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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von mikroverkapseltem Arzneimittel, in dem ein organisches Lösungsmittel, das ein Arzneimittel und ein Mikrokapselwandmaterial gelöst oder dispergiert enthält, und eine wässrige Phase zusammen emulgiert werden, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel, worin das Arzneimittel und das Mikrokapselwandmaterial enthalten sind. und die wässrige Phase auf einer Seite kontinuierlich in eine Emulgierzone eingeführt und auf der anderen Seite der Zone kontinuierlich als Emulsion abgezogen werden.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, in dem ein Emulgierorgan eine hochgeschwinde Turbulenz verursacht.
3. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, worin ein hochgeschwindes Paddelmischgerät zum Emulgieren verwendet wird.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die organische Phase und die wässrige Phase von unten zum Emulgierorgan geführt und die Mikrokapseln über dem Emulgierorgan abgezapft werden.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die organische Phase in die wässrige Phase eingeführt wird.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das anfallende Mikrokapselgemisch in ein offenes Verdunstungsgefäss übergeführt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, worin das Verdunstungsgefäss mit einem langsam rotierenden Paddel ausgerüstetist.
8. Verfahren gemäss Anspruch 6 oder 7, worin mit einer Kaskade von Verdunstungsgefässen gearbeitet wird.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das zu verkapselnde Arzneimittel Bromocriptin ist.
10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Mikrokapselwandmaterial bioabbaubar ist.
Die Erfindung betrifft ein Emulgierverfahren zur Arzneimittelmikroverkapselung.
Mikroverkapselung von Arzneimitteln durch ein Emulgierverfahren ist ausführlich in der Literatur beschrieben worden, s. z. B. Microencapsulation , Schriftleitung JE.
Vandegaer, Pharm. Press., New York, 1974, speziell das Kapitel von M. Morishita, S. 115, und L. R. Beck et al., Fertil.
Steril. (1979)31, Seite 545.
Die anfallenden Mikrokapseln enthalten Arzneimittelteilchen, bestehend aus Kernmaterial und beschichtet mit polymerem Wandmaterial. Natürlich kann eine kleine Menge des Arzneimittels sich in einer festen Lösung des Wandmaterials befinden. Das Arzneimittel kann ebenfalls durch das Wandmaterial verteilt sein und sogar die Oberfläche der Mikrokapseln unterbrechen.
Zur Herstellung von mikroverkapselten Arzneimitteln durch ein Emulgierverfahren wurden verschiedene Methoden vorgeschlagen. Diese beziehen sich auf zwei diskontinuierliche Verfahrensschritte.
Der erste diskontinuierliche Verfahrensschritt ist eine Emulgierung. Das Arzneimittel wird homogen vermischt mit einer Lösung eines Mikrokapselwandmaterials in einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (die sogenannte Phase O). Die organische Phase wird an eine wässrige Lösung eines hydrophilen Kolloids, wie z. B. Gelatin, oder eines oberflächenaktiven Mittels zugegeben (sogenannte Phase W). Gewünschtenfalls kann die wässrige Lösung einen Puffer enthalten. Die zwei Phasen werden kräftig gerührt, wodurch eine Öl-in-Wasser-Emulsion erhalten wird.
Der zweite diskontinuierliche Verfahrensschritt ist die Verdunstung des organischen Lösungsmittels, wodurch die ursprüngliche Emulsion in eine Mikrokapselsuspension in Wasser übergeführt wird. Die Mikrokapseln enthalten das Arzneimittel umgeben vom Wandmaterial.
Die Methoden, die gemäss der Literatur angewendet werden, beziehen sich auf die parteiweise Produktion von mikroverkapselten Arzneimitteln durch das Emulgierverfahren. Die Eigenschaften der anfallenden Mikrokapseln können dadurch von Partei zu Partei verschieden sein.
Wir haben nach ausführlichen Versuchen gefunden, dass es möglich ist, mikroverkapseltes Arzneimittel in einem Emulgierverfahren auf kontinuierlicher Basis herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von mikroverkapseltem Arzneimittel, in dem ein organisches Lösungsmittel, das ein Arzneimittel und ein Mikrokapselwandmaterial gelöst oder dispergiert enthält, und eine wässrige Phase zusammen emulgiert werden, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel worin das Arzneimittel und das Mikrokapselwandmaterial enthalten sind, und die wässrige Phase auf einer Seite kontinuierlich in eine Emulgierzone eingeführt und auf der anderen Seite der Zone kontinuierlich als Emulsion abgezogen werden.
Die Emulgierzone enthält vorzugsweise ein Emulgierorgan, welches die Bildung einer Emulsion durch Turbulenz bewirkt. Die Turbulenz kann durch jedes Mischgerät mit hoher Geschwindigkeit entstehen. Die Wahl des Mischgerätes ist nicht essentiell. Jedes sogenannte statische oder dynamische Mischgerät ist anwendbar. Vorzugsweise wird ein Mischgerät angewendet, das ein Paddel enthält, das mit hoher Geschwindigkeit rührt. Zweckmässig wird das organische Lösungsmittel zusammen mit der wässrigen Phase gezwungen, durch das Mischgerät zu strömen.
In einer Ausführungsform werden das organische Lösungsmittel und die organische Phase kontinuierlich von unten zum Emulgierorgan geführt und in Aufwärtsrichtung durch das Emulgierorgan gezwungen. Die erhaltene Emulsion wird kontinuierlich über dem Emulgierorgan abgezapft.
Vorzugsweise befindet sich das Emulgierorgan in einer senkrechten Säule oder Zylinder.
Vorzugsweise befindet sich das Emulgierorgan in einer Kammer mit Öffnungen, welche sich nicht in einer geraden Linie befinden, z. B. werden das organische Lösungsmittel und die wässrige Phase durch eine axiale zentrale Offnung ein- und wird die gebildete Emulsion durch eine oder mehrere azentrische Öffnungen abgeführt.
