JPH0693998B2 - 微小カプセル形物質の分散コロイド系の製造方法 - Google Patents

微小カプセル形物質の分散コロイド系の製造方法

Info

Publication number
JPH0693998B2
JPH0693998B2 JP62336703A JP33670387A JPH0693998B2 JP H0693998 B2 JPH0693998 B2 JP H0693998B2 JP 62336703 A JP62336703 A JP 62336703A JP 33670387 A JP33670387 A JP 33670387A JP H0693998 B2 JPH0693998 B2 JP H0693998B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
solvent
substance
microcapsules
liquid phase
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62336703A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63232840A (ja
Inventor
アートン・フェシ
ジャン−フィリップ・ドヴィサージュ
フランシス・ピュイズィオ
Original Assignee
センター・ナショナル・ド・ラ・リセルシェ・サイエンティフィク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by センター・ナショナル・ド・ラ・リセルシェ・サイエンティフィク filed Critical センター・ナショナル・ド・ラ・リセルシェ・サイエンティフィク
Publication of JPS63232840A publication Critical patent/JPS63232840A/ja
Publication of JPH0693998B2 publication Critical patent/JPH0693998B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の主題は、500nm以下の大きさを有する小胞体型
の球状粒子形（微小カプセル）の物質の分散コロイド系
の製造のための新規な方法を提供することである。
〔従来の技術〕
大きさが50から500nmにわたる微小カプセル（nanocapsu
les）であって水に不溶性の連続的な膜により覆われた
固体又は液体の中央コアからなるものを含めて、微小な
多孔質系は既に文献に開示されている。この膜の構成要
素は合成高分子（ポリマー）、天然高分子（プロテイ
ン）又は膜質（リポゾーム）などである。
直径500nm以下の超微小高分子粒子についても、特にベ
ルギー特許第808,034号、ベルギー特許第839,748号、ベ
ルギー特許第869,107号、フランス特許公開第2,504,408
号及びフランス特許公開第2,515,960号から公知であ
る。ベルギー特許第808,034号及び第839,748号によれ
ば、超微小粒子は例えばアクリル酸誘導体の如きモノマ
ーのミセル重合によって形成される。同様に、ベルギー
特許第869,107号、フランス特許公開第2,504,408号及び
フランス特許公開第2,515,960号は、アルキルシアノア
クリレートの重合により得られ生物学的活性物質を含
む、微小粒子及び微生物分解性の微小カプセルの製法を
開示している。これらの方法は溶液中における重合に依
存しており、従って特にビニル付加によって調製され得
る限られた数のポリマーに限定して用いられるものであ
り、天然高分子又は半合成高分子には適していない。ま
た、微小粒子を構成するポリマーの分子量を制御するこ
とが困難であると共に、特に微小粒子を生物学的に使用
することが考慮される場合には、高濃度で用いられてい
たり生体と両立しない場合に、残余のモノマー及びオリ
ゴマー、或いは必要な場合には重合反応に関与した過剰
の反応剤（開始剤や触媒）や界面活性剤を除去すること
が必要となる。微小粒子や微小カプセルの濾過はそれら
の大きさによっては常に可能とは限られないことから、
現実問題としては、精製（超遠心法や透析）を行うこと
は多くの場合煩雑であることが判明している。
プロテイン微小カプセル、特にゼラチン製の微小カプセ
ルの製法もまた公知である。即ちクラウゼ氏（Krause）
らは、連続液相中（アルブミン溶液中）においてクロロ
フォルムを乳濁することから開始して、脂肪親和性の成
分（クロロフォルム）を含むゼラチン微小カプセルを調
製した（薬学研究誌（Pharm.Research）1985年239
号）。この乳濁液は次いで、硫酸ナトリウムにより溶解
される。微小カプセルはグルタルアルデヒドにより固化
され、その過剰分はメタ重硫酸塩を用いることにより分
解されねばならない。このメタ重硫酸塩も除去される必
要がある。さらに、微小カプセル中におけるクロロフォ
ルムの安定性は、その揮発性の故に限定される。即ち微
小カプセルは最初のクロロフォルム溶液中に溶解した脂
肪酸親和性物質を保持するため、溶媒が微小カプセルか
ら逃げやすいのである。
一枚膜のリポソームは微小胞体であると考えられてい
る。その調製は、リン脂質を水中に分散し、強く超音波
処理して粒径を20から100nmとすることにより行われ
る。しかしこれは、酸化又は超音波処理に伴う他のタイ
プの変質というリスクによる不利を必然的に伴うことに
なる。バッツリ氏（Batzri）らは、超音波処理を伴わ
ず、ハミルトン注入器により卵白レシチン溶液を液相に
注入して約25nmの一枚膜のリポソームを形成する方法を
開示している（生物化学、生物物理学アクタ（Biochem.
Biophys.Acta）1973年298号1015頁）。しかしながら、
この方法は実験室用のものであって、他の種類の物質に
まで拡張することのできないものである。
以上に述べてきた方法は総て、特定の種類の分子にのみ
適用可能なものであり、またコストのかかる手順（超遠
心法や超音波処理法）を必然的に含み、コロイド状懸濁
液の形で長時間の安定性を維持するように粒子の大きさ
を許容範囲内で均一としたり、或いは粒子を充分に小さ
く（500nm以下）するように制御する（重合）ことも困
難である。
〔発明の解決しようとする課題〕
本発明は、上記のような不利益を伴わず、また天然や合
成の重合物質、種々の有機物質（医薬、脂質など）、各
種のミネラル（塩や色素など）、或いはこれらの混合物
にも適用できるような、新規な微小カプセルの製造方法
を提供することを課題としている。
〔課題を解決するための手段〕 本発明の主題とするところは、外被がポリマー物質Ａか
ら構成されコアが物質Ｂから構成されており500nm以下
の大きさを有する小胞体型の球状粒子形（微小カプセ
ル）の分散コロイド系の製造方法であって：（１）本質
的に溶媒又は溶媒混合物中のポリマー物質Ａの溶液から
なり、且つ物質Ｂを溶解又は分散状態で含む第一の液相
を調製し、（２）本質的にポリマー物質Ａ及び物質Ｂの
ための非溶媒又は非溶媒混合物からなり一つ又はそれ以
上の界面活性剤が添加された第二の液相を調製し、前記
第一の液相の溶媒又は溶媒混合物は前記第二の液相の非
溶媒又は非溶媒混合物とあらゆる比率において混和性を
有し、（３）適度に攪拌しながら前記第二の液相に前記
第一の液相を添加して微小カプセルのコロイド状懸濁液
を生成し、（４）所望により、安定剤の添加後、前記溶
媒又は溶媒混合物及び前記非溶媒又は非溶媒混合物の全
部又は一部を除去して、所望の濃度の微小カプセルのコ
ロイド状懸濁液を生成するか、又は微小粒子のパウダー
を生成することからなる方法である。
段階（３）において、微小カプセルは実際には瞬間的に
形成される。その溶液は乳白色であり、コロイド状懸濁
液の特色であるチンダル効果が見られる。この段階にお
いて、特に段階（２）で調製された液相が水性である場
合には、段階（２）で調製された液相に対して段階
（１）で調製された液相を加えることが好ましい。
本発明の方法により使用される「ポリマー物質Ａ」は、
所与の溶液に充分に溶解性であるならば、実際にはどの
ようなポリマーであっても構わない。
しかしながら、微小カプセルを使用することが企図され
ている用途に鑑みれば、「ポリマー物質Ａ」は、例えば
ポリ（d,1）乳酸（PLA）等の合成ポリマーや、例えば酢
酸酪酸塩セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメ
チルプロプルセルロースのフタル酸塩（HPMCP）等の半
