JP2023506222A - 脂質マトリックスコアおよび活性成分を含有する粒子 - Google Patents

Abstract

分散された活性成分を中に含む脂質マトリックスを有するコアを含有する複数の粒子を含有する組成物が開示される。活性成分には、脂溶性活性成分が含まれ得る。粒子はカプセルに含有させることができる。また、分散された活性成分を中に含む脂質マトリックスを有するコアを含有する複数の粒子を含有する医薬組成物を生成するための方法も提供される。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／９４６，１０７号に基づき、かつ優先権を主張し、参照により本明細書に組み込まれる。

食品製剤および医薬製剤は、特定の成分でコーティングされ、剤形に組み込まれる多粒子材料を含有してもよい。実際、これらの多粒子は、シード、ビーズ、ノンパレル、微粒子、またはスターターコアとしても知られるスターター粒子またはペレットを含有する。コアは、スクロースまたは微結晶セルロースなどの不活性材料で形成される。これらのコアは、最終経口剤形に組み込まれる前に、スターター材料として使用され、活性成分化合物で層状化される。しかしながら、特定の活性成分、例えば脂溶性成分をスターターコアに組み込むことは、非常に困難であり得る。例えば、不活性なコア上での層状化を可能にするために、特定の脂溶性活性物質は、まず、乾燥した形態に加工され、微細粒子まで微粉化させる必要がある。これは、完成した粒子生成物の効力を大幅に低減し、安定性の問題を生じさせ得る。

したがって、好適な効力および貯蔵安定性を有する、治療上有効な量の脂溶性活性成分を十分に組み込むことができる多粒子材料の必要性が存在する。

本開示は一般に、複数の粒子を含有する組成物を対象とし、粒子の各々は、活性成分が中に分散された脂質マトリックスを含有するコアを含む。活性成分は、脂溶性活性成分であり得る。粒子はまた、コア上に配置された１つ以上の外層を含むことができる。１つ以上の外層はまた、１つ以上の活性成分を含有してもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性成分を含有する外層は、コア上に層状化されてもよい。粒子は、カプセルまたは任意の他の好適な経口剤形に組み込まれてもよい。また、１つ以上の粒子で充填されたカプセルを含有する医薬組成物が開示され、各々の粒子が、分散された活性成分を中に含有する脂質マトリックスを有するコアと、その上に配置された１つ以上の活性成分を有する外層とを含有する。

いくつかの実施形態において、活性成分は、１つ以上の脂溶性ビタミンおよびミネラル、１つ以上のカロテノイド、１つ以上の大麻抽出物、補酵素Ｑ１０、およびこれらの組み合わせなどの脂溶性成分である。特定の実施形態において、脂溶性成分は、カロテノイド、例えば、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、α－カロテン、β－カロテン、クリプトキサンチン、リコペン、およびこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態において、活性成分は、コアの約１０重量％～約６０重量％を構成してもよい。いくつかの実施形態において、コアは、約４０μｍ～約３０００μｍの範囲の平均直径を有してもよい。コアは、１つ以上の活性成分を中に有する１つ以上の外層をさらに含有することができる。例えば、コアは、好適な接着剤でコーティングされ、第２の活性成分で層状化することができる。いくつかの実施形態において、コアは、完成した粒子の約５重量％～約６０重量％を構成してもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の完成した粒子は、約０．５ｍｍ～約１．５ｍｍの平均直径を有してもよい。

さらに、脂溶性活性成分が中に分散された脂質マトリックスを含む１つ以上のコアを提供することと、１つ以上のコアを１つ以上の活性成分層で層状化して１つ以上の粒子を形成することとを含む、医薬組成物を生成するための方法が開示される。

本開示の他の特徴および態様は、以下でより詳細に考察される。

本考察は、例示的な実施形態の説明に過ぎず、本開示のより広範な態様を限定することを意図するものではないことが当業者によって理解されるべきである。

本開示は一般に、複数の粒子を含有する組成物を対象とし、粒子の各々は、活性成分が中に分散された脂質マトリックスを含有するコアを含む。活性成分は、脂溶性活性成分であり得る。複数の粒子はまた、その上に配置された１つ以上の外層を含み得る。１つ以上の外層は、１つ以上の活性成分を含み得る。複数の粒子は、カプセルまたは任意の他の好適な経口剤形に組み込むことができる。また、１つ以上の粒子で充填されたカプセルを含有する医薬組成物が開示され、各々の粒子が、活性成分が中に分散された脂質マトリックスを有するコアを含有する。様々な実施形態が本明細書に開示される。

以下の説明は、本質的に例示的であり、本発明の範囲、適用性または構成をいかなる方式によっても限定することを意図するものではない。記載の実施形態に対する様々な変更は、本開示の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の要素の機能および配置において行われ得る。

本出願および特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、複数の形態を含む。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」を意味する。本開示の構成成分を含む方法および組成物は、本明細書に記載の実施形態の必須要素および限定、ならびに本明細書に記載の、またはその他の栄養組成物において有用ないずれかの追加もしくは任意の成分、構成成分または限定を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になることができる。

別段の指示がない限り、本明細書または特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量、割合などの特性を表すすべての数値は、「約」という用語によって修正されるものとして理解されるべきである。したがって、別段の指示がない限り、黙示的または明示的に示される数値パラメータは、標準的な試験条件／方法下で求められる所望の特性および／または検出の限界に依存し得る近似値である。考察される先行技術から実施形態を直接的かつ明示的に区別する場合、実施形態の数値は、単語「約」が用いられない限り、近似値ではない。

本明細書で使用される場合、「任意の」または「任意に」とは、後に記載される材料、事象または状況が存在し得るか、または存在し得ないか、または発生し得ることを意味し、説明は、材料、事象または状況が存在するか、または発生する場合、および存在しない場合を含むことを意味する。本明細書で使用される場合、「ｗ／ｗ％」および「重量％」は、組成物中の総重量のパーセンテージとして、または別の構成成分と比較した重量を意味する。

「約」という用語は、領域において、およそ、おおよそ、またはその周辺を意味するように意図されている。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて使用される場合、記載された数値の上下の境界を広げることによって、その範囲を修正する。別段の指示がない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは近似値であることが理解されるべきである。少なくとも、特許請求の範囲の範囲への均等物の原理の適用を限定しようとする試みとしてではなく、数値パラメータは、報告された有効数字および通常の丸め技術の適用に照らして読み取られるべきである。

「有効量」という語句は、特定の状態もしくは障害、または状態もしくは障害の特定の症状に対する反応を促進する、改善する、刺激する、または促す化合物の量を意味する。

「サプリメント」という用語は、通常の食事に付加的な製品を意味するが、哺乳動物の通常の食物または飲料の組成物と組み合わせることができる。サプリメントは、これらに限定されないが、固体、液体、ゲル、カプセル、または粉末の任意の形態であり得る。サプリメントはまた、食品、飲料、ペットフード、軽食、またはおやつを含み得る食品組成物の構成成分とともに、または構成成分として同時に投与されてもよい。一実施形態において、飲料は、活性飲料であってもよい。

本明細書で使用される場合、「流動点」という用語は、混合物のいずれの部分も、混合物全体が微粒化され得る十分な流体となる温度である。一般に、混合物は、溶融混合物の粘度が２０，０００ｃｐ未満、または１５，０００ｃｐ未満、または１０，０００ｃｐ未満、５０００ｃｐ未満、またはさらに１０００ｃｐ未満である場合に、微粒化のために十分な流体である。粘度は、温度の関数として粘度を測定する制御応力レオメータによって測定することができ、せん断型または回転式レオメータのいずれかを使用することができる。本明細書で使用される場合、融点は、固体結晶または半結晶状態から液体状態への転移の中間点を示す温度を指す。ＤＳＣによって測定されるように、融点は、固体材料を加熱する際に最大の発熱熱流が生じる温度である。一般に、融点は、いくつかの活性剤または本質的に単一成分賦形剤（例えば、ステアリルアルコール）などの相対的に純粋な単一成分材料を参照して使用され、流動点は、多成分材料または混合物を参照して使用される。

「周囲温度」という用語は、２０℃の温度を指す。

本明細書で使用される場合、「半固体」という用語は、周囲温度では固体であるが、３０℃もしくは４０℃を超える温度、または体温では液体となる。

別段の指示がない限り、「カプセル」とは、固体または液体を封入するのに好適な容器を意味し、カプセルを形成するために一緒に組み立てられ得るキャップおよび本体などの、空のカプセルシェルおよびその構成成分を含む。

