍ、　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ）１９８５年２３９号）。この乳濁液は次いで、
硫酸ナトリウムにより溶解される。微小カプセルはグル
タルアルデヒドにより固化され、その過剰分はメタ重硫
酸塩を用いることにより分解されねばならない。
このメタ重硫酸塩も除去される必要がある。さらに、微
小カプセル中におけるクロロフォルムの安定性は、その
揮発性の故に限定される。即ち微小カプセルは最初にク
ロロフォルム溶液中に溶解した脂肪親和性物質を保持す
るため、溶媒が微小カプセルから逃げやすいのである。
一枚膜のリポソームは徽小胞体であると考えられている
。その調製は、リン脂質を水中に分散し、強く超音波処
理して粒径を２０から１０（）ｎｍとすることにより行
われる。しかしこれは、酸化又は超音波処理に伴う他の
タイプの変質というリスクによる不利を必然的に伴うこ
とになる。
パンツリ氏（Ｂａｔｚｒｉ）らは、超音波処理を伴わず
、ハミルトン注入器により卵白レシヂン溶液を液相に注
入して約２５ｎｍの一枚膜のリポソームを形成する方法
を開示している（生物化学、生物物理学アクタ（Ｂｔｏ
ｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）１９７３年２
９８号１０１５頁）。しかしながら、この方法は実験室
用のものであって、他の種類の物質にまで拡張すること
のできないものである。
以上に述べてきた方法は総て、特定の種類の分子にのみ
適用可能なものであり、またコストのかかる手順（超遠
心法や超音波処理法）を必然的に含み、コロイド状懸濁
液の形で長時間の安定性を維持するように粒子の大きさ
を許容範囲内で均一としたり、或いは粒子を充分に小さ
く　（５００ｎｍ以下）するように制御する（重合）こ
とも困難である。
〔発明の解決しようとする課題〕
本発明は、上記のような不利益を伴わず、また天然や合
成の重合物質、種々の有機物質（医薬、脂質など）、各
種のミネラル（塩や色素など）、或いはこれらの混合物
にも通用できるような、新規な微小カプセルの製造方法
を提供することを課題としている。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の主題とするところは、外被が物［Ａから構成さ
れコアが物質Ｂから構成されており５００ｎｎ＋以下の
大きさを有する小胞体型の球状粒子形（微小カプセル）
の分散コロイド系の製造方法であって：（１）本質的に
溶媒又は溶媒混合物中における物質Ａの溶液からなり、
物質Ｂを溶液又は分散状態で含む第一の液相を調製し、
（２）本質的に物質Ａ及びＢのための非溶媒又は非溶媒
混合物からなり一つ又はそれ以上の界面活性剤が添加さ
れた第二〇液相を調製し、前記第一〇液相の溶媒又は溶
媒混合物が前記第二〇液相の非溶媒又は非溶媒混合物と
あらゆる比率において混和性を有するようにし、（３）
適度に攪拌しながら前記第二の液相に前記第一〇液相を
添加して微小カプセルのコロイド状％３濁液を生成し、
（４）所望により前記溶媒又は溶媒混合物及び前記非溶
媒又は非溶媒混合物の前部又は一部を除去して所望の濃
度の微小カプセルのコロイド状懸濁液を生成し、又は安
定剤の添加の後に微小粒子のパウダーを生成することか
らなる方法である。
段階（３）において、微小カプセルは実際には瞬間的に
形成される。その溶液は乳白色であり、コロイド状懸濁
液の特色であるチンダル効果が見られる。この段階にお
いて、特に段階〔２）で調製された液相が水性である場
合には、段階（２）で調製された液相に対して段階（１
１で調製された液相を加えることが好ましい。
本発明の方法により使用される「物質Ａ」は、所与の溶
液に充分に溶解性であるならば、実際にはどのような物
質であっても構わない。
しかしながら、微小カプセルを使用することが企図され
ている用途に鑑みれば、「物質Ａ」は、例えばポリ（ｄ
、１）乳酸（Ｐ［、Ａ）等の合成ポリマーや、例えば酢
酸酪酸塩セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメ
チルプロピルセルロースのフタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）等