合成ポリマー、或いは例えばゼラチン、アラビアゴム等
の天然ポリマーの何れかのポリマーであることが好まし
い。他の多くのポリマーもまた使用することができる。
例えばポリビニルのアセトフタレートやセルロースのア
セトフタレート；マレイン酸誘導体（例えば商品名ガン
トレ（Gantrez））；アクリル酸とアクリレート及びア
クリル酸ポリマーのコポリマー（例えば商品名ユードラ
ジット（Eudragit））;d又は１及び（d,1）ポリ乳酸す
なわち乳酸とグリコール酸のコポリマー、ポリペプチ
ド、クリコール誘導体（プロピオラクトン、ブチロラク
トン、ピバロラクトン、Σ−カプロラクトン等の誘導
体）；ヒドロキシブチル酸の環状エステルから得られる
ポリマー、ヒドロキシイソ酪酸、ヒドロキシメチル吉草
酸、フェニル乳酸及びヒドロキシエチル酪酸；ポリβベ
ンジルマラート；リンゴ酸やベンジルマラートのコポリ
マー；ポリビニルピロリドン−ビニリアセテートの架橋
コポリマー、アルキルポリシアノアクリレート；ポリ
（エチレンビニルアセテート）；水溶性ポリマー（ゼラ
チン、アラビアゴム、メチルセルロース等）；オリゴマ
ー（スチレンアリルアルコール）などがある。
ポリマー物質Ａのカプセルに包まるべき「物質Ｂ」は、
実際には所与の溶媒に溶解又は分散可能などのような物
質であっても構わない。
「物質Ｂ」は植物油又は鉱物油、その他の何等かの油性
物質であり、例えばオリーブ油、ベジルベンゾエート、
イソプロピルミリステート、脂肪酸グリセリド（例えば
商品名ミグリオール（Miglyol）、揮発油などである。
「物質Ｂ」はまた生物学的活性物質であり、特に活性医
薬成分や活性医薬成分の前駆物質、或いは対照剤（cont
rasting agent）や生体試薬である。
「物質Ｂ」はまた、色素、インク、潤滑剤、表面処理剤
等であってもよい。
本発明による方法が一つ又は複数の物質Ｂに対して、例
えば油及び生物学的活性物質であって後者に溶解してい
るものなどに対して、等しく適用可能であることは明ら
かである。
使用される「溶媒」又は溶媒の混合物は、ポリマー物質
Ａ及びできるならば物質Ｂ（例えば生物学的活性物質）
をも溶解可能な液体である。またこの溶媒は、本方法で
使用される物質のための非溶媒と混和可能でなければな
らない。従って殆どの場合、溶媒は有機溶媒であり、そ
れにより段階（１）の液相は有機相を構成し、他方段階
（２）の液相は水性相となる。しかしながら、溶解性、
非溶解性及び混和性に関する条件が満たされるならば、
二つの有機相や二つの水性相を使用することも可能であ
る。他方、必要な場合に除去することができるように、
溶媒は充分に揮発性でなければならない。例えば物質が
ポリマーである場合には、溶媒は低級アルコール（メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケト
ン（アセトン、メチルエチルケトン等）、軽炭化水素又
は軽炭化水素の混合物（ヘキサン、石油エーテル等）、
塩素化された軽炭化水素（クロロフォルム、塩化メチレ
ン、トリクロロエチレン等）、或いはアセトニトリル、
ジオキサン等の他の通常の軽溶媒などの中から選択され
る。
ポリマー物質Ａ及び物質Ｂについての「非溶媒」又は非
溶媒の混合物は、これらの物質を溶解しないと共に、使
用される溶媒と混和可能な液体である。従って例えば、
ポリマー物質Ａがポリ（d,1）乳酸（PLA）の如きポリマ
ーである場合には、溶媒はアセトンであり非溶媒はエタ
ノール又は蒸溜水である。ポリマー物質Ａが例えば商品
名Eudragit L100の如きアクリルポリマーである場合に
は、溶媒はアルカリ性水性相であり、非溶媒は酸性水性
相でありうる。
段階（２）の液相に添加される界面活性剤（或いは乳化
剤）は、天然の（レシチン）、或いは合成のアニオン性
（例えばラウリル硫酸ナトリウム）カチオン性（例えば
第四級アンモニウム）又は非イオン性（例えばポリオキ
シエチレン残分を含むか又は含まないソルビタンモノエ
ステル、脂肪酸アルコールとポリオキシエチレングリコ
ールとから形成されたエーテル、ポリオキシエチレンポ
リプロピレングリコール等）のものである。特に懸濁液
の安定性を改良するために、段階（１）の液相に対して
上記したのと同様なタイプの界面活性剤を一つ又はそれ
以上添加することも可能である。
段階（４）において、溶媒及び非溶媒は例えば凍結乾燥
により完全に除去される。これにより、長期間にわたっ
て保存できる凍結乾燥した微小カプセルを得ることでき
るようになる。
界面活性剤が添加され段階（３）において調製されたコ
ロイド状懸濁液中における当該界面活性剤の割合は、特
定すれば0.1から10重量％の間にある。好ましくは、0.2
から２重量％の間にある。
溶媒又は溶媒混合物中におけるポリマー物質Ａの濃度
は、0.1から10重量％の間であり、好ましくは0.2から２
重量％の間である。
溶媒と非溶媒との容積比は、ポリマーの沈澱を可能なら
しめるようなものでなければならない。この比率が増加
するにつれて、微小カプセルの大きさは減少する。
段階（３）の調製における適度な撹拌は、使用されてい
る物質の量に依存している。少量の場合には攪拌は必要
ではない。
本発明による方法に対する温度及びpHの影響は限られた
ものであり、特別な条件の下で作業を行うことは通常必
要ではない。しかし、段階（１）及び（２）における二
つの液相が水性である場合には、それらが溶剤及び非溶
剤であるという条件を満たすために、それぞれのpHは異
なっていなければならない。
さらに、電解質（例えば塩化ナトリウム）が存在するこ
とは、微小カプセルの生成に影響しないことが判明し
た。従って段階（３）における微小カプセルの生成の後
には、25mg/mlの濃度の塩化ナトリウムが、生成された
微小カプセルの併合や沈降を生ずることはない。
本発明により調製された微小カプセルは、物質の物理的
特性が許すならば、オートクレーブにより処理すること
もできる。
〔発明の効果〕
本発明による微小カプセルの製造方法は、公知の方法と
比較して次のような利点をもたらすものである。
即ちエネルギーの供給を要しない簡単な方法により、50
0nmよりも小さい、特に大体150から450nmの大きさの微
小カプセルを製造できること； 微小カプセルはもはやモノマーの重合によってではな
く、既知の（well-defined）ポリマーの「微小沈澱（na
oprecipitation）」によって得られること； 無毒であることが既知であり且つ非常に長い間医学的目
的で使用されてきた天然ポリマー又は合成ポリマーを使
用すること； 生体と両立性のある（biocompatible）タイプのポリマ
ーを使用すること； 一旦特定のpH値が達成されたならば有機体内に溶解する
ことのできるポリマーを使用可能であり、それにより有
機体内にポリマー粒子が蓄積しないことを確実にできる
こと； 元来生体に再吸収されうる性質を有し、その劣化による
生成物が完全に無毒であるポリマーを使用可能であるこ
と；及び 大きさのバラツキが非常に僅かであり、内容物／容器即
ちコアと外被の比率（例えば活性成分／ポリマーの比
率）が非常に高い球形のカプセルを製造できることなど
である。
〔実施例〕
以下の実施例は本発明を例示するものである。得られた
微小カプセルは透過電子顕微鏡（25000-15000倍）で視
認可能なものであり、リンタングステン酸により媒質着
色した後には、ほぼ円形の、非対照（均質）な粒子とし
て表れた。
実施例 1:有機液体を含有するポリマーの微小カプセル
の調製 一方において、塩化ビニルとビニルアセテートのコポリ
マー（商品名ロドパス（Rhodopas）AX85-15）125mgと、
0.5mlのベンジルベンゾエートを25mlのアセトン中に溶
解した 他方、非イオン界面活性剤であるエチレンオキシドとプ
ロピレングリコールから生成された混合ポリマー（商品
名プルロニック（Pluronic F68）又はポロザマー（Polo
-xamer 188））125mgを50mlの精製水中に溶解した。
アセトン相を水性相中へと、適度な磁気的撹拌（約100
回転／分）をもって注入した。水性相は、微小カプセル
が生成された結果として、瞬時に青みがかかった乳白色
光を有する乳白色となった。微小カプセルの外被はビニ
ルコポリマーにより、コアはベンジルベンゾエートによ
り構成されていた。
アセトンを減圧下（水ポンプ真空）において除去し、同
じ条件下で水を除去することにより、懸濁液を所望の容
積へと、例えば10mlへと濃縮した。
濃縮された懸濁液をガラスフリット（孔径9-15ミクロ
ン）を介して濾過し、レーザービームを備えた回折メー
