KR20060052849A - 약물 초미립자의 제조 방법 및 제조 장치 - Google Patents

약물 초미립자의 제조 방법 및 제조 장치 Download PDF

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KR20060052849A
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다케히로 야마구치
데루코 노무라
가쓰미 오나이
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Abstract

본 발명은 장기간에 걸쳐서 분산성이 뛰어난 서브 미크론 사이즈의 약물 미세 입자를 제공한다. 상세하게는, 1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시켜 약물 함유 용액을 제조하고, 2) 상기 약물 함유 용액을 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매와 혼합시킴으로써 혼합 용액을 제조하고, 3) 상기 혼합 용액을 상기 약물의 평균 입자 직경을 100μm 이하로 맞추는 사전 처리 공정 없이, 직접 고압 호모게나이저를 사용하여 일정한 처리 압력으로 유화 처리하는 단계를 포함하는 평균 입자 직경이 10nm∼10OOnm인 약물 초미립자의 제조 방법 및 그 제조 장치를 제공한다.
미립자, 초미립자, 유화, 호모게나이저, 양용매, 빈용매

Description

약물 초미립자의 제조 방법 및 제조 장치{PROCESS FOR PRODUCING DRUG ULTRAMICROPARTICLE AND APPARATUS THEREFOR}
본 발명은 장기간에 걸쳐서 분산성이 뛰어난 약물 초미립자의 제조 방법 및 그 제조 장치에 관한 것이다.
서브 미크론 사이즈의 약물 초미립자는, 입자 사이즈의 감소에 따라서 표면적이 증가하므로, 난용성 약물의 용해 속도를 현저하게 향상시키는 것으로 알려져 있으며, 난용성 약제의 흡수성을 개선하고, 생체 내 이용율을 향상시키며, 난용성 약제를 정맥 내에 투여할 수 있도록 하며, 용액 제재 중에서 여러 가지 유해한 문제를 일으킬 수 있는 가용화제의 사용량을 줄일 수 있는 등, 그 유용성이 넓게 인정되고 있다. 또한, 미립자의 입경을 조절하거나, 또는 미세 입자의 표면을 더욱 변형시킴으로써, 정맥 내 투여시에 투여 후의 체내 동태를 바꾸거나 특정한 장기에 대한 지향성을 부여하는 등의 다양한 장점이 있을 수 있다. 또한, 국소 투여에 있어서의 투여 부위 체류성을 개선할 가능성도 있다. 경구제에 있어서는, 저함량 제재의 함량 균일성 개선에도 응용할 수 있다.
그러나, 서브 미크론 사이즈의 약물 초미립자를 제조하는 것은 용이하지 않다. 약물 이외로는 안료나 실리카 등을 분쇄하여 초미립자를 제조하는 기술이 최 근 개발되고 있지만, 약물의 재응집, 분해, 결정화, 유리 전이 등의 현상에 의해 고체 상태에서의 약물 초미립자를 얻는 것이 곤란했다. 즉, 초미립자의 제조시에 분쇄 에너지를 높이면, 온도가 상승함에 따라서, 약물의 분해, 융해, 분산매에의 용해, 및 재결정화에 의한 결정의 성장 등이 생기기 쉽다. 또한, 한 번 얻어진 초미립자에 있어서도, 재응집, 결정화 등에 의해 입자가 성장하는 것으로 알려져 있다.
초미립자의 제조 방법으로서 구체적으로는, 아래와 같은 기술이 알려져 있다.
고체 상태(결정)의 약물을 분쇄하는 방법으로서는, 혼야마(本山) 등에 의해 습식 분쇄기를 사용하는 방법(미국 특허 4,540,602호)이 개시되어 있지만, 이것은 수용성 고분자의 수용액 중에서 고체 약물을 분쇄하고, 500nm∼5000nm의 미립자를 얻은 것이다. 또한, Liversidge 등은 40Onm 미만의 약물 초미립자에 관하여, 그 미립자 중량의 0.1∼90%의 표면 변성제를 표면에 흡착시킴으로써, 안정적인 분산체를 얻을 수 있음을 개시하고 있다(미국 특허 5,145,684호).
이들은 서브 미크론 사이즈의 약물 초미립자를 얻는데 비교적 효율적인 방법이지만, 먼저 나타낸 바와 같이, 약물의 분해, 융해, 분산매에의 용해나, 제조시 및 제조 후의 결정 성장이 생기기 쉬울 뿐만 아니라, 습식 분쇄에는 수 시간 내지 며칠이 소요되므로 제품이 미생물로 오염될 염려가 있다. 또한, 분쇄중 발생하는 분산매의 마모와 제품에의 혼입은 의약품의 품질에 적지않은 영향을 미치게 된다. 제조된 제품에 사이즈가 큰 약물 입자가 혼입될 가능성도 지적되고 있다.
따라서, 고압 호모게나이저(high pressure homogenizer; 고압 유화기)를 사용하여, 높은 압력을 가하여 고체 상태의 약물을 분쇄함으로써, 유제로서 약물 초미립자를 제조하는 방법이 개발되어, 많이 사용되고 있다. 그러나, 호모게나이저에 직접 고체 약물을 도입하면 호모게나이저가 막히기 쉬우므로, 호모게나이저의 막힘을 방지하기 위하여, 미리 약물의 입도를 일정 이하(통상은 100μm 이하, 바람직하게는 25μm 이하)로 맞추는 사전 처리 공정이 필수적이며, 전용 장치의 개발(참조 문헌 기재 요망)이 행해지거나, 저압으로부터 서서히 압력을 높이는 등의 연구(참조 문헌 기재 요망)가 행해지고 있지만, 현재로는 호모게나이저의 유로 막힘 위험을 완전히 없애는 단계에 이르지 못하고 있다. 또한, 고압 호모게나이저에 의한 분쇄에 있어서는, 필요한 에너지를 얻기 위하여 매우 큰 압력이 이용되므로, 가열에 따라서 품질에 영향을 미칠 수도 있다. 예를 들면, William 등에 의한 400nm 미만의 약물 미립자 제법에 있어서는, 마이크로플루이다이저(MicrofluidicsInc.)(미국 특허 5,510,118호)를 사용하는 방법이 개시되어 있지만, 15000∼30000psi의 압력으로 100사이클 정도의 공정을 필요로 하며, 또한 적용할 수 있는 약물이 시클로스포린 등의 유용성(油溶性) 약물에 한정되어 있다.
또한, 이외의 약물 초미립자의 제조 방법으로서 Fessi 등에 의한, 양용매(良溶媒; good slovent) 중에 용해시킨 약물과 막 형성 물질인 폴리머를 빈용매(貧溶媒; bad solvent) 중에 첨가하는 침전법이 알려져 있다(특허 공보 2739896호). 그러나, 이와 같은 침전법에 의해 제조된 현탁액 중의 약물 초미립자는, 현탁액 중에서는 단시간 내에 입경이 커지기 쉬우며, 일정한 품질을 확보하기가 쉽지 않다.