Das Emulgierorgan kann sich in einer Statorkammer befinden, innerhalb eines Behälters mit Einführöffnungen im unteren Teil und Abführöffnungen im oberen Teil. Die Statorkammer ist vorzugsweise so ausgestattet, dass sie alle Flüssigkeit aus dem Behälter aufnehmen muss.
Vorzugsweise wird das organische Lösungsmittel in die wässrige Phase eingeführt.
Das Emulgierorgan kann einfach konstruiert sein und leicht zu betätigen und zu reinigen.
Natürlich werden die genauen Eigenschaften der Mikrokapseln von Variablen abhängen, z. B. dem pH-Wert der wässrigen Phase, den Konzentrationen des Mikrokapselwandmaterials und des Arzneimittels im organischen Lösungsmittel oder in der wässrigen Phase, und den Strömungsgeschwindigkeiten der organischen Lösungsmittelphase und der wässrigen Phase. Die Vorrichtung istjedoch imstande, kontinuierlich, aseptisch und reproduzierbar Grammengen, z. B. 200 g, oder sogar Kilogrammengen des mikroverkapselten Arzneimittels zu produzieren.
Die Verdunstung des organischen Lösungsmittels aus der Emulsion kann diskontinuierlich oder kontinuierlich statt
finden, vorzugsweise in einem separaten Verdunstungsgefäss. Das Lösungsmittel wird zweckmässig bei Zimmertemperatur verdunstet, vorzugsweise langsam, z. B. durch Rühren der Emulsion in einem offenen Verdunstungsgefäss mit einem langsam rotierenden Paddelmischgerät.
Als Resultat des Verdunstungsvorganges können die Mikrokapseln ein Sediment bilden, das vom Boden des Verdunstungsgefässes weggenommen werden kann. Für das diskontinuierliche Verfahren muss das Verdunstungsgefäss gross genug sein, um alle Emulsion enthalten zu können. Für das kontinuierliche Verfahren sind im allgemeinen zwei oder mehrere Verdunstungsgefässe erforderlich (s. z. B. die nachstehende Abbildung 4), wobei jedes Gefäss weniger organisches Lösungsmittel als sein Vorgänger enthält. In dieser Weise kann ununterbrochen und reproduzierbar ein Sediment von einer gewissen Qualität, frei von unerwünschten organischen Lösungsmitteln, gebildet werden.
Natürlich muss für jede Anordnung die Anzahl der Gefässe, die Menge der Flüssigkeit in jedem Gefäss, die Rührgeschwindigkeit, die Strömungsgeschwindigkeit von Gefäss zu Gefäss, und die Form der Gefässe optimalisiert werden, was durch Routineversuche festgestellt werden kann. Die anfallenden Mikrokapseln können gewaschen, getrocknet und für die Verabreichung in konventioneller Weise formuliert werden. Die Wahl des Arzneimittels ist nicht besonders beschränkt. Arzneimittel, welche mit dem Mikrokapselwandmaterial reagieren, sind jedoch nicht brauchbar. Wenn das Arzneimittel in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, kann es in Form einer Lösung im organischen Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn das Arzneimittel im organi schen Lösungsmittel unlöslich ist, kann es zu feinen Teilchen von vorzugsweise nicht mehr als 25 Micron pulverisiert werden und in Form einer Dispersion im organischen Lösungsmittel verwendet werden. Typische Beispiele von wasserunlöslichen und einigermassen wasserlöslichen Arzneimitteln sind die folgenden: a) Arzneimittel, welche in organischen Lösungsmitteln lös lich sind:
Kitasamycin, Acetyl-kitasamycin, Spiramycin, Acetyl spiramycin, Östradiol, Erythromycin, Erythomycin-ethyl succinat, Cortisonacetat, Hydrocortisonacetat, Prednisolon acetat, Diazepam, Triacetyloleandomycin, Chlorampheni colpalmitat, Phenacetin, Progesteron, Testosteronpropionat,
Hexobarbital und Methyltestosteron.
b) Arzneimittel unlöslich in organischen Lösungsmitteln:
Ampicillintrihydrat, Chloramphenicol, Chlordiazepoxid,
Cyclobarbital, Strychninnitrat, Dexamethason, Tetracyclin,
Barbital, Hydrocortison, Prednisolon, Bromvalerylharnstoff und Folsäure.
Das bevorzugte Arzneimittel ist Bromocryptin, das vor zugsweise in Form des Mesylats verwendet wird.
Das gemäss der vorliegenden Erfindung verwendete or ganische Lösungsmittel kann schwer wasserlöslich sein, d. h.
nichtlöslich, bis in einer Menge von 10% in der wässrigen
Phase löslich, welche ein hydrophiles Kolloid oder ein ober flächenaktives Mittel enthält. Im weiteren hat das organi sche Lösungsmittel zweckmässig eine Dielektrizitätskonstan te bis etwa maximal 10, einen Siedepunkt von etwa maximal 100 0C, vorzugsweise 40 bis 80 C, einen Dampfdruck grös ser als von Wasser. Beispiele solcher organischen Lösungs mittel sind Ethylether, Isopropylether, Methylenchlorid,
Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Me thylacetat und Ethylacetat. Es kann aber auch ein Gemisch von zwei oder mehreren organischen Lösungsmitteln ver wendet werden. Vorzugsweise haben die gemischt verwende ten organischen Lösungsmittel Siedepunkte, welche nicht mehr als 10 "C auseinanderliegen.
Beispiele solcher gemischten Lösungsmittel sind Chloroform-methylenchlorid, Benzol-Methylenchlorid und Ethylenchlorid-Methylenchlorid.
Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid.
Das Mikrokapselwand-Polymermaterial, das gemäss der Erfindung verwendet wird, kann jedes Material sein, wenn es nur hydrophob ist und nicht reagiert mit den Arzneimitteln.
Solche Wandmaterialien sind bekannt. Abhängig von den Eigenschaften und vom Verwendungszweck des zu verwendenden Arzneimittels kann das Wandmaterial im Magensaft löslich, nur im Darmsaft löslich, semipermeabel und bioabbaubar sein. Ein Wandmaterial, das eine geeignete Viskosität aufweist, wenn es in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, ist besonders geeignet zur Herstellung der erfindungsgemässen Mikrokapseln.