別段の指示がない限り、「剤形」とは、活性成分を含む固体組成物を指す。

本明細書で使用される場合、「粒子」という用語は、材料の一部分または量、例えば、材料の小さい部分または量を指す。例えば、本明細書で提供されるように、粒子という用語は、概して、コアと、コアを取り囲む１つ以上の外層とを含有する組成物を指し得る。いくつかの実施形態において、記載の粒子は概して球形であり得る。本明細書で使用される場合、粒子という用語は、ペレット、ビーズレット、多粒子、微粒子、球体、シードなどを含むか、あるいはこれらと互換的に使用され得る。本明細書で使用される粒子という用語は、特定の方法またはプロセスによって形成された粒子のみに限定されない。実際、本明細書に記載の粒子は、任意の好適なプロセスによって形成され得る。特定の好適なプロセスには、球形化、押し出し、圧縮、粉末層状化、液体層状化、溶融および湿式造粒によるペレット化、ならびにこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の粒子は、固体または半固体粒子であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子は、粒子自体の上または内部に含まれる固体組成物および半固体組成物の両方を含むことができる。

開示される組成物の実施形態は、少なくとも１つの活性成分または活性剤を含み得る。組成物は、１つ以上の活性成分を含有し得る。本明細書で使用される場合、「活性」または「活性成分」とは、体に投与されることが所望され得る薬物、薬剤、医薬品、治療薬、栄養補助食品、または他の化合物を意味する。活性成分は、概して２０００ダルトン以下の分子量を有する「小分子」であってもよい。活性成分は、「生物活性物質」であってもよい。生物活性成分としては、タンパク質、抗体、抗体断片、ペプチド、オリゴヌクレオチド、ワクチン、およびこのような材料の様々な誘導体が挙げられる。一実施形態において、活性成分は、小分子である。別の実施形態において、活性成分は、生物活性物質である。さらに別の実施形態において、活性成分は、小分子と生物活性物質との混合物である。また、本明細書で使用される場合、用語「活性成分」、「第１の活性成分」、「第２の活性成分」などは、粒子内の異なる場所に位置する活性成分、例えば、コア内に位置するもの、または１つ以上の外層内に位置するものを示すために使用され得る。しかしながら、用語「第１の」または「第２の」は、第１の活性成分が第２の活性成分と異なることを必ずしも示すものではない。例えば、特定の実施形態において、コア内に含まれる活性成分は、コア上に配置された外層内に含まれる第２の活性成分と同じであり得る。特定の他の実施形態において、コア内に含まれる活性成分は、コア上に配置された外層内に含まれる第２の活性成分とは異なることがあり得る。

いくつかの実施形態において、活性成分は、脂溶性ビタミンまたはミネラルなどの脂溶性成分を含んでもよい。脂溶性ビタミンおよびミネラルの例としては、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、補酵素Ｑ１０、１つ以上のカロテノイド（β－カロテン、ルテイン、アスタキサンチン、リコペン、ゼアキサンチン）、テトラヒドロカンナビノールなどの１つ以上のカンナビノイド、およびこれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態において、活性成分は、カロテノイドを含み得る。テトラテルペノイドとしても知られているカロテノイドは、植物栄養素として知られている化合物のクラスに属し、多種多様な植物、藻類、および細菌に見出すことができる。カロテノイドはまた、フリーラジカルを非活性化する重要な抗酸化機能を有し、人体内で抗酸化物質として作用することができる。カロテノイドはまた、摂取時に特定の抗がん特性を含む他の健康上の利点をもたらし得、全体的に眼および骨の健康に寄与し得る。カロテノイドはまた、多くの果物および野菜に含まれる明るい赤色、黄色、およびオレンジの色合いの原因となる。

カロテノイドの例として、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、α－カロテン、β－カロテン、クリプトキサンチン、リコペン、およびこれらの混合物が挙げられる。カロテノイドとしては、ルテインおよびゼアキサンチンなどのキサントフィル、ならびにβ－カロテン、α－カロテン、ζ－カロテンなどのカロテン、ならびに１－ＨＯ－３′，４′－ジデヒドロリコペン、３，１′－（ＨＯ）２－γ－カロテン、１，１′－（ＨＯ）２－３，４，３′，４′－テトラデヒドロリコペン、１，１′－（ＨＯ）２－３，４－ジデヒドロリコペンを含むリコペンおよび関連分子が挙げられる。