서브 미크론 사이즈의 약물 초미립자의 제조 방법으로서, 제조 직후부터 생기기 쉬운 시간의 경과에 따른 약물 초미립자의 입경 변화가 없고, 또한 약물의 평균 입자 직경을 일정한 크기 이하(예를 들면, 10Oμm 이하)로 맞추는 사전 처리 공정 없이 약물 초미립자를 제조할 수 있는, 간편한 약물 초미립자의 제조 방법 및 제조 장치의 개발이 요구되고 있다.
또한, 분산매 등의 마모나 제품에의 혼입이 없고, 낮은 에너지로 약물 초미립자를 제조할 수 있는 약물 초미립자의 제조 방법 및 제조 장치의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은, 1) 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 약물을 용해시킴으로써 약물 함유 용액을 제조하고; 2) 상기 약물 함유 용액을 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매와 혼합시킴으로써 혼합 용액을 제조하고; 3) 상기 혼합 용액을 상기 약물의 평균 입자 직경을 100μm 이하로 맞추는 사전 처리 공정 없이, 직접 고압 호모게나이저(high pressure homogenizer)를 사용하여 일정한 처리 압력으로 유화 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 평균 입자 직경이 10nm∼10OOnm인 약물 초미립자의 제조 방법이다.
본 발명에 있어서는, 1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시켜 약물 함유 용액을 제조하고, 2) 상기 약물 함유 용액을 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합할 수 있는 용매와 혼합시킨 후에, 그 혼합 용액을 직접 고압 호모게나이저 장치로 유화 처리해도 되고, 또는 미리 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합할 수 있는 용매를 고압 호모게나이저의 유로 중에 순환하게 해서, 약물 함유 용액을 상기 순환하고 있는 혼합될 수 있는 용매 중에 첨가함으로써 혼합해서 그대로 직접 고압 호모게나이저 장치로 유화 처리해도 된다. 그리고, 본 발명에 있어서는, 1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시켜 약물 함유 용액을 제조하고, 2) 상기 약물 함유 용액을 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합할 수 있는 용매와 혼합한 후에는, 신속히 직접 고압 호모게나이저를 사용하여 유화 처리하는 것이 바람직하고, 상기 약물 함유 용액과 상기 혼합할 수 있는 용매를 혼합한 후, 통상 5분 이내, 바람직하게는 3분 이내, 더욱 바람직하게는 1분 이내에 고압 호모게나이저로 처리하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 약물과 1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액, 또는 2) 상기 약물에 대한 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매 중에서, 적어도 하나의 용매에, 분산화제를 용해시켜도 되고, 특히 2) 상기 약물에 대한 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매에 미리 분산화제를 용해시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 양용매 또는 혼합 양용매란, 약물을 완전하게 용해하는 용매이며, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 메틸알코올, 에틸알코올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올 등의 저급 알코올; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매; 아세트니트릴, 디옥산, 메틸에테르, 에틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 그 혼합 용매를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 빈용매 또는 혼합 빈용매란, 약물을 거의 용해시키지 않는 용매 또는 혼합 양용매이며, 상기의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합할 수 있는 용매이며, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 물, 각종 산을 첨가한 산성수, 각종의 염기를 첨가한 알칼리성수를 들 수 있다.
빈용매 또는 혼합 빈용매 중에, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유액을 혼합할 때의 혼합비는, 약물을 석출시킬 수 있으면 특별히 한정되지는 않지만, 통상 혼합하는 약물 함유 양용매 또는 혼합 양용매의 양은, 빈용매 또는 혼합 빈용매량에 대해서, 0.001∼50V/V%, 바람직하게는 0.01∼10V/V%, 더욱 바람직하게는 0.01∼5V/V%이다.
용매 중의 분산화제의 농도는, 특별히 한정되지는 않지만, 통상 0.01∼5 W/V%이며, 바람직하게는 O.1∼4W/V%이며, 더욱 바람직하게는 O.5∼3W/V%이다. 분산화제의 종류는, 특별히 한정되지는 않고, 예를 들면 비이온성 계면활성제, 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양성 계면활성제, 천연물 유래의 계면활성제, 친수성 고분자 등을 사용할 수 있다. 비이온성 계면활성제로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자기름, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 소르비탄 지방산 에스테르로서는, 모노스테아르산 소르비탄, 세스퀴올레산 소르비탄, 트리올레산 소르비탄 등이 있으며, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로서는, 특히 폴리소르베이트 20, 40, 60, 80 등이 있으며, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르로서는, 모노라우르산 폴리에틸렌 글리콜 등이 있고, 수크로오스 지방산 에스테르로서는, 수크로오스 팔미트산 에스테르, 수크로오스 스테아르산 등이 있으며, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 기름으로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 기름 50, 60등이 있으며, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 공중합체(산화 에틸렌과 산화 프로필렌의 블록·공중합체)로서는, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜(상품명: 플루로닉 F-68, BASF (주)), 폴리옥시에틸렌(196) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜(상품명:플루로닉 F-127, BASF (주)), 플루로닉 L-121 (BASF (주)) 등이 있으며, 글리세린 지방산 에스테르로서는, 모노스테아르산 글리세릴(MGS 시리즈, 닛코 케미칼즈(주)) 등이 있으며, 폴리글리세린 지방산 에스테르로서는, 테트라글리세린 모노스테아르산 등이 있다. 음이온 계면활성제로서는, 예를 들면 글리코콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨 등을 들 수 있다. 양이온 계면활성제로서는, 예를 들면 아민염형 양이온 계면활성제, 제4급 암모늄염형 양이온 계면활성제 등을 들 수 있다. 양성 계면활성제로서는, 예를 들면 아미노산형 양성 계면활성제, 베타인형 양성 계면활성제를 들 수 있으며, 천연물 유래의 계면활성제로서는, 예를 들면 레시틴류(정제 난황 레시틴, 수소 첨가 대두 레시틴 등)를 들 수 있다. 친수성 고분자 등으로서는, 예를 들면 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 상기 분산화제를 모두 사용할 수 있지만, 바람직하게는, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 레시틴, 젤라틴 및/또는 폴리비닐피롤리돈이며, 더욱 바람직하게는 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜(상품명:플루로닉 F-68)이다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조할 수 있는 약물 미립자의 평균 입자 직경은, 통상 10∼1000nm이며, 바람직하게는 50∼800nm이며, 더욱 바람직하게는 100∼400nm이다. 본 발명에서 사용하는 고압 호모게나이저는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 마이크로플루이다이저(Microfluidzer)(MFI, 미국), 나노마이저(Nanomizer)(길전기계 흥업주식회사), 피스톤 갭(piston-gap) 호모게나이저, 또는 멘톤 고린(Menton Gaulin) 호모게나이저 등을 들 수가 있지만, 마이크로플루이다이저 또는 나노마이저가 바랍직하다.
본 발명의 고압 호모게나이저 처리시의 처리 압력은, 통상 500∼40000psi이며, 바람직하게는 1000∼30000psi이며, 더욱 바람직하게는 3000∼30000psi이다.