Beispiele von im Magensaft löslichen Wandmaterialien aus hochmolekularen synthetischen Polymeren sind Celluloseacetatdibutylaminohydroxypropylether und Polyvinylacetaldiethylaminoacetat. Ein Beispiel eines im Magen- und Darmtrakt löslichen Wandmaterials aus einem hochmolekularen synthetischen Polymer ist das 2-Methyl-5-vinylpyridinmethacrylatmethacrylsäure-Copolymer. Ein Beispiel eines nur im Darmtrakt löslichen Wandmaterials aus einem hochmolekularen synthetischen Polymer ist das Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
Beispiele von semipermeablem Wandmaterial aus hochmolekularen synthetischen Polymeren sind Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Cellulosebutyrat, Cellulosevalerat, Celluloseacetatpropionat, Polyvinylacetat, Polyvinylformal, Polyvinylbutyral, Leiterpolymere aus Sesquiphenylsiloxan, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat, Polystyrol, Polyester, Cumaronindenpolymer, Polybutadien, Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer, Ethylenvinylacetat-Copolymer und Vinylchlorid-Propylenvinylacetat-Copolymer. Weitere Beispiele natürlicher Wandmaterialien, welche im Duodenum löslich sind, und welche bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50 "C oder höher, erweichen, sind Wachse, wie z. B. Rindertalg, Walwachs, Paraffin und Castorwachs, und höhere Fettsäuren, wie z. B.
Myristin- und Palmitinsäure.
Bioabbaubare Wandmaterialien sind kürzlich für langwirksame parenterale Formen vorgeschlagen worden. Beispiele solcher Wandmaterialien sind DL- und L-Polymilchsäure (z. B. wie beschrieben in der US-Patentschrift 3 773 919, deren Inhalt durch Referenz als mit in die Beschreibung aufgenommen gilt) Polyglykolsäure und deren Copolymere und Fettsäuren, wie z.B. Myristin- und Palmitinsäure.
Das bevorzugte bioabbaubare Wandmaterial für Mikroverkapselung ist Polymilchsäure, z. B. die Säure beschrieben in der US-Patentschrift 3 773 919.
Die Einführungsgeschwindigkeit der wässrigen Phase und des organischen Lösungsmittels und die Konzentration des Mikrokapselwandmaterials und des Arzneimittels werden natürlich von der Form des Emulgierungsgefässes und von der verlangten Mikrokapsel-Zusammensetzung abhängen. Diese Faktoren können durch Routineversuche bestimmt werden.
Die wässrige Lösung, in welcher eine organische Lösung des genannten hydrophoben Wandmaterials und des Arzneimittels in Form von feinen stabilen Tröpfchen dispergiert werden soll, kann ein hydrophiles Kolloid oder ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Als wässrige Lösung des hydrophilen Kolloids kann eine wässrige Lösung verwendet werden, welche 0,05 bis 20, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-% pro Volumeneinheit Gelatin, Gelatinderivate, Polyvinylalkohol, Polystyrensulfonsäure-Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarb- .
oxymethylcellulose, Natriumpolyacrylat, Polysaccharid, Alginatderivate, Polysaccharidderivate oder Stärkederivate enthält.
Als wässrige Lösung des oberflächenaktiven Mittels kann eine wässrige Lösung, welche 0,01 bis 2, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.-% pro Volumeneinheit eines wasserlöslichen, anionischen oder non-ionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB-Wert ab 10 verwendet werden. Auch kann ein Gemisch einer wässrigen Lösung eines hydrophilen Kolloids und eines oberflächenaktiven Mittels verwendet werden. In diesem Fall werden vorzugsweise eine 0,5 bis 2%-ige wässrige Lösung des hydrophilen Kolloids verwendet, vermischt mit einer 0,01 bis 1 %gen wässrigen Lösung eines anionischen oberflächenaktiven Mittels. Vorzugsweise wird Gelatin verwendet.
Beim Ausführen des erfindungsgemässen Verfahrens kann zuerst ein hydrophobes Wandmaterial in dem organischen Lösungsmittel gelöst werden. In diesem Fall variiert die Konzentration des Mikrokapselwandmaterials in Abhängigkeit der Art des Mikrokapselpolymers und des organischen Lösungsmittels. Falls die Konzentration der Mikrokapselpolymer-Lösungen übermässig gross ist, kann die Lösung schwierig in der wässrigen Lösung dispergiert werden.
Falls die Konzentration extrem klein ist, werden die dispergierten Tröpfchen nicht nur instabil, sondern ist auch eine lange Zeit erforderlich für die Verdampfung des organischen Lösungsmittels. Eine passende Konzentration ist 0,5 bis 30, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-% pro Volumeneinheit. Das organische Lösungsmittel kann zusätzlich noch ein Suspensionspulver, wie Talg, Siliciumdioxid, Aluminiumsilicat, Stärke, Dextrin, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Dmannitol, Titaniumoxid, Magnesiumcarbonat oder Aluminiumhydroxidgel enthalten, damit stabilere feine Tröpfchen entstehen, wenn die Mikrokapsel-Polymerlösung in der wässrigen Lösung des hydrophilen Kolloids oder Detergens dispergiert wird.
Jede zweckmässige Pufferlösung kann in der wässrigen Lösung vorhanden sein.
Die Arzneimittelkonzentration in der Lösung wird u. a.
davon abhängen, wieviel Arzneimittel im Wandmaterial gewünscht wird, aber eine passende Konzentration ist von 0,5 bis 50, z. B. von 0,5 bis 20 Gew.-% pro Volumeneinheit.
Das Verhältnis der Einführgeschwindigkeiten von organischem Lösungsmittel und wässriger Phase kann zwischen weiten Grenzen variieren, liegt aber gewöhnlich zwischen 1:1 undl:l00odermehrundistz.B. 100 der mehr uns ist 1:30.