本明細書に記載されるように使用され得る他の好適なカロテノイド化合物には、リコペルセン（７，８，１１，１２，１５，７′，８′，１１′，１２′，１５′－デカヒドロ－γ，γ－カロテン）、フィトフルエン、ヘキサヒドロリコペン（１５－ｃｉｓ－７，８，１１，１２，７′，８′－ヘキサヒドロ－γ，γ－カロテン）、トルレン（３′，４′－ジデヒドロ－β，γ－カロテン）およびα－ゼアカロテン（７′，８′－ジヒドロ－ε，γ－カロテン）などの炭化水素；アロキサンチン、シンチアキサンチン、ペクテノキサンチン、クリプトモナキサンチン、（（３ｒ，３′ｒ）－７，８，７′，８′－テトラデヒドロ－β，β－カロテン－３，３′－ジオール）、クラスタキサンチン（β，－カロテン－３，４，３′，４′－テトロール）、ガザニアキサンチン（（３ｒ）－５′－ｃｉｓ－β，γ－カロテン－３－オール）、ｏｈ－クロロバクテン（１′，２′－ジヒドロ－ｆ，γ－カロテン－１′－オール）、ロロキサンチン（β，ε－カロテン－３，１９，３′－トリオール）、リコキサンチン（γ，γ－カロテン－１６－オール）、ロドピン（１，２－ジヒドロ－γ，γ－カロテン－１－オール）、ロドピノール（別名ウォーミンゴール；１３－シス－１，２－ジヒドロ－γ，γ－カロテン－１，２０－ジオール）、サプロキサンチン（３′，４′－ジデヒドロ－１′，２′－ジヒドロ－β，γ－カロテン－３，１′－ジオール）およびゼアキサンチンなどのアルコール；オシラキサンチン（２，２′－ビス（β－１－ラムノピラノシルオキシ）－３，４，３′，４′－テトラデヒドロ－１，２，１′，２′－テトラヒドロ－γ，γ－カロテン－１，１′－ジオール）、およびフレキサントフィル（１′－（β－ｄ－グルコピラノシルオキシ）－３′，４′－ジデヒドロ－１′，２′－ジヒドロ－β，γ－カロテン－２′－オール）などの配糖体；ロドビブリン（１′－メトキシ－３′，４′－ジデヒドロ－１，２，１′，２′－テトラヒドロ－γ，γ－カロテン－１－オール）およびスフェロイデン（１－メトキシ－３，４－ジデヒドロ－１，２，７′，８′－テトラヒドロ－γ，γ－カロテン）などのエーテル、エポキシド、例えばジアジノキサンチン（５，６－エポキシ－７′，８′－ジデヒドロ－５，６－ジヒドロ－カロテン－３，３－ジオール）、ルテオキサンチン（５，６：５′，８′－ジエポキシ－５，６，５′，８′－テトラヒドロ－β，β－カロテン－３，３′－ジオール）、ムタトキサンチン、シトロキサンチン、ゼアキサンチン（フラノキシド５，８－エポキシ－５，８－ジヒドロ－β，β－カロテン－３，３′－ジオール）、ネオクロム（５′，８′－エポキシ－６，７－ジデヒドロ－５，６、５′，８′－テトラヒドロ－β，β－カロテン－３，５，３′－トリオール）、フォリアクロム、トロリクロム、およびバウケリアキサンチン（５′，６′－エポキシ－６，７－ジデヒドロ－５，６，５′，６′－テトラヒドロ－β，β－カロテン－３，５，１９，３′－テトロール）；ロドピナール、ワミンゴン（１３－ｃｉｓ－１－ヒドロキシ－１，２－ジヒドロ－γ，γ－カロテン－２０－アール）、トルラーホジンアルデヒド（３′，４′－ジデヒドロ－β，γ－カロテン－１６′－アール）などのアルデヒド；トルラロジン（３′，４′－ジデヒドロ－β，γ－カロテン－１６′－オイック酸）およびトルラロジンメチルエステル（メチル３′，４′－ジデヒドロ－β，γ－カロテン－１６′－オエート）などの酸および酸性エステル；アスタキサンチン、カンタキサンチン（別名アファニシン）、クロレラキサンチン（β，β－カロテン－４，４′－ジオン）、カプサンチン（（３ｒ，３′ｓ，５′ｒ）－３，３′－ジヒドロキシ－β，κ－カロテン－６′－オン）、カプソルビン（（３ｓ，５ｒ，３′ｓ，５′ｒ）－３，３′－ジヒドロキシ－κ，κ－カロテン－６，６′－ジオン）、クリプトカプシン（（３′ｒ，５′ｒ）－３′－ヒドロキシ－β，κ－カロテン－６′－オン）、２，２′－ジケトスピリロキサンチン（１，１′－ジメトキシ－３，４，３′，４′－テトラデヒドロ－１，２，１′，２′－テトラヒドロ－γ，γ－カロテン－２，２′－ジオン）、フレキシキサンチン（３，１′－ジヒドロキシ－３′，４′－ジデヒドロ－１′，２′－ジヒドロ－β，γ－カロテン－４－オン）、３－ｏｈ－カンタキサンチン（別名アドニルビン；別名フェニコキサンチン；３－ヒドロキシ－β，β－カロテン－４，４′－ジオン）、ヒドロキシスフェリオデノン（１′－ヒドロキシ－１－メトキシ－３，４－ジデヒドロ－１，２，１′，２′，７′，８′－ヘキサヒドロ－γ，γ－カロテン－２－オン）、オケノン（１′－メトキシ－１′，２′－ジヒドロ－ｃ，γ－カロテン－４′－オン）、ペクテノロン（３，３′－ジヒドロキシ－７′，８′－ジデヒドロ－β，β－カロテン－４－オン）、フェニコノン（別名デヒドロアドニルビン；３－ヒドロキシ－２，３－ジデヒドロ－β，β－カロテン－４，４′－ジオン）、フェニコプテロン（β，ε－カロテン－４－オン）、ルビキサントン（３－ヒドロキシ－β，γ－カロテン－４′－オン）、シフォナキサンチン（３，１９，３′－トリヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－β，ε－カロテン－８－オン）などのケトン；アスタセイン（３，３′－ビスパルミトイルオキシ－２，３，２′，３′－テトラデヒドロ－β，β－カロテン－４，４′－ジオンまたは３，３′－ジヒドロキシ－２，３，２′，３′－テトラデヒドロ－β，β－カロテン－４，４′－ジオンジパルミテート）、フコキサンチン（３′－アセトキシ－５，６－エポキシ－３，５′－ジヒドロキシ－６′，７′－ジデヒドロ－５，６，７，８，５′，６′－ヘキサヒドロ－β，β－カロテン－８－オン）、イソフコキサンチン（３′－アセトキシ－３，５，５′－トリヒドロキシ－６′，７′－ジデヒドロ－５，８，５′，６′－テトラヒドロ－β，β－カロテン－８－オン）、フィサリエン、ゼアキサンチンジパルミタート（（３ｒ，３′ｒ）－３，３′－ビスパルミトイルオキシ－β，β－カロテンまたは（３ｒ，３′ｒ）－β，β－カロテン－３，３′－ジオールジパルミタート）およびシフォネイン（３，３′－ジヒドロキシ－１９－ラウロイルオキシ－７，８－ジヒドロ－β，ε－カロテン－８－オンまたは３，１９，３′－トリヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－β，ε－カロテン－８－オン１９－ラウレート）などのアルコールのエステル；β－アポ－２′－カロテナール（３′，４′－ジデヒドロ－２′－アポ－ｂ－カロテン－２′－アール）、アポ－２－リコペナール、アポ－６′－リコペナール（６′－アポ－ｙ－カロテン－６′－アール）、アザフリンアルデヒド（５，６－ジヒドロキシ－５，６－ジヒドロ－１０′－アポ－β－カロテン－１０′－アール）、ビキシン（６′－メチル水素９′－ｃｉｓ－６，６′－ジアポカロテン－６，６′－ジオアート）、シトラナキサンチン（５′，６′－ジヒドロ－５′－アポ－β－カロテン－６′－オンまたは５′，６′－ジヒドロ－５′－アポ－１８′－ノル－β－カロテン－６′－オンまたは６′－メチル－６′－アポ－β－カロテン－６′－オン）、クロセチン（８，８′－ジアポ－８，８′－カロテン二酸）、クロセチンセミアルデヒド（８′－オキソ－８，８′－ジアポ－８－カロテン酸）、クロシン（ジゲンチオビオシル８，８′－ジアポ－８，８′－カロテンジオエート）、ホプキンシアキサンチン（３－ヒドロキシ－７，８－ジデヒドロ－７′，８′－ジヒドロ－７′－アポ－ｂ－カロテン－４，８′－ジオンまたは３－ヒドロキシ－８′－メチル－７，８－ジデヒドロ－８′－アポ－ｂ－カロテン－４，８′－ジオン）、メチルアポ－６′－リコペノエート（メチル６′－アポ－ｙ－カロテン－６′－オエート）、パラセントロン（３，５－ジヒドロキシ－６，７－ジデヒドロ－５，６，７′，８′－テトラヒドロ－７′－アポ－ｂ－カロテン－８′－オンまたは３，５－ジヒドロキシ－８′－メチル－６，７－ジデヒドロ－５，６－ジヒドロ－８′－アポ－ｂ－カロテン－８′－オン）およびシンタキサンチン（７′，８′－ジヒドロ－７′－アポ－ｂ－カロテン－８′－オンまたは８′－メチル－８′－アポ－ｂ－カロテン－８′－オン）などのアポカロテノイド；アクチニオエリトリン（３，３′－ビスアシルオキシ－２，２′－ジノル－ｂ，ｂ－カロテン－４，４′－ジオン）、β－カロテノン（５，６：５′，６′－ジセコ－ｂ，ｂ－カロテン－５，６，５′，６′－テトロン）、ペリジニン（３′－アセトキシ－５，６－エポキシ－３，５′－ジヒドロキシ－６′，７′－ジデヒドロ－５，６，５′，６′－テトラヒドロ－１２′，１３′，２０′－トリノル－ｂ，ｂ－カロテン－１９，１１－オリド）、ピロキサンチニノール（５，６－エポキシ－３，３′－ジヒドロキシ－７′，８′－ジデヒドロ－５，６－ジヒドロ－１２′，１３′，２０′－トリノル－ｂ，ｂ－カロテン－１９，１１－オリド）、セミ－α－カロテノン（５，６－セコ－ｂ，ｅ－カロテン－５，６－ジオン）、セミ－β－カロテノン（５，６－セコ－ｂ，ｂ－カロテン－５，６－ジオン）または５′，６′－セコ－ｂ，ｂ－カロテン－５′，６′－ジオン）およびトリファシアキサンチン（３－ヒドロキシセミ－ｂ－カロテノン３′－ヒドロキシ－５，６－セコ－ｂ，ｂ－カロテン－５，６－ジオンまたは３－ヒドロキシ－５′，６′－セコ－ｂ，ｂ－カロテン－５′，６′－ジオン）などのノルおよびセコカルテノイド；エッショルツキサンチン（４′，５′－ジデヒドロ－４，５′－レトロ－ｂ，ｂ－カロテン－３，３′－ジオール）、エッショルツキサントン（３′－ヒドロキシ－４′，５′－ジデヒドロ－４，５′－レトロ－ｂ，ｂ－カロテン－３－オン）、ロドキサンチン（４′，５′－ジデヒドロ－４，５′－レトロ－ｂ，ｂ－カロテン－３，３′－ジオン）およびタンゲラキサンチン（３－ヒドロキシ－５′－メチル－４，５′－レトロ－５′－アポ－ｂ－カロテン－５′－オンまたは３－ヒドロキシ－４，５′－レトロ－５′－ａｐｏ－ｂ－カロテン－５′－オン）などのレトロカルテノイドおよびレトロアポカルテノイド；ならびにノナプレノキサンチン（２－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブテニル）－７′，８′，１１′，１２′－テトラヒドロ－ｅ，ｙ－カロテン）、デカプレノキサンチン（２，２′－ビス（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブテニル）－ｅ，ｅ－カロテン）、ｃ．ｐ．４５０（２－［４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－ブテニル］－２′－（３－メチル－２－ブテニル）－ｂ，ｂ－カロテン）、ｃ．ｐ．４７３（２′－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブテニル）－２－（３－メチル－２－ブテニル）－３′，４′－ジデヒドロ－１′，２′－ジヒドロ－ｂ，ｙ－カロテン－１′－オール）およびバクテリオルベリン（２，２′－ビス（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－３，４，３′，４′－テトラデヒドロ－１，２，１′，２′－テトラヒドロ－ｙ，ｙ－カロテン－１，１′－ジオ）などの高いカロテノイドが挙げられる。

本明細書に記載の使用のためのカロテノイド化合物は、天然、すなわち、例えば、トマト、メロン、またはマリーゴールドなどの植物から抽出される天然源から得られ得る。植物からカロテノイドを抽出、濃縮、および／または精製するための様々な方法は、当該技術分野で既知である。例えば、エタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、大豆、または他の植物油、もしくは非植物油を使用する溶媒抽出を用いてもよい。カロテノイド化合物は、その天然源または環境で見出される他の分子を含まずに、または実質的に含まずに単離され得る。そのような抽出および精製方法の使用は、当業者に既知である。

本明細書に記載の使用のためのカロテノイド化合物は、合成、すなわち、例えば、化学合成または発酵による、人工的な手段によって生成され得る。カロテノイドの化学合成のための様々な方法は、当該技術分野で知られている。

いくつかの実施形態において、カロテノイドは、油、典型的には天然物由来の抽出物として得られ、様々な構成成分を含有し得る。ルテイン、アスタキサンチン、およびゼアキサンチンに構造的および機能的に類似しているそれらの構成成分は、活性成分とみなされる。

一実施形態において、栄養補助食品などの組成物に含まれるカロテノイドは、体内のレチナール、レチノール、またはレチノイン酸などのビタミンＡに代謝されるカロテノイドを含む。そのようなカロテノイドは、ビタミンＡ前駆体とみなされ得る。そのようなカロテノイドの例としては、β－カロテン、α－カロテン、γ－カロテン、およびβ－クリプトキサンチンが挙げられる。