の半合成ポリマー、或いは例えばゼラチン、アラビアゴ
ム等の天然ポリマーの何れかのポリマーであることが好
ましい。他の多くのポリマーもまた使用することができ
る。例えばポリビニルのアセトフタレートやセルロース
のアセトフタレート：マレイン酸誘導体（例えば商品名
ガントレ（Ｇａｎｔｒｅｚ））　；アクリル酸とアクリ
レート及びアクリル酸ボリマーのコポリマー（例えば商
品名ニードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ））　　；　ｄ
又はｌ及び（ｄ、１）ポリ乳酸すなわち乳酸とグリコー
ル酸のコポリマー、ポリペプチド、グリコール誘導体（
プロピオラクトン、ブチロラクトン、ピバロラクトン、
Σ−カプロラクトン等の誘導体）；ヒドロキシブチル酸
の環状エステルから得られるポリマー、ヒドロキシイソ
醋酸、ヒドロキシメチル吉草酸、フェニル乳酸及びヒド
ロキシエチル酪酸；ポリβベンジルマラート；リンゴ酸
やペンジルマラートのコポリマー；ポリビニルピロリド
ン−ビニルアセテートの架橋コポリマー、アルキルボリ
シアノアクリレート：ポリ　（エチレンビニルアセテー
ト）；水溶性ポリマー（ゼラチン、アラビアゴム、メチ
ルセルロース等）　；オリゴマー（スチレンアリルアル
コール）−などがある。
物質Ａに被覆されるべき「物ｔＢＪは、実際には所与の
溶媒に溶解又は分散可能などのような物質であっても構
わない。
「物質Ｂ」は植物油又は鉱物油、その他の何等かの油性
物質であり、例えばオリーブ油、ベンジルベンゾエート
、イソプロピルミリステート、脂肪酸グリセリド（例え
ば商品名ミグリオール（Ｍｉ８１ｙｏｌ）　、揮発油な
どである。
「物質Ｂ」はまた生物学的活性物質であり、特に活性医
薬成分や活性医薬成分の前駆物質、或いは対照剤（ｃｏ
ｎｔｒａｓＬｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）や生体試薬である。
「物質Ｂ」はまた、色素、インク、潤滑剤、表面処理剤
等であってもよい。
本発明による方法が一つ又は複数の物質Ｂに対して、例
えば油及び生物学的活性物質であって後者に溶解してい
るものなどに対して、等しく適用可能であることは明ら
かである。
使用される「溶媒」又は溶媒の混合物は、物！Ａ及びで
きるならば物質Ｂ（例えばポリマー及び恐らくは生物学
的活性物質）をも溶解可能な液体である。またこの溶媒
は、本方法で使用される物質のための非溶媒と混和可能
でなければならない。従って殆どの場合、溶媒は有機溶
媒であり、それにより段階（１）の液相は有機相を構成
し、他方段階（２）の液相は水性相となる。しかしなが
ら、溶解性、非溶解性及び混和性に関する条件が満たさ
れるならば、二つの有機相や二つの水性相を使用するこ
とも可能である。他方、必要な場合に除去することがで
きるように、溶媒は充分に揮発性でなければならない。
例えば物質がポリマーである場合には、溶媒は低級アル
コール（メタノール、エタノール、イソプロパツール等
）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン等）、
軽炭化水素又は軽炭化水素の混合物（ヘキサン、石油エ
ーテル等）、塩素化された軽炭化水素（クロロフォルム
、塩化メチレン、トリクロロエチレン等）、或いはアセ
トニトリル、ジオキサン等の他の通常の軽溶媒などの中
から選択される。
物質Ａ及びＢについての「非溶媒」又は非溶媒の混合物
は、これらの物質を溶解しないと共に、使用される溶媒
と混和可能な液体である。
従って例えば、物質へがポリ（ｄ、１）乳酸（ＰＬＡ）
の如きポリマーである場合には、溶媒はアセトンであり
非溶媒はエタノール又は蒸溜水である。
物質Ａが例えば商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌｌｏｏの如
きアクリルポリマーである場合には、溶媒はアルカリ性
水性相であり、非溶媒は酸性水性相でありうる。
段階（２）の液相に添加される界面活性剤（或いは乳化
剤）は、天然の（レシチン）、或いは合成のアニオン性
（例えばラウリル硫酸ナトリウム）カチオン性（例えば
第四級アンモニウム）又は非イオン性（例えばポリオキ
シエチレン残分を含むか又は含まないソルビタンモノエ