タ（コウルトロニクス社（Co-ultronics Company）が市
販する商品名ナイサイザー（Nanosizer））により微小
カプセルの直径を測定したところ、約410nmで分散指数
は２であった。
実施例 2:インドメサシン（親油性の活性成分）を含有
するポリマーの微小カプセル調製 ａ） 一方において、125mgのポリイソブチルシアノア
クリレートと、0.5mlのベンジルベンゾエート及び15mg
のインドメサシンを25mlのアセトン中に溶解した。
他方、エチレンオキシドとプロピレングリコールから生
成された混合ポリマー（商品名プルロニック（Pluronic
F68））125mgを50mlの精製水中に溶解した。
次に行われた工程は実施例１で示されたものと同一であ
り、微小カプセルの懸濁液が生成された。微小カプセル
の直径は約240nmであり、分散指数は２であった。超遠
心分離の後、分散媒体として使用された水性相中におけ
るインドメサシンの滴定により、微小カプセルが98％の
活性成分を含んでいることが示された。
ｂ）薬理試験： 絶食させたラットに対し経口投与した場合（5mg/kgのイ
ンドメサシン）、微小カプセルの懸濁液は、同じ服用量
のインドメサシンを溶液で投与した後に観察されるより
もより急速でより完全な消化性のあるインドメサシンの
吸収という結果を導いた。絶食させたラットに対して繰
り返して投与した後（5mg/kgのインドメサシンを３日間
連続して投与）、微小カプセルの懸濁液はより良い消化
耐性を示した。このことは、潰瘍化及び出血の数を同じ
服用量のインドメサシンを溶液で投与した後に観察され
るのと対比することにより明らかとなった。
ラットに対して静脈を介して投与した場合（5mg/kgのイ
ンドメサシン）、微小カプセルの懸濁液は、インドメサ
シンの血漿中における濃度（plasma concentration）に
対して持続的なプロフィル（chronological profile）
を生じさせる。これはインドメサシンを溶液で注入した
後に観察される場合に比較して、活性成分の脈管外への
分散性の向上を示し（インドメサシンの分散量は大体２
倍に増加）、その後よりゆっくりと排出される（インド
メサシンの生物学的半減期は大体２倍に増加）。
実施例 3:「空の」微小カプセルの調製 実施例１に記載の方法を採用し、ベンジルベンゾエート
をエチルエーテル（0.5ml）により代替した。微小カプ
セルの生成の後、アセトン及びエーテルを減圧下（水ポ
ンプ）に注意深く除去し、また水を除去することにより
微小カプセルの懸濁液を所望の容積、例えば10mlへと濃
縮した。
微小カプセルの直径は約228nmであり、分散指数は1.5で
あった。
実施例 4:親油性の染料を含有するポリマーの微小カプ
セルの調製 実施例３に記載したのと同じ方法を採用したが、親油性
染料であるズダンIIIをアセトン相に対して5mg添加し
た。アセトン及びエーテルを除去し、分散媒体として作
用している水性相を10mlまで濃縮した後、微小カプセル
の直径は約175nmであり、分散指数は１であった。
微小カプセルの懸濁液を次いで5mlのエチルエーテルと
接触させ、この混合物を繰り返し反転させることにより
５分間撹拌した。エーテル性相は無色のままであり、従
って親油性染料が完全に被覆されたことが示された。
実施例 5:親水性の染料を含有するポリマーの微小カプ
セルの調製 一方において、125mgのポリ（d,1）乳酸と、3.5mgのエ
チスロシン（ethythrosine）と、親水性染料と、0.4ml
のプロピレングリコールを、25mlのアセトン／テトラヒ
ドロフラン（50/50,v/v）混合物中に溶解した。
他方において、0.8mlの非イオン界面活性剤であるのソ
ルビタンモノオレエート（商品名スパン（Span）80を、
50mlのヘプタン／シリコン油／アセトン（80/10/10,v/
v）の混合中への溶解した。
アセトン／テトラヒドロフランの相をヘプタン／シリコ
ン油／アセトンの相へと、磁気的に撹拌しながら添加し
た。減圧下に10mlの容積にまで濃縮した後において、微
小カプセルの直径は約490nmであり、分散指数は0.5であ
った。
実施例４に記載したのと同じ条件下において、微小カプ
セルの懸濁液を5mlの精製水の存在下において撹拌し
た。水性相は無色のままに保たれ、従って親水性の染料
が完全にポリマーによって被覆されたことが示された。
実施例 6:脂質を含有する微小カプセルの調製 採用された方法は実施例１に記載の方法と同じであった
が、ベンジルベンゾエートを植物油（例えばピーナッツ
油）に置き換えた。ガラスフリットを介しての濾過の後
に、凍結乾燥を容易にするためにトレハロース（200mg/
ml）を懸濁液に添加し、この混合物を凍結乾燥した。10
mlの精製水中にに微小カプセルのパウダーを再度懸濁し
た後に、微小カプセルの直径は約490nmであり、分散指
数は２であった。長時間の後においても相分離は観察さ
れず、従って凍結乾燥の後にも油はポリマー中に被覆さ
れているということが示された。
実施例 7:固形ミネラルを含有するポリマーの微小カプ
セルの調製 一方において、125mgのアクリル酸ポリマー（レーム社
（Rohm-Pharma Company）から市販されている商品名Eud
ragit L100）を精製水に溶解し、これに対して0.1規定
の水酸化ナトリウム溶液2mlを添加した。
他方、エチレンオキシドとプロピレングリコールから生
成された混合ポリマー（商品名プルロニック（Pluronic
F68））125mgを100mlの精製水中に溶解し、これに対し
て0.45mlの氷酢酸を添加し、そしてこの相に100mgの粒
状炭化珪素（平均直径450nm、分散指数１）を分散し
た。
ポリマーを含有しているアルカリ相を、酸性相中に分散
した炭化珪素へと、適度な磁気的撹拌（約100回転／
分）をもって添加した。アクリルポリマーは炭化珪素の
固体粒を包み込み、かくして得られた微小カプセルは平
均直径が約475nmであり、分散指数は１であった。
本発明により製造された微小カプセルは多くの技術分野
において、特にマイクロカプセルの懸濁液をより安定で
且つ使用が容易なようにするために、大きさがかなり縮
小された（10-3倍）マイクロカプセルが必要とされる技
術分野において用途を有するものである。
人体及び動物の治療における薬剤の「中介物（vector
s）」として、本発明の微小カプセルは次のような展望
をもたらす： 即ち、特に細胞内の部位やさらにはリソソーム内の部位
までへの、新たな侵襲部位（sites of action）を獲得
すること； 既知の薬剤について、当該薬剤の安定性及び／又は吸収
性を増大することにより、或いは不溶性の薬剤を脈管内
の経路から注入されうる形で利用可能にすることによ
り、新たな投与経路を使用すること； 好ましい侵襲部位をより適切に標的とすることにより、
及び／待たは望ましくない又は毒性のある効果を及ぼす
部位から薬剤をそらさせることにより、薬剤の組織への
分散を修正すること（治療指数の改良）などである。
薬学の分野においては、微小カプセル形のコロイド状分
散系は： 不溶性の薬剤を注入可能な形に調製すること； 薬物性活性成分を安定化すること；及び 外被を形成するポリマーの水性分散液から開始して、ガ
レノス製剤状の被覆を調製することなどを可能ならしめ
る。
農業化学の分野においては、微小カプセルは殺虫剤や毛
虫撲滅剤などをビヒクルとして使用され得る。微小カプ
セルの大きさが小さいことにより、植物の外被を介して
の浸透がより良好となり、その結果より強力な作用が期
待される。分散系の粘度が低いことは、非常な小さな液
滴の形において非常に簡単に噴霧を行うことを可能なら
しめるが、これらの液滴はより根本的な被覆を行うため
より有効である。
塗料、ワニス及び一般の表面処理の分野において、微小
カプセルは染料、試薬、除去剤等のビヒクルとして機能
する。これは非常に低粘度の水性分散系であり、噴霧や
塗布が容易であり、または必要ならば粘稠やさらには接
着性とすることもできる（適当な運搬体における微小カ
プセルの再懸濁液）。微小カプセルの大きさが小さいこ
とは、例えば着色の際における非常に良好な沈着性及び
非常に高度の均質性を導く。
本発明により調製された微小カプセルはまた、印刷及び
図表の複製、織物や繊維の表面処理、写真、潤滑その他
の分野においても使用され得るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭52−12150（ＪＰ，Ｂ１) 辻薦「乳化・可溶化の技術」（昭和54ー ４ー20）工学図書 Ｐ．58ー61