代替実施形態において、組成物に含まれるカロテノイドは、抗酸化活性を有するカロテノイドを含み得る。そのようなカロテノイドとしては、ルテイン、ゼアキサンチン、リコペン、クロセチンなどが挙げられる。

カロテノイドは、経口製剤に製剤化される場合、特定の安定性および投与合併症を示し得る。例えば、多くのカロテノイド化合物の明るい色合いを考えると、これらの化合物は、結果として生じる剤形を変色させる傾向があり、これは消費者にとって不快感になり得る。さらに、カロテノイドは分解されやすいため、多粒子剤形のコーティング剤において使用することは困難である。このような分解は、最終剤形における効力の低下をもたらし得る。しかしながら、本明細書で提供されるように、コアは、カロテノイドなどの脂溶性活性成分が中に分散された脂質マトリックスを含有することができる。したがって、カロテノイドは、いずれの効力の懸念に対処するのに十分な量でコアに含まれてもよい。さらに、コアが追加の層でコーティングされるため、カロテノイドは、保管および出荷中にさらなる分解から保護される。加えて、コアがコーティングされ得ることを考えると、これは、カロテノイド組成物が、結果として生じる経口剤形のにじみまたは染色を防止する。したがって、十分な量のカロテノイドを用いて本開示のコアを製剤化することは、潜在的な効力、貯蔵安定性、および製品の品質問題に対処することができる。

いくつかの実施形態において、活性成分は、組成物中に結晶性である。他の実施形態において、活性成分は、組成物中に非結晶性である。さらに別の実施形態において、活性成分は、組成物中に結晶性および非結晶性領域を含んでもよい。いくつかの実施形態において、活性成分は、少なくとも６０重量％の結晶性である。他の実施形態において、活性成分は、少なくとも７５重量％の結晶性である。別の実施形態において、活性成分は、少なくとも９０重量％の結晶性である。他の実施形態において、活性成分は、コアを形成する前に、脂質マトリックスの特定の賦形剤に溶解し得る。コアの形成中、結晶性活性成分の一部分は、加工条件で溶融混合物中の活性成分の溶解限度まで溶融混合物に溶解し得る。溶融混合物を冷却して多粒子コアを形成する場合、多粒子コアは、脂質マトリックスの固溶体に封入された結晶性活性成分の粒子および溶解した活性成分を含む。

特定の実施形態において、活性成分は、１つ以上の大麻抽出物を含有し得る。本明細書で使用される場合、「大麻」とは、大麻植物の任意の品種、例えば、大麻サティバまたは大麻インディカを指し得る。より具体的には、本開示は、大麻として、葉、茎、種子および花、または大麻植物の任意の他の部分を指し得る。それにもかかわらず、本明細書で言及される大麻は、平均レベルもしくは高レベルのＴＨＣおよび／もしくはＣＢＤ（通常はマリファナとして知られている）を含有する大麻、低レベルもしくは非常に低レベルのＴＨＣを含有し得る麻、０．３％未満のＴＨＣを含有する大麻植物を指し得る工業用麻、またはこれらの組み合わせを含む。

「カンナビノイド」は、エンドカンナビノイド、フィトカンナビノイド、およびエンドカンナビノイドまたはフィトカンナビノイドのどちらでもないもの、以下「合成カンナビノイド」を含む化合物グループである。

「エンドカンナビノイド」は、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の高親和性リガンドである内因性カンナビノイドである。

「フィトカンナビノイド」は、天然由来であり、大麻植物中に見出され得るカンナビノイドである。フィトカンナビノイドは、植物性原薬を含む抽出物中に存在し得、単離されるか、または合成的に再現され得る。

「合成カンナビノイド」は、カンナビノイド受容体（ＣＢ１および／またはＣＢ２）と相互作用することができるが、内因性または大麻植物には見られない化合物である。例としてはＷＩＮ５５２１２およびリモナバンが含まれる。

「合成カンナビノイド」は、化学合成によって生成されたものであり、この用語は、例えば、その薬学的に許容される塩を形成することによって、単離されたフィトカンナビノイドを修飾することを含む。

本開示による活性成分は、１つ以上のカンナビノイドを含有し得る。例えば、カンナビノイドは、大麻から得ることができる。大麻、または大麻植物は、一般に娯楽目的で使用されるマリファナと、一般に工業用途で使用される麻との両方を指し得る。大麻は、植物の葉、茎、柄、種子、および花を乾燥させ、断片化した緑色および／または褐色の混合物であり、大麻植物からの葉、茎、種子、および花に言及することがあり、その品種には大麻サティバまたは大麻インディカが含まれる。麻（特に工業用大麻品種）は、マリファナと非常に類似した外観を有するが、マリファナで言及される大麻植物品種とは異なり、麻は一般的に少量のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）のみを含有し、麻およびマリファナの両方が多量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含み得る。例えば、麻、特に工業用麻は、約０．３％未満のＴＨＣを含有し得、マリファナによって言及される大麻品種は、だいたい５％～３０％のＴＨＣを含有し得る。最近、米国の２５を超える州では、少なくとも医療目的での大麻使用が合法化されている。さらに、カナダは現在、医療および娯楽目的での大麻使用を合法化している。こうした最近の動向を踏まえ、大麻の商品化は飛躍的に増加している。

ＴＨＣに加えて、大麻には、カンナビジオール（ＣＢＤ）が含まれていることもある。ＣＢＤは、脳内の痛覚受容体と相互作用しないが、ＣＢＤがＴＨＣによって引き起こされるのと同じ多幸感を作り出すことはない。しかしながら、ＣＢＤは、疼痛緩和および抗炎症作用を発揮する。大麻、特にＣＢＤは、多くのオピオイドと同じ中毒作用を有さない。

本開示の組成物に組み込むことができるカンナビノイドには、エンドカンナビノイド、フィトカンナビノイド、および合成カンナビノイドが含まれる。一実施形態において、例えば、生成物に組み込まれる１つ以上のカンナビノイドには、大麻などの植物から抽出されるフィトカンナビノイドが含まれる。

特定の実施形態において、コアの脂質マトリックスは、コアが約１０重量％～約６０重量％の活性成分を含有するように製剤化されてもよい。例えば、特定の実施形態において、コアは、少なくとも約１５重量％の活性成分、例えば少なくとも約２０重量％、例えば少なくとも約２５重量％、例えば少なくとも約３０重量％、例えば少なくとも約３５重量％、例えば少なくとも約４０重量％、例えば少なくとも約４５重量％、例えば少なくとも約５０重量％、例えば約６０重量％以下を含有し得る。

いくつかの実施形態において、活性成分は、任意の好適な水溶性ビタミンまたはミネラルを含み得る。好適な水溶性ビタミンおよびミネラルは、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサミン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９、ビタミンＢ１２（コバラミン）、およびこれらの混合物などのビタミンＢ群を含むことができる。他の好適な水溶性ビタミンとしては、ビタミンＣが挙げられる。

特定の実施形態において、活性成分は、コリン、カルシウム、塩化物、クロム、銅、フッ化物、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、硫黄、亜鉛、およびこれらの組み合わせから選択され得る。特定の実施形態において、活性成分は、任意の好適なビタミン、ミネラル、植物抽出物、ハーブ抽出物、合成栄養補助食品を含む栄養補助食品、医薬品有効成分、好適な活性成分を含有する粉末、およびこれらの組み合わせを含み得る。例示的であり、限定されない活性成分としては、マグネシウム、ビタミンＣ、ビタミンＢ群－リボフラビン、ピリドキシンＨＣｌ、メチルコバラミン、葉酸、パントテン酸カルシウム、鉄、クロム、カリウム、ヨウ素、および他の同様の成分を含むがこれらに限定されないビタミンおよびミネラルが挙げられる。

特定の実施形態において、本明細書に開示される１つ以上の粒子のコアは、脂溶性活性成分を含有してもよく、活性成分層は、脂溶性または水溶性のいずれかであり得る１つ以上の活性成分を含有してもよい。いくつかの実施形態において、コアおよび活性成分層は、同じ活性成分を含有してもよく、一方では他の実施形態において、コア内の活性成分は、コアの外面に配置された活性成分層に含まれる活性成分と同じでも異なってもよい。

本明細書に記載の１つ以上のコアは、脂質マトリックスを含み得る。米国特許公開第２０１８／０１２５８６３号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、脂質マトリックスに組み込まれる活性成分を含有する特定の経口製剤を記載している。したがって、特定の実施形態において、脂質マトリックスを含むコアは、米国特許公開第２００１８／０１２５８６３号に提供される例示的な実施形態に従って製剤化され得る。

特定の実施形態において、コアの脂質マトリックスは、ａ）少なくとも１つの低流動点賦形剤、ｂ）少なくとも１つの高流動点賦形剤、ｃ）少なくとも１つの低流動点界面活性剤、およびｄ）任意に抗酸化物質を含んでもよい。