ステル、脂肪酸アルコールとポリオキシエチレングリコ
ールとから形成されたエーテル、ポリオキシエチレンポ
リプロビレングリコール等）のものである。特に懸濁液
の安定性を改良するために、段階（１）の液相に対して
上記したのと同様なタイプの界面活性剤を一つ又はそれ
以上添加することも可能である。
段階（４）において、溶媒及び非溶媒は例えば凍結乾燥
により完全に除去される。これにより、長期間にわたっ
て保存できる凍結乾燥した微小カプセルを得ることがで
きるようになる。
界面活性剤が添加され段階（３）において調製されたコ
ロイド状懸濁液中における当該界面活性剤の割合は、特
定すればＯｏｌから１０重世％の間にある。好ましくは
、０．２から２重量％の間にある。
物質Ａがポリマーである場合には、溶媒又は溶媒混合物
中における当該ポリマーの濃度は、０．１から１０重量
％の間であり、好ましくは０．２から２重量％の間であ
る。
溶媒と非溶媒との容積比は、ポリマーの沈澱を可能なら
しめるようなものでなければならない。この比率が増加
するにつれて、微小カプセルの大きさは減少する。
段階（３）の調製における適度な攪拌は、使用されてい
る物質の量に依存している。少量の場合には攪拌は必要
ではない。
本発明による方法に対する温度及びｐＨの影響は限られ
たものであり、特別な条件の下で作業を行うことは通常
必要ではない。しかし、段階（１１及び（２）における
二つの液相が水性である場合には、それらが溶剤及び非
溶剤であるという条件を満たすために、それぞれのｐＨ
は異なっていなければならない。
さらに、電解Ｎ（例えば塩化ナトリウム）が存在するこ
とは、微小カプセルの生成に影響しないことが判明した
。従って段階（３）における微小カプセルの生成の後に
は、２５ｍｇ／＋ｎｌの濃度の塩化ナトリウムが、生成
された微小カプセルの併合や沈降を生ずることはない。
本発明により調製された微小カプセルは、物質の物理的
特性が許すならば、オートクレーブにより処理すること
もできる。
〔発明の効果〕
本発明による微小カプセルの製造方法は、公知の方法と
比較して次のような利点をもたらすものである。
即ちエネルギーの供給を要しない簡単な方法により、５
００ｎｎ＋よりも小さい、特に大体１５０から４５０ｎ
ｍの大きさの微小カプセルを製造できること； 外被を構成する物質Ａがポリマーである場合に、微小カ
プセルはもはやモノマーの重合によッテテはなく、既知
の（ｗｅｔ　１−ｄｅｆ　１ｎｅｄ）ポリマーの「微小
沈澱（ｎａｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｔｏｎ）　Ｊによ
って得られること； 無毒であることが既知であり且つ非常に長い開成学的目
的で使用されてきた天然ポリマー又は合成ポリマーを使
用すること； 生体と両立性のある（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）タ
イプのポリマーを使用すること； 一旦特定のｐＨ値が達成されたならば有機体内に溶解す
ることのできるポリマーを使用可能であり、それにより
有機体内にポリマー粒子が蓄積しないことを確実にでき
ること； 元来生体に再吸収されうる性質を有し、その劣化による
生成物が完全に無毒であるポリマーを使用可能であるこ
と；及び 大きさのバラツキが非常に僅かであり、内容物／容器即
ちコアと外被の比率（例えば活性成分／ポリマーの比率
）が非常に高い球形のカプセルを製造できることなどで
ある。
〔実施例〕
以下の実施例は本発明を例示するものである。
得られた微小カプセルは透過電子顕微鏡（２５０００−
１５００００倍）で視認可能なものであり、リンタング
ステン酸により媒質着色した後には、はぼ円形の、非対
照（均質）な粒子として表れた。
大血炭−土：・有機液体を含有するポリマーの微小カプ
セルの調製 一方において、塩化ビニルとビニルアセテートのコポリ
マー（商品名ロドパス（Ｒｈｏｄｏｐａｓ）八Ｘ８５−
１５）　１２５ｍｇと、０．５ａ＋１のベンジルベンゾ
エートを２５ｍ　ｌのアセトン中に？８解した。
他方、エチレンオキシドとプロピレングリコールから生
成された混合ポリマー（商品名プルロー’−／り（Ｐｌ
ｕｒｏｎｉｃ　Ｆ１ａ）又はボロザマー（Ｐｏｌｏ−ｘ
ａｍｅｒ　１８８））１２５ｍｇと非イオン性界面活性
