JP2015057444A - 医薬組成物における使用のためのナノ粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
粒子状の担体は、薬学の分野で一般的に使用されている。例えば、粒子状の担体は、適切な免疫応答を誘発させる試みにおいて、吸着させられた抗原または捕捉された抗原とともに使用されている。そのような担体は、免疫系に対して選択された抗原の複数のコピーを提示し、そして局所リンパ節の中での抗原の捕捉と保持とを促進すると考えられる。これらの粒子はマクロファージによる食作用を受け得、そしてサイトカインの放出を通じて抗原提示を増強させることができる。
本発明の様々な態様においては、(a)1種類または複数の種類の生分解性ポリマーを含むナノ粒子と、(b)前記ナノ粒子と結合させられた1種類または複数の種類の医薬品とを含むナノ粒子組成物が提供される。
shaker)を使用して実施される。
(項目1)
有機溶媒中に溶解させられた生分解性ポリマーを含む第1の液体を、ナノ粒子が形成されるように、前記有機溶媒と混和性であるが、前記生分解性ポリマーについては非溶媒であるさらなる溶媒を含む第2の液体と、穏やかな振盪の条件下で接触させる工程を含む、ナノ粒子を形成する方法。
(項目2)
前記生分解性ポリマーがポリ(アルファ−ヒドロキシ酸)である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)を含むポリマーから選択される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記第1の液体の中での前記生分解性ポリマーの濃度が0.5%w/v〜3%w/vの範囲である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記ナノ粒子についてのポリマー収率が>90%である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記ナノ粒子についてのD(v,0.5)値が200nm未満である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記振盪が、旋回振盪機を使用して行われる、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記第1の液体が前記第2の液体に一滴ずつの様式で添加される、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記有機溶媒を蒸発させる工程をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記有機溶媒が親水性有機溶媒である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記有機溶媒がアセトンである、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記さらなる溶媒が水性溶媒である、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記第1の液体にさらに医薬品が含まれる、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記医薬品が免疫原性の種である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記免疫原性の種が抗原である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記免疫原性の種が先天性免疫応答を刺激する、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記免疫原性の種が、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、イミダゾキノリン化合物、ロキソリビン、ブロピリミン、細菌のリポ多糖、ペプチドグリカン、細菌のリポタンパク質、細菌のフラジェリン、一本鎖RNA、二本鎖RNA、サポニン、リポテイコ酸、ADPリボシル化毒素およびその無毒化誘導体、ポリホスファゼン、ムラミルペプチド、チオセミカルバゾン化合物、トリプタントリン化合物、ならびにリピドA誘導体から選択される、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記免疫原性の種がToll様受容体(TLR)の活性化因子である、項目14に記載の方法。
(項目19)
前記免疫原性の種が、Toll様受容体7(TLR7)、Toll様受容体8(TLR8)、またはそれらの組み合わせから選択されるToll様受容体(TLR)の活性化因子である、項目14に記載の方法。
(項目20)
前記免疫原性の種がイミダゾキノリン化合物である、項目14に記載の方法。
(項目21)
前記免疫原性の種が、レジミクオド、イミキモド、イミダゾキノリン090、およびそれらの組み合わせから選択される、項目14に記載の方法。
(項目22)
前記方法が、前記免疫原性の種について50%またはそれを越えるカプセル化効率を有する、項目14に記載の方法。
(項目23)
前記方法において使用される前記生分解性ポリマーに対する免疫原性の種の量が、0.5%〜2%の範囲である、項目14に記載の方法。
(項目24)
項目1に記載の方法にしたがって生成されたナノ粒子を含む、滅菌濾過され、凍結乾燥されたナノ粒子組成物。
(項目25)
有機溶媒中に溶解させられた生分解性ポリマーを含む第1の液体を、ナノ粒子が形成されるように、前記有機溶媒と混和性であるが、前記生分解性ポリマーについては非溶媒である緩衝液を含む水性溶媒を含む第2の液体と接触させる工程を含む、ナノ粒子を形成する方法。
(項目26)
前記生分解性ポリマーがポリ(アルファ−ヒドロキシ酸)である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリ(ラクチド−コ−グリコリド)を含むポリマーから選択される、項目25に記載の方法。