특히, 고압 호모게나이저가 마이크로플루이다이저인 경우는, 처리 압력은 통상 1000∼20000psi이며, 1000∼10000psi가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 3000 ∼6000psi이다. 또한, 고압 호모게나이저가 나노마이저인 경우에는, 처리 압력은 통상 1000∼40000psi이며, 바람직하게는 5000∼30000psi이며, 더욱 바람직하게는 6000∼20000psi이다.
본 발명의 고압 호모게나이저 처리시의 용매 온도는, 저온에서 처리 가능하며, 용매가 고체화 또는 점액성을 띠지 않는 온도이면 특별히 한정되지 않지만, 통상 40℃ 이하인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은, 1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시켜 약물 함유 용액을 제조하고, 2) 상기 약물 함유 용액을 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매이며, 상기의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합할 수 있는 용매와 혼합함으로써 혼합 용액을 제조하고, 3) 상기 혼합 용액을 상기 약물의 평균 입자 직경을 100μm 이하로 맞추는 사전 처리 공정 없이, 직접 고압 호모게나이저를 사용하여 일정한 처리 압력으로 유화 처리하고, 4) 상기 고압 호모게나이저로 처리한 약물 초미립자의 현탁액으로부터, 용매의 일부 또는 모두를 제거하는 단계를 포함하는 평균 입자 직경 10nm∼10OOnm인 임의의 농도의 약물 초미립자의 현탁액 또는 약물 초미립자의 분말의 제조 방법이다.
고압 호모게나이저로 처리한 약물 초미립자의 현탁액으로부터, 용매의 일부 또는 모두를 제거하는 공정이란, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 동결 건조법, 온풍 선반식 건조법, 진공 건조법, 감압 건조법 등을 들 수 있다. 초미립자의 현탁액의 약물 농도를 높이거나, 고체 또는 분말상의 약물 초미립자를 제조하기 위해서, 주사제, 가루약, 과립제, 정제, 캡슐제, 연고제, 경피 흡수제, 좌제, 드링크제, 시럽제, 물약 등의 제형으로 2차 가공할 수 있다.
본 발명에 관한 약물의 종류는, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 항종양제, 항생 물질, 항염증제, 진통제, 골다공증 치료제, 항고지혈증제, 항균제, 진정제, 정신 안정제, 항간질제, 항우울증제, 소화기계 질환 치료제, 알레르기성 질환 치료제, 고혈압 치료제, 동맥 경화 치료제, 당뇨병 치료제, 호르몬제, 지용성 비타민제 등을 들 수 있다. 항종양제로서는, 예를 들면 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드, 다나졸, 피포술팜, 캄토테신, 트리요오드벤조에이트, 탁솔, 염산 톡소루루비신, 메소트레세이트, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 미톡산트론, 메스나, 디메스나, 아미노글루테스이미드, 타목시펜, 아크롤린, 시스플래티늄, 카르보플라틴, 시크로포스프아미드 등을 들 수 있다. 항생 물질로서는, 예를 들면 아미카신, 젠타마이신 등을 들 수 있다. 항염증제로서는, 예를 들면 아스피린, 페나세틴, 아세트아미노페논, 페니르부타존, 케토페닐부타존, 메페남산, 부콜롬, 벤지드아민, 메피리졸, 티아라미드, 티노리딘, 프레드니졸론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니졸론, 텍사메타존, 베타메타존 등의 항염증 스테로이드제, 인드메타신, 지클로페낙, 록소프로펜, 이부프로펜, 피록시캄 등을 들 수 있다. 진통제로서는, 크실로카인, 펜타조신, 아스피린 등을 들 수 있다. 골다공증 치료제로서는, 예를 들면 비타민 K2, 프로스타글란딘 A1, 비타민 D, 성 호르몬 유도체, 페놀술포프탈레인, 벤조티오피란, 티에노인다졸 등을 들 수 있다. 항고지혈증제로서는, 예를 들면 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 콜레스티라민, 소이스테롤, 니코틴산 토코페롤, 니코몰, 니세리트롤, 프로부콜, 엘라스타제 등을 들 수 있다. 정신 안정제로서는, 예를 들면 디아제팜, 로라제팜, 옥사졸람 등의 벤조디아제핀류를 들 수 있다. 항간질제으로서는, 예를 들면 페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 프리미돈 등을 들 수 있다. 항우울제로서는, 예를 들면 이미프라닌, 녹십틸린, 페넬진 등을 들 수 있다. 소화기계 질환 치료제으로서는, 예를 들면 메토클로프라미드, 파모티딘, 오메프라졸, 술피라이드, 트레피부톤 등을 들 수 있다. 알레르기성 질환 치료제로서는, 예를 들면 푸마르산 클레마스틴, 염산 시프로헵타딘, 디펜히드라민, 메쓰딜라진, 클레미졸, 메톡시페나민 등을 들 수 있다. 고혈압 치료제로서는, 염산 니카르디핀, 염산 델라프릴, 캡토프릴, 염산 프라조신, 레세르핀 등을 들 수 있다. 동맥 경화 치료제로서는, 콜레스테롤 에스테르 이동 단백 저해제 등을 들 수 있다. 당뇨병 치료제로서는, 예를 들면 글리미딘, 글리프지드, 글리벤클라미드, 부포르민, 메트포르민 등을 들 수 있다. 호르몬제로서는, 텍사메타손, 베타메타손, 프레드니졸론, 하이드로코르티손, 트리암시놀론, 트리암시노론 아세토니드, 플루오시놀론 아세트니드, 헥세스트롤, 메티마졸, 에스트리올 등을 들 수 있다. 지용성 비타민제로서는, 예를 들면 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 엽산 등을 들 수 있다. 본 발명의 약물 미립자의 제조에 있어서, 특히 바람직한 약물은, 물에 대한 용해도가 1mg/m1 이하의 난용성 약물이며, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 암 세포의 증식을 억제하는 항종양제로서 알려진, N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드를 들 수 있다. N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드는, 생리적 조건에 가까운 pH 5∼7에서는 단독으로는 물에 불용인 특성이 있다.
또한, 본 발명은 하기 도 4에 나타낸 바와 같은, 리저버, 가압 펌프 및 유화기가 세관을 통하여 연결된 고압 호모게나이저에 있어서, 리저버로부터 유화기까지의 순환액이 흐르는 세관의 유로의 일부에, 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액을 첨가하기 위한 주입기가 장착된 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저이다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 리저버와 가압 펌프를 연결하는 세관의 유로의 사이에 주입기를 내장해도 되고, 또한 도 6에 나타낸 바와 같이 가압 펌프와 유화기를 연결하는 세관의 유로의 사이에 주입기를 내장해도 된다. 그리고, 주입기는 조인트 및/또는 믹싱 장치를 통하여, 세관의 유로의 사이의 어느 부분에 내장되어도 된다. 고압 호모게나이저에서 유화되기 직전에, 주입기를 통하여 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액을 첨가할 수 있는 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저를 제공한다.