本明細書に開示されるコアは、低流動点賦形剤を含有する脂質マトリックスを含み得る。例えば、特定の実施形態において、脂質マトリックスは、１つ以上の低流動点賦形剤を含有し得る。低流動点賦形剤としては、概して、脂肪アルコール、脂肪酸、グリコールおよびポリグリコールの脂肪酸エステル、ポリグリセロールの脂肪酸エステル、ならびに５０℃未満の流動点を有するグリセロール（グリセリド）の脂肪酸エステルが挙げられる。低流動点賦形剤が、比較的純粋な材料である場合、融点も５０℃未満である。低流動点賦形剤の好ましいクラスは、低流動点グリセリドである。グリセリドなどの「低流動点」賦形剤は、グリセリドなどの賦形剤の融点が５０℃未満であることを意味する。いくつかの実施形態において、低流動点グリセリドは４０℃未満の融点を有する。いくつかの実施形態において、グリセリドなどの低流動点賦形剤は、５０℃以下の流動点を有する化合物の混合物である。いくつかの実施形態において、グリセリドなどの低流動点賦形剤は、４０℃以下の流動点を有する。いくつかの実施形態において、低流動点グリセリドは、３０℃以下の低流動点を有する。例示的な低流動点グリセリドとしては、例えば、４３℃の公称融点を有するＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１などの、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅによって製造されるＧｅｌｕｃｉｒｅ製品のいくつかなどのポリグリコール化グリセリドが挙げられる。低流動点グリセリドの混合物もまた有効であり、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１（Ｃ１０～Ｃ１８トリグリセリド）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（ステアロイルポリオキシルグリセリド）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４（ラウロイルマクロゴール－３２グリセリド）、およびこれらの混合物の混合物である。他のグリセリド、例えば、グリコールおよびポリグリコールの脂肪酸エステル、ならびにポリグリセロールの脂肪酸エステルも使用することができる。

低流動点賦形剤の機能は、治療を必要とする患者によって経口摂取されたときに、ＧＩ管の温度（ヒトでは約３７）で製剤マトリックスの少なくともかなりの部分が軟化することを確実にすることである。これにより、製剤は、胃腸（ＧＩ）管内での消化によって分解され、最終的にＧＩ管内で分散して活性物質の溶解および吸収を促進することを可能にする。特定の実施形態において、低流動点賦形剤は、ＧＩ管内で摂取および軟化されたときに、非結晶性液体または非晶質状態で存在する配合物マトリックスのかなりの部分を提供する。

例示的な低流動点脂肪アルコールとしては、ミリスチルアルコール（Ｔｍ３８℃）、ラウリルアルコール（Ｔｍ２３℃）およびカプリンアルコール（Ｔｍ７℃）が挙げられる。

例示的な低流動点脂肪酸としては、ラウリン酸（Ｔｍ４４℃）およびオレイン酸（Ｔｍ１６℃）が挙げられる。

特定の実施形態において、コアは、高流動点賦形剤を含む脂質マトリックスを含み得る。例えば、特定の実施形態において、脂質マトリックスは、１つ以上の高流動点賦形剤を含有し得る。「高流動点」賦形剤とは、５０℃以上の流動点を有する賦形剤を意味する。高流動点賦形剤はまた、５０℃を超える融点を有し得る。高流動点賦形剤としては、概して、脂肪アルコール、脂肪酸、グリコールおよびポリグリコールの脂肪酸エステル、ポリグリセロールの脂肪酸エステル、グリセロール（グリセリド）の脂肪酸エステル、ワックス、極性ワックス、および５０を超える流動点を有する他の材料が挙げられる。高流動点賦形剤の好ましいクラスは、「高流動点グリセリド」である。高流動点グリセリドは、グリセリドの流動点または融点が５０℃以上であることを意味する。いくつかの実施形態において、高流動点グリセリドは、６０℃以上の融点を有する。いくつかの実施形態において、高融点グリセリドは、５０℃以上の流動点を有する化合物の混合物である。いくつかの実施形態において、高流動点グリセリドは、６０℃以上の流動点を有する。いくつかの実施形態において、高流動点グリセリドは、７０℃以上の流動点を有する。

例示的な高流動点グリセリドとしては、ベヘン酸グリセロール、ジベヘン酸グリセロール、パルミチン酸グリセロール、水素化ヒマシ油、およびこれらの混合物が挙げられる。

多くの場合、高流動点グリセリドは、製品に製剤化され、様々な商品名で販売されている化合物の混合物である。

例示的な高流動点で高融点の脂肪アルコールとしては、ステアリルアルコール（Ｔｍ５８℃）およびベヘニルアルコール（Ｔｍ７１℃）が挙げられる。

例示的な高流動点で高融点の脂肪酸としては、パルミチン酸（Ｔｍ６３℃）およびステアリン酸（Ｔｍ＞７０℃）が挙げられる。

例示的なワックスとしては、パラフィンろう、蜜ろう、カンデリラろう、カルナウバろう、およびこれらの混合物が挙げられる。

高流動点賦形剤の機能は、溶融スプレー凝固処理中に固体粒子を得るために、コアがより低い温度で凝固することを可能にすることによってコアの製造可能性を補助することである。特定の実施形態において、高流動点賦形剤は、コア製剤の物理的安定性を補助する。ほとんどの実施形態において、高流動点賦形剤は、ＧＩ管内では認識できるほど消化されない。

いくつかの実施形態において、コアまたはコアの脂質マトリックスは、製剤の性能および化学的安定性を改善するための他の賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態において、分散剤は、コアに含まれる。例示的な分散剤としては、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、酸化アルミニウム、ポリエチレンアルキルエーテル、ソルビタンエステル、およびこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、コアは、活性剤の化学的安定性を維持するための抗酸化物質を含む。例示的な抗酸化物質としては、ビタミンＥ、トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）、ローズマリー抽出物、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ならびにこれらの混合物および組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態において、流動助剤は、コアの流量特性を改善するために使用される。流動促進剤としても知られている例示的な流動助剤としては、ケイ酸カルシウム、キャブ－オー－シル、二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、および他の流動助剤が挙げられる。

本明細書に記載のコアは、概して、周囲温度で固体であり、概して球形である複数の粒子またはビーズレットである。一般的に、球面とは、ほとんどの粒子が本質的に球面であるが、粒子が必ずしも「完璧な」球面を形成しないことを意味する。溶融スプレー凝固処理および同様の粒子形成方法でのこのような球状における粒子変化は、当業者に知られている。

コアは、平均直径が約４０μｍ～約３０００μｍ、例えば約５０μｍ～約２５００μｍ、例えば約８０μｍ～約２０００μｍ、例えば約１００μｍ～約１５００μｍ、例えば約２００μｍ～約１０００μｍ、例えば約３００μｍ～約８００μｍの範囲内にあるサイズを有し得る。粒子の直径を測定するために、レーザー回折、光学顕微鏡、および／またはＳＥＭを含む、いくつかの方法を使用することができる。

さらに、一態様において、コアは、粒子の約１重量％～約７０重量％、例えば、粒子の約５重量％～約６０重量％、例えば、約１０重量％～約５０重量％、例えば、約２０重量％～約４０重量％、またはこれらの間の任意の範囲または値を形成してもよい。

特定の実施形態において、活性成分および脂質マトリックスを含有するコアは、２５℃を超える、例えば３０℃を超える、例えば３５℃を超える、例えば４０℃を超える流動点を有する。

一実施形態において、脂質マトリックスは、脂肪アルコール、脂肪酸、グリセロールの脂肪酸エステル、グリコールおよびポリグリコール、ポリグリセロールの脂肪酸エステル、ポリグリコール化グリセリド、Ｃ８～Ｃ１８トリグリセリド、ステアロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルマクロゴール－３２グリセリド、カプリロカプロイルマクロゴール－８グリセリド、オレオイルマクロゴール－６グリセリド、リノレオイルマクロゴール－６グリセリド、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、カプリン酸アルコール、ベヘン酸グリセロール、ジベヘン酸グリセロール、パルミチン酸グリセロール、水素化ヒマシ油、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、パルミチン酸、ステアリン酸、パラフィンろう、蜜ろう、カンデリラろう、カルナウバろう、ポリエトキシル化１２－ヒドロキシステリン酸、プロピレングリコールモノカプリレートエステル、プロピレングリコールジカプレート／ジカプリレートエステル、プロピレングリコールヘプタノエート、プロピレングリコールモノステアレート、プロポイレングリコールモノオレアート、プロピレングリコールモノパルミタート、プロピレングリコールモノミリステート、エステル化α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸塩、プロピレングリコールモノラウレートエステル、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ヒマワリレシチンなどのレシチン、ビタミンＥ、トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）、糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体、プロピレングリコール、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、グリセロール、ローズマリー抽出物、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ならびにこれらの混合物および組み合わせを含有し得る。