(項目28)
前記第1の液体の中での前記生分解性ポリマーの濃度が0.5%w/v〜3%w/vの範囲である、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記ナノ粒子についてのポリマー収率が>90%である、項目25に記載の方法。
(項目30)
前記ナノ粒子についてのD(v,0.5)値が200nm未満である、項目25に記載の方法。
(項目31)
前記有機溶媒を蒸発させる工程をさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目32)
前記有機溶媒が親水性有機溶媒である、項目25に記載の方法。
(項目33)
前記有機溶媒がアセトンである、項目25に記載の方法。
(項目34)
前記第1の液体にさらに医薬品が含まれる、項目1に記載の方法。
(項目35)
前記医薬品が免疫原性の種である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記免疫原性の種が抗原である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記免疫原性の種が先天性免疫応答を刺激する、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記免疫原性の種が、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、イミダゾキノリン化合物、ロキソリビン、ブロピリミン、細菌のリポ多糖、ペプチドグリカン、細菌のリポタンパク質、細菌のフラジェリン、一本鎖RNA、二本鎖RNA、サポニン、リポテイコ酸、ADPリボシル化毒素およびその無毒化誘導体、ポリホスファゼン、ムラミルペプチド、チオセミカルバゾン化合物、トリプタントリン化合物、ならびにリピドA誘導体から選択される、項目35に記載の方法。
(項目39)
前記免疫原性の種がToll様受容体(TLR)の活性化因子である、項目35に記載の方法。
(項目40)
前記免疫原性の種が、Toll様受容体7(TLR7)、Toll様受容体8(TLR8)、またはそれらの組み合わせから選択されるToll様受容体(TLR)の活性化因子である、項目35に記載の方法。
(項目41)
前記免疫原性の種がイミダゾキノリン化合物である、項目35に記載の方法。
(項目42)
前記免疫原性の種が、レジミクオド、イミキモド、イミダゾキノリン090、およびそれらの組み合わせから選択される、項目35に記載の方法。
(項目43)
前記免疫原性の種がプロトン受容性の免疫原性の種であり、前記緩衝液が、前記免疫原性の種のpKaより高いpHが維持されるように選択される、項目35に記載の方法。
(項目44)
前記免疫原性の種がイミダゾキノリン化合物であり、前記緩衝液が、7.5〜8.5の範囲にpHが維持されるように選択される、項目35に記載の方法。
(項目45)
前記免疫原性の種がプロトン供与性の免疫原性の種であり、前記緩衝液が、前記免疫原性の種のpKaより低いpHが維持されるように選択される、項目35に記載の方法。
(項目46)
前記方法が、前記免疫原性の種について80%またはそれを越えるカプセル化効率を有する、項目35に記載の方法。
(項目47)
前記方法で使用される前記生分解性ポリマーに対する免疫原性の種の量が0.5%〜3%の範囲である、項目35に記載の方法。
(項目48)
前記第1の液体と前記第2の液体とが穏やかな振盪の条件下で接触させられる、項目25に記載の方法。
(項目49)
前記第1の液体が前記第2の液体に対して一滴ずつの様式で添加される、項目25に記載の方法。
(項目50)
項目25に記載の方法にしたがって生成されたナノ粒子を含む、滅菌濾過され、凍結乾燥されたナノ粒子組成物。
本発明のこれらおよび他の態様、実施形態、ならびに利点は、本明細書中の開示を参照すれば当業者にはより容易に明らかとなるであろう。
本発明の実施では、他に明記されない限りは、当業者の能力の範囲内である化学、ポリマー化学、生化学、分子生物学、免疫学、および薬理学の従来法が使用されるであろう。そのような技術は文献の中で完全に説明されている。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990);Methods In Enzymology(S.Colowick and N.Kaplan編,Academic Press,Inc.);Weir,D.M.,Handbook of Experimental Immunology,第I巻〜第IV巻、第5版(Blackwell Publishers,1996);Sambrook,J.ら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001);Ausubel,F.M.ら、Short Protocols In Molecular Biology,第5版(Current Protocols,2002);Handbook of Surface and Colloidal Chemistry(Birdi,K.S.編,CRC Press,2003)、およびSeymour/Carraher’s Polymer Chemistry,第7版(CRC Press,2007)を参照のこと。
本発明の記載においては、以下の用語は、以下に示されるように定義されると意図される。
上記で示されたように、本発明の様々な態様においては、(a)少なくとも1種類の生分解性ポリマーを含むナノ粒子と、(b)ナノ粒子と結合された少なくとも1種類の医薬品を含むナノ粒子組成物が提供される。以下の議論の多くは、例示的な医薬品としての免疫原性の種に関する。しかし、本発明はそのように限定されることはない。