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】外被がポリマー物質Ａから構成されコアが
    物質Ｂから構成されており500nm以下の大きさを有する
    小胞体型の球状粒子形（微小カプセル）の分散コロイド
    形の製造方法であって： （１） 本質的に溶媒又は溶媒混合物中にポリマー物質
    Ａの溶液からなり、且つ物質Ｂを溶解又は分散状態で含
    む第一の液相を調製し、 （２） 本質的にポリマー物質Ａ及び物質Ｂのための非
    溶媒又は非溶媒混合物からなり一つ又はそれ以上の界面
    活性剤が添加された第二の液相を調製し、前記第一の液
    相の溶媒又は溶媒混合物は前記第二の液相の非溶媒又は
    非溶媒混合物とあらゆる比率において混和性を有し、 （３） 適度に攪拌しながら前記第二の液相に前記第一
    の液相を添加して微小カプセルのコロイド状懸濁液を生
    成し、 （４） 所望により、安定剤の添加後、前記溶媒又は溶
    媒混合物及び前記非溶媒又は非溶媒混合物の全部又は一
    部を除去して、所望の濃度の微小カプセルのコロイド状
    懸濁液を生成するか、又は微小粒子のパウダーを生成す
    ることからなる方法。
  2. 【請求項２】前記段階（３）は前記段階（３）において
    得られた液相に対して前記段階（１）において得られた
    液相を添加することを含む、特許請求の範囲第１項記載
    の方法。
  3. 【請求項３】前記段階（３）において得られたコロイド
    状懸濁液の0.1から10重量％の割合で前記界面活性剤が
    存在することを含む、特許請求の範囲第１項又は第２項
    記載の方法。
  4. 【請求項４】前記界面活性剤が0.2から２重量％の割合
    で存在することを含む、特許請求の範囲第３項記載の方
    法。
  5. 【請求項５】前記溶媒又は溶媒混合物中における前記ポ
    リマーの濃度は0.1から10重量％の間であることを含
    む、特許請求の範囲第１項記載の方法。
  6. 【請求項６】前記ポリマーの濃度は0.2から２重量％の
    間で変化することを含む、特許請求の範囲第５項記載の
    方法。
  7. 【請求項７】前記物質Ｂを生物学的活性物質として含
    む、特許請求の範囲第１項から第６項のいずれか１項に
    記載の方法。
  8. 【請求項８】前記物質Ｂを油として含む、特許請求の範
    囲第１項から第６項のいずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】前記物質Ｂを油中における生物学的活性物
    質の溶液として含む、特許請求の範囲第７項又は第８項
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記段階（４）において凍結乾燥により
    総ての溶剤及び非溶剤を除去することを含む、特許請求
    の範囲第１項から第９項のいずれか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】微小カプセルの大きさが約150から450nm
    であることを含む、特許請求の範囲第１項から第10項の
    いずれか１項に記載の方法。
JP62336703A 1986-12-31 1987-12-28 微小カプセル形物質の分散コロイド系の製造方法 Expired - Lifetime JPH0693998B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8618444A FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1986-12-31 Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
FR8618444 1986-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63232840A JPS63232840A (ja) 1988-09-28
JPH0693998B2 true JPH0693998B2 (ja) 1994-11-24