또한, 본 발명의 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저에 있어서, (1) 유화기 및/또는 (2) 리저버, 가압 펌프 및 유화기를 연결하여 이루어진 세관의 전부 또는 일부에, 순환액 및/또는 약물 함유 용액의 액체의 온도 조절 장치를 내장해도 된다. 액체의 온도 조절 장치는, 순환액 및/또는 약물 함유 용액의 온도를 조절할 수 있는 장치이면 특별히 한정되지 않지만, 유화기 등으로부터 생기는 열을 냉각하는 기능을 가지는 것이 바람직하다. 예를 들면, 유화기의 주위를 냉각수로 환류시키는 장치 등을 내장해도 된다.
이들 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저는, 본 발명에 따른 전술한 약물 초미립자의 제조 방법, 즉,
〔1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시켜 약물 함유 용액을 제조하고, 2) 상기 약물 함유 용액을 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매이며, 상기의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합할 수 있는 용매와 혼합하여 혼합 용액을 제조하고, 3) 상기 혼합 용액을 상기 약물의 평균 입자 직경을 10Oμm 이하로 맞추는 사전 처리 공정 없이, 직접 고압 호모게나이저를 사용하여 일정한 처리 압력으로 유화 처리하는 단계를 포함하는 평균 입자 직경이 10nm∼10OOnm인 약물 초미립자의 제조 방법, 및/또는, 1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시켜 약물 함유 용액을 제조하고, 2) 상기 약물 함유 용액을 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매이며, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합할 수 있는 용매와 혼합하여 혼합 용액을 제조하고, 3) 상기 혼합 용액을 상기 약물의 평균 입자 직경을 10Oμm 이하로 맞추는 사전 처리 공정 없이, 직접 고압 호모게나이저를 사용하여 일정한 처리 압력으로 유화 처리하고, 이어서, 4) 상기 고압 호모게나이저 처리한 약물 초미립자의 현탁액으로부터, 용매의 일부 또는 모두를 제거하는 단계를 포함하는 평균 입자 직경이 10nm∼10OOnm인 임의의 농도의 약물 초미립자의 현탁액 또는 약물 초미립자의 분체의 제조 방법〕
에 있어서 사용되는 고압 호모게나이저로도 사용할 수 있다. 즉, 미리 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매이며, 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합할 수 있는 용매를 상기의 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저의 유로 중에 순환하게 해서, 약물 함유 용액을 주입기로부터 첨가하여, 순환 중인 상기 혼합할 수 있는 용매와 혼합하고, 온라인으로 직접 해당 고압 호모게나이저를 사용하여 일정한 처리 압력으로 유화 처리해도 된다. 본 발명의 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저에 의해, 평균 입자 직경이 10nm∼10OOnm인 임의의 농도의 약물 초미립자를 제조할 수 있다.
본 발명의 약물 초미립자의 제조 방법은, 1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시켜 약물 함유 용액을 제조하고, 2) 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매이며, 상기의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합할 수 있는 용매를 약물 용액과 혼합하고, 3) 고압 호모게나이저 처리함으로써, 침전을 발생시키지 않고, 약물 입자가 응집되지 않게 하는 것으로, 장기간에 걸쳐서 분산성이 뛰어난 약물 초미립자를 제조할 수 있다는 놀라운 특징이 있다. 즉, 약제 미립자의 제조 방법은 종래 기술에 있어서도 알려져 있지만, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 용매 중의 약물 미립자의 입경은, 종래 기술과 달리, 시간의 경과에 따라서 거의 변화가 없고, 안정적으로 유지된다. 이는, 약물 미립자의 보존, 제조 후의 2차 가공에 있어서 극히 유리한 특징이다.
본 발명의 제조 방법의 또 다른 특징은, 고압 호모게나이저(고압 유화기)를 사용하여 약물 초미립자를 제조할 경우에, 미리 약물의 평균 입자 직경을 일정한 크기 이하(통상은 100μm 이하, 바람직하게는 25μm 이하)로 맞추는 사전 처리 공정 없이, 간편하게 고압 호모게나이저 처리할 수 있는 것이다. 즉, 고압 호모게나이저(고압 유화기)를 사용하여 직접 약물 입자를 처리하는, 종래부터 알려져 있는 약물 초미립자의 제조 방법에 있어서는, 고체 약물을 직접 도입하면 고압 호모게나이저 내의 유로가 막히기 쉬우므로, 호모게나이저 내의 유로 막힘을 방지하기 위하여, 미리 상기 약물 입자의 직경을 고압 호모게나이저 내의 유로를 막히지 않을 정도로 분쇄하는 사전 처리 공정이 필요했다. 보다 구체적으로는, 평균 입자 직경을 여러 차례 9O% 입자 직경인 10Oμm 이하로 하는 사전 처리 공정을 수행해야 하므로, 약물 초미립자를 제조하는데 있어서 많은 불편이 있었다. 그러나 본 발명에 있어서는, 이와 같은 사전 처리가 전혀 필요 없으며, 직접 일정 압력으로 고압 호모게나이저로 처리함으로써, 극히 간편하게 약물 초미립자의 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조 방법은 놀랍게도, 낮은 에너지 출력으로 고압 호모게나이저를 사용하여 약물 초미립자를 제조할 수 있다는 특징이 있다. 즉, 고압 호모게나이저를 구성하는 유화기의 에너지 출력에 있어서, 종래의 방법과 비교하여, 고압 호모게나이저 처리시의 처리 압력은 일정한 저압(본 발명에 있어서는, 통상 500∼40000psi이며, 바람직하게는 1000∼30000psi이며, 더욱 바람직하게는 3000∼30000psi이다)으로 사용 가능하다(종래 방법의 고압 호모게나이저 처리시의 처리 압력은, 통상 14000psi∼60000psi로 사용되었다). 또한, 고압 호모게나이저 처리시의 용매 온도는 저온으로 처리할 수 있다. 이는 종래의 방법과 비교하면 놀랄 만한 특징이다.
또한, 본 발명에 따른 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저는, 전술한 본 발명의 약물 초미립자의 제조 방법에 사용함으로써, 장기간에 걸쳐서 분산성이 뛰어난 약물 초미립자를, 효율적이며 안정적으로 제조할 수 있다는 두드러진 특징이 있다. 본 장치에 의해, 용매 중의 약물 미립자의 평균 입자 직경은 시간의 경과에 따라서 거의 변하지 않으며, 안정적인 상태의 약물 미립자가 간편하게 얻어진다. 또한, 본 발명의 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저는, 전술한 본 발명의 약물 초미립자의 제조 방법에서 사용됨으로써, 상기 약물의 평균 입자 직경을 미리 일정 이하로 맞추는 사전 처리 공정 없이, 직접 일정한 처리 압력으로 유화 처리할 수 있는 특징도 있다. 또한, 본 장치에 있어서는, 저에너지 출력, 즉, 저압력, 저온에서의 고압 호모게나이저 처리에 의하여 약물 초미립자를 제조할 수 있는 특징이 있다. 또한, 본 특허 발명의 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저를 사용함으로써, 2종류의 용액을 유화 직전에 혼합할 수 있기 때문에, 혼합하고 힘든 2종 이상의 용액을 혼합하여 유화할 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저를 사용하여 약물 함유 용액을 유화 처리하는데 사용하는 용도이다.