Die wirklichen Einführgeschwindigkeiten des organischen Lösungsmittels und der wässrigen Phase können von verschiedenen Faktoren abhängen, wie von der Form des Emulgiergefässes. Für das Gefäss, beschrieben in der nachstehenden Abbildung 3, wird das organische Lösungsmittel zweckmässig mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 bis 50 ml/Min. eingeführt, wenn es Methylenchlorid ist. Die wässrige Phase kann mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 bis etwa 100 ml/Min. eingeführt werden.
Die Einführgeschwindigkeit von Wandmaterial und Arzneimittel kann zwischen weiten Grenzen variieren. So kann das Verhältnis dieser beiden Geschwindigkeiten zwischen 1:0,1 und etwa 1:1 liegen.
Die anfallenden Mikrokapseln enthalten Arzneimittel Teilchen, meistens mit einem Durchmesser zwischen etwa 0,5 und 30 Micron. Die Mikrokapseln weisen meistens einen Durchmesser von etwa 5 bis 180 Micron auf. Die Mikrokapseln können in analoger Weise wie andere parenterale Formulierungen des Arzneimittels und für die gleichen Verwendungszwecke verabreicht werden, wobei abhängig von der Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel aus der Mikrokapsel freigegeben wird, eine verzögerte Abgabe festgestellt werden kann. Die Dosierung des Arzneimittels wird daran angepasst werden.
Sämtliche Verfahrensparameter können für jede besondere Anordnung durch Routineversuche genauer bestimmt werden.
Abbildung 1 zeigt einen vertikalen Querdurchschnitt durch die erste Ausführungsform eines Laboratorium-Emulgiergefässes, das ein Mischgerät enthält, und ein Einsatz zeigt einen waagerechten Querdurchschnitt auf dem Niveau A-A.
Abbildung 2 ist ein vertikaler Querdurchschnitt durch den unteren Teil einer zweiten Ausführungsform eines Emulgiergefässes, das ein Mischgerät enthält.
Abbildung 3 ist ein vertikaler Querdurchschnitt durch den mittleren und den oberen Teil der zweiten Ausführungsform des Emulgiergefässes, wobei das Mischgerät weggelassen wurde.
Abbildung 4 ist ein schematisches Diagramm von drei Ausführungsformen der ganzen Anlage für das erfindungsgemässe Verfahren.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1:
Apparatur für das kontinuierliche Emulgier mikroverkapselungsverfahren 1. Emulgiergefäss (1. Ausführungsform - s. nachstehende Abbildung 1)
Ein Kunststoffzylinder (1) hat im unteren Teil seitwärts eine Einlassöffnung (2) für die organische Phase (welche meistens eine Pufferlösung und Gelatine enthält). Gegenüber der Einlassöffnung (2) befindet sich ein Einlassrohr (3) für die organische Phase (welche meistens das zu mikroverkapselnde Medikament in Dispersion oder Lösung eines organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid und auch das Mikrokapselwandmaterial in Lösung enthält), das durch die Zylinderwand bis zur Mitte des Zylinders reicht.
Gerade über dem Einlassrohr (3) ist ein Paddelmischgerät angeordnet (Typ Silverson Labor-Emulgiermischgerät, Nr. 15 529, von Silverson Machines Ltd., Chesham, Buckinghamshire, England). Das Mischgerät hat einen Stator (4) in Form eines Zylinders mit einer Oberseite und einem Boden, deren Ränder mit der Innenseite des Kunststoffzylinders (1) verbunden sind. Der Stator ist fixiert durch zwei Stäbe (5), welche sich nach oben bis zu einem Motorgehäuse erstrecken, das sich über dem Kunststoffzylinder (1) befindet.
Der Statorzylinder hat eine Einlassöffnung (6) zentral im Boden und eine Reihe von kleinen Austrittsöffnungen (7) am Rand der Oberseite und enthält ein rotierbares Paddel (8), verbunden mit einem Rotor (9), welcher sich nach oben entlang der Achse des Kunststoffzylinders (1) erstreckt und mit einem Motor mit variierbarer Geschwindigkeit im Motorgehäuse verbunden ist. An der Oberseite des Kunststoffzylinders befindet sich eine Austrittsöffnung (10) für das Mikroemulsions- und Lösungsgemisch.
Am Rohr über dem Stator befindet sich noch ein kleines Paddel (11).
Bei funktionierendem Mischgerät werden die wässrige und organische Phase durch die Einlassöffnungen (2) bzw.
(3) gepumpt. Die beiden Phasen müssen die zentrale Öffnung (6) passieren, da sie nicht um den Statorzylinder (4) herumfliessen können. Da das Paddel mit hoher Geschwindigkeit rotiert, werden die zwei Phasen emulgiert und das Medikament im Wandmaterial einkapsuliert. Die Emulsion wird durch die Austrittsöffnung (7) aus dem Stator gezwungen, nach oben geführt, gerührt durch Paddel (11) und verlässt die Anlage durch die Öffnung (10).
2. Emulgiergefäss (2. Ausführungsform - s. nachstehende Abbildungen 2 und 3)
Die zweite Ausführungsform ist grundsätzlich die gleiche wie die erste, mit dem Unterschied, dass jetzt der Zylinder (1) aus Stahl konstruiert ist. Der Hauptdurchschnitt des Gefässes ist ein Stahlzylinder (21). Am unteren Ende befindet sich ein auswändiger Flansch (22), durch vier Öffnungen mit dem Stator verschraubt (23). Der Stator enthält einen kurzen Zylinder mit dem oberen Teil in Form einer Scheibe (24b) mit dem Flansch (22) verbunden und mit einem niederen Teil (24a), der den Boden des Gefässes bildet und der die Schrauben (23) aufnimmt. Der niedere Teil (24a) hat eine querlaufende Einlassöffnung (25) für die wässrige Phase.
Die Einlassöffnung (26) für die organische Phase ist in axialer Position und erstreckt sich nach oben gerade bis unter die zentrale Einlassöffnung (27) des Stators.