剤を５０ｍｌの精製水中に溶解した。
アセトン相を水性相中へと、適度な磁気的攪拌（約１０
０回転／分）をもって注入した。水性相は、微小カプセ
ルが生成された結果として、瞬時に青みがかった乳白色
光を有する乳白色となった。微小カプセルの外被はビニ
ルコポリマーにより、コアはベンジルベンゾエートによ
り構成されていた。
アセトンを減圧下（水ポンプ真空）において除去し、同
じ条件下で水を除去することにより、懸濁液を所望の容
積へと、例えば１０ｍ１へと濃縮した。
濃縮された懸濁液をガラスフリフト（孔径９−１５ミク
ロン）を介して濾過し、レーザービームを備えた回折メ
ータ（コウルトロニクス社（Ｃｏ−ｕｌｔｒｏｎｉｃｓ
　Ｃｏｍｐａｎｙ）が市販する商品名ナノサイザー（Ｎ
ａｎｏｓ　１ｚｅｒ）　）により微小カプセルの直径を
測定したところ、約４１０ｎｍで分散指数は２であった
。
実施班−１：インドメサシン（親油性の活性成分）を含
有するポリマーの微小カプセルの調製ａ）一方において
、１２５ｍｇのポリイソブチルシアノアクリレートと、
０．５ｍｌ　のベンジルベンゾエート及び１５ｎ＋ｇの
インドメサシンを２５ｍ１のアセトン中に溶解した。
他方、エチレンオキシドとプロピレングリコールから生
成された混合ポリマー（商品名プルロニック（Ｐｌｕｒ
ｏｎｉｃ　Ｆ１ａ））１２５＋＊ｇを５０ｍ　ｌの精製
水中に溶解した。
次に行われた工程は実施例１で示されたものと同一であ
り、微小カプセルの懸濁液が生成された。微小カプセル
の直径は約２４０ｎｍであり、分散指数は２であった。
超遠心分離の後、分散媒体として使用された水性相中に
おけるインドメサシンの滴定により、微小カプセルが９
８％の活性成分を含んでいることが示された。
ｂ）薬理試験： 絶食させたラットに対し経口投与した場合（５Ｂ／ｋｇ
のインドメサシン）、微小カプセルの懸濁液は、同じ服
用量のインドメサシンを溶液で投与した後に観察される
よりもより急速でより完全な消化性のあるインドメサシ
ンの吸収という結果を導いた。絶食させたラットに対し
て繰り返して投与した後（５＋ｗｇ／ｋｇのインドメサ
シンを３日間連続して投与）、微小カプセルの懸濁液は
より良い消化耐性を示した。このことは、潰瘍化及び出
血の数を同じ服用量のインドメサシンを溶液で投与した
後に観察されるのと対比することにより明らかとなった
。
ラットに対し静脈を介して投与した場合（５ｍｇ／ｋｇ
のインドメサシン）、微小カプセルの懸濁液は、インド
メサシンの血漿中における濃度（ｐｌａｓｍａ　ｃｏｎ
ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）に対して持続的なプロフィル（
ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｆｉｌｅ）を生じ
させる。これはインドメサシンを溶液で注入した後に観
察される場合に比較して、活性成分の脈管外への分散性
の向上を示しくインドメサシンの分散層は大体２倍に増
加）、その後よりゆっくり・と排出される（インドメサ
シンの生物学的半減期は大体・２倍に増加）。
ス１ｌ−１＝「空の」微小カプセルの調製実施例１に記
載の方法を採用し、ベンジルベンゾエートをエチルエー
テル（０，５ｎ＋１）によす代替した。微小カプセルの
生成の後、アセトン及びエーテルを減圧下（水ポンプ）
に注意深く除去し、また水を除去することにより微小カ
プセルの懸Ｓ液を所望の容積、例えば１０ｍ１へと濃縮
した。
微小カプセルの直径は約２２８ｎｍであり、分散指数は
１．５であった。
叉ｌ桝−工：親油性の染料を含有するポリマーの微小カ
プセルの調製 実施例３に記載したのと同じ方法を採用したが、親油性
染料であるズダン■をアセトン相に対して５ｍｇ添加し
た。アセトン及びエーテルを除去し、分散媒体として作
用している水性相を１０ｍ１まで濃縮した後、微小カプ
セルの直径は約１７５ｎｍであり、分散指数は１であっ
た。
微小カプセルの懸濁液を次いで５ｍｌのエチルエーテル
と接触させ、この混合物を繰り返し反転させることによ
り５分間攪拌した。エーテル外相は無色のままであり、
従って親油性染料が完全に被覆されたことが示された。
去上貫−工：親水性の染料を含有するポリマーの微小カ
プセルの調製 一方において、１２５ｍｇのポリ（ｄ、１）乳酸と、３