본 발명의 약물 초미립자는, 예를 들면 아래의 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, 1g의 Pluronic F68를 정제수에 용해시켜 1OOg의 수용액(1% Pluronic F68 함유 수용액)을 제조하고, 제조된 수용액 1.7mL를 고압 호모게나이저인 Microfluidizer에 순환시킨다. 별도로, 5g의 난용성 약물(예를 들면, N-(3-클로로-7―인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드)을 아세톤에 용해시켜 50mg/mL 농도의 N-(3-클로로-7―인돌일)-1,4―벤젠디술폰아미드의 아세톤 용액 10Og을 제조한다. 상기 순환되고 있는 1% Pluronic F68 함유 수용액 중에, 상기 50mg/mL 농도의 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드의 아세톤 용액 10OμL를 첨가하고, 고압 호모게나이저 처리(예를 들면, Microfluidizer로 3000psi로 10분 동안 가압 처리함)하여, 약물 초미립자를 제조할 수 있다. 또한, 이 약물 초미립자의 현탁액을 동결 건조, 분무 건조 등의 용매 유거법에 의해 분말상의 약물 미립자를 얻을 수 있다.
또한, 리저버, 가압 펌프 및 유화기가 세관을 통하여 연결된 고압 호모게나이저에 있어서, 리저버로부터 유화기까지의 순환액이 흐르는 세관 중의 어느 한 부분에, 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액을 첨가하기 위한 시료 주입기를 내장하여, 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저로 함으로써, 효율적으로 장기간에 걸쳐서 안정적인 약물 미립자를 제조할 수 있다.
본 발명에 의하면, 입자 직경이 시간의 경과에 따라서 거의 변하지 않고, 장기간에 걸쳐서 분산성이 뛰어난 약물 초미립자를 제조할 수 있다.
도 1은 리저버, 가압 펌프 및 유화기가 세관을 통하여 연결된 고압 호모게나이저의 모식도이다.
도 2는 가압 펌프와 유화기를 연결하는 세관의 유로의 특정 부분에, 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액을 첨가하기 위한 주입기가 내장된, 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저의 모식도이다.
도 3은 리저버와 가압 펌프를 연결하는 세관의 유로의 특정 부분에, 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액을 첨가하기 위한 주입기가 내장된, 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저의 모식도이다.
도 4는 리저버, 가압 펌프 및 유화기가 세관을 통하여 연결된 고압 호모게나 이저의 모식도이다.
도 5는 가압 펌프와 유화기를 연결하는 세관의 유로의 특정 부분에, 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액을 첨가하기 위한 주입기가 내장된, 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저의 모식도이다.
도 6은 리저버와 가압 펌프를 연결하는 세관의 유로의 특정 부분에, 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액을 첨가하기 위한 주입기가 내장된, 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저의 모식도이다.
도 7은 실시예 1에 따라서 얻어진 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드 미립자의 현탁 주사제와, 비교예에 따른 수성 주사제를 쥐(n=4)에게 각각 0.5mg/kg을 정맥 내에 투여했을 경우, 투여 후 24시간까지의 혈중 농도 곡선을 나타낸 것이다.
1) 본 발명의 「약물 미립자의 제조 방법」의 약물 미립자의 평균 입자 직경 및 그 안정성에 따른 효과
(A) 여러 가지 유화·분쇄 장치와의 비교
하기 실시예 1에 나타낸 바와 같이, 7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액을 마이크로플루이다이저에 순환시켜서, 이 순환 용액에 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하고, 20분 동안 300Opsi로 가압하여, 약물 미립자의 현탁액을 제조했다.
또한, 비교예로서, 고압 유화법을 사용한 직접 유화법(비교예 1: 마이크로플 루이다이저 처리, 비교예 2: 피스톤 갭 호모게나이저 처리, 비교예 3: 나노마이저 처리), 습식 분쇄법(비교예 4: 다이노 밀(Dyno-Mill) 처리), 초음파법(비교예 5: sonicator 처리)을 사용하여, 아래에 나타낸 방법으로 약물 미립자를 제조했다. 그리고, 비교예 1: 마이크로플루이다이저 처리, 비교예 2: 피스톤 갭 호모게나이저 처리, 비교예 3: 나노마이저 처리)에 있어서는, 미리 평균 입자 직경을 100μm 이하로 맞추는 사전 처리 공정을 행한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드를 사용하였으나, 이는 제트 밀을 사용하여 1회 처리함으로써 제조했다.
(비교예 1∼5)
비교예 1: 마이크로플루이다이저 처리
7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액에 미리 평균 입자 직경을 100μm 이하로 맞춘 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드를 50mg/mL의 농도로 분산, 현탁시켜, 마이크로플루이다이저에 순환시키고, 이 순환 현탁액을 10분간 6000psi로 가압하여, 약물 미립자의 현탁액을 제조했다.
비교예 2: 피스톤 갭 호모게나이저 처리
50mL의 0.5% 메틸 셀룰로오스를 함유하는 수용액에 미리 평균 입자 직경을 100μm 이하로 맞춘 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드를 50mg/mL의 농도로 분산, 현탁시켜, 피스톤 갭 호모게나이저에 순환시키고, 이 순환 현탁액을 10분간 14500psi로 가압하여, 약물 미립자의 현탁액을 제조했다.
비교예 3: 나노마이저 처리
7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액에 미리 평균 입자 직경을 100μm 이하로 맞춘 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드를 50mg/mL의 농도로 분산, 현탁시켜, 나노마이저에 순환시키고, 이 순환 현탁액을 10분간 15000psi로 가압하여, 약물 미립자의 현탁액을 제조했다.
비교예 4: 다이노 밀 처리
500mL의 0.5% 메틸 셀룰로오스를 함유하는 수용액에, N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드를 50mg/mL의 농도로 분산, 현탁시켜, 이 현탁액을 10분간, 다이노 밀로 처리하고, 약물 미립자의 현탁액을 제조했다.
비교예 5: sonicator 처리
500mL의 0.5% 메틸 셀룰로오스를 함유하는 수용액에, N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드를 50mg/mL의 농도로 분산, 현탁시켜, 초음파 분산기로 처리하고, 약물 미립자의 현탁액을 제조했다.
실시예 1에서 얻어진 약물 미립자와 비교예 1∼5에서 얻어진 약물 미립자를 비교하고, 광 산란 광도계 DLS-700ODL형(오츠카 전자(주) 제품)을 사용하여 평균 입자 직경을 평가했다(측정 조건: 측정 온도: 25℃, 적산 회수 200회). cumulant 법에 의해 구한 값을 평균 입자 직경으로 했다.