一実施形態において、脂質マトリックス組成物は、５０重量％を超える低流動点賦形剤を含む。一実施形態において、脂質マトリックス組成物は、少なくとも２重量％の高流動点賦形剤を含む。別の実施形態において、脂質マトリックス組成物は、３０重量％未満の高流動点賦形剤を含む。別の実施形態において、低流量賦形剤対高流量賦形剤の質量比は、少なくとも２０：１である。さらに別の実施形態において、低流量賦形剤対高流量賦形剤との質量比は、少なくとも１５：１である。別の実施形態において、低流量賦形剤対高流量賦形剤との質量比は、少なくとも１０：１である。別の実施形態において、低流量賦形剤対高流量賦形剤との質量比は、少なくとも４：１である。別の実施形態において、低流量賦形剤対高流量賦形剤との質量比は、少なくとも３：１である。別の実施形態において、低流量賦形剤対高流量賦形剤との質量比は、少なくとも２：１である。

いくつかの実施形態において、活性成分は、ステアリルアルコール、ステアリン酸、カンデリラろう、およびレシチンを含有する脂質マトリックス内に含まれる。特定の実施形態において、脂質マトリックスは、約４０重量％～約６０重量％の活性成分、例えば、約５０重量％の活性成分を含有し得る。特定の実施形態において、脂質マトリックスは、約１５重量％～約２５重量％のステアリルアルコール、例えば、約１７重量％のステアリルアルコールを含有してもよい。いくつかの実施形態において、脂質マトリックスは、約１０重量％～約２０重量％のステアリン酸、例えば、約１５重量％のステアリン酸を含有してもよい。いくつかの実施形態において、脂質マトリックスは、約１０重量％～約２０重量％の好適なワックス、例えば、カンデリラろうなどの約１５重量％の好適なワックスを含有してもよい。いくつかの実施形態において、脂質マトリックスは、約１％～約３％のレシチン、例えば、大豆レシチンなどの約２％のレシチンを含有してもよい。

特定の実施形態において、活性成分を含有する脂質マトリックスを形成し、次いで、概して球状を有し、約４０μｍ～３０００μｍ、例えば、約１００μｍ～２０００μｍ、例えば、約３００μｍ～１０００μｍの範囲の平均直径を有する１つ以上の粒子に製剤化されてもよい。

一実施形態において、脂質マトリックスは、少なくとも１０重量％～５０重量％の低流動点賦形剤で構成される。別の実施形態において、脂質マトリックスは、少なくとも５０重量％～７５重量％の低流動点賦形剤で構成される。

一実施形態において、脂質マトリックスは、少なくとも２重量％の高流動点賦形剤を含む。別の実施形態において、脂質マトリックスは、１重量％～３０重量％の高流動点賦形剤で構成される。さらに別の実施形態において、脂質マトリックスは、２重量％～２０重量％の高流動点賦形剤で構成される。さらに別の実施形態において、脂質マトリックスは、３重量％～１５重量％の高流動点賦形剤で構成される。

脂質マトリックスはまた、分散剤を含んでもよい。一実施形態において、脂質マトリックスは、０重量％～２０重量％、例えば、０．０１重量％～２０重量％の分散剤で構成される。別の実施形態において、脂質マトリックスは、２重量％～１０重量％の分散剤で構成される。

脂質マトリックスはまた、抗酸化物質を含んでもよい。一実施形態において、脂質マトリックスは、０重量％～２０重量％、例えば、０．０１重量％～２０重量％の抗酸化物質を含む。一実施形態において、脂質マトリックスは、１重量％～１５重量％の抗酸化物質を含む。

脂質マトリックスはまた、流動助剤を含んでもよい。一実施形態において、脂質マトリックスは、０重量％～５重量％、例えば、０．０１重量％～５重量％の流動助剤を含んでもよい。別の実施形態において、脂質マトリックスは、０．５重量％～２重量％の流動助剤を含んでもよい。

本明細書に記載の脂質マトリックスを含有するコアは、任意の好適なプロセスによって製剤化され得る。いくつかの実施形態において、コアは、好適な溶融スプレー凝固プロセスによって製剤化され得る。例示的なプロセスには、米国特許第７，２３５，２６０号、米国特許第７，８８７，８４４号、ＥＰ１６９１７８７号、および米国特許第７，６２５，５０７号に記載のプロセスなどの「溶融スプレー凝固」プロセスが含まれる。

溶融混合物は、前述のように脂質マトリックス組成物を混合および加熱することによって形成される。そのような組成物は、活性成分、低流動点賦形剤、および高流動点賦形剤を含み得る。「溶融混合物」とは、活性成分と脂質マトリックス材料との混合物が十分に混合され、加熱されて、混合物が液滴に微粒化されることが可能になるように十分に流動化されることを意味する。一般的に、混合物は、遠心噴霧器または回転ディスク噴霧器によってもたらされたような圧力、せん断力、および遠心力などの１つ以上の力を受ける場合、流れるという意味で溶融される。

溶融混合物が形成されると、溶融混合物を小さな液滴に分ける噴霧器に送達される。実質的に任意の方法を使用して、溶融混合物を噴霧器に送達することができる。開示される方法の特定の実施形態において、溶融混合物は、ポンプおよび／または、加圧容器もしくはピストンポットもしくは押出機などの様々なタイプの空気圧デバイスの使用によって噴霧器に送達される。特定の実施形態において、溶融混合物は、噴霧器への送達中、その凝固を防止し、流動可能な状態で維持するために、高温で維持される。

遠心噴霧器（回転噴霧器または回転ディスク噴霧器としても知られる）を使用する場合、溶融混合物は、回転面に供給され、そこで遠心力によって外側に広がり、流れる。回転面は、いくつかの形態をとることができ、その例としては、平らなディスク、カップ、バン付きディスク、およびスロット付きホイールが挙げられる。ディスクの表面は、溶融混合物の微粒化を助けるために加熱されてもよく、または脂質マトリックスを含有するコアの固化を助けるために冷却されてもよい。溶融混合物のディスクへの流れ、ディスクの回転速度、ディスクの直径、供給物の粘度、ならびに供給物の表面張力および密度に応じて、フラットディスクおよびカップ遠心噴霧器で噴霧のいくつかのメカニズムが観察される。低流量では、溶融混合物は、ディスクの表面全体に広がり、ディスクの端に到達すると、離散液滴を形成し、次いでディスクから飛ばされる。

溶融混合物が微粒化されると、液滴は、典型的には、組成物の固化温度以下の温度でガスと接触することによって凝固される。典型的には、液滴は、６０秒未満、１０秒未満、またはさらに１秒未満で凝固されることが望ましい。特定の実施形態において、周囲温度冷却媒体を使用して周囲温度で凝固することにより、十分に迅速な液滴の固化がもたらされる。しかしながら、開示される組成物の特定の実施形態が少なくとも５０重量％の低流動点賦形剤で構成されるので、周囲温度よりも少なくとも１０℃低い温度にある冷却媒体を利用することが好ましいことが多い。いくつかの実施形態において、周囲温度よりも少なくとも２０℃低い冷却媒体を利用することが好ましい。

特定の実施形態において、本明細書に開示されるコアは、本明細書に開示されるコア上に活性成分材料の１つ以上の層を堆積させるために、追加の処理に供され得る。例えば、本明細書に記載のコアは、少なくとも１つの第２の活性成分を含むコア上に配置された１つ以上の外層を含有し得る。さらに、コア上に配置された１つ以上の外層は、１つ以上の活性成分に加えて接着剤を含むことができる。例えば、コア上に配置された外層を提供するために、コアは、好適な接着剤でコーティングされ、次いでコアを取り囲む１つ以上の活性成分を含む１つ以上の外層を有する粒子を提供するために活性成分でさらにコーティングされ得る。

特定の実施形態において、１つ以上の粒子は、活性成分をコアまたは本明細書に開示される粒子に適用するために、食用錠剤または粒子のための任意の好適なコーティングプロセスに供され得る。好適なプロセスには、一般にＷｕｒｓｔｅｒプロセスとして知られているものが含まれ得る。Ｗｕｒｓｔｅｒプロセスは、当該技術分野で既知であり、特定の流動床マイクロカプセル化プロセスと同義であり得る。Ｗｕｒｓｔｅｒプロセスの説明は、米国特許第２，６４８，６０９号および同第３，２４１，５２０号に開示されている。一般的に、Ｗｕｒｓｔｅｒプロセス中、コアまたは粒子は、流動床などの床に配置される。流動床は、差動空気流を使用して、粒子材料の循環移動を作り出す。コア構造をコーティングするために、１つ以上のコアは、粒子床に配置され得、コアが好適な接着剤または活性成分材料などの材料でコーティングされるように、異なる空気流は、粒子材料の床（すなわち、コア）を移動することができる。一般に、このプロセスは、コア上で活性成分層の所望の厚さが達成されるまで継続することができる。１つ以上の活性成分層を粒子に提供するために、本明細書に開示される粒子は、好適なＷｕｒｓｔｅｒプロセスに供され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるコアまたは粒子は、任意の好適な流動床コーティングプロセスを介してコーティングされてもよい。

