JP2542149B2 - ナノカプセルあるいはナノ粒子の分散コロイダル系の連続製造方法 - Google Patents

ナノカプセルあるいはナノ粒子の分散コロイダル系の連続製造方法

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JP2542149B2 JP4212681A JP21268192A JP2542149B2 JP 2542149 B2 JP2542149 B2 JP 2542149B2 JP 4212681 A JP4212681 A JP 4212681A JP 21268192 A JP21268192 A JP 21268192A JP 2542149 B2 JP2542149 B2 JP 2542149B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は重合性の骨格からなり、
生物薬、薬学、医学、化粧品、化学工業、農業、家畜治
療学等において用いられるナノカプセル（リピド核を有
するナノ球）およびナノ粒子の製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリ乳酸からの超微粒子の製造はヨーロ
ッパ特許願第０２７４９６１号（Ａｌ）１９８８年７月
２０日に既に開示されており、ここではリピド核と重合
体の被覆を有する超微粒子で、界面沈殿法によって製造
され、生物学的活性物質をその内部に取り込むことがで
きるものが記載されている。
【０００３】フランス特許第９００４４９１号もまた、
リピド核とポリイプシロンカプロラクトンの重合体の被
覆からなる、界面沈殿法により得られる超微粒子を開示
している。参考文献にははまた、異なった薬物を非イオ
ン形でリピド核に含有させたものを得、これを眼科に使
用することを開示している。
【０００４】アル・コーウリ（Al Khouri)ら（Al Kuhou
ri Fallouh N., Roblot-Treupel L., Fessi H., Deviss
aguet J.P.および Puisieux F.、 ポリイソブチルシア
ノアクリレート・ナノカプセル製造の新たな方法の開
発) イント・ジェイ・ファーム（Int.J.Pharm.)第２８巻、
第１２５〜１３２頁(1986年)にはリピド核と重合体の被
覆を有するナノカプセルを、シアノアクリレートモノマ
ーを用いた界面重合法によって得る方法を記載してい
る。
【０００５】フランス特許第２６０８９８８号（Ａｌ）
（１９８８年７月１日）には、溶解したポリマーを含有
する有機相と水溶液相とを混合し、有機溶媒を除いた後
水溶液相に不溶のポリマーが沈殿して５０ｎｍ以下のサ
イズのナノ粒子となる、重合体を骨格とする球形ナノ粒
子の製造方法を記載している。
【０００６】一方、グーニ（Gurni）ら、（（R.Gurni、
N.A.Peppas、 D.A. Harringtonおよび G.S. Banher、ドラ
ッグ・ディベロップ・インド・ファーム(Drug Develo
p., Ind. Pharm.)第７巻第１〜２５頁(1981年))は、水
溶液相に全く溶けない有機相の溶媒を蒸発させる方法に
よるポリ乳酸のナノ粒子を得る方法を記載している。
【０００７】上記に示した方法は重合体の殻からなるナ
ノカプセル（リピド核を有するナノ球）あるいはナノ粒
子を得ることを目的としている。これらは全て水溶液相
の上に有機相を含む。混合、均質化あるいは乳化を、最
終的に部分的にあるいはすべての有機溶媒を除去するま
で行い、超微粒子を得る。