本発明のナノ粒子組成物を形成させるために有用なポリマーとしては、ホモポリマー、コポリマー、およびポリマー混合物、天然のポリマーおよび合成のポリマーの両方が挙げられる。そのようなポリマーは、例えば、以下のホモポリマーおよびコポリマーに由来し得る:ポリ(アルファ−ヒドロキシ酸)(ポリグリコール酸(PGA)(ポリグリコリドとしても知られている)、ポリ乳酸(PLA)(ポリラクチドとしても知られている)、およびポリヒドロキシ酪酸(ポリヒドロキシブチレート(polyhydroxybutyrate)としても知られている)を含む);ポリジオキサノン;ポリカプロラクトン;ポリオルトエステル;ポリシアノアクリレート、ポリ無水物;およびこれらの組み合わせ。より典型的なものは、ポリ(α−ヒドロキシ酸)(例えば、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)(本明細書中では両方が「PLA」と呼ばれる)、ラクチドとグリコリドのコポリマー(例えば、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)およびポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(本明細書中では両方が「PLG」と呼ばれる)である。
上記で示されたように、1種類または複数の種類の免疫アジュバントが、状況に応じて、本発明の組成物の中に提供され得る。これらは、いくつかの可能性がある中で、例えば、ナノ粒子の中に捕捉され得、ナノ粒子の表面と会合させられ得(例えば、ナノ粒子の表面に吸着されるかもしくは結合される)、そして/または別の方法で様々な程度でナノ粒子と会合させられ得る(例えば、懸濁液中でナノ粒子と混合される、固体組成物中で、例えば、ナノ粒子と一緒に凍結乾燥されるなどして、ナノ粒子と混合される、など)。
(a.ミネラルを含む組成物)
アジュバントとしての使用に適しているミネラルを含む組成物としては、無機塩(例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩)が挙げられる。本発明には、無機塩(例えば、水酸化物(例えば、オキシ水酸化物)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩など(例えば、Vaccine Design:The Subunit and Adjuvant Approach(Powell,M.F.and Newman,M.J.編)(New York:Plenum Press)1995,第8章および第9章を参照のこと)、または様々な無機化合物の混合物(例えば、リン酸塩アジュバントと水酸化物アジュバントの混合物(状況に応じて過剰量のリン酸塩が含まれる))が挙げられ、任意の適切な形態(例えば、ゲル、結晶、非晶質など)をとり、塩(単数または複数)に吸着させられた化合物が好ましい。ミネラルを含む組成物はまた、金属塩の粒子としても処方され得る(WO00/23105)。
アジュバントとしての使用に適しているオイルエマルジョン組成物および処方物(ムラミルペプチドもしくは細菌の細胞壁成分のような他の特異的な免疫賦活剤を含むかまたはそれらを含まないもの)としては、スクワレン−水エマルジョン(例えば、MF59(5%のスクワレン、0.5%のTween 80、および0.5%のSpan 85で、マイクロフルイダイザーを使用して1ミクロン未満の粒子になるように処方されたもの)が挙げられる。WO90/14837を参照のこと。Podda(2001)Vaccine 19:2673−2680;Freyら(2003)Vaccine 21:4234−4237もまた参照のこと。MF59は、FLUAD(商標)インフルエンザウイルス3価サブユニットワクチンにおいてアジュバントとして使用されている。
for Human Vaccines」,Vaccine Design:The Subunit and Adjuvant Approach(Powell,M.F.and Newman,M.J.編)(New York:Plenum Press)1995,277−296頁)。MF59には、4%w/v〜5%w/vのスクワレン(例えば、4.3%)、0.25%w/v〜0.5%w/vのTween 80(商標)、および0.5%w/vのSpan 85(商標)が含まれており、そして状況に応じて、様々な量のMTP−PEも含まれ、マイクロフルイダイザー(例えば、Model 110Yマイクロフルイダイザー(Microfluidics,Newton,MA))を使用して1ミクロン未満の粒子に処方される。例えば、MTP−PEは、約0μg/用量〜500μg/用量、より好ましくは0μg/用量〜250μg/用量、そして最も好ましくは0μg/用量〜100μg/用量の量で存在し得る。本明細書中で使用される場合は、用語「MF59−0」は、MTP−PEを含まない上記1ミクロン未満の水中油型エマルジョンをいい、一方、用語MF59−MTPは、MTP−PEを含む処方物を示す。例えば、「MF59−100」には、1用量あたり100μgのMTP−PEが含まれるなどである。本明細書中で使用される別の1ミクロン未満の水中油型エマルジョンであるMF69には、4.3%w/vのスクワレン、0.25%w/vのTween 80(商標)、および0.75%w/vのSpan 85(商標)、および状況に応じてMTP−PEが含まれている。なお別の1ミクロン未満の水中油型エマルジョンはMF75(SAFとしても知られている)であり、これには10%のスクワレン、0.4%のTween 80(商標)、5%のプルロニックブロックポリマー(pluronic−blocked polymer)L121、およびthr−MDPが含まれており、これもまた1ミクロン未満のエマルジョンにマイクロフルイダイズされている。MF75−MTPは、MTP(例えば、1用量あたり100μg〜400μgのMTP−PE)を含むMF75処方物を示す。