いくつかの実施形態において、コアおよび／または粒子は、任意の既知のドラムコーティングプロセスを介してコーティングされ得る。一般に、ドラムコーティングプロセスとは、回転ドラム内に粒子を配置し、ドラム内で粒子を回転させながら所望のコーティング材料を粒子に適用することによって粒子をコーティングする方法を指す。ドラムコーティング粒子に好適なデバイスは既知であり、米国特許公開第２０１５／０１４４０５８号に記載されているものを含む。特定の実施形態において、本明細書に開示されるコアは、任意の好適なドラムコーティングデバイスに配置され得、接着剤は、コアまたは粒子に適用され得る。接着剤で十分にコーティングされると、次いで、活性成分をドラム内のコアまたは粒子に適用して、コアまたは粒子上に活性成分層を作り出すことができる。粒子上に所望の数の活性成分層を生成するために、好適な接着剤および活性成分を適用するこのプロセスを必要に応じて何度でも繰り返すことができる。特定の実施形態において、接着剤は、１つ以上の活性成分とともにコアまたは粒子に直接適用されてもよい。

特定の実施形態において、コアまたは粒子は、好適な接着剤でコーティングされてもよい。好適な接着剤は、様々なタイプの食品グレードのシェラックを含むことができるアルコールベースの溶液である医薬品釉薬などの医薬品グレードのシェラックを含んでもよい。特定の実施形態において、医薬品釉薬は、エチルアルコール溶液中に約２０重量％～約５１重量％のシェラックを含有してもよい。医薬品釉薬はさらに、ワックス、二酸化チタン、およびこれらの組み合わせなどの追加の添加剤を含有してもよい。特定の実施形態において、本明細書の実施形態に従って利用される医薬品釉薬は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、一般的に安全と認められている（ＧＲＡＳ）と認定されている。特定の実施形態において、接着剤は、ゼインなどの好適な非動物ベースの生成物を含み得る。ゼインは、一般に、接着剤コーティングまたは結合剤として製造され得るトウモロコシに見られるプロラミンタンパク質のクラスを指す。

したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のコアの外面は、活性成分がコアの外面に結合することができるよう十分な量の好適な接着剤でコーティングされる。一般に、接着剤は、コアの外面が粘着するか、または粘りつくように適用され得るが、コアまたは粒子が一緒に凝集するほど粘着しない。接着剤が適用されると、活性成分を粒子に適用して、その上に活性成分層を作り出することができる。いくつかの実施形態において、所望の量の活性成分層を有する粒子を形成するために、粒子を接着剤層で層状化し、粒子を活性成分で層状化するプロセスを所望の回数繰り返すことができる。例えば、本明細書に開示される粒子は、少なくとも１つの活性成分を含有する少なくとも１つの外層、例えば少なくとも２つの外層、例えば少なくとも３つの外層、例えば少なくとも４つの外層、例えば少なくとも５つの外層、例えば少なくとも６つの外層などを上に有するコアを含み得る。特定の実施形態において、外層の各々は、１つ以上の活性成分を含み得る。いくつかの実施形態において、外層のうちの１つ以上は、コア内に含まれる活性成分と同一の活性成分または異なる活性成分を含み得る。特定の実施形態において、粒子は、追加の活性成分を含有しない１つ以上の外層を含有してもよい。例えば、粒子は、粒子を密封するため、または特定の放出プロファイル、例えば、摂取時の特定のｐＨによる徐放もしくは放出をもたらすための好適なコーティング材料で構成される１つ以上の外層を含有し得る。例示的な外面コーティング材料として、例えば、エチルセルロース、シェラック、ゼイン、ＨＰＭＣ、および他の同様の成分が挙げられる。

いくつかの実施形態において、本発明で提供する１つ以上の粒子は、任意の好適な剤形に製剤化されてもよい。例えば、特定の実施形態において、本明細書に提供される１つ以上の粒子は、経口摂取による送達のためにカプセル内に配置され得る。例示的なカプセルとしては、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、ＨＰＭＣカプセル、ならびに他の材料から作製されたカプセルが挙げられる。１つ以上の粒子は、カプセル自体内の水性ベースのマトリックスまたは油性ベースのマトリックスに懸濁され得る。粒子が水性ベースのマトリックスまたは油性ベースのマトリックスに懸濁される特定の実施形態において、水性ベースのマトリックスまたは油性ベースのマトリックスは、１つ以上の活性成分をさらに含んでもよい。特定の実施形態において、１つ以上の粒子は、摂取時に放出調節プロファイルを提供するのに好適なモノリシック腸溶カプセル内に含有され得る。

カプセルは通常、１つ以上の特定の物質で充填されたシェルからなる。シェル自体は、軟質カプセルシェルであってもよくまたは硬質カプセルシェルであってもよい。硬質カプセルシェルは、通常、浸漬成形プロセスを使用して製造され、これは２つの代替手順に区別され得る。第１の手順では、カプセルは、任意に１つ以上のゲル化剤（例えば、カラゲナン）および共ゲル化剤（例えば、無機カチオン）を含有するポリマーの溶液中にステンレス鋼金型ピンを浸漬することによって調製される。その後、金型ピンを取り外し、反転させ、乾燥させて表面上にフィルムを形成する。次いで、乾燥したカプセルフィルムを金型から取り外し、所望の長さに切断した後、伸縮フィットキャップおよび本体を一緒に組み立て、印刷し、包装する。例えば、米国特許第５，２６４，２２３，同第５，７５６，１２３号および同第５，７５６，１２３号を参照されたい。第２の手順では、ゲル化剤または共ゲル化剤を使用せず、成形ピン上のフィルム形成ポリマー溶液のゲル化は、予熱された成形ピンをポリマー溶液に浸漬することによって熱的に誘導される。この第２のプロセスは、一般に、熱ゲル化、または熱ゲル化浸漬成形と称される。例えば、ＥＰ０４０１８３２、米国特許第３，４９３，４０７号、同第４，００１，２１１号、および同第３，６１７，５８８号、ＧＢ１３１０６９７、ならびにＷＯ２００８／０５０２０９を参照されたい。前述の製造プロセスは、伸縮フィット硬質カプセルシェルの製造に必要な異なる成分の溶液の使用を伴う。

硬質カプセルは、当該技術分野で既知の手順によって、本明細書に記載の粒子などの活性成分で充填され得る。典型的には、活性成分は、充填しやすいように、様々な適合性賦形剤と組み合わされる。得られる充填物は、乾燥粉末、顆粒、粒子、脂質粒子、懸濁液、または液体であり得る。加えて、安定した充填された硬質カプセルは、液体および固形錠剤などの他の投薬送達形態よりも利点がある。特定の活性成分は、乾燥顆粒に製剤化することが困難であり得るか、またはさもなければ、錠剤化プロセスと不適合であり得る。別の考慮事項は、味覚マスキングのための患者のコンプライアンスの向上、および嚥下の容易さ、すなわち、カプセルが錠剤よりも消費者によって好まれることである。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される１つ以上の粒子で充填されたカプセルを含有する医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上の粒子は、放出調節または胃の保護のために腸溶コーティングされていない。

特定の他の実施形態において、１つ以上の粒子は、固体、液体、懸濁液、または気体として経口投与され得る。粒子の組成物は、頬側または舌下投与を介して投与され得る。一実施形態において、１つ以上の粒子は、カプセル剤、錠剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、ドロップ剤、ロゼンジ、散剤、顆粒剤、シロップ剤、茶、飲料、薄膜、シード、ペースト、ハーブ、植物などとして投与され得る。経口投与されることに加えて、１つ以上の粒子は、鼻腔内、静脈内、筋肉内、胃内などを含む他の経路を使用して投与することもできる。

実施例１：脂質多粒子（ＬＭＰ）コア中の脂溶性ビタミンを含むマルチビタミンビーズレット
ビーズレットは、スターターコアがＬＭＰ粒子の形態で提供される脂溶性ビタミンを含有するパンコーティングプロセスを使用して作製される。ＬＭＰ粒子は、ＬＭＰの７．５重量％のビタミンＥ（２０％溶液中のｄ－αトコフェロールとして）、ＬＭＰの０．５重量％のビタミンＫ２（メナキノン７として）、およびＬＭＰの１５重量％のビタミンＡ（３０％溶液中のβ－カロテンとして）を含有し、ＬＭＰの残りは、ＬＭＰの７４重量％のカンデリラろうおよびＬＭＰの３重量％のヒマワリレシチンで構成される。ＬＭＰは、２００～５００ｕｍの粒径を有し、脂溶性ビタミンとＬＭＰコアを形成する６０～８０℃の温度で、溶融スプレー凝固プロセスを使用して生成される。次いで、このＬＭＰコアをビーズレット構成成分の２５重量部の量でパンコーターに添加し、上に他のビタミンおよびミネラルを層状化して、８００～１２００ｕｍの粒径を有するビーズレットを構築する。ビタミンおよびミネラルには、ビーズレットの５７重量部のマグネシウム（酸化マグネシウムとして）、ビーズレットの１３重量部の量のビタミンＣが含まれる。次いで、このビーズレットを最終コーティングで仕上げて、ビーズレットを保護する。ビーズレットは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＰ）であり、ビーズレットの５重量部の量である。