Family

ID=9342495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62336703A Expired - Lifetime JPH0693998B2 (ja) 1986-12-31 1987-12-28 微小カプセル形物質の分散コロイド系の製造方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5049322A (ja)
EP (1) EP0274961B1 (ja)
JP (1) JPH0693998B2 (ja)
AT (1) ATE74025T1 (ja)
CA (1) CA1293170C (ja)
DE (1) DE3777793D1 (ja)
ES (1) ES2031529T3 (ja)
FR (1) FR2608942B1 (ja)
GR (1) GR3004198T3 (ja)

Families Citing this family (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL88076A (en) * 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
EP0327490A1 (de) 1988-02-05 1989-08-09 Schering Aktiengesellschaft Ultraschallkontrastmittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
EP0349428B1 (fr) * 1988-06-30 1993-01-20 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Procédé de préparation de systèmes colloidaux dispersibles d'une protéine, sous forme de nanoparticules
ATE133087T1 (de) * 1989-05-04 1996-02-15 Southern Res Inst Einkapselungsverfahren
FR2649888B1 (fr) * 1989-07-18 1994-08-26 Exsymol Sa Produits pour applications cutanees, a effets cosmetiques ou/et therapeutiques
FR2659554B1 (fr) * 1990-03-16 1994-09-30 Oreal Composition pour le traitement cosmetique et/ou pharmaceutique des couches superieures de l'epiderme par application topique sur la peau et procede de preparation correspondant.
US5445813A (en) * 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
IN172208B (ja) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US7083778B2 (en) * 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US20040208826A1 (en) * 1990-04-02 2004-10-21 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US20010024638A1 (en) * 1992-11-02 2001-09-27 Michel Schneider Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof
US6989141B2 (en) * 1990-05-18 2006-01-24 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
FR2660193B1 (fr) * 1990-04-03 1994-11-04 Philippe Maincent Produit opthalmique comportant des nanocapsules, son procede de preparation et utilisation des nanocapsules.
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
US20030194376A1 (en) * 1990-05-18 2003-10-16 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5616311A (en) * 1991-01-15 1997-04-01 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
US6391343B1 (en) 1991-01-15 2002-05-21 Hemosphere, Inc. Fibrinogen-coated particles for therapeutic use
ES2097783T3 (es) * 1991-01-15 1997-04-16 Hemosphere Inc Nanomatrices proteicas y procedimiento de produccion.
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5609878A (en) * 1991-06-05 1997-03-11 Gueyne; Jean Insecticide composition of rotenone microspheres
FR2677223B1 (fr) * 1991-06-05 1997-06-06 Jean Gueyne Composition insecticide a base de rotenone, notamment pour le traitement des parasites humains et animaux.
ES2034891B1 (es) * 1991-08-08 1993-12-16 Cusi Lab Procedimiento de elaboracion en continuo de sistemas coloidales dispersos, en forma de nanocapsulas o nanoparticulas.
FR2681248B1 (fr) * 1991-09-13 1995-04-28 Oreal Composition pour un traitement cosmetique et/ou pharmaceutique de longue duree des couches superieures de l'epiderme par une application topique sur la peau.
CA2078388A1 (en) * 1991-10-02 1993-04-03 Mridula Nair Biocompatible emulsion particles
US5288502A (en) * 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
IL104084A (en) * 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
FR2692168B1 (fr) * 1992-06-16 1995-03-24 Centre Nat Rech Scient Préparation et utilisation de nouveaux systèmes colloïdaux dispersibles à base de cyclodextrine, sous forme de nanosphères.
FR2692167B1 (fr) * 1992-06-16 1994-09-16 Centre Nat Rech Scient Préparation et application de nouveaux systèmes colloïdaux nanovésiculaires dispersibles à base de cyclodextrine, sous forme de nanocapsules.
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
ES2070076B1 (es) * 1993-04-20 1996-04-16 Cusi Lab Metodo para aumentar la estabilidad de las nanocapsulas durante su almacenamiento.
ES2070778B1 (es) * 1993-10-07 1995-12-16 Vinas Lab Composicion de liposomas y su procedimiento de obtencion.
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
JPH10508284A (ja) * 1993-12-15 1998-08-18 ブラッコ リサーチ ソシエテ アノニム 超音波造影媒体、この媒体を含む造影剤及び方法
JPH07246329A (ja) * 1994-03-09 1995-09-26 Nippon Paint Co Ltd マイクロカプセルの製造方法及びマイクロカプセル
ES2078190B1 (es) * 1994-05-20 1996-08-01 Cusi Lab Procedimiento para el recubrimiento de goticulas o particulas de tamaño nanometrico.
US5718922A (en) * 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
CA2227287A1 (en) 1995-07-21 1997-02-06 Brown University Research Foundation A method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US6248720B1 (en) 1996-07-03 2001-06-19 Brown University Research Foundation Method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles
US6391338B1 (en) * 1995-09-07 2002-05-21 Biovail Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
US5922403A (en) 1996-03-12 1999-07-13 Tecle; Berhan Method for isolating ultrafine and fine particles
EP1683517A1 (en) 1996-08-19 2006-07-26 American Bioscience, Inc. Methods for the production of protein particles useful for delivery of pharmacological agents
US8137684B2 (en) 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
WO1998055105A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Hemosphere, Inc. Fibrinogen-coated microspheres
BRPI9810945B8 (pt) * 1997-06-27 2021-05-25 Abraxis Bioscience Inc formulações de agentes farmacológicos, métodos para sua preparação e métodos para uso das mesmas
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US7323179B2 (en) * 1997-12-19 2008-01-29 Naomi Balaban Methods and compositions for the treatment and prevention of Staphylococcus and other bacterial infections
WO1999033558A1 (en) * 1997-12-29 1999-07-08 Universite De Geneve Method for producing an aqueous colloidal dispersion of nanoparticles
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6013122A (en) * 1998-08-18 2000-01-11 Option Technologies, Inc. Tattoo inks
DE19845078A1 (de) * 1998-09-30 2000-04-06 Basf Ag Farbstoffhaltige Polymerpartikel
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
WO2000018374A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
WO2000030592A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 The General Hospital Corporation Permanent, removable tissue markings
FR2787730B1 (fr) * 1998-12-29 2001-02-09 Oreal Nanocapsules a base de poly(alkylene adipate), leur procede de preparation et compositions cosmetiques ou dermatologiques les contenant
FR2787729B1 (fr) * 1998-12-29 2001-01-26 Oreal Nanocapsules a base de polymeres anioniques hydrodispersibles, leur procede de preparation et compositions cosmetiques ou dermatologiques les contenant
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
FR2790405B1 (fr) * 1999-03-02 2001-04-20 Oreal Nanocapsules a base de polymeres dendritiques
KR20000074515A (ko) * 1999-05-21 2000-12-15 윤종용 액정표시장치 및 그의 화상 신호 전송 배선 형성 방법
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
WO2001037803A2 (en) * 1999-11-15 2001-05-31 Biocure, Inc. Responsive polymeric hollow particles
FR2805761B1 (fr) * 2000-03-02 2002-08-30 Mainelab Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
FR2806005B1 (fr) * 2000-03-10 2002-06-14 Univ Claude Bernard Lyon Procede de preparation de particules colloidales sous forme de nanocapsules
US7153525B1 (en) * 2000-03-22 2006-12-26 The University Of Kentucky Research Foundation Microemulsions as precursors to solid nanoparticles
EP1277465A1 (en) * 2000-04-24 2003-01-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for producing microsphere
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
DE10047622A1 (de) * 2000-09-26 2002-04-11 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von polymerumhüllten Pigmentteilchen durch Präzipitation
DE60130917T2 (de) † 2000-12-21 2008-07-17 Alrise Biosystems Gmbh Induziertes phasenübergangsverfahren zur herstellung von hydrophile wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
PT1345597E (pt) * 2000-12-27 2007-10-29 Ares Trading Sa Nanopartículas lipídicas anfifílicas para incorporação de péptidos e/ou proteínas
CA2456806C (en) * 2001-08-08 2011-10-18 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
MXPA04002446A (es) 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
WO2003049701A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Spherics, Inc. Methods and products useful in the formation and isolation of microparticles
US6720008B2 (en) 2002-01-22 2004-04-13 Pr Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for the encapsulation of water-soluble molecules into nanoparticles
JP4598399B2 (ja) 2002-02-04 2010-12-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面安定剤としてリゾチームを有するナノ粒子組成物
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
JP4842514B2 (ja) * 2002-03-20 2011-12-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物