【０００８】これらの方法を工業化するに際して要求さ
れることのひとつは、生産量を上げるための大規模化の
方法である。しかしながら、既知の方法では工業化にお
いて要求されるよりかなり少量の生産量しか得られない
との記載である。
【０００９】生産量を大きくするためには、これらの方
法では以下のような一連の不都合が起こる、または起こ
る可能性がある： −有機相は一定の量の水溶液相上に含まれるため、より
大きな生産量とするためには反応媒体の量およびこれを
入れる槽の容量を増やさなくてはならず、このことか
ら、製造される製品の量に合わせて設備の規模を拡大さ
せることになる。 −有機相をゆっくり添加しなくてはならないので、この
相と反応媒体との割合は工程中に変化する。このため、
反応タンクの条件は一定におかれず、均質な製造物を得
ることが制限される。 −工業的製造に対して要求される有機相の量は非常に大
きく、この大量の有機溶媒の蒸発は困難でありまた危険
でもある。 −有機溶媒と形成されたナノ球の接触する時間は非常に
長く、このためできたナノ粒子の分解が起こり得る。
【００１０】本発明はこの種のコロイダル懸濁液の工業
的製造に生じる問題を以下のような理由から解決するこ
とができる： −有機相の水溶液相への包含を工程の最初に、最少量の
反応媒体量に到達し、適切な相比に到達するように行
う。その後の工程中、両相は同時に添加され、生成順に
コロイダル懸濁液を両相の総添加と同じ割合で連続的に
取り出す。こうして、反応媒体の量および相比は同じく
全工程において一定に保たれ、このため小さな反応容積
および最少の設備で、様々なそしてほとんど無制限の生
産量を得ることができる。 −有機溶媒の蒸発は少量のコロイダル懸濁液にて連続的
に行うため、蒸発工程、供せられる生産物の量および時
には濃度も得られるコロイダル懸濁液の量に左右されな
い。 −一旦ナノ球が形成された後、有機溶媒との接触時間を
最少にし、分解される可能性を除いた。 −製造中に問題が発生することを見込んで、この工程は
止めることができ、このため、中間相にあった製品のみ
が保護されないだけですむ。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、直径が５０
ないし５０００ｎｍ、好ましくは１００ないし５００ｎ
ｍであるマトリックス型のナノ球すなわちナノ粒子、あ
るいは重合体の被覆に覆われたリピド核、すなわちナノ
カプセルの分散コロイダル系を連続的に製造する新規な
方法を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、・一種ある
いは数種の界面活性剤および／または懸濁剤、および／
または一種あるいは数種の化学的および／または生物学
的活性物質を含有していてもよい水溶液相、・水との混
和性が１０％より大きいかあるいは誘電点が１５より大
きい１種の有機溶媒またはそのような有機溶媒の混合
物、および生物学的混和性ポリマーあるいはモノマーま
たはそれらの混合物を含有し、さらにリピド生成物およ
び化学的および／または生物学的活性物質を含有してい
てもよい有機相； を一定の撹拌、制御温度およびｐＨ下混合し、さらに特
定の相比および容積の水溶液相および有機相の混合物が
得られるまで撹拌を続け、コロイド懸濁液を形成し、 連続的にコロイド懸濁液を取り出し、そして連続的に
さらに有機および水溶液相を添加し、上記特定の相比お
よび容積を維持し、 取り出したコロイド懸濁液はエバポレーターに入れ、
有機溶媒を連続的に除去し、エバポレーターから有機溶