サポニン処方物もまた、本発明においてアジュバントとしての使用に適している。サポニンは、広い範囲の植物の種の樹皮、葉、茎、根、およびさらに花において見られる、ステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種(heterologous)グループである。Quillaia saponaria Molinaの樹の樹皮から単離されたサポニンは、アジュバントとして広く研究されてきた。Smilax ornata(サルサパリラ)、Gypsophilla paniculata(ブライダルベール(brides veil))、およびSaponaria officianalis(サボンソウ)由来のサポニンもまた、商業的に入手することができる。サポニンアジュバント処方物としては、精製された処方物(例えば、QS21)、および脂質処方物(例えば、ISCOM)が挙げられる。サポニンアジュバント処方物としては、STIMULON(登録商標)アジュバント(Antigenics,Inc.,Lexington,MA)が挙げられる。サポニン組成物は、高速薄層クロマトグラフィー(HP−TLC)および逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)を使用して精製されている。これらの技術を使用して精製される特異的な画分が同定されており、このような画分としては、QS7、QS17、QS18、QS21、QH−A、QH−B、およびQH−Cが挙げられる。好ましくは、サポニンはQS21である。QS21の生産方法は米国特許第5,057,540号に開示されている。サポニン処方物にはまた、ステロール(例えば、コレステロール)も含まれ得る(WO96/33739を参照のこと)。
ヴィロソームおよびウイルス様粒子(VLP)もまたアジュバントとして適している。これらの構造には、一般的には、状況に応じてリン脂質と組み合わされたかまたはリン脂質と一緒に処方された、ウイルスに由来する一種類または複数の種類のタンパク質が含まれる。これらの構造は、一般的には非病原性であり、複製せず、そしてこれには一般的には、いずれの天然のウイルスゲノムも含まれない。このウイルスタンパク質は組換えによって生産される場合があり、また、完全なウイルスから単離される場合もある。ヴィロソームまたはVLPにおける使用に適しているこれらのウイルスタンパク質としては、インフルエンザウイルス由来のタンパク質(例えば、HAまたはNA)、B型肝炎ウイルス由来のタンパク質(例えば、コアタンパク質またはキャプシドタンパク質)、E型肝炎ウイルス由来のタンパク質、麻疹ウイルス由来のタンパク質、シンドビスウイルス由来のタンパク質、ロタウイルス由来のタンパク質、口蹄疫ウイルス由来のタンパク質、レトロウイルス由来のタンパク質、ノーウォークウイルス由来のタンパク質、ヒトパピローマウイルス由来のタンパク質、HIV由来のタンパク質、RNAファージ由来のタンパク質、Qβファージ由来のタンパク質(例えば、コートタンパク質)、GAファージ由来のタンパク質、frファージ由来のタンパク質、AP205ファージ由来のタンパク質、およびTy由来のタンパク質(例えば、レトロトランスポゾンTyタンパク質pl)が挙げられる。VLPは、WO03/024480;WO03/024481;Niikuraら(2002)Virology 293:273−280;Lenzら(2001)J.Immunol.166(9):5346−5355;Pintoら(2003)J.Infect.Dis.188:327−338;およびGerberら(2001)J.Virol.75(10):4752−4760の中でさらに議論されている。ヴィロソームは、例えば、Gluckら(2002)Vaccine 20:B10−B16の中でさらに議論されている。免疫増強性の再構成されたインフルエンザヴィロソーム(Immunopotentiating reconstituted influenza virosome(IRIV))は、鼻腔内用で三価のINFLEXAL(商標)製品(Mischler and Metcalfe(2002)Vaccine 20 補遺5:B17−23)、およびINFLUVAC PLUS(商標)製品において、サブユニット抗原送達システムとして使用される。
本発明での使用に適しているアジュバントとしては、以下のような、細菌性誘導体または微生物性誘導が挙げられる。
ODN)か、または上記CpG配列は、B細胞応答を誘導することについて、より特異的であり得る(例えば、CpG−B ODN)。CpG−A ODNおよびCpG−B ODNは、Blackwellら(2003)J.Immunol.170(8):4061−4068;Krieg(2002)TRENDS Immunol.23(2):64−65;およびWO01/95935の中で議論されている。好ましくは、CpGは、CpG−A ODNである。
生体接着因子および粘膜接着因子もまたアジュバントとして使用され得る。適している生体接着因子としては、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア(Singhら、(2001)J.Cont.Release 70:267−276)、または粘膜接着因子(例えば、ポリアクリル酸の架橋型誘導体、ポリビニルアルコールの架橋型誘導体、ポリビニルピロリドンの架橋型誘導体、多糖類の架橋型誘導体、およびカルボキシメチルセルロースの架橋型誘導体)が挙げられる。キトサンおよびその誘導体もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る(WO99/27960を参照のこと)。
アジュバントとしての使用に適しているリポソーム処方物の例は、米国特許第6,090,406号、米国特許第5,916,588号、および欧州特許公開番号EP 0 626 169に記載されている。
本発明での使用に適しているアジュバントとしては、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが挙げられる(例えば、WO99/52549を参照のこと)。このような処方物としてはさらに、オクトキシノールと組み合わされたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤(WO01/21207)、ならびに、少なくとも1種のさらなる非イオン性界面活性剤(例えば、オクトキシノール)と組み合わされたポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤またはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤(WO01/21152)が挙げられる。