Der Stator enthält ein Paddel (28) gerade über der zentralen Statoröffnung und ist mit einem Rotor (29) verbunden, welcher sich durch eine axiale Öffnung im tragenden Teil (30) der oberen Scheibe (24b) nach oben, dem Zylinder (21) entlang erstreckt. Die Breite des Paddels ist ein wenig grösser als der Durchmesser der zentralen Statoröffnung (27). Die obere Scheibe (24b) enthält eine Reihe von Aus trittsöffnungen (31) der Zylinderwand entlang. Ein Paddel (32) ist mit dem Rotor über der Scheibe (24b) verbunden. Im oberen Teil des Zylinders (21) befindet sich eine Austrittsöffnung (33) für die Mikroemulsion und das Lösungsmittelgemisch.
Die zweite Ausführungsform funktioniert in analoger Weise wie die erste.
3. Ganze Apparaturanlage (s. Abbildung 4)
Das Emulgiergefäss (51) der Ausführungsform A ist so placiert, dass die anfallenden Mikrokapseln und Lösungsmittel in ein Verdunstungsgefäss (52) strömen. Das Verdunstungsgefäss ist offen und ausgerüstet mit einem rotierbaren Paddelrührer, damit eine langsame Verdunstung des organischen Lösungsmittels im ausgelaufenen Gemisch begünstigt wird.
In Ausführungsform B. hat das Verdunstungsgefäss einen Abfluss beim Boden, damit eine kontinuierliche Entnahme von Mikrokapseln stattfinden kann. Die Mikrokapseln werden in Gefäss (53) aufgenommen. In Ausführungsform C. hat es eine Kaskade von Verdunstungsgefässen (52-54).
Beispiel 2:
Herstellung von Bromocriptinmikrokapseln a) Herstellung der Gelatin-Lösung
75 g Gelatin A werden bei 50 bis 55 "C in 2 Liter Wasser gelöst. Die Lösung wird durch ein 0,2 Micron-Filter filtriert und auf 20 "C abgekühlt.
b) Herstellung der Pufferlösung
4,9 g wasserfreie Zitronensäure und 30,18 g wasserfreies Natriumhydrogenphosphat werden in 3 Liter Wasser gelöst.
Die Lösung wird durch ein 0,2 Micron-Filter filtriert und vermischt mit der Gelatin-Lösung. Das ganze Gemisch wird auf 15 Liter mit Wasser verdünnt. Der pH-Wert ist 6,9.
c) Herstellung der Bromocriptin-Suspension
In 315 ml Methylenchlorid wird 45 g L-Polymilchsäure (Mol-Gewicht etwa 80 000) gelöst und die Lösung durch ein 0,2 Micron-Filter filtriert. 45 g Bromocriptinmesylat werden zugefügt und das Gemisch wird in einem Polytron-Homogenisator während 60 Sekunden homogenisiert (Schritt 6).
d) Herstellung der Mikrokapseln
Die Pufferlösung wird mit einer Geschwindigkeit von 340 ml pro Minute in den niederen Teil des Emulgiergefässes gepumpt, das beschrieben wurde in Beispiel 1.1, und das ein Silverson-Paddel-Mischgerät enthält. Die Pumpgeschwindigkeit wird auf 640 ml pro Minute erhöht und das Mischgerät auf eine Geschwindigkeit von 3100 Umwälzungen pro Minute eingestellt. Die Bromocriptin-Suspension wird mit einer Geschwindigkeit von 17 ml pro Minute in den niederen Teil des Emulgiergefässes eingeführt.
Die anfallenden Bromocriptinmikrokapseln werden mit der wässrigen Methylenchloridphase am oberen Teil dem Emulgiergefäss entzogen und in das Verdunstungsgefäss geführt, das im Beispiel 1 beschrieben wurde und das mit einem Paddelrührer ausgerüstet ist.
Der Rührer wird auf eine Geschwindigkeit von etwa 800 Umwälzungen pro Minute gestellt und das Methylenchlorid innerhalb einer Stunde verdunstet. Um die Verdunstung zu fördern, wird Stickstoffdurch dasVerdunstungsgefäss geführt.
Die Bromocriptinmikrokapseln sedimentieren und werden nach 1 bis 2 Stunden am Boden des Verdunstungsgefässes abgezapft.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist anhand der Bromocriptinmikrokapsel-Herstellung erläutert worden. Die Erfindung istjedoch nicht darauf beschränkt. Das Bromocriptin kann durch andere geeignete Arzneimittel ersetzt werden.
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PATENT CLAIMS
1. A process for producing a microencapsulated drug in which an organic solvent containing a drug and a microcapsule wall material is dissolved or dispersed and an aqueous phase are emulsified together, characterized in that the organic solvent containing the drug and the microcapsule wall material is contained . and the aqueous phase is continuously introduced into an emulsification zone on one side and continuously drawn off as an emulsion on the other side of the zone.
2. The method according to claim 1, in which an emulsifying element causes high-speed turbulence.
3. The method according to any one of claims 1 or 2, wherein a high-speed paddle mixer is used for emulsification.
4. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the organic phase and the aqueous phase are led from below to the emulsifying element and the microcapsules are drawn off over the emulsifying element.
5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the organic phase is introduced into the aqueous phase.
6. The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the resulting microcapsule mixture is transferred to an open evaporation vessel.
The method according to claim 6, wherein the evaporation vessel is equipped with a slowly rotating paddle.
8. The method according to claim 6 or 7, wherein one works with a cascade of evaporation vessels.
9. The method according to any one of claims 1 to 8, wherein the drug to be encapsulated is bromocriptine.
10. The method according to any one of claims 1 to 9, wherein the microcapsule wall material is biodegradable.
The invention relates to an emulsification process for drug microencapsulation.
Microencapsulation of drugs by an emulsification process has been described in detail in the literature, see e.g. B. Microencapsulation, Editor JE.
Vandegaer, Pharm. Press., New York, 1974, specifically the chapter by M. Morishita, p. 115, and L.R. Beck et al., Fertil.