媒のない懸濁液を連続的に取り出し、そして さらに、水の一部または全部を取り除いてもよい；こ
とからなるナノカプセルあるいはナノ粒子（以下、「ナ
ノ球」という）濃縮物または乾燥生成物を得ることを特
徴とするナノ球の連続製造方法に関する。
【００１３】反応媒体の定常量は、形成されたコロイダ
ル懸濁液を取り出す量を、２相の添加量の合計と等しく
させることによって得られる。有機溶媒の蒸発は、エバ
ポレーターにコロイダル懸濁液を連続的に加え、同時に
部分的にあるいは全体的に有機溶媒を除いた製品を取り
出しながら行う。最終的な製品の濃縮は、典型的な蒸発
法、ウルトラフィルトレーション法あるいはその他のど
のような濃縮方法でおこなってもよい。
【００１４】この製造方法の特色のため滅菌の後のよう
な閉鎖系で操作することができ、出発相によっては無菌
の最終製品を得ることができ、しばしば不都合を生じる
最終的な滅菌作用を除くことができる。
【００１５】最終製品は、凍結乾燥、圧縮、押し出しあ
るいは等張化処理等を行い、単独であるいはより複雑な
製品あるいは組成物の一部として用いることができる。
【００１６】本発明の方法に用いられる生物適合性ポリ
マーは、ポリアクリリル酸誘導体、ポリ乳酸誘導体、ポ
リグリコ−ル酸誘導体、ポリ乳酸−グリコール酸共重合
体、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリ（アルファアミノ
酸）、セルロース性ポリマー類、天然ポリマー類等であ
る。生物適合性モノマーとしては、アルキルシアノアク
リレートを用いることができる。
【００１７】通常用いられる有機相と水溶液相の間の相
比は０.１ないし１であるが、好ましい相比は０.１ない
し０.５である。両相の混合物は磁気撹拌、あるいはブ
レード、均質化処理または超音波処理によって調製すれ
ば良い。この混合は常圧下、減圧下あるいは不活性雰囲
気下で０ないし２００℃の温度下で行えばよい。
【００１８】一般に、有機相における生物適合性ポリマ
ーあるいはモノマーの濃度は、０.０１％ないし５％
（ｗ／ｖ）、好ましくは０.４％ないし１％（ｗ／ｖ）
である。水溶液相に含有される表面活性剤の濃度は、
０.０１％ないし１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは５％
（ｗ／ｖ）以下である。水溶液相中の懸濁剤の濃度は
０.０１％と１０％（ｗ／ｖ）の間、好ましくは５％
（ｗ／ｖ）以下である。
【００１９】化学的あるいは生物学的活性物質とは、薬
効活性物質あるいはその前駆体、試薬、マーカー、化粧
品、染料等である。この化学的あるいは生物学的活性物
質はリヒド核中、ポリマーコーティング中には与えず、
それらの表面に吸収されていることが好ましい。
【００２０】リピド物質は所望により、以下の群から選
択されるものを有機相に含有してもよい：ミグリオール
（Mygliol)、ラブラフィル(Labrafil)、トランスクトー
ル(transcutol)、ラブラソール(Labrasol)、リン脂質、
天然油あるいは石油誘導体あるいはこれらの混合物。
【００２１】通常、反応媒体のｐＨは２ないし９、好ま
しくは５ないし７である。有機溶媒あるいはその混合物
は１０％以上の水への混和性と１５％以上の誘電率を有
する。
【００２２】請求の範囲に記載した方法によると、懸濁
液を形成する以前にはエマルションは得られず、有機相
が水溶液相と出会う時に有機溶媒が素早く水溶液相を分
散し、そして即座に含有するポリマーを沈殿させる。有
機溶媒の水への混和性が大きいため（例えばアセト
ン）、粒子はシャーリング工程を行わずともつねに０.