アジュバントとしての使用に適しているPCPP処方物は、例えば、Andrianovら(1998)Biomaterials 19(1−3):109−115;およびPayneら(1998)Adv.Drug Del.Rev.31(3):185−196に記載されている。
アジュバントとしての使用に適しているムラミルペプチドの例としては、N−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−l−アラニル−d−イソグルタミン(ノル−MDP)、およびN−アセチルムラミル−l−アラニル−d−イソグルタミニル−l−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホルホリルオキシ)−エチルアミン(MTP−PE)が挙げられる。
アジュバントとしての使用に適しているイミダゾキノリン化合物の例としては、イミキモドおよびそのアナログが挙げられる。これらは、Stanley(2002)Clin.Exp.Dermatol.27(7):571−577;Jones(2003)Curr.Opin.Investig.Drugs 4(2):214−218;ならびに米国特許第4,689,338号;同第5,389,640号;同第5,268,376号;同第4,929,624号;同第5,266,575号;同第5,352,784号;同第5,494,916号;同第5,482,936号;同第5,346,905号;同第5,395,937号;同第5,238,944号;および同第5,525,612号の中でさらに記載されている。
アジュバントとしての使用に適しているチオセミカルバゾン化合物の例、ならびにそのような化合物についての処方、製造、およびスクリーニング方法の例としては、WO04/60308に記載されるものが挙げられる。上記チオセミカルバゾンは、サイトカイン(例えば、TNF−α)の産生ためのヒト末梢血単核細胞の刺激に特に有効である。
アジュバントとしての使用に適しているトリプタントリン化合物の例、ならびにそのような化合物についての処方、製造、およびスクリーニング方法の例としては、WO04/64759に記載されるものが挙げられる。上記トリプタントリン化合物は、サイトカイン(例えば、TNF−α)の産生ためのヒト末梢血単核細胞の刺激に特に有効である。
アジュバントとしての使用に適しているヒト免疫調節因子としては、サイトカイン(例えば、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12など)、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、および腫瘍壊死因子(TNF))が挙げられる。
(1)サポニンおよび水中油型エマルション(WO99/11241);
(2)サポニン(例えば、QS21)+非毒性LPS誘導体(例えば、3dMPL)(WO94/00153を参照のこと);
(3)サポニン(例えば、QS21)+非毒性LPS誘導体(例えば、3dMPL)+コレステロール;
(4)サポニン(例えば、QS21)+3dMPL+IL−12(状況に応じて、+ステロール)(WO98/57659);
(5)3dMPLと、例えば、QS21および/または水中油型エマルションとの組み合わせ(EP 0 835 318、EP 0 735 898、およびEP 0 761
231を参照のこと);
(6)SAF(10%のスクワレン、0.4%のTween 80、5%のプルロニックブロックポリマーL121、およびthr−MDPを含み、サブミクロンエマルション中にマイクロフルイダイズされるか、またはボルテックスされるかのいずれかによってより大きい粒径のエマルションを生じる);
(7)Ribi(商標)アジュバントシステム(RAS)(Ribi Immunochem,Hamilton,MT)(2%のスクワレン、0.2%のTween 80、ならびにモノホスホリルリピドA(MPL)、トレハロースジミコレート(TDM)、および細胞壁骨格(CWS)(好ましくは、MPL+CWS(Detox(商標))からなる群から1種類または複数の種類の細菌細胞壁成分を含む);
(8)1種類または複数の種類の無機塩類(例えば、アルミニウム塩)+LPSの非毒性誘導体(例えば、3dPML);
(9)1種類または複数の種類の無機塩類(例えば、アルミニウム塩)+免疫賦活性オリゴヌクレオチド(例えば、CpGモチーフを含むヌクレオチド配列)。
上記で示されたように、1種類または複数の種類の抗原が、状況に応じて本発明の組成物中に提供され得る。抗原は、いくつかの可能性がある中で、ナノ粒子の中に捕捉され得、ナノ粒子の表面と会合させられ得(例えば、ナノ粒子の表面に吸着されるか、もしくは表面に結合される)、そして/または別の方法で様々な程度でナノ粒子と会合させられ得る(例えば、懸濁液の中でナノ粒子と混合される、固体組成物の中で、例えば、ナノ粒子と一緒に凍結乾燥されるなどして、ナノ粒子と混合される、など)。
(a.細菌抗原)
本発明での使用に適している細菌抗原としては、細菌から単離され得るか、細菌から精製され得るか、または細菌に由来し得る、タンパク質、多糖類、リポ多糖、および外膜小胞が挙げられる。さらに、細菌抗原としては、細菌溶解物および不活化された細菌の処方物が挙げられ得る。細菌抗原は、組換え発現によって生産され得る。細菌抗原には、好ましくは、その生活環の少なくとも1つの段階の間にその細菌の表面上に露出されるエピトープが含まれる。細菌抗原は、好ましくは、複数の血清型にわたって保存される。細菌抗原としては、以下に示される細菌の1種類または複数の種類に由来する抗原、ならびに以下に特定される特定の抗原の例が挙げられる。
71(1):277−283を参照のこと)、混濁タンパク質(例えば、Opa)、還元−改変可能タンパク質(Rmp)、および外膜小胞(OMV)調製物(例えば、Planteら(2000)J.Infect.Dis.182:848−855;WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280、およびWO02/079243を参照のこと)が挙げられる。