．５ｍｇのエチスロシン（ｅｔｈｙｔｈｒｏｓｉｎｅ）
と、親水性染料と、０．４ｍｌのプロピレングリコール
を、２５ｍ　ｌのアセトン／テトラヒドロフラン（５０
１５０゜ｖ／ｖ）混合物中に溶解した。
他方において、０．８ｍｌのソルビタンモノオレエート
（商品名スパン（Ｓｐａｎ）８０）と非イオン性界面活
性剤を、５０ｎ＋　１のへブタン／シリコン油／アセト
ン（８０／１０／１０．　ｖ／ｖ）の混合物中へと溶解
した。
アセトン／テトラヒドロフランの相をヘプタン／シリコ
ン油／アセトンの相へと、磁気的に攪拌しながら添加し
た。減圧下に１０ｏ＋１の容積にまで濃縮した後におい
て、微小カプセルの直径は約４９０ｎｍであり、分散指
数は０．５であった。
実施例４に記載したのと同じ条件下において、微小カプ
セルの懸濁液を５ｍｌの精製水の存在下において攪拌し
た。水性相は無色のままに保たれ、従って親水性の染料
が完全にポリマーによって被覆されたことが示された。
ス１１址−」−二脂質を含有する微小カプセルの調製 採用された方法は実施例１に記載の方法と同じであった
が、ベンジルベンゾエートを植物油（例えばビーナツツ
油）に置き換えた。ガラスフリフトを介しての濾過の後
に、凍結乾燥を容易にするためにトレハロース（２００
ｍｇ／ｍｌ）を懸濁液に添加し、この混合物を凍結乾燥
した。　１０ｍ１の精製水中に微小カプセルのパウダー
を再度懸濁した後に、微小カプセルの直径は約４９０ｎ
ｍであり、分散指数は２であった。長時間の後において
も相分離は観察されず、従って凍結乾燥の後にも油はポ
リマー中に被覆されているということが示された。
尖施斑−工：固形ミネラルを含有するポリマーの微小カ
プセルの調製 一方ニオいて、１２５ｍｇのアクリル酸ポリマー（レー
ム社（Ｒｏｂ＋＋＋−Ｐｈａｒｍａ　Ｃｏａ＋ｐａｎｙ
）から市販されている商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌｌｏ
ｏ）を５Ｏｎ＋　１の精製水に溶解し、これに対して０
．１規定の水酸化ナトリウム溶液２ｍｌを添加した。
他方、エチレンオキシドとブ［＋ピレングリコールから
生成された混合ポリマー（商品名プルロニック（Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃ　Ｆ１ａ））１２５ｍｇを１００ｍ１の精製
水中に溶解し、これに対して０．４５ｍ１の氷酢酸を添
−口し、そしてこの相に１００ｍｇの粒状炭化珪素（平
均直径４５０ｎ肩、分散指数１）を分散した。
ポリマーを含有しているアルカリ相を、酸性相中に分散
した炭化珪素へと、適度な磁気的攪拌（約１００回転／
分）をもって添加した。アクリルポリマーは炭化珪素の
固体粒子を包み込み、か（して得られた微小カプセルは
平均直径が約４７５ｎｏ＋であり、分散指数は１であっ
た。
本発明により製造された微小カプセルは多くの技術分野
において、特にマイクロカプセルの懸濁液をより安定で
且つ使用が容易なようにするために、大きさがかなり縮
小された（１０−３倍）マイクロカプセルが必要とされ
る技術分野において用途を有するものである。
人体及び動物の治療における薬剤の「中介物（ｖｅｃｔ
ｏｒｓ）　Ｊとして、本発明の微小カプセルは次のよう
な展望をもたらす： 即ち、特に細胞内の部位やさらにはりソソーム内の部位
までへの、新たな侵襲部位（ｓｉｔｅｓ　ｏｆａｃｔｉ
ｏｎ）を獲得すること； 既知の薬剤について、当該薬剤の安定性及び／又は吸収
性を増大することにより、或いは不溶性の薬剤を脈管内
の経路から注入されうる形で利用可能にすることにより
、新たな投与経路を使用すること； 好ましい侵襲部位をより適切に標的とすることにより、
及び／又は望ましくない又は毒性のある効果を及ぼす部
位から薬剤をそらさせることにより、薬剤の組織への分
散を修正すること（治療指数の改良）などである。
薬学の分野においては、微小カプセル形のコロイド状分
散系は： 不溶性の薬剤を注入可能な形に調製すること；薬物性活
性成分を安定化すること；及び外被を形成するポリマー
の水性分散液から開始して、ガレメス製剤状の被覆を調
製することなどを可能ならしめる。
農業化学の分野においては、微小カプセルは殺虫剤や毛
虫撲滅剤などのビヒクルとして使用され得る。微小カプ