FR2840532B1 (fr) * 2002-06-11 2005-05-06 Ethypharm Sa Nanocapsules lipidiques furtives, procede de preparation et utilisation comme vecteur de principes(s) actif(s)
AU2003261167A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
US20060189554A1 (en) * 2002-09-24 2006-08-24 Russell Mumper Nanoparticle-Based vaccine delivery system containing adjuvant
WO2004058844A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 E-Tec Co., Ltd. 樹脂微粒子及び樹脂マイクロカプセル、並びにそれらの製造方法
WO2005051511A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corporation 有機化合物微粒子の製造方法
FR2864900B1 (fr) * 2004-01-09 2007-10-12 Oreal Dispersion aqueuse de nanocapsules a coeur huileux
JP4851067B2 (ja) * 2004-01-28 2012-01-11 ホソカワミクロン株式会社 ナノ粒子含有組成物およびその製造方法
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
FR2872703B1 (fr) * 2004-07-07 2006-10-06 Ethypharm Sa Nanoparticules polymeriques composites
FR2879476B1 (fr) * 2004-12-21 2007-04-20 Univ Claude Bernard Lyon Nouveau procede de preparation de particules dont au moins la surface peripherique est de nature polymerique, mettant en oeuvre un reacteur membranaire
US7824691B2 (en) * 2005-04-04 2010-11-02 Centegen, Inc. Use of RIP in treating staphylococcus aureus infections
US20070092575A1 (en) * 2005-05-10 2007-04-26 Naomi Balaban Compositions for administering RNAIII-inhibiting peptides
US20070059370A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-15 Industrial Technology Research Institute Method and apparatus for fabricating nanoparticles
US20080267876A1 (en) * 2005-09-20 2008-10-30 Yissum Research Development Company Nanoparticles for Targeted Delivery of Active Agent
US9393215B2 (en) * 2005-12-02 2016-07-19 Novartis Ag Nanoparticles for use in immunogenic compositions
JP2007154198A (ja) * 2005-12-02 2007-06-21 Lg Chem Ltd フォトクロミックナノ粒子の製法及び該製法により調製されるフォトクロミックナノ粒子
DE102006005165A1 (de) * 2006-02-04 2007-08-09 Bayer Materialscience Ag Verfahren zur Herstellung von Lithium-Molybdat-Nanopartikeln
WO2007127799A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Research Foundation Of The City University Of New York Polymer submicron particle preparation by surfactant- mediated precipitation
FR2910345A1 (fr) 2006-12-20 2008-06-27 Oreal Particules coeur/ecorce a base de composes silicones
FR2910294B1 (fr) * 2006-12-20 2009-04-17 Oreal Emulsion cosmetique contenant des composes silicones
FR2910284B1 (fr) * 2006-12-20 2009-04-17 Oreal Produit cosmetique comprenant des composes silicones et un polymere amphiphile
FR2910286B1 (fr) 2006-12-20 2009-04-17 Oreal Composition comprenant des composes silicones encapsules
US20100290982A1 (en) * 2007-04-13 2010-11-18 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Solid in oil/water emulsion-diffusion-evaporation formulation for preparing curcumin-loaded plga nanoparticles
WO2008128123A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Formulation of active agent loaded activated plga nanoparticles for targeted cancer nano-therapeutics
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
FR2918296B1 (fr) 2007-07-05 2009-09-18 Oreal Capsules de type noyau/ecorce et procede de preparation
US20090119321A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 International Business Machines Corporation Methods and computer program products for implementing low-cost pointer compression and decompression
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
JP2009191133A (ja) 2008-02-13 2009-08-27 Fujifilm Corp インクジェット記録用水性インク
JP5247180B2 (ja) 2008-02-13 2013-07-24 富士フイルム株式会社 インクジェット記録用水性インク及びその製造方法
JP4668305B2 (ja) 2008-02-29 2011-04-13 富士フイルム株式会社 水系着色剤分散物、水系着色剤分散物の製造方法、及びインクジェット記録用水系インク
EP2106806A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung
ES2498091T3 (es) * 2008-04-28 2014-09-24 Novartis Ag Procedimiento para producir nanopartículas
FR2933614B1 (fr) 2008-07-10 2010-09-10 Oreal Kit de protection solaire.
US20100015240A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Danielle Biggs Process for preparing microparticles containing bioactive peptides
US8585505B2 (en) 2008-12-15 2013-11-19 Tetris Online, Inc. Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
US9517263B2 (en) 2009-06-10 2016-12-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Benzonaphthyridine-containing vaccines
ES2384060B1 (es) * 2010-03-24 2013-09-23 Lipotec S.A. Cápsulas de nanopartículas lipídicas.
US8207290B2 (en) 2010-03-26 2012-06-26 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for generating nanoparticles
BRPI1001959A2 (pt) * 2010-06-15 2012-03-06 Instituto De Pesquisas Tecnológicas Do Est. S. Paulo S/a - Ipt Nanocarreadores coloidais para ativos hidrofílicos e processo de produção
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
FR2967573B1 (fr) 2010-11-23 2012-11-09 Rhodia Poliamida E Especialidades Ltda Kit cosmetique et utilisation pour ameliorer l'aspect de la peau
WO2012103182A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Cerulean Pharma Inc. Method for fabricating nanoparticles
EA032840B8 (ru) 2011-06-22 2020-06-18 Вайоми Терапеутикс Лимитед Пролекарства на основе конъюгатов противогрибковых агентов и их применение
BRPI1106302B1 (pt) * 2011-10-24 2021-11-23 Fundação De Amparo À Pesquisa De Est. De Minas Gerais-Fapeming Composições farmacêuticas de suspensões de nanocápsulas contendo licnofolida para tratamento de infecções parasitárias e de tumores
RU2543633C2 (ru) * 2012-08-28 2015-03-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2544169C2 (ru) * 2013-04-09 2015-03-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ инкапсуляции интестевита
RU2539898C2 (ru) * 2013-05-14 2015-01-27 Александр Александрович Кролевец Способ биоинкапсуляции лекарственных препаратов группы цефалоспоринов
RU2544166C2 (ru) * 2013-05-14 2015-03-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул оксида цинка
RU2545752C2 (ru) * 2013-05-17 2015-04-10 Екатерина Евгеньевна Быковская Способ микрокапсулирования цефалоспориновых антибиотиков в полудане
RU2554277C2 (ru) * 2013-05-20 2015-06-27 Александр Александрович Кролевец Способ биоинкапсуляции лекарственных препаратов группы цефалоспоринов
RU2543328C2 (ru) * 2013-05-21 2015-02-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения частиц инкапсулированных жирорастворимой полимерной оболочкой ароматизаторов, обладающих супрамолекулярными свойствами
RU2540479C2 (ru) * 2013-05-24 2015-02-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2543337C2 (ru) * 2013-05-29 2015-02-27 Екатерина Евгеньевна Быковская Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2557939C2 (ru) * 2013-07-05 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул ароматизаторов "вишня" и "томат", обладающих супрамолекулярными свойствами
RU2546516C2 (ru) * 2013-07-08 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в каппа-карагинане
RU2557950C2 (ru) * 2013-12-17 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул антиоксидантов
RU2554783C1 (ru) * 2014-03-03 2015-06-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул албендазола
ES2909245T3 (es) 2014-04-30 2022-05-06 Fujifilm Corp Método para producir liposomas
RU2578403C2 (ru) * 2014-05-12 2016-03-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул цитокининов
RU2577692C1 (ru) * 2014-09-09 2016-03-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул флаваноидов шиповника
RU2577685C1 (ru) * 2014-09-19 2016-03-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лозартана калия в альгинате натрия
RU2607654C2 (ru) * 2014-10-10 2017-01-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аденина в каррагинане
RU2605848C2 (ru) * 2014-10-10 2016-12-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в интерфероне
IL296875A (en) 2014-12-31 2022-12-01 Lantheus Medical Imaging Inc Fat-wrapped gas microsphere preparations and related methods
RU2596476C1 (ru) * 2015-04-27 2016-09-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих спазмолитическим действием
WO2016196664A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Cedars-Sinai Medical Center Methods and use of compounds that bind to rela of nf-kb
ES2906324T3 (es) 2016-02-29 2022-04-18 Michelman Inc Dispersión hidrolíticamente estable de base acuosa de un polímero biodegradable
CN115531560B (zh) 2016-05-04 2024-05-17 蓝瑟斯医学影像公司 用于制备超声波造影剂的方法及装置
WO2017192921A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Monosol Rx, Llc Enhanced delivery epinephrine compositions
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
EP3586827A1 (en) 2018-06-29 2020-01-01 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) Pharmaceutical formulation with improved solubility and bioavailability
FR3110427B1 (fr) 2020-05-20 2023-07-14 Laboratoires Eriger Conjugué terpenique de couplage
US20230301912A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 The Regents Of The University Of California Silyl Lipids Suitable for Enhanced Delivery of Anti-Viral Therapeutics
WO2023186757A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Evonik Operations Gmbh Formulations composed of cationic lipids and poly(lactic-co-glycolic acid) for the delivery of polynucleotides into cells