本発明での使用に適しているウイルス抗原としては、不活化(または死滅)ウイルス処方物、弱毒化ウイルス処方物、スプリットウイルス(split virus)処方物、精製されたサブユニット処方物、ウイルスタンパク質(これは、ウイルスから単離され得るか、ウイルスから精製され得るか、またはウイルスに由来し得るウイルスタンパク質)、およびウイルス様粒子(VLP)が挙げられる。ウイルス抗原は、細胞培養または他の培養基で増殖されたウイルスに由来し得るか、あるいは、ウイルス抗原は組換え発現され得る。ウイルス抗原は、好ましくは、その生活環の少なくとも1つの段階の間にそのウイルスの表面に露出されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは、複数の血清型または複数の単離物にまたがって保存される。ウイルス抗原としては、以下に示されるウイルスの1つ以上に由来する抗原、および以下で同定される特定の抗原の例が挙げられる。
本発明で使用される真菌抗原は、以下に示される真菌のうちの1種類または複数の種類に由来し得る。
megnini、Trichophyton mentagrophytes、Trichophyton quinckeanum、Trichophyton rubrum、Trichophyton schoenleini、Trichophyton tonsurans、Trichophyton verrucosum、T.verrucosum var.album、var.discoides、var.ochraceum、Trichophyton violaceum、および/またはTrichophyton faviforme。
beigelii、Toxoplasma gondii、Penicillium marneffei、Malassezia種、Fonsecaea種、Wangiella種、Sporothrix種、Basidiobolus種、Conidiobolus種、Rhizopus種、Mucor種、Absidia種、Mortierella種、Cunninghamella種、Saksenaea種、Alternaria種、Curvularia種、Helminthosporium種、Fusarium種、Aspergillus種、Penicillium種、Monolinia種、Rhizoctonia種、Paecilomyces種、Pithomyces種、およびCladosporium種。
本発明の組成物は、性感染症(STD)に由来する1種類または複数の種類の抗原を含むことができる。このような抗原は、STD(例えば、クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎(例えば、HCV)、性器いぼ、淋病、梅毒および/または軟性下疳(WO00/15255を参照のこと))の予防あるいは治療をもたらし得る。抗原は、1種類または複数の種類のウイルス性STDあるいは1種類または複数の種類の細菌性STDに由来し得る。本発明で使用されるウイルス性STD抗原は、例えば、HIV、単純ヘルペスウイルス(HSV−1およびHSV−2)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、および肝炎(HCV)に由来し得る。本発明で使用される細菌性STD抗原は、例えば、Neiserria gonorrhoeae、Chlamydia trachomatis、Treponema pallidum、Haemophilus ducreyi、E.coli、およびStreptococcus agalactiaeに由来し得る。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上記に記載されている。
本発明の組成物には、呼吸器疾患を引き起こす病原体に由来する1種類または複数の種類の抗原が含まれ得る。例えば、呼吸器性抗原は、呼吸器のウイルス(例えば、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、肺炎ウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIV)、麻疹ウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、VZV、およびコロナウイルス(SARS))に由来し得る。呼吸器性抗原は、呼吸器疾患を引き起こす細菌(例えば、Streptococcus pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa、Bordetella pertussis、Mycobacterium tuberculosis、Mycoplasma pneumoniae、Chlamydia pneumoniae、Bacillus anthracis、およびMoraxella catarrhalis)に由来し得る。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上記に記載されている。
本発明の組成物には、小児患者での使用に適している1種類または複数の種類の抗原が含まれ得る。小児患者は、典型的には、約3歳未満であるか、または約2歳未満であるか、または約1歳未満である。小児用抗原は、6ヶ月間、1年間、2年間、または3年間の過程にわたって、複数回投与され得る。小児用抗原は、小児集団を標的とし得るウイルスおよび/または小児集団がその感染に対して感受性があるウイルスに由来し得る。小児用ウイルス抗原としては、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、肺炎ウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIVおよびおたふく風邪)、麻疹ウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、および水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン−バーウイルス(EBV)のうちの1種類または複数の種類に由来する抗原が挙げられる。