DE60130917T2 - Induziertes phasenübergangsverfahren zur herstellung von hydrophile wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln - Google Patents

Induziertes phasenübergangsverfahren zur herstellung von hydrophile wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln, die einen wasserlöslichen biologischen Wirkstoff einschließlich Peptiden, Proteinen, DNA-Plasmiden oder einen anderen Wirkstoff enthalten, ebenso wie auf die durch dieses Verfahren hergestellten Mikropartikel gerichtet. Mikropartikel mit variierenden Morphologien können hergestellt werden, wie Mikrokapseln, Mikrokügelchen und Mikroschwämme. Gemäß der Erfindung wird ein vereinfachtes Einstufenverfahren zum Herstellen derartiger Mikropartikel bereitgestellt.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es gibt zahlreiche biotechnisch hergestellte Peptid- und Protein-Arzneimittel, die gegenwärtig auf dem Markt sind oder klinischen Prüfungen unterzogen werden, einschließlich Hormonen, Wachstumsfaktoren, Cytokinen, monoklonalen Antikörpern und Proteinen, um Infektionskrankheiten zu hemmen. Ihre Wirksamkeit ist jedoch stark beschränkt und ihre Bioverfügbarkeit während oraler Verabreichung wegen ihrer Empfindlichkeit gegen Hydrolyse in der sauren Umgebung des Magens und durch enzymatischen Abbau stark beeinträchtigt. Proteine sind große Moleküle, die wegen des enzymatischen Abbaus nicht oral verabreicht werden können, und sind meistenteils zu groß, um wirksam durch ein transdermales Pilaster zugeführt zu werden. Sie leiden auch unter der Tatsache, dass sie relativ instabil sind und in vivo kurze Halbwertszeiten haben. Diese Schwierigkeiten erforderten, dass Protein-Arzneimittel entweder durch Dauerinfusion oder durch häufige Injektion gegeben werden, Formen der Verabreichung, die ihre Akzeptanz durch Ärzte und Patienten begrenzen.
  • Zu geeigneten Formulierungen, die die vorstehend erwähnten Probleme vermeiden, gehören Depotsysteme in der Form von Polymer-Mikropartikeln, die auch für Peptide und Proteine weithin bekannt sind und in der Literatur beschrieben sind. Diese Depotsysteme besitzen den Vorteil, dass sie Peptide, Proteine und andere biologische Wirkstoffe vor schneller Desaktivierung schützen und deswegen ihre pharmakologische Wirksamkeit bewahren und so Verabreichung in niedrigen Dosen gestatten. Zu zusätzlichen Vorteilen dieser Formulierungen gehören eine Verringerung unerwünschter Nebenwirkungen auf Grund der Fähigkeit, niedrigere Dosen bereitzustellen; eine Verringerung der Gesamtzahl von Verabreichungen; und die Möglichkeit zur gesteuerten ebenso wie gezielten Freisetzung der Wirkstoffe.
  • Bekannte Verfahren zur Mikro- oder Nanoeinkapselung von Wirkstoffen einschließlich Peptiden und Proteinen können wie folgt zusammengefasst werden:
  • I. Lösungsmittelverdampfung
  • Lösungsmittelverdampfung beinhaltet das Lösen des Polymers in einem organischen Lösungsmittel, das entweder gelösten oder dispergierten Wirkstoff enthält. Das Polymer/Wirkstoff-Gemisch wird dann zu einer gerührten kontinuierlichen Phase gegeben, die typischerweise wässrig ist. Emulgierungsmittel werden in die wässrige Phase eingeschlossen, um die Öl-in-Wasser-Emulsion zu stabilisieren. Das organische Lösungsmittel wird dann über einen Zeitraum von einigen Stunden oder mehr verdampft, wodurch das Polymer um das Kernmaterial herum abgeschieden wird. Die Verfahrensweise der Lösungsmittelverdampfung ist in der US-Patentschrift 4,389,330 offenbart.
  • Jedoch wird die Technik der Lösungsmittelverdampfung oft nicht bevorzugt, weil während des Verfahrens der Lösungsmittelextraktion oft Wirkstoff verloren geht. Dies ist der Fall, weil das Verfahren Emulgierung in eine wässrige Phase hinein beinhaltet und ein wasserlösliches Arzneimittel sich oft schnell von der hydrophoberen Polymerlösungsphase in die wässrige Umgebung verteilt.
  • Einkapselung durch das Verfahren der Lösungsmittelverdampfung führt auch zur Herstellung von Mikrokügelchen. Der einzukapselnde Wirkstoff wird in traditioneller Weise in einer Lösung von Polymer in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel dispergiert. Diese Phase wird mittels eines grenzflächenaktiven Mittels in einem nicht-mischbaren Dispersionsmittel (Wasser oder Mineralöl) emulgiert. Das organische Lösungsmittel verdampft beim Rühren. Nach dem Verdampfen werden die Mikrokügelchen durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen.
  • Die Vorteile der Technik sind die Abwesenheit von toxischen Lösungsmitteln wie Heptan und das Ausbleiben von Agglomeration der Mikrokügelchen. Lösungsmittelverdampfung ist einfacher, flexibler und leichter zu industrialisieren als andere Verfahren, wie Phasentrennung oder Koazervation, und sie macht es möglich, verringerte Mengen von Lösungsmittel zu verwenden.
  • Traditionell wird Lösungsmittelverdampfung in erster Linie für die Einkapselung von lipophilen Substanzen, wie Steroiden und Nitrosoharnstoffen, verwendet. Die Mikroeinkapselung von hydrophilen Wirkstoffen erfordert die Verwendung einer apolaren dispergierenden Phase wie einem Mineralöl. Aceton/Paraffin-Systeme werden in herkömmlicher Weise verwendet. Jedoch sind die Grade der Einbettung des hydrophilen Wirkstoffs in die Mikrokügelchen relativ zu den Mengen, die in dem Verfahren angewendet werden, ziemlich niedrig, und überdies beinhaltet dieses System eine Begrenzung im Hinblick auf die Arten von Polymeren, die in Anbetracht dessen verwendet werden können, dass es erforderlich ist, dass das Polymer in Aceton löslich ist, was bei Milchsäurepolymeren der Fall ist, aber was für Copolymere von Milchsäure und Glycolsäure nicht der Fall ist. Die Technik des Emulgierens/Verdampfens wird deshalb