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH201942A (de) * 1935-07-08 1938-12-31 A Dr Krause Georg Verfahren zur Herstellung von Solen bezw. Suspensionen organischer Substanzen.
DE738604C (de) * 1935-07-09 1943-08-23 Rudolf Degkwitz Dr Verfahren zur Herstellung von Hydrosolen mit waehlbarer Gestalt und waehlbarer Groesse der kolloiden Teilchen
US3242051A (en) * 1958-12-22 1966-03-22 Ncr Co Coating by phase separation
US3069370A (en) * 1958-12-22 1962-12-18 Upjohn Co Coacervation process for encapsulation of lipophilic materials
US3748277A (en) * 1965-10-14 1973-07-24 Ncr Co Process of forming minute capsules
US3657144A (en) * 1967-06-05 1972-04-18 Ncr Co Encapsulation process
BE717134A (ja) * 1968-08-05 1968-12-27
BE744162A (fr) * 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
US3664963A (en) * 1969-10-22 1972-05-23 Balchem Corp Encapsulation process
US3780195A (en) * 1969-10-22 1973-12-18 Balchem Corp Encapsulation process
US4016099A (en) * 1972-03-27 1977-04-05 Xerox Corporation Method of forming encapsulated toner particles
CH594444A5 (ja) * 1972-12-04 1978-01-13 Gerd Birrenbach
US4118336A (en) * 1974-03-25 1978-10-03 Toyo Jozo Company, Ltd. Novel cellulose microcapsules and preparation thereof
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
GB1497161A (en) * 1975-07-19 1978-01-05 Beecham Group Ltd Naphthyl derivatives
GB1524307A (en) * 1976-06-16 1978-09-13 Monsanto Europe Sa Encapsulation process
US4585651A (en) * 1978-10-17 1986-04-29 Stolle Research & Development Corporation Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
IT1148784B (it) * 1980-04-09 1986-12-03 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido
US4637905A (en) * 1982-03-04 1987-01-20 Batelle Development Corporation Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones
US4608278A (en) * 1983-06-22 1986-08-26 The Ohio State University Research Foundation Small particule formation and encapsulation
US4492720A (en) * 1983-11-15 1985-01-08 Benjamin Mosier Method of preparing microspheres for intravascular delivery
US4606940A (en) * 1984-12-21 1986-08-19 The Ohio State University Research Foundation Small particle formation and encapsulation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
辻薦「乳化・可溶化の技術」（昭和５４ー４ー２０）工学図書Ｐ．５８ー６１