小児用細菌抗原としては、Streptococcus pneumoniae、Neisseria meningitides、Streptococcus pyogenes(A群連鎖球菌)、Moraxella catarrhalis、Bordetella pertussis、Staphylococcus aureus、Clostridium tetani(破傷風)、Cornynebacterium diphtheriae(ジフテリア)、Haemophilus influenzae B(Hib)、Pseudomonas aeruginosa、Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)、およびE.coliのうちの1種類または複数の種類に由来する抗原が挙げられる。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上記に記載されている。
本発明の組成物には、高齢者または免疫無防備状態の個体での使用に適している1種類または複数の種類の抗原が含まれ得る。このような個体は、より頻繁に、より高い用量で、または標的抗原に対する個体の免疫応答を改善するアジュバント型処方物を用いて、予防接種される必要があり得る。高齢者または免疫無防備状態の個体での使用のために標的化され得る抗原としては、以下の病原体のうちの1種類または複数の種類に由来する抗原が挙げられる:Neisseria meningitides、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes(A群連鎖球菌)、Moraxella catarrhalis、Bordetella pertussis、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermis、Clostridium tetani(破傷風)、Cornynebacterium diphtheriae(ジフテリア)、Haemophilus influenzae B(Hib)、Pseudomonas aeruginosa、Legionella pneumophila、Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)、Enterococcus faecalis、Helicobacter pylori、Clamydia pneumoniae、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、肺炎ウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIVおよびおたふく風邪)、麻疹ウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン−バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上記に記載されている。
本発明の組成物には、思春期の患者での使用に適している1種類または複数の種類の抗原が含まれ得る。思春期には、先に投与された小児用抗原のブーストが必要であり得る。思春期での使用に適し得る小児用抗原は、上記に記載されている。加えて、思春期は、性的活動が始まる前に防御免疫または治療免疫を確実にするために、STD病原体に由来する抗原が投与されるように目的を定められ得る。思春期での使用に適しているSTD抗原は、上記に記載されている。
本発明の組成物には、1種類もしくは複数の種類の腫瘍抗原またはガン抗原が含まれ得る。腫瘍抗原は、例えば、ペプチドを含む腫瘍抗原(例えば、ポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原)であり得る。腫瘍抗原はまた、例えば、糖を含む腫瘍抗原(例えば、糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原)であり得る。腫瘍抗原はさらに、例えば、ポリペプチドを含む腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチドを含む腫瘍抗原であり得、例えば、RNAベクター構築物またはDNAベクター構築物(例えば、プラスミドDNA)であり得る。
本発明の組成物には、以下の参考文献
上記のような免疫原性の種(例えば、免疫アジュバントおよび抗原)に加えて、ほぼ制限なく様々なさらなる医薬品が使用され得る。そのような医薬品の例としては、特に以下のものが挙げられる:抗生物質および抗ウイルス薬、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痛剤、血管拡張剤、心臓血管剤、向精神薬、神経弛緩剤、抗欝剤、抗パーキンソン病薬、ベータブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、ブラジキニン阻害剤、ACE阻害剤、血管拡張剤、プロラクチン阻害剤、ステロイド、ホルモン拮抗剤、抗ヒスタミン剤、セロトニン拮抗剤、ヘパリン、化学療法剤、抗新生物剤および成長因子(PDGF、EGF、KGF、IGF−1、およびIGF−2、FGFを含むがこれらに限定されない)、ホルモン類(ペプチドホルモン、例えばインシュリン、プロインシュリン、成長因子、GHRH、LHRH、EGF、ソマトスタチン、SNX−111、BNP、インシュリノトロピン、ANP、FSH、LH、PSH、およびhCG、性腺ステロイドホルモン(アンドロゲン、エストロゲン、およびプロゲステロン)、甲状腺刺激ホルモン、インヒビン、コレシストキニン、ACTH、CRF、ヂノルフィン、エンドルフィン、エンドセリン、フィブロネクチンフラグメント、ガラニン、ガストリン、インシュリノトロピン、グルカゴン、GTP結合タンパク質フラグメント、グアニリン、ロイコキニン、マガイニン、マストパラン、デルマセプチン、システミン、ニューロメジン、ニューロテンシン、パンクレアスタチン、膵臓ポリペプチド、サブスタンスP、セクレチン、チモシンなどを含む)、酵素、転写媒介因子または翻訳媒介因子、代謝経路の中間体、ならびに免疫調節因子、例えば、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−4、およびガンマ−インターフェロンを含む任意の様々なサイトカイン。