평균 입경의 평가 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
제조법 장치 평균입경(nm)
실시예 1 본 발명 마이크로플루이다이저 218
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 고압 유화법 고압 유화법 고압 유화법 습식 분쇄법 초음파법 마이크로플루이다이저 피스톤 갭 호모게나이저 나노마이저 다이노 밀 sonicator 856 387 366 465 490
(B) 빈용매에 약물을 용해시킨 약물 함유 양용매 용액을 첨가하는 방법에 있어서, 교반법과의 비교
하기 실시예 2에 나타낸 바와 같이, 7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액을 마이크로플루이다이저에 순환시켜서, 이 순환 용액에 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하고, 20분간, 300Opsi로 가압하여, 약물 미립자의 현탁액을 제조했다. 이 현탁액 중에 있어서의 약물 미립자의 평균 입경을 시간의 경과에 따라서 측정했다(1, 2, 4, 6, 8, 24 및 48시간 후).
그리고, 비교예 6으로서 7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액을 비커에 넣고 자기 교반기(stirrer bar)로 교반하면서, 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하고, 5분 동안 더욱 교반하여 약물 미립자의 현탁액을 제조했다. 이 현탁액의 약물 입자의 평균 입경의 변화도 시간에 따라서 측정했다(3, 7, 10, 13, 16, 27, 36, 59, 94 및 122시간 후).
평균 입경의 시간에 따른 변화의 평가 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
실시예 2(마이크로플루이다이저 처리)
시간(hr) 제조시 1hr 2hr 4hr 6hr 8hr 24hr 48hr
평균입경(nm) 254.5 234.5 267.4 272.3 268.8 277.6 250.6 271.5
비교예 6
시간(hr) 제조시 3hr 7hr 10hr 13hr 16hr 27hr 36hr
평균입경(㎛) 5.204 6.251 8.886 10.38 10.89 11.19 11.56 11.66
시간(hr) 59hr 94hr 122hr
평균입경(㎛) 11.75 11.83 11.87
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명(실시예 1) 및 비교예 1∼5(고압 유화법을 사용한 직접 유화법, 습식 분쇄법, 초음파법)의 어느 방법에 있어서도, N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드의 약물 미립자를 제조할 수 있었지만, 본 발명의 「고압 호모게나이저에 순환시킨 빈용매에, 약물을 용해시킨 약물 함유 양용매 용액을 첨가하고, 가압, 유화 처리하는 약물 미립자의 제조 방법」을 사용한 경우에 있어서, 평균 입경이 가장 작은 약물 초미립자를 얻을 수 있었다. 또한, 미리 약물의 평균 입자 직경을 10Oμm 이하로 맞추고 사전 처리 공정을 행한 비교예 1∼3과 비교하여, 사전 처리 공정을 행하지 않는 본 발명에 있어서, 평균 입경이 보다 작은 약물 초미립자를 제조할 수 있었다.
또한, 「빈용매 중에, 약물을 용해시킨 약물 함유 양용매 용액을 첨가하는 방법」에 있어서, 제조된 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드의 약물 미립자(실시예 2)의 제조시의 평균 입경은, 표 2에 나타낸 바와 같이, 고압 호모게나이저 처리의 경우는 254.5nm이며, 비교예 6의 교반 처리의 경우 (5.204μm)와 비교하여, 현저하게 미세한 초미립자를 얻을 수 있었다. 또한, 시간의 경과에 따른 안정성은, 고압 호모게나이저 처리의 경우는 48시간 후에도 평균 입자 직경의 현저한 변화는 일어나지 않았지만(48시간 후: 271.5nm), 교반 처리시에는 시간의 경과에 따라서 입자 직경이 크게 증가되었다(36시간 후의 평균 입경은 11.66μm이며, 제조시의 평균 입경의 2배 이상이었다).
이상으로부터, 본 발명에 의하면 장기간에 걸쳐서 분산성이 뛰어나며 입자 직경의 변화가 거의 없는 안정적인 약물 미립자를 얻을 수 있는 것을 분명히 알 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서는, 미리 약물의 평균 입자 직경을 10Oμm 이하로 맞추는 사전 처리 공정이 필요 없으며, 본 발명은 직접 고압 호모게나이저를 사용하여 일정한 처리 압력으로 약물 초미립자를 제조할 수 있는 간편한 제조 방법인 것이 분명하다.
2) 본 발명의 「약물 미립자의 제조 방법」에 있어서의 고압 호모게나이저 처리 압력의 효과
아래 실시예 3∼5에 나타낸 바와 같이, 7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액에, 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하여 제조된 현탁액을 나노마이저에 순환시켜서, 8700psi(실시예 3), 15600psi(실시예 4), 20900psi(실시예 5)로 각각 20분간 가압했다. 그 결과, 표 3에 나타낸 바와 같이, 낮은 압력으로 처리된 모든 예에서 200nm 전후의 평균 입경을 가진 약물 미립자를 얻을 수 있었다.
이상으로부터, 본 발명의 낮은 압력의 고압 호모게나이저 처리에 의하여, 안정적인 약물 미립자를 얻을 수 있는 것은 분명하다.
[표 3]
처리 압력 평균 입자 직경(nm)
실시예 3 실시예 4 실시예 5 0.2MPa 0.3MPa 0.4MPa 172.7 178.8 211.3
3) 본 발명의 「약물 미립자의 제조 방법」에 있어서의 고압 호모게나이저 처리시의 용매 온도의 효과
하기 실시예 6∼7에 나타낸 바와 같이, 7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액을 유화기 부분의 온도를 항온 수조에 의해 각각 5℃(실시예 6) 또는 20℃(실시예 7)로 조절한 나노마이저에 순환시켜서, 이 순환 용액에 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하고, 약 1900Opsi로 각각 가압했다. 나노마이저로 1∼50회 처리했을 때의 시료의 온도 변화 및 시료의 용액상·평균 입자 직경의 변화(50회 처리한 제조시와 1시간의 방냉한 후의 변화)를 평가했다. 그 결과를 표 4에 나타내었다. 그리고, 50회 처리는, 샘플을 나노마이저로 처리하고, 회수한 액을 즉시 나노마이저로 재처리하는 것을 합계 50회 반복한 것을 의미한다.
[표 4]
유화기 부분 의 온도 시료의 온도(℃)
1 pass 5 pass 10 pass 20 pass 50 pass
실시예 6 실시예 7 5℃ 20℃ 34℃ 43℃ 41℃ 47℃ 45℃ 49℃ 47℃ 52℃ 47℃ 51℃
비교예 7 조절 않음 44℃ 58℃ 67℃ 75℃ 78℃
시료의 용액상(입자 직경의 변화)
50pass 시료의 제조시 방냉 후
실시예 6 실시예 7 미립자의 백탁액 미립자의 백탁액 미립자의 백탁액(평균 입경 변화 없음) 미립자의 백탁액(평균 입경 변화 없음)
비교예 7 투명한 용액 큰 결정이 석출(평균 입경 증가함
실시예 6, 7에 나타낸 유화기 부분의 온도를 컨트롤하여, 나노마이저 처리를 한 경우에 있어서는 시료의 온도(약물 함유 용매의 온도)는 30∼50℃ 전후까지 시간의 경과에 따라서 상승했지만, 제조된 약물 미립자의 용액상은, 1시간의 방랭 후 에 있어서도 변화 없이 안정적이었다.