Also Published As

Publication number Publication date
FR2608942A1 (fr) 1988-07-01
CA1293170C (en) 1991-12-17
US5049322A (en) 1991-09-17
ATE74025T1 (de) 1992-04-15
ES2031529T3 (es) 1992-12-16
GR3004198T3 (ja) 1993-03-31
FR2608942B1 (fr) 1991-01-11
JPS63232840A (ja) 1988-09-28
EP0274961A1 (fr) 1988-07-20
DE3777793D1 (de) 1992-04-30
EP0274961B1 (fr) 1992-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0693998B2 (ja) 微小カプセル形物質の分散コロイド系の製造方法
US5174930A (en) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
JP2739896B2 (ja) 超微粒子状物質の分散コロイド系の製造方法
US5133908A (en) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of a substance in the form of nanoparticles
Fallouh et al. Development of a new process for the manufacture of polyisobutylcyanoacrylate nanocapsules
US20180250646A1 (en) Organic nanoparticles obtained from microemulsions by solvent evaporation
US5843509A (en) Stabilization of colloidal systems through the formation of lipid-polyssacharide complexes
US5705196A (en) Process of continuous preparation of disperse colloidal systems in the form of nanocapsules or nanoparticles
DE69024953T3 (de) Einkapselungsverfahren
EP1552820B1 (fr) Dispersion aqueuse de nanocapsules à coeur huileux et son procédé de fabrication
JPS63122620A (ja) ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US5851452A (en) Process for coating droplets or nanometric particles
JP2000191505A (ja) 水―分散性アニオン性ポリマ―を主体とするナノカプセル、その製造方法及びそれを含む化粧品又は皮膚用組成物
Bodmeier et al. Spontaneous formation of drug-containing acrylic nanoparticles
JP2001510790A (ja) 小胞ナノ粒子の製造方法
CA2495899A1 (en) Solid nano pharmaceutical formulation and preparation method thereof
EP0646002B1 (fr) Preparation et application de nouveaux systemes colloidaux nanovesiculaires dispersibles a base de cyclodextrine, sous forme de nanocapsules
WO2001002087A1 (en) Method for producing aqueous colloidal dispersions of nanoparticles
Rao et al. Polymeric nanoparticles as carrier for controlled release
CN110934829B (zh) 一种阿瑞吡坦的纳米胶束
Kalluri et al. Nanocapsules novel drug delivery system: A review
Shapiro Bioactive Substances: Nanoencapsulation

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071124

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081124

Year of fee payment: 14

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081124

Year of fee payment: 14