５μｍ以下の大きさとなる。また、ナノ球は、０.５よ
り低い多分散性を有する。
【００２３】有機溶媒は、ナノ球がすでに形成され、コ
ロイダル懸濁液となっており、また有機溶媒は主に水溶
液相中にあるため素早くに蒸発させることができる。蒸
発させた有機溶媒は、回収し、この工程に再利用するこ
とができる。
【００２４】本発明を以下の実施例を用いてさらに説明
するが、それらの実施例は本発明の範囲を限定するもの
でない。実施例１ ポリイプシロンカプロカクトンのナノ粒子 Lutrol Ｆ−１２７（登録商標）２.５ｇを脱イオン水５
００ｍｌに溶解し、０.２２μのフィルター通し濾過す
る（水溶液相）。ポリイプシロンカプロラクトン１.２
５ｇを５分間超音波処理しアセトン２５０ｍｌに溶解す
る（有機相）。有機相を初期容量の水溶液相にゆっくり
撹拌（６２５ｒｐｍ）しながら添加し、有機相：水溶液
相の比を１：２とする。次に、２相を同時にコロイダル
懸濁液に添加し、その懸濁液はそれを形成させながら取
り除き、有機溶媒（アセトン）を減圧下除去し、最終容
量を３５０ｍｌとする。各相の添加、コロイダル懸濁液
の形成、有機溶媒の除去および生成物の濃縮は全工程の
間同時になされる。最終コロイダル懸濁液は、ＮａＯＨ
０.０１ＮでｐＨ７に調整される。得られたナノ粒子
の平均径は、光学的光相関関係（photonic photocorrel
ation)の手段（オートサイザーＩＩ（Autosizer II）に
より測定したとろ、２０９±０.５ｎｍである。
【００２５】実施例２ ポリ乳酸−グリコール（７５：２５）ナノ粒子 実施例１と同様の方法を使用するが、ポリイプシロンカ
プロラクトンに代え、ポリ乳酸−グリコールコポリマー
（７５：２５）を使用する。この方法で、平均径１８４
±２ｎｍのナノ粒子を得る。
【００２６】実施例３ ポリ乳酸−グリコール（５０：５０）ナノ粒子 実施例１と同様の方法を使用するが、ポリイプシロンカ
プロラクトンに代え、ポリ乳酸−グリコールコポリマー
（５０：５０）を使用する。この方法で、平均径１４３
±６ｎｍのナノ粒子を得る。
【００２７】実施例４ ポリイプシロンカプロラクトンナノカプセル 実施例１に記載の方法を使用するが、中性オイル（Mygl
iol ８４０（登録商標））２.５ｍｌを有機相に添加す
る。得られるナノカプセルの平均径は２７９±６ｎｍで
ある。
【００２８】実施例５ ポリ乳酸−グリコール（７５：２５）ナノカプセル 実施例１に記載の方法を使用するが、ポリイプシロンカ
プロラクトンの代わりにポリ乳酸−グリコールコポリマ
ー（７５：２５）を使用し、中性オイル（Mygliol ８４
０（登録商標））を２.５ｍｌ添加する。この方法によ
り得られるナノカプセルの平均径は２４８±３ｎｍであ
る。
【００２９】実施例６ 実施例１に記載の方法を使用するが、ポリイプシロンカ
プロラクトンの代わりにポリ乳酸−グリコールコポリマ
ー（５０：５０）を使用し、中性オイル（Mygliol ８４
０（登録商標））を２.５ｍｌ添加する。この方法によ
り得られるナノカプセルの平均径は２３２±８ｎｍであ
る。
【００３０】実施例７ ポリイソブチルシアノアクリレートナノカプセル Lutrol Ｆ−１２７（登録商標）の２.５ｇを脱イオン水
５００ｍｌに溶解し、０.２２μのフィルター通し濾過
する（水溶液相、ｐＨ６.３）。イソブチルシアノアク
リレート１ｍｌおよびMygliol ８４０（登録商標）２ｍ
ｌを無水エタノール２５０ｍｌに添加する（有機相）。
有機相を初期容量の水溶液相にゆっくり撹拌（６２５ｒ