한편, 비교예 7에 나타낸 유화기 부분의 온도를 조절하지 않은 나노마이저 처리의 경우에는, N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드는 용해되었고, 방랭 후에는, 결정이 석출되고, 평균 입자 직경이 커졌다. 이상으로부터, 본 발명에 있어서, 약물이 용해되지 않는 저온에서의 고압 호모게나이저 처리에 의해, 안정적인 약물 미립자를 얻을 수 있음을 분명히 알 수 있다.
4) 본 발명의 「약물 미립자의 제조 방법」에 의해 제조된 약물 미립자의 생체 흡수성에 미치는 효과
실시예 1에서 얻어진 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드 미립자를, 쥐(n=4)에게 아래의 조건으로 0.5mg/kg을 정맥 내에 투여한 후, 24시간까지 혈중 농도를 평가했다. 또한, 대조 실험으로서, 아래의 방법에 의해 제조한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드 수성 주사제를 동일한 방법으로 쥐에게 투여하여 평가했다. 결과를 도 7에 나타내었다.
A) (N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드 수성 주사제의 제조 방법)
7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액을 비이커에 넣고, 교반기로 교반하면서 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하고, 15초 동안 더욱 교반하여, 이 현탁액을 유화기 부분이 5℃로 조절된 나노마이저에 순환시켜서, 약 30분간 10600psi로 가압하여 약물 초미립자의 현탁액을 제조했다. 이것을 0.5mg/mL 농도로 주사용 증류수로 희석하고, 만니톨(mannitol)로 등장하여, 수성 주사제를 얻었다.
B) 쥐에 대한 투여 방법과 실험 조건
23주령의 SD계 수컷 쥐에게, 1mg/kg(0.5mg/mL)의 투여량으로 꼬리 정맥 내에 상기 수성 주사제를 투여한 후, 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 8, 24시간 경과 후 경정맥으로부터 채혈하고, 혈전을 분리했다.
C) 혈중 농도의 평가법, 추출법, 사전 처리법 및 HPLC 조건
채집한 혈전 50μL에, 내부 표준 물질, 메탄올을 각각 첨가하여 혼합한다. 이 용액에 물 및 에테르를 첨가하여 격렬하게 교반·원심 분리하여, 상청액(supernatant)을 수집한다. 잔여 물층에 다시 에테르를 첨가하여 동일한 조작을 행한다. 상청액을 모아서 질소 기류 하에서 증발 건조하여 고화시킴으써, HPLC 이동층으로 적절히 용해된 용액을 HPLC에 주입하여, 정량했다.
HPLC 조건
이동상: 아세트니트릴/물/인산 = 250/750/1
유속: 0.5mL/min
컬럼: CAPCELL PAK MF 4.0x10mm
컬럼 온도: 40℃
검출: UV 280nm
[표 5]
용액 투입 약물 초미립자 현탁액(172.7nm)
혈장중 농도에서의 면적(㎍·hr/mL) 혈장중 최고 농도(㎍/mL) 33.67±5.23 5.58±0.85 35.83±6.59 6.59±0.61
도 7 및 표 5에 나타낸 바와 같이, N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드의 미립자 현탁 주사제는, 수성 주사제와 동등한 흡수 특성을 나타낸다. 이상으로부터, 본 발명에 있어서의 정맥내 투여 흡수성은 수용액과 동등한 극히 우수한 약물 미립자를 얻을 수 있는 것이 분명하다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액을 마이크로플루이다이저(Micorofluidics Inc.)에 순환시켰다. 이 순환 용액에 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하고, 20분간 300Opsi로 가압, 유화한 결과, 218nm의 평균 입자 직경을 가지는 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드의 미세 입자를 얻었다.
실시예 2
7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액을 마이크로플루이다이저에 순환시키고, 이 순환 용액에 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하고, 20분간, 300Opsi로 가압하여, 218nm의 평균 입자 직경을 가지는 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드의 미세 입자 현탁액을 제조했다. 이 현탁액에 있어서의 약물 미립자의 평균 입경을, 제조 후 48시간까지 시간의 경과에 따라서 측정했지만, 큰 변화는 없었다.
실시예 3∼5
7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액을 나노마이저에 순환시키고, 이 순환 용액에 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하고, 870Opsi(실시예 3), 1560Opsi(실시예 4), 20900psi(실시예 5)로 각각 20분간 가압, 유화하여, 각각 172.7nm, 178.8nm, 211.3nm의 평균 입경을 가지는 약물 미립자를 얻을 수 있었다.
실시예 6∼7
7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액을, 유화기 부분의 온도를 항온 수조에 의해 각각 5℃(실시예 6) 또는 20℃(실시예 7)로 조절한 나노마이저에 순환시키고, 이 순환 용액에 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하고, 18720psi에서 가압, 유화하여, 50pass(50회의 온라인 고압 호모게나이저 처리)시켜서, N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아 약물 미립자를 얻을 수 있었다. 제조된 약물 미립자의 평균 입경 및 용액상은, 1시간의 방랭 후에도 안정적이었다.
실시예 8
7mL의 1% Pluronic F68를 함유하는 수용액을 마이크로플루이다이저(Micorofluidics Inc.)에 순환시켰다. 이 용액 중에 50mg/mL의 농도로 아세톤에 용해한 Danazol(17β-Hydroxy-2,4,17α-pregnadien-20-yno[2,3-d]isoxazole, 시그마) 용액 100μL를 첨가하고, 20분간 300Opsi로 가압, 유화하여, 272.2nm의 평균 입자 직경을 가지는 Danazol의 미세 입자를 얻었다.
이 약물 미세 입자의 평균 입자 직경의 시간의 경과에 따른 안정성을 72시간(3일) 후까지 평가한 결과, 표 6에 나타낸 바와 같이 평균 입경은 거의 변하지 않고, 안정적이었다.
[표 6]
실시예 8(마이크로플루이다이저 처리)
시간(hr) 제조시 1hr 2hr 3hr 4hr 72hr
입자직경(nm) 272.2 270.1 278.8 277.7 280.5 276.7
실시예 9
7mL의 1% Pluronic F68을 함유하는 수용액을, 유화기 부분의 온도를 항온 수조에 의해 5℃로 조절한 나노마이저에 순환시키고, 이 순환 용액에 아세톤에 용해한 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드(50mg/mL) 100μL를 첨가하고, 20350psi로 가압, 유화하여, 1, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 100pass (1, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 100회)의 온라인 나노마이저 처리와 0.45μm 필터 여과를 행하고, 187.4∼324.0nm의 평균 입경을 가지는 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드 약물 미립자를 얻었다. 제조된 약물 미립자의 평균 입경은, 표 7에 나타낸 바와 같이, 제조 직후, 1일 후, 7일 후에도 거의 변화 없이 안정적이었다.