実施例２：油および水相の眼の健康ビーズレット
ビーズレットは、パンコーティングプロセスを使用して作製され、スターターコアは、ＬＭＰの２２重量％－ルテイン（２０％溶液）およびＬＭＰの１０重量％－ビタミンＡ（β－カロテン（３０％溶液）として）を含むＬＭＰ粒子の形態で提供される脂溶性カロテノイドを含有し、ＬＭＰの残りは、ＬＭＰの６４重量％のカンデリラろうおよびＬＭＰの４重量％のヒマワリレシチンで構成される。ＬＭＰは、２００～５００ｕｍの粒径を有し、脂溶性ビタミンとともにＬＭＰコアを形成する６０～８０℃の温度で、溶融スプレー凝固プロセスを使用して生成される。次いで、このＬＭＰコアを、ビーズレット構成成分の２５重量部の量でパンコーターに添加し、水溶性の眼の健康成分などの他の眼の健康成分をＬＭＰの上部に層状化して、８００～１２００ｕｍの粒径を有するビーズレットに構築する。これらの水溶性の眼の健康成分には、ビーズレットの４３重量部のビタミンＣ、ビーズレットの２７重量部のビルベリーエキスが含まれる。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＰ）であるビーズレットを保護するように、このビーズレットを、ビーズレットの５重量部の量の最終コーティングで仕上げる。

本開示に対するこれらおよび他の変更および変形は、添付の特許請求の範囲により詳細に記載される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者によって実施され得る。加えて、様々な実施形態の態様は、全体的または部分的に交換され得ることを理解されたい。さらに、当業者は、前述の説明が例としてのみであり、そのような添付の特許請求の範囲にさらに記載されるように本発明を限定することを意図するものではないことを理解するであろう。

Claims (45)

1. 組成物であって、
   複数の粒子を含み、前記粒子の各々が、活性成分が中に分散された脂質マトリックスを有するコアであって、前記活性成分が、脂溶性活性成分を含む、コアと、前記コア上に配置された少なくとも１つの外層であって、前記少なくとも１つの外層が、少なくとも１つの第２の活性成分層を含む、少なくとも１つの外層、を含む、組成物。
2. 前記活性成分が、前記コアの約１０重量％～約６０重量％を構成する、請求項１に記載の組成物。
3. 前記脂溶性活性成分が、１つ以上のカロテノイド、１つ以上の脂溶性ビタミンまたはミネラル、１つ以上のカンナビノイド誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
4. 前記脂溶性活性成分が、１つ以上のカロテノイドを含む、請求項３に記載の組成物。
5. 前記１つ以上のカロテノイドが、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、α－カロテン、β－カロテン、クリプトキサンチン、リコペン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
6. 前記コアが、周囲温度で固体である、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
7. コアが、約４０μｍ～約３０００μｍの範囲の平均直径を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記脂質マトリックスが、少なくとも１つの低流動点賦形剤および少なくとも１つの高流動点賦形剤を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記外層が、１つ以上の接着剤および１つ以上の活性成分を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記第２の活性成分が、１つ以上の脂溶性ビタミンまたはミネラル、１つ以上の水溶性ビタミンまたはミネラル、およびこれらの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記コアが、前記粒子の約５重量％～約６０重量％を構成する、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記１つ以上の粒子が、約０．５ｍｍ～約１．５ｍｍの平均直径を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
13. 各粒子を密封するためのコーティング材料で構成される最外層をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
14. 前記１つ以上の粒子が、付着防止剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、崩壊剤、充填剤、香味剤、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、ビヒクル、ビタミンなどから選択される１つ以上の補助剤をさらに含有する、先行請求項のいずれか一項に記載の組成物。
15. 医薬組成物または栄養補助食品組成物であって、
    コアと、前記コア上に配置された少なくとも１つの外層とを含む１つ以上の粒子で充填されたカプセルを含み、前記コアが、活性成分が中に分散された脂質マトリックスを含み、前記活性成分が、脂溶性活性成分を含み、前記少なくとも１つの外層が、少なくとも１つの第２の活性成分を含む、医薬組成物または栄養補助食品組成物。
16. 前記脂溶性活性成分が、１つ以上のカロテノイド、１つ以上の脂溶性ビタミンまたはミネラル、１つ以上のカンナビノイド誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
17. 前記脂溶性活性成分が、１つ以上のカロテノイドを含む、請求項１５または１６に記載の組成物。
18. 前記１つ以上のカロテノイドが、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、α－カロテン、β－カロテン、クリプトキサンチン、リコペン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
19. 前記コアが、約４０μｍ～約３０００μｍの範囲の平均直径を有する、請求項１５、１６、１７、または１８に記載の組成物。
20. 前記脂質マトリックスが、少なくとも１つの低流動点賦形剤および少なくとも１つの高流動点賦形剤を含む、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の組成物。
21. 前記少なくとも１つの外層が、１つ以上の接着剤を含む、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の組成物。
22. 前記第２の活性成分が、１つ以上の脂溶性ビタミンまたはミネラル、１つ以上の水溶性ビタミンまたはミネラル、およびこれらの組み合わせを含む、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の組成物。
23. 前記コアが、前記粒子の約５重量％～約６０重量％を構成する、請求項１５～２２のいずれか一項に記載の組成物。
24. 前記１つ以上の粒子が、約０．５ｍｍ～約１．５ｍｍの平均直径を含む、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の組成物。
25. 前記１つ以上の粒子が、前記カプセル内に含有される水性ベースのマトリックス中に懸濁されている、請求項１５～２４のいずれか一項に記載の組成物。
26. 前記１つ以上の粒子が、前記カプセル内に含有される油性ベースのマトリックス中に懸濁されている、請求項１５～２４のいずれか一項に記載の組成物。
27. 前記水性ベースのマトリックスまたは前記油性ベースのマトリックスが、１つ以上の活性成分を含む、請求項２５または２６に記載の組成物。
28. 前記活性成分が、前記コアの約１０重量％～約６０重量％を構成する、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の組成物。
29. 医薬組成物を生成する方法であって、
    活性成分が中に分散された脂質マトリックスを含む１つ以上のコアを提供することであって、前記活性成分が１つ以上の脂溶性活性成分を含む、提供することと、
    前記１つ以上のコアを、１つ以上の第２の活性成分を含有する１つ以上の外層で層状化して、１つ以上の粒子を形成することと、を含む、方法。
30. 前記活性成分が、前記コアの約１０重量％～約６０重量％を構成する、請求項２９に記載の方法。
31. 前記脂溶性活性成分が、１つ以上のカロテノイド、１つ以上の脂溶性ビタミンまたはミネラル、１つ以上のカンナビノイド誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
32. 前記脂溶性活性成分が、１つ以上のカロテノイドを含む、請求項３１に記載の方法。
33. 前記１つ以上のカロテノイドが、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、α－カロテン、β－カロテン、クリプトキサンチン、リコペン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
34. 前記１つ以上のコアが、約４０μｍ～約３０００μｍの範囲の平均直径を有する、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記脂質マトリックスが、少なくとも１つの低流動点賦形剤および少なくとも１つの高流動点賦形剤を含む、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記１つ以上の外層が、１つ以上の接着剤を含む、請求項２９～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記１つ以上の第２の活性成分が、１つ以上の脂溶性ビタミンまたはミネラル、１つ以上の水溶性ビタミンまたはミネラル、およびこれらの組み合わせを含む、請求項２９～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記１つ以上のコアが、前記１つ以上の粒子の約５重量％～約６０重量％を構成する、請求項２９～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記１つ以上の粒子が、約０．５ｍｍ～約１．５ｍｍの平均直径を含む、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記１つ以上の粒子でカプセルを充填することをさらに含む、請求項２９～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記１つ以上のコアを１つ以上の外層で層状化することが、Ｗｕｒｓｔｅｒプロセスを介して前記１つ以上のコアを層状化することを含む、請求項２９～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記１つ以上のコアを１つ以上の外層で層状化することが、流動床プロセスを介して前記１つ以上のコアを層状化することを含む、請求項２９～４０のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記１つ以上のコアを１つ以上の活性成分層で層状化することが、ドラムコーティングプロセスを介して前記１つ以上のコアを層状化することを含む、請求項２９～４０のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記１つ以上のコアを１つ以上の活性成分層で層状化することが、前記１つ以上のコアを接着剤でコーティングすることと、前記接着剤を含有する前記１つ以上のコアを１つ以上の活性成分でコーティングすることとを含む、請求項２９～４０のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記１つ以上のコアを１つ以上の外層で層状化することが、前記１つ以上のコアを接着剤でコーティングし、前記接着剤を含有する前記１つ以上のコアを１つ以上の第２の活性成分でコーティングして、第２の活性成分層を上に有するコアを形成することと、第２の活性成分層を上に有する前記コアを接着剤でコーティングし、接着剤を含有する第２の活性成分層を上に有する前記コアを１つ以上の第３の活性成分でコーティングして、１つ以上の活性成分層を上に有するコアを形成することと、を含む、請求項２９～４０のいずれか一項に記載の方法。