ｐｍ）しながら添加し、有機相：水溶液相の比を１：２
とする。２相を同時にコロイダル懸濁液に添加し、その
懸濁液はそれを形成させながら取り除き、有機溶媒（無
水エタノール）を減圧下除去し、最終容量を４００ｍｌ
とする。各相の添加、モノマーの重合、有機溶媒の除去
および濃縮は全工程の間同時になされる。最終コロイダ
ル懸濁液は、ＮａＯＨ ０.０１でｐＨ７.０に調整され
る。得られたナノカプセルの平均径は、４１１±１１ｎ
ｍである。
【００３１】実施例８ ポリイプシロンカプロラクトン−チモロール（THYMOLO
L)マレエート ナノカプセル（０.２％） Lutrol Ｆ−１２７（登録商標）の３.７５ｇを脱イオン
水７５０ｍｌに溶解し、０.２２μのフィルター通し濾
過する（水溶液相）。ポリイプシロンカプロラクトン
３.７５ｇを５分間超音波を使用し、アセトンに溶解さ
す（有機相）。中性オイル（Mygliol ８４０（登録商
標）７.５ｇを前記有機層に添加する。チモリル(thymol
yl)マレエート０.４１２５ｇをアセトンで３７５ｍｌに
補足してあるアセトン性の相に添加する。有機相を、徐
々に、撹拌しながら（６２５ｒｐｍ）、最終容量のアセ
トンに添加し、有機相：水溶液相の比を１：２とする。
２相を同時にコロイダル懸濁液に添加し、その懸濁液は
それを形成させながら取り除き、有機溶媒（アセトン）
を減圧下除去し、最終容量を１５０ｍｌとする。得られ
る濃度は：
【００３２】 Lutrol Ｆ−１２７（登録商標） ２.５０％（Ｗ／Ｖ） ポリイプシロンカプロラクトン ２.５０％（Ｗ／Ｖ） Mygliol ８４０（登録商標） ５.００％（Ｗ／Ｖ） チモロールベース ０.２０％（Ｗ／Ｖ）
【００３３】各相の添加、コロイダル懸濁液の形成、有
機溶媒の除去および生成物の濃縮は全工程の間同時にな
される。調製温度は４５℃である。最終コロイダル懸濁
液は、ＮａＯＨ ０.１ＮでｐＨ７.０に調整される。遠
心機中４０００ｒｐｍで超遠心分離後、ナノカプセル中
に含まれるチモロールマレエート（チモロールベースと
表現されている）の量は、高分離液相クロマトグラフィ
ーにより残渣中および濾液中において決定したとろ、使
用した総量の２３％に相当する。得られたナノカプセル
の平均径は、３６４±１７ｎｍである。
【００３４】実施例９ ポリ乳酸−グリコール（７５：２５）インドメタシン
ナノカプセル（０.１２５％） Lutrol Ｆ−６８（登録商標）５ｇを脱イオン水１００
０ｍｌに溶解し、０.２２μのフィルター通し濾過する
（水溶液相）。ポリ乳酸−グリコールコポリマー（７
５：２５）２.５ｇおよびEpikuron 200（登録商標）５
ｇを５分間超音波を使用し、十分な量のアセトンに溶解
さす。インドメタシン０.２５０ｇをMygliol８１２（登
録商標）１０ｍｌ中に溶解する。これらをアセトン溶液
に添加し、容積をアセトンで５００ｍｌにする（有機
相）。有機相を、徐々に、撹拌しながら（６２５ｒｐ
ｍ）、初期容量の水溶液相に添加し、有機相：水溶液相
の比を１：２とする。２相を同時にコロイダル懸濁液に
添加し、その懸濁液はそれを形成させながら取り除き、
有機溶媒（アセトン）を減圧下除去し、最終容量を２０
０ｍｌとする。得られる濃度は：
【００３５】 Lutrol Ｆ−６８（登録商標） ２.５００％（Ｗ／Ｖ） ポリ乳酸−グリコール７５：２５ １.２５０％（Ｗ／Ｖ） Epikuron ２００（登録商標） ２.５００％（Ｗ／Ｖ） Mygliol ８１２（登録商標） ５.０００％（Ｗ／Ｖ） インドメタシン ０.１２５％（Ｗ／Ｖ）
【００３６】最終コロイダル懸濁液は、ＮａＯＨ ０.