[표 7]
실시예 9
처리 회수 (회) 0.45㎛로 여과한 회수율(%) 평균 입자 직경(nm)
제조 직후 1일 후 7일 후
1 3 5 7 10 20 50 100 4.3 3.3 5.0 8.5 9.9 101.3 103.7 80.0 324.0 295.1 356.1 253.4 216.0 192.7 187.4 336.4 298.2 355.7 257.9 218.4 201.6 193.1 334.7 307.9 368.3 262.8 224.1 233.1 215.7
상기 표에서, 처리 회수란 샘플을 나노마이저로 처리하고, 회수한 액을 즉시 나노마이저로 재처리하는 것을 반복한 회수를 의미한다.

Claims (25)

1) 1종류 이상의 양용매(良溶媒) 또는 혼합 양용매에 약물을 용해시킴으로써 약물 함유 용액을 제조하고;
2) 상기 약물 함유 용액을 상기 약물에 대하여 빈용매(貧溶媒) 또는 혼합 빈용매로서, 상기의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매와 혼합시킴으로써 혼합 용액을 제조하고;
3) 상기 혼합 용액을 상기 약물의 평균 입자 직경을 100μm 이하로 맞추는 사전 처리 공정 없이, 직접 고압 호모게나이저(high pressure homogenizer)를 사용하여 일정한 처리 압력으로 유화 처리하는
단계를 포함하는, 평균 입자 직경이 10nm∼10OOnm인 약물 초미립자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매가, 상기 고압 호모게나이저의 유로로 순환하고 있으며, 상기 약물 함유 용액을 상기 순환하고 있는 상기 혼합될 수 있는 용매에 첨가함으로써 혼합시키는 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 약물은 물에 대한 용해도가 1mg/m1 이하인 난용성 약물인 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액, 또는 2) 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합할 수 있는 용매 중에서 적어도 어느 한 용매에, 분산화제를 용해시키는 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제4항에 있어서,
상기 분산화제를 용해시킨 상기 용매 중의 분산화제의 농도가 0.01∼50W/V%인 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서,
상기 분산화제는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 레시틴, 젤라틴 및/또는 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 함유 용액을 상기 약물에 대한 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매와 혼합하는 단계에 있어서, 상기 약물 함유 용액의 혼합량이, 약물에 대한 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매의 양에 대하여 0.01∼50V/V%인 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 평균 입자 직경이 100nm∼400nm인 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고압 호모게나이저는 마이크로플루이다이저(Microfluidzer), 피스톤 갭(piston-gap) 호모게나이저, 멘톤 고린(Menton Gaulin) 호모게나이저 또는 나노마이저(Nanomizer)인 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제9항에 있어서,
상기 고압 호모게나이저는 마이크로플루이다이저 또는 나노마이저인 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물이, 항종양제, 항생 물질, 항염증제, 진통제, 골다공증 치료제, 항고지혈증제, 항균제, 진정제, 정신안정제, 항간질제, 항우울증제, 소화기계 질환 치료제, 알레르기성 질환 치료제, 고혈압 치료제, 동맥 경화 치료제, 당뇨병 치료제, 호르몬제 또는 지용성 비타민제로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고압 호모게나이저에서 사용하는 처리 압력이 500∼40000psi의 일정한 압력인 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제12항에 있어서,
상기 고압 호모게나이저는 마이크로플루이다이저이며, 상기 처리 압력이 1000∼6000psi의 일정한 압력인 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
제12항에 있어서,
상기 고압 호모게나이저는 나노마이저이며, 상기 처리 압력이 6000∼20000psi의 일정한 압력인 것을 특징으로 하는 약물 초미립자의 제조 방법.
1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시켜 약물 함유 용액을 제조하고;
2) 상기 약물 함유 용액을 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매와 혼합시킴으로써 혼합 용액을 제조하고;
3) 상기 혼합 용액을 상기 약물의 평균 입자 직경을 100μm 이하로 맞추는 사전 처리 공정 없이 직접 고압 호모게나이저를 사용하여 일정한 처리 압력으로 유화 처리하고;
4) 상기 고압 호모게나이저 처리한 약물 초미립자의 현탁액으로부터, 용매의 일부 또는 모두를 제거하는
단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 평균 입자 직경 10nm∼10OOnm인 임의의 농도의 약물 초미립자의 현탁액 또는 약물 초미립자의 분말의 제조 방법.
제15항에 있어서,
상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매가, 고압 호모게나이저의 유로로 순환하고 있으며, 상기 약물 함유 용액을 상기 순환하고 있는 혼합될 수 있는 용매에 첨가함으로써 혼합시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제16항 또는 제16항에 있어서,
상기 고압 호모게나이저로 처리한 약물 초미립자의 현탁액으로부터 용매의 일부 또는 모두를 제거하는 공정이, 동결 건조법에 따르는 것임을 특징으로 하는 제조 방법.
도 1에 나타낸 바와 같이, 리저버(reservoir), 가압 펌프 및 유화기가 세관(細管)을 통하여 연결된 고압 호모게나이저에 있어서,
상기 리저버로부터 상기 유화기까지의 순환액이 흐르는 상기 세관의 유로의 일부에, 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액을 첨가하기 위한 주입기가 장착된 것을 특징으로 하는 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저.
제18항에 있어서,
도 2에 나타낸 바와 같이, 상기 주입기가 리저버와 가압 펌프를 연결하는 세관의 유로의 일부에 장착되는 것을 특징으로 하는 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저.
제18항에 있어서,
도 3에 나타낸 바와 같이, 상기 주입기가 가압 펌프와 유화기를 연결하는 세관의 유로의 일부에 장착되는 것을 특징으로 하는 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 주입기가, 조인트 및/또는 믹싱 장치를 개재시킴으로써, 상기 세관의 유로의 일부에 장착되는 것을 특징으로 하는 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저.
제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유화기 및/또는 세관의 전부 또는 일부에, 상기 순환액 및/또는 약물 함유 용액의 액체 온도 조절 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저.
제2항 또는 제15항에 있어서,
상기 고압 호모게나이저가, 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
1) 약물을 1종류 이상의 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시켜 약물 함유 용액을 제조하고;
2) 상기 약물에 대하여 빈용매 또는 혼합 빈용매로서, 상기 양용매 또는 혼합 양용매에 용해시킨 약물 함유 용액과 혼합될 수 있는 용매를, 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저의 세관의 유로 중에 순환시키고;
3) 상기 약물 함유 용액을 상기 온라인 주입 장치로부터 첨가하여, 순환중인 상기 혼합될 수 있는 용매와 혼합하고;
4) 온라인으로 직접 상기 고압 호모게나이저를 사용하여 일정한 처리 압력으로 유화 처리하는
단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 평균 입자 직경이 10nm∼10OOnm인 약물 초미립자의 제조 방법.
제18항에 따른 온라인 주입 장치를 가진 고압 호모게나이저를 약물 함유 용액을 유화 처리하는데 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
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