上記のように、1種類または複数の種類の界面活性剤、および/あるいは1種類または複数の種類の細胞保護薬が、状況に応じて、例えば、凍結乾燥させられたナノ粒子を許容されないほどにサイズを大きくすることなく(例えば、有意な凝集を伴わずに)確実に再懸濁させることができるように、本発明の組成物に対して添加され得る。
本発明の医薬組成物には、状況に応じて、1種類または複数の種類の薬学的に許容される賦形剤を含む、1種類または複数の種類の多種多様な補助成分が含まれ得る。例えば、ビヒクル(例えば、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノールなど)が使用され得る。他の賦形剤(例えば、湿潤剤または乳化剤、浸透圧調整剤、生物学的緩衝物質など)が存在し得る。生物学的緩衝液は、薬理学的に許容され、かつ所望されるpH値、すなわち生理的範囲内のpH値を持つ処方物を提供する実質的に任意の種であり得る。緩衝系の例としては、リン酸緩衝化生理食塩水、Tris緩衝化生理食塩水、ハンクス緩衝化生理食塩水などが挙げられる。他の緩衝系としては、ナノ粒子の処方プロセスで使用される上記のものが挙げられる。
本発明のナノ粒子組成物は、例えば注射(針なしの場合もある)によって非経口的に投与することができる。本発明の組成物は、例えば、皮下に、皮内に、筋肉内に、静脈内に、動脈内に、または腹腔内に注射することができる。他の投与様式としては、鼻投与、粘膜投与、眼内投与、直腸投与、膣投与、経口投与、および肺投与、ならびに経皮的(transdermal)塗布または皮膚を介する(transcutaneous)塗布などがある。
以下は本発明を実行するための特定の実施形態の例である。これらの例は、例示の目的だけのために提供され、決して本発明の範囲を限定するようには意図されない。
50:50のコポリマー比を持つポリラクチド−コ−グリコリド(PLG)、RG502Hを、Boehringer Ingleheim(Ingelheim,Germany)から入手した。凍結乾燥のためのスクロースとマンニトールは、Sigma Chemicals(St Louis,MO)から入手した。ポリビニルアルコール(PVA)(MW=15000)はICN Biomedicals(現在は、MP Biomedicals,Irvine,CA)から入手した。アセトンは、EMD Chemicals(Gibbstown,NJ)から入手した。Novartis VaccinesによるEscherichia Coli由来の組み換え体髄膜炎菌ワクチン候補MB1は、本明細書中に記載したように単離し、そして精製した。M.Comanducciら、「NadA,a Novel Vaccine Candidate of Neisseria meningitides」,J.Exp.Med.195:1445−1454(2002)。Tris−EDTA緩衝液は、Novartis Vaccinesから入手した。SMIP(イミダゾキノリン090)の合成は、Valianteらの国際特許公開番号WO2006/031878、およびSuttonらのWO2007/109810に記載されている。
ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)ナノ粒子を、溶媒置換(solvent displacement)法に基づいて調製した。アセトン中に溶解させたPLGを含む有機相を、120rpmの旋回振盪機−モデルG2(New Brunswick Scientific Co,Inc.,NJ,USA)上に置いたTris EDTA緩衝液に一滴ずつ添加し、一晩、アセトンを蒸発させた。SMIPをPLGと一緒に有機相の中に溶解させることによって、SMIPをカプセル化した。調製した粒子のサイズは、以下に示すようにPLG濃度に依存していた。界面活性剤は、水相または有機相のいずれの中にも存在しなかった。
SMIPのカプセル化に使用した粒子は全て、ポリマーに対して1%w/wおよび2%w/wのSMIP濃度を用いて、RG502H 2%w/v(20mg/ml)を使用して形成させた。
MenBタンパク質を、これらをTris EDTA緩衝液(他の賦形剤を含まない)の中で、ラボロッカー(lab rocker)上で4℃で一晩インキュベートすることによって、実施例2のSMIPカプセル化粒子に吸着させた。タンパク質の吸着後、さらなる界面活性剤および糖賦形剤(ポリマーの10%w/wのPVA、ならびに再構成物の4%w/vのスクロースおよび3%w/vのマンニトール)を、凍結乾燥前に添加した。マイクロ粒子と比較したナノ粒子の利点は、利用できる表面積がより大きくなり、それによってより多くのタンパク質を負荷することが容易になることである。この増加したタンパク質負荷レベルは、より少ないPLGを使用し、凍結乾燥に用いられる界面活性剤もより少量を使用して、同じ量のタンパク質抗原を送達することを可能にする。
タンパク質が吸着された凍結乾燥処方物およびタンパク質が吸着された非凍結乾燥処方物についてのインビトロでの放出実験を、ポリマーに対して1%w/wおよび2%w/wのSMIP濃度を持つナノ懸濁液(1ml)を使用して比較した。ナノ粒子を形成させるために使用したポリマーの濃度は2%w/vに維持した。インビトロでの放出プロフィールを、ナノ懸濁液の上清(容量1ml)中のSMIP含有量を決定することによって測定した。この処方物を滅菌水の中に再構成させて、120ug/mlの総SMIP濃度を得た。この懸濁液を、37℃で撹拌し続けた。この懸濁液を定期的に遠心分離し、そして上清を、超高速液体クロマトグラフィーアッセイを使用して分析して、上清中のSMIPの量を決定した。
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