Sterile. (1979) 31, page 545.
The resulting microcapsules contain drug particles consisting of core material and coated with polymeric wall material. Of course, a small amount of the drug can be in a solid solution of the wall material. The drug can also be distributed through the wall material and even interrupt the surface of the microcapsules.
Various methods have been proposed for the production of microencapsulated drugs by an emulsification process. These relate to two discontinuous process steps.
The first batch process step is an emulsification. The drug is homogeneously mixed with a solution of a microcapsule wall material in a water-immiscible organic solvent (the so-called phase O). The organic phase is attached to an aqueous solution of a hydrophilic colloid, such as. B. gelatin, or a surface-active agent added (so-called phase W). If desired, the aqueous solution can contain a buffer. The two phases are stirred vigorously to give an oil-in-water emulsion.
The second batch process step is the evaporation of the organic solvent, whereby the original emulsion is converted into a microcapsule suspension in water. The microcapsules contain the medicine surrounded by the wall material.
The methods used according to the literature relate to the party-by-party production of microencapsulated drugs by the emulsification process. The properties of the resulting microcapsules can therefore differ from party to party.
After extensive testing, we have found that it is possible to manufacture microencapsulated drugs in an emulsification process on a continuous basis.
The invention accordingly relates to a process for the preparation of microencapsulated pharmaceuticals, in which an organic solvent, which contains a pharmaceutical and a microcapsule wall material dissolved or dispersed, and an aqueous phase are emulsified together, characterized in that the organic solvent in which the pharmaceuticals and Microcapsule wall material are included, and the aqueous phase is continuously introduced into an emulsifying zone on one side and continuously stripped off as an emulsion on the other side of the zone.
The emulsifying zone preferably contains an emulsifying element which causes the formation of an emulsion by turbulence. The turbulence can arise from any mixer at high speed. The choice of the mixer is not essential. Any so-called static or dynamic mixing device can be used. A mixer is preferably used which contains a paddle which stirs at high speed. The organic solvent together with the aqueous phase is expediently forced to flow through the mixing device.
In one embodiment, the organic solvent and the organic phase are fed continuously from below to the emulsifying element and forced upwards through the emulsifying element. The emulsion obtained is continuously tapped off over the emulsifying element.
The emulsifying element is preferably located in a vertical column or cylinder.
Preferably, the emulsifying element is in a chamber with openings which are not in a straight line, e.g. B. the organic solvent and the aqueous phase are introduced through an axial central opening and the emulsion formed is discharged through one or more acentric openings.
The emulsifying element can be located in a stator chamber, inside a container with insertion openings in the lower part and discharge openings in the upper part. The stator chamber is preferably equipped so that it has to absorb all of the liquid from the container.
The organic solvent is preferably introduced into the aqueous phase.
The emulsifying element can be of simple construction and easy to operate and clean.
Of course, the exact properties of the microcapsules will depend on variables, e.g. B. the pH of the aqueous phase, the concentrations of the microcapsule wall material and the drug in the organic solvent or in the aqueous phase, and the flow rates of the organic solvent phase and the aqueous phase. However, the device is capable of continuous, aseptic and reproducible quantities of grams, e.g. B. 200 g, or even kilograms of the microencapsulated drug.
The evaporation of the organic solvent from the emulsion can take place discontinuously or continuously
find, preferably in a separate evaporation vessel. The solvent is expediently evaporated at room temperature, preferably slowly, e.g. B. by stirring the emulsion in an open evaporation vessel with a slowly rotating paddle mixer.
As a result of the evaporation process, the microcapsules can form a sediment that can be removed from the bottom of the evaporation vessel. For the batch process, the evaporation vessel must be large enough to contain all of the emulsion. The continuous process generally requires two or more evaporative vessels (see e.g. Figure 4 below), with each vessel containing less organic solvent than its predecessor. In this way, a sediment of a certain quality, free of unwanted organic solvents, can be formed continuously and reproducibly.
Of course, the number of vessels, the amount of liquid in each vessel, the stirring speed, the flow rate from vessel to vessel, and the shape of the vessels must be optimized for each arrangement, which can be determined by routine experimentation. The resulting microcapsules can be washed, dried and formulated for administration in a conventional manner. The choice of the drug is not particularly limited. However, drugs that react with the microcapsule wall material are not useful. If the drug is soluble in an organic solvent, it can be used in the form of a solution in the organic solvent.
If the drug is insoluble in the organic solvent, it can be pulverized into fine particles, preferably not more than 25 microns, and used in the form of a dispersion in the organic solvent. Typical examples of water-insoluble and somewhat water-soluble drugs are the following: a) drugs that are soluble in organic solvents:
Kitasamycin, acetyl-kitasamycin, spiramycin, acetyl spiramycin, estradiol, erythromycin, erythomycin-ethyl succinate, cortisone acetate, hydrocortisone acetate, prednisolone acetate, diazepam, triacetyloleandomycin, chlorampheni colpalmitate, phenacetin, teston progesterone
Hexobarbital and methyltestosterone.
b) Drugs insoluble in organic solvents:
Ampicillin trihydrate, chloramphenicol, chlordiazepoxide,
Cyclobarbital, strychnine nitrate, dexamethasone, tetracycline,
Barbital, hydrocortisone, prednisolone, bromovalerylurea and folic acid.
The preferred drug is bromocryptine, which is preferably used in the form of the mesylate.
The organic solvent used in accordance with the present invention may be sparingly water soluble, i.e. H.
insoluble until in an amount of 10% in the aqueous
Soluble phase, which contains a hydrophilic colloid or a surface-active agent. Furthermore, the organic solvent expediently has a dielectric constant of up to about 10, a boiling point of about 100 ° C., preferably 40 to 80 ° C., a vapor pressure greater than that of water. Examples of such organic solvents are ethyl ether, isopropyl ether, methylene chloride,
Ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, methyl acetate and ethyl acetate. However, a mixture of two or more organic solvents can also be used. The mixed organic solvents preferably have boiling points which are not more than 10 ° C. apart.