１ＮでｐＨ６.５に調整される。遠心機中４０００ｒｐ
ｍで超遠心分離後、ナノカプセルに添加されたインドメ
タシンの量は、高分離液相クロマトグラフィーにより残
渣中および濾液中において決定したとろ、使用した総量
の８０％に相当する。得られたナノカプセルの平均径
は、４１３±１０ｎｍである。
【００３７】実施例１０ ポリイプシロンカプロラクトン−カーテオロールベース
（CARTEOLOL BASE）ナノカプセル（０.２％） Lutrol Ｆ−１２７（登録商標）２.５ｇを脱イオン水５
００ｍｌに溶解し、０.２２μのフィルター通し濾過す
る（水溶液相）。ポリイプシロンカプロラクトン２.５
ｇを５分間超音波を使用し、十分な量のアセトンに溶解
さす。Ｍｙｇｌｉｏｌ ８４０（登録商標）５ｍｌおよ
びカーテオロールベース０.２ｇを溶解する。容量をア
セトンを使用し２５０ｍｌとする（有機相）。有機相
を、徐々に、撹拌しながら（６２５ｒｐｍ）、初期容量
の水溶液相に添加し、有機相：水溶液相の比を１：２と
する。２相を同時にコロイダル懸濁液に添加し、その懸
濁液はそれを形成させながら取り除き、有機溶媒（アセ
トン）を減圧下除去し、最終容量を１００ｍｌとする。
得られる濃度は：
【００３８】 Lutrol Ｆ−１２７（登録商標） ２.５％（Ｗ／Ｖ） ポリイプシロンカプロラクトン ２.５％（Ｗ／Ｖ） Mygliol ８４０（登録商標） ５.０％（Ｗ／Ｖ） カーテオロールベース ０.２％（Ｗ／Ｖ）
【００３９】最終コロイダル懸濁液は、ＨＣｌ ０.１
ＮでｐＨ７.０に調整される。遠心機中４０００ｒｐｍ
で超遠心分離後、ナノカプセルに添加されたカーテオロ
ールの濃度は、高分離液相クロマトグラフィーにより残
渣中および濾液中において決定したところ、使用した総
量の３３％に相当する。得られたナノカプセルの平均径
は、２３０±４ｎｍである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホセ・アルベルト・ヴァレット・マス スペイン08022バルセロナ、バルメス433 番 プパル・プリメラ (72)発明者 マイケル・ヴァン・ヴィエ・バーガミニ スペイン08320エル・マスノウ（バルセ ロナ）、フアン・カルロス・イ１番 セ クスト・ゼグンダ (56)参考文献 特開 平２−242826（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−240936（ＪＰ，Ａ) 東京天文台編「理科年表昭和60年」丸 善（昭和59年11月30日）第523頁

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ・一種あるいは数種の界面活性剤およ
    び／または懸濁剤、および／または一種あるいは数種の
    化学的および／または生物学的活性物質を含有していて
    もよい水溶液相、 ・水との混和性が１０％より大きく誘電点が１５より大
    きい１種の有機溶媒またはそのような有機溶媒の混合
    物、および該有機溶媒と混和性のある生物学的混和性ポ
    リマーあるいはモノマーまたはそれらの混合物を含有
    し、さらにリピド物質および化学的および／または生物
    学的活性物質を含有していてもよい有機相； を一定の攪拌、制御温度およびｐＨ下混合し、特定の相
    比および容積の水溶液相および有機相の混合物が得られ
    るまで攪拌を続け、コロイド懸濁液を形成し、 連続的にコロイド懸濁液を取り出し、そして連続的に
    さらに有機および水溶液相を添加し、上記特定の相比お
    よび容積を維持し、 取り出したコロイド懸濁液を、そのままエバポレータ
    ーに混入し、有機溶媒を連続的にすみやかに除去し、有
    機溶媒はすでに取り除かれているがなお水溶液相からの
    水を含有している懸濁液をエバポレターから連続的に取
    り出し、そして さらに、水の一部または全部を取り除いてもよい；こ
    とからなるナノ球のコロイド分散系、濃縮物または乾燥
    生成物の連続製造方法。
  2. 【請求項２】 生物適合性ポリマーがポリアクリル酸誘
    導体、ポリ乳酸誘導体、ポリグリコール酸誘導体、ポリ
    乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ酸無水物、ポリア
    ミド、ポリ（アルファアミノ酸）、セルロース性ポリマ
    ーあるいは天然ポリマーである請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 生物適合性モノマーがポリアルキルシア
    ノアクリレートである請求項１あるいは請求項２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 化学的あるいは生物学的活性物質が水溶
    液相に添加される請求項１ないし請求項３のいずれかに
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 化学的あるいは生物学的活性物質が有機
    相に添加される請求項１ないし請求項４のいずれかに記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 化学的あるいは生物学的活性物質がリピ
    ド核中またはポリマーコーティング中に保持されている
    か、またはそれらの表面に吸収されていることを特徴と
    する請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 有機および水溶液相の比が０．１ないし
    １であることを特徴とする請求項１ないし請求項５のい
    ずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 有機および水溶液相の比が０．１ないし
    ０．５であることを特徴とする請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 有機および水溶液相の混合物を、磁気攪
    拌することにより、あるいはブレード、均質化処理ある
    いは超音波処理して、調製することを特徴とする請求項
    １ないし請求項８のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 有機および水溶液相の混合物を、大気
    圧、減圧下あるいは不活性雰囲気下で調製することを特
    徴とする請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】 有機および水溶液相の混合物を、０な
    いし１００℃の間の温度で調製することを特徴とする請
    求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】 有機相中の生物適合性ポリマーあるい
    はモノマーの濃度が０．０１ないし５％（ｗ／ｖ）であ
    ることを特徴とする請求項１ないし請求項１１のいずれ
    かに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 有機相中の生物適合性ポリマーあるい
    はモノマーの濃度が０．４ないし１％（ｗ／ｖ）である
    ことを特徴とする請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 水溶液相に含有される表面活性剤の濃
    度が、０．０１ないし１０％（ｗ／ｖ）であることを特
    徴とする請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の
    方法。
  15. 【請求項１５】 水溶液相に含有される表面活性剤の濃
    度が、０．０１ないし５％（ｗ／ｖ）であることを特徴
    と請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 水溶液相に含有される表面活性剤の濃
    度が、０．０１ないし１０％（ｗ／ｖ）であることを特
    徴とする請求項１ないし請求項１５のいずれかに記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】 水溶液相中の懸濁剤の濃度が０．０１
    ないし５％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする請求項１
    ６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 化学的あるいは生物学的活性物質が、
    薬活性素あるいは前駆体、試薬、マーカー、表面装飾的
    生成物または染料であることを特徴とする請求項１ない
    し請求項１７のいずれかに記載の方法。
  19. 【請求項１９】 有機相が、やし油誘導体、オレイン酸
    グリセリド、エトキシレート、ジエチルグリコールモノ
    エチルエーテルＣ８−Ｃ１０エトキシ化グリセリド、フ
    ォスフォリピド、天然オイル、石油誘導体あるいはそれ
    らの混合物等のリピド物質を含有することを特徴とする
    請求項１ないし請求項１８のいずれかに記載の方法。
  20. 【請求項２０】 コロイダル懸濁液が、リピド核および
    ポリマーコーティングを有するナノカプセルの形態であ
    ることを特徴とする請求項１ないし請求項１９のいずれ
    かに記載の方法。
  21. 【請求項２１】 コロイダル懸濁液が、ポリマー組織に
    よって形成されているナノ粒子の形態であることを特徴
    とする請求項１ないし請求項２０のいずれかに記載の方
    法。
  22. 【請求項２２】 ナノ球が直径５０ないし５００ｎｍで
    あることを特徴とする請求項１ないし請求項２１のいず
    れかに記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ナノ球が直径５００ないし５０００ｎ
    ｍであることを特徴とする請求項１ないし請求項２２の
    いずれかに記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ナノ球が０．５より低い多分散性を有
    することを特徴とする請求項１ないし請求項２３のいず
    れかに記載の方法。
  25. 【請求項２５】 反応媒体のｐＨが２ないし９であるこ
    とを特徴とする請求項１ないし請求項２４のいずれかに
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】 反応媒体のｐＨが５ないし７であるこ
    とを特徴とする請求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 最終生成物が凍結乾燥、等張処理、押
    し出し処理あるいは圧縮処理されることを特徴とする請
    求項１ないし請求項２６のいずれかに記載の方法。
  28. 【請求項２８】 有機溶媒がアセトンであることを特徴
    とする請求項１記載の方法。
  29. 【請求項２９】有機溶媒がエタノールであることを特徴
    とする請求項１記載の方法。
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