セルの大きさが小さいことにより、植物の外被を介して
の浸透がより良好となり、その結果より強力な作用が期
待される。
分散系の粘度が低いことは、非常な小さな液滴の形にお
いて非常に節単に噴霧を行うことを可能ならしめるが、
これらの液滴はより根本的な被覆を行うためより有効で
ある。
塗料、フェス及び一般の表面処理の分野においては、微
小カプセルは染料、試薬、除去剤等のビヒクルとして機
能する。これは非常に低粘度の水性分＋＋４１．系であ
り、噴霧や塗布が容易であり、また必要ならば粘稠やさ
らには接着性とすることもできる（適当な運搬体におけ
る微小カプセルの再懸濁液）。微小カプセルの大きさが
小さいことは、例えば着色の際における非常に良好な沈
着性及び非常に高度の均質性を導く。
本発明により調製された微小カプセルはまた、印刷及び
図表の複製、織物や繊維の表面処理、写真、潤滑その他
の分野においても使用され得るものである゛。
出願人代理人　　　宵　谷　　　馨 同　　　溝部孝彦 同　　　古谷　聡

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　外被が物質Ａから構成されコアが物質Ｂから構成さ
    れており５００ｎｍ以下の大きさを有する小胞体型の球
    状粒子形（微小カプセル）の分散コロイド系の製造方法
    であって： （１）本質的に溶媒又は溶媒混合物中における物質Ａの
    溶液からなり、物質Ｂを溶液又は 分散状態で含む第一の液相を調製し、 （２）本質的に物質Ａ及びＢのための非溶媒又は非溶媒
    混合物からなり一つ又はそれ以上 の界面活性剤が添加された第二の液相を調 製し、前記第一の液相の溶媒又は溶媒混合 物が前記第二の液相の非溶媒又は非溶媒混 合物とあらゆる比率において混和性を有す るようにし、 （３）適度に攪拌しながら前記第二の液相に前記第一の
    液相を添加して微小カプセルのコ ロイド状懸濁液を生成し、 （４）所望により前記溶媒又は溶媒混合物及び前記非溶
    媒又は非溶媒混合物の全部又は一 部を除去して所望の濃度の微小カプセルの コロイド状懸濁液を生成し、又は安定剤の 添加の後に微小粒子のパウダーを生成する ことからなる方法。 ２　前記段階（３）は前記段階（３）において得られた
    液相に対して前記段階（１）において得られた液相を添
    加することを含む、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３　前記段階（３）において得られたコロイド状懸濁液
    の０．１から１０重量％の割合で前記界面活性剤が存在
    することを含む、特許請求の範囲第１項又は第２項記載
    の方法。 ４　前記界面活性剤が０．２から２重量％の割合で存在
    することを含む、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５　前記物質Ａをポリマーとして含む、特許請求の範囲
    第１項から第４項のいずれか１項に記載の方法。 ６　前記溶媒又は溶媒混合物中における前記ポリマーの
    濃度は０．１から１０重量％の間であることを含む、特
    許請求の範囲第５項記載の方法。 ７　前記ポリマーの濃度は０．２から２重量％の間で変
    化することを含む、特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８　前記物質Ｂを生物学的活性物質として含む、特許請
    求の範囲第１項から第７項のいずれか１項に記載の方法
    。 ９　前記物質Ｂを油として含む、特許請求の範囲第１項
    から第７項のいずれか１項に記載の方法。 １０　前記物質Ｂを油中における生物学的活性物質の溶
    液として含む、特許請求の範囲第８項又は第９項記載の
    方法。 １１　前記段階（４）において凍結乾燥により総ての溶
    剤及び非溶剤を除去することを含む、特許請求の範囲第
    １項から第１０項のいずれか１項に記載の方法。 １２　微小カプセルの大きさが約１５０から４５０ｎｍ
    であることを含む、特許請求の範囲第１項から第１１項
    のいずれか１項に記載の方法。
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