Examples of such mixed solvents are chloroform-methylene chloride, benzene-methylene chloride and ethylene chloride-methylene chloride.
The preferred solvent is methylene chloride.
The microcapsule wall polymeric material used in accordance with the invention can be any material if it is only hydrophobic and does not react with the drugs.
Such wall materials are known. Depending on the properties and the intended use of the drug to be used, the wall material can be soluble in gastric juice, only soluble in intestinal juice, semipermeable and biodegradable. A wall material which has a suitable viscosity when it is dissolved in an organic solvent is particularly suitable for producing the microcapsules according to the invention.
Examples of gastric juice-soluble wall materials made of high molecular weight synthetic polymers are cellulose acetate dibutylaminohydroxypropyl ether and polyvinyl acetaldiethylaminoacetate. An example of a wall material which is soluble in the gastrointestinal tract and is made of a high molecular weight synthetic polymer is the 2-methyl-5-vinylpyridine methacrylate methacrylic acid copolymer. An example of a wall material that is only soluble in the intestinal tract and is made of a high-molecular synthetic polymer is hydroxypropylmethyl cellulose phthalate.
Examples of semipermeable wall material made of high molecular weight synthetic polymers are ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose butyrate, cellulose valerate, cellulose acetate propionate, polyvinyl acetate, polyvinyl formal, polyvinyl butyral, copolymer, sesquiphenyl methyl chloride, vinyl acetate, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate, polyvinyl butyl acetate, polyvinyl acetate, polyvinyl butyl acetate, polyvinyl acetate, vinyl acetate, Copolymer and vinyl chloride-propylene-vinyl acetate copolymer. Further examples of natural wall materials which are soluble in the duodenum and which soften at elevated temperatures, preferably at 50 ° C. or higher, are waxes such as beef tallow, whale wax, paraffin and castor wax, and higher fatty acids such as e.g. B.
Myristic and palmitic acid.
Biodegradable wall materials have recently been proposed for long-acting parenteral forms. Examples of such wall materials are DL- and L-polylactic acid (e.g. as described in U.S. Patent 3,773,919, the content of which is considered by reference to be included in the description), polyglycolic acid and its copolymers and fatty acids, e.g. Myristic and palmitic acid.
The preferred biodegradable wall material for microencapsulation is polylactic acid, e.g. For example, the acid is described in U.S. Patent No. 3,773,919.
The rate of introduction of the aqueous phase and the organic solvent and the concentration of the microcapsule wall material and the drug will of course depend on the shape of the emulsifying vessel and on the required microcapsule composition. These factors can be determined through routine experimentation.
The aqueous solution in which an organic solution of said hydrophobic wall material and the drug is to be dispersed in the form of fine stable droplets may contain a hydrophilic colloid or a surface active agent. An aqueous solution of the hydrophilic colloid can be an aqueous solution which contains 0.05 to 20, preferably 0.5 to 2% by weight per unit volume of gelatin, gelatin derivatives, polyvinyl alcohol, polystyrene sulfonic acid hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carbo-.
contains oxymethyl cellulose, sodium polyacrylate, polysaccharide, alginate derivatives, polysaccharide derivatives or starch derivatives.
An aqueous solution of the surface-active agent can be an aqueous solution which contains 0.01 to 2, preferably 0.1 to 1% by weight per unit volume of a water-soluble, anionic or non-ionic surface-active agent with an HLB value of 10 or higher. A mixture of an aqueous solution of a hydrophilic colloid and a surfactant can also be used. In this case, a 0.5 to 2% aqueous solution of the hydrophilic colloid is preferably used, mixed with a 0.01 to 1% aqueous solution of an anionic surfactant. Gelatin is preferably used.
When carrying out the method according to the invention, a hydrophobic wall material can first be dissolved in the organic solvent. In this case, the concentration of the microcapsule wall material varies depending on the kind of the microcapsule polymer and the organic solvent. If the concentration of the microcapsule polymer solutions is excessively large, the solution can be difficult to disperse in the aqueous solution.
If the concentration is extremely small, the dispersed droplets not only become unstable, but also take a long time to evaporate the organic solvent. A suitable concentration is 0.5 to 30, preferably 0.5 to 20% by weight per unit volume. The organic solvent can additionally contain a suspension powder, such as tallow, silicon dioxide, aluminum silicate, starch, dextrin, magnesium stearate, aluminum stearate, dmannitol, titanium oxide, magnesium carbonate or aluminum hydroxide gel, so that more stable fine droplets are formed when the microcapsule polymer solution in the aqueous solution of the hydrophilic Colloid or detergent is dispersed.
Any suitable buffer solution can be present in the aqueous solution.
The drug concentration in the solution is u. a.
depend on how much medicine is desired in the wall material, but a suitable concentration is from 0.5 to 50, e.g. B. from 0.5 to 20 wt .-% per unit volume.
The ratio of organic solvent to aqueous phase feed rates can vary between wide limits, but is usually between 1: 1 and 1: 100 or more and is e.g. 100 the more us is 1:30.
The actual introduction rates of the organic solvent and the aqueous phase can depend on various factors, such as the shape of the emulsifying vessel. For the vessel, described in Figure 3 below, the organic solvent is expediently at a rate of about 1 to 50 ml / min. introduced if it is methylene chloride. The aqueous phase can be run at a rate of about 1 to about 100 ml / min. be introduced.
The rate of insertion of wall material and medication can vary between wide limits. The ratio of these two speeds can be between 1: 0.1 and approximately 1: 1.
The resulting microcapsules contain drug particles, usually with a diameter between about 0.5 and 30 microns. The microcapsules usually have a diameter of about 5 to 180 microns. The microcapsules can be administered in a manner analogous to other parenteral formulations of the drug and for the same purposes, with a delayed release being determined depending on the rate at which the drug is released from the microcapsule. The dosage of the drug will be adjusted accordingly.
All process parameters for each particular arrangement can be determined more precisely by routine tests.
Figure 1 shows a vertical cross-section through the first embodiment of a laboratory emulsifying vessel containing a mixing device, and an insert shows a horizontal cross-section at level A-A.
Figure 2 is a vertical cross-section through the lower part of a second embodiment of an emulsifying vessel containing a mixer.
Figure 3 is a vertical cross-section through the middle and the upper part of the second embodiment of the emulsifying vessel, with the mixing device being omitted.
Figure 4 is a schematic diagram of three embodiments of the entire plant for the inventive method.
The following examples illustrate the invention.
Example 1:
Apparatus for continuous emulsifying microencapsulation process 1st emulsifying vessel (1st embodiment - see Figure 1 below)
A plastic cylinder (1) has an inlet opening (2) for the organic phase (which usually contains a buffer solution and gelatin) in the lower part. Opposite the inlet opening (2) there is an inlet pipe (3) for the organic phase (which mostly contains the drug to be microencapsulated in dispersion or solution of an organic solvent, such as methylene chloride and also the microcapsule wall material in solution), through the cylinder wall to the middle of the cylinder is enough.
A paddle mixer (type Silverson laboratory emulsifier mixer, No. 15 529, from Silverson Machines Ltd., Chesham, Buckinghamshire, England) is arranged just above the inlet pipe (3). The mixer has a stator (4) in the form of a cylinder with a top and a bottom, the edges of which are connected to the inside of the plastic cylinder (1). The stator is fixed by two rods (5), which extend up to a motor housing, which is located above the plastic cylinder (1).
The stator cylinder has an inlet opening (6) centrally in the bottom and a series of small outlet openings (7) at the edge of the top and contains a rotatable paddle (8) connected to a rotor (9) which extends upwards along the axis of the plastic cylinder (1) extends and is connected to a variable speed motor in the motor housing. An outlet opening (10) for the microemulsion and solution mixture is located on the top of the plastic cylinder.
There is a small paddle (11) on the tube above the stator.
If the mixer is working, the aqueous and organic phases are discharged through the inlet openings (2) and
(3) pumped. The two phases must pass through the central opening (6) since they cannot flow around the stator cylinder (4). As the paddle rotates at high speed, the two phases are emulsified and the drug is encapsulated in the wall material. The emulsion is forced out of the stator through the outlet opening (7), guided upwards, stirred by paddles (11) and leaves the system through the opening (10).
2. Emulsifying vessel (2nd embodiment - see Figures 2 and 3 below)
The second embodiment is basically the same as the first, with the difference that the cylinder (1) is now constructed from steel. The main average of the vessel is a steel cylinder (21). At the lower end there is an external flange (22), screwed to the stator (23) through four openings. The stator contains a short cylinder with the upper part in the form of a disk (24b) connected to the flange (22) and with a lower part (24a) which forms the bottom of the vessel and which receives the screws (23). The lower part (24a) has a transverse inlet opening (25) for the aqueous phase.
The inlet opening (26) for the organic phase is in the axial position and extends upward just below the central inlet opening (27) of the stator.
The stator contains a paddle (28) just above the central stator opening and is connected to a rotor (29) which extends upwards along the cylinder (21) through an axial opening in the supporting part (30) of the upper disk (24b) extends. The width of the paddle is slightly larger than the diameter of the central stator opening (27). The upper disc (24b) contains a number of outlet openings (31) along the cylinder wall. A paddle (32) is connected to the rotor above the disc (24b). In the upper part of the cylinder (21) there is an outlet opening (33) for the microemulsion and the solvent mixture.
The second embodiment works in an analogous manner to the first.
3. Entire apparatus (see Figure 4)
The emulsifying vessel (51) of embodiment A is placed in such a way that the microcapsules and solvents produced flow into an evaporation vessel (52). The evaporation vessel is open and equipped with a rotating paddle stirrer, so that slow evaporation of the organic solvent in the leaked mixture is promoted.
In embodiment B. the evaporation vessel has a drain at the bottom so that a continuous removal of microcapsules can take place. The microcapsules are taken up in vessel (53). In embodiment C. it has a cascade of evaporative vessels (52-54).
Example 2:
Preparation of bromocriptine microcapsules a) Preparation of the gelatin solution
75 g of gelatin A are dissolved in 2 liters of water at 50 to 55 "C. The solution is filtered through a 0.2 micron filter and cooled to 20" C.
b) Preparation of the buffer solution
4.9 g of anhydrous citric acid and 30.18 g of anhydrous sodium hydrogen phosphate are dissolved in 3 liters of water.
The solution is filtered through a 0.2 micron filter and mixed with the gelatin solution. The whole mixture is diluted to 15 liters with water. The pH is 6.9.
c) Preparation of the bromocriptine suspension
45 g of L-polylactic acid (mol weight about 80,000) is dissolved in 315 ml of methylene chloride and the solution is filtered through a 0.2 micron filter. 45 g of bromocriptine mesylate are added and the mixture is homogenized in a Polytron homogenizer for 60 seconds (step 6).
d) Production of the microcapsules
The buffer solution is pumped at a rate of 340 ml per minute into the lower part of the emulsifying vessel which was described in Example 1.1 and which contains a Silverson paddle mixer. The pump speed is increased to 640 ml per minute and the mixer set to a speed of 3100 revolutions per minute. The bromocriptine suspension is introduced into the lower part of the emulsifying vessel at a rate of 17 ml per minute.
The resulting bromocriptine microcapsules are removed with the aqueous methylene chloride phase at the top of the emulsifying vessel and passed into the evaporation vessel which was described in Example 1 and which is equipped with a paddle stirrer.
The stirrer is set at a speed of about 800 cycles per minute and the methylene chloride evaporates within an hour. In order to promote evaporation, nitrogen is passed through the evaporation vessel.
The bromocriptine microcapsules sediment and are tapped at the bottom of the evaporation vessel after 1 to 2 hours.
The method according to the invention has been explained using the bromocriptine microcapsule production. However, the invention is not limited to this. The bromocriptine can be replaced by other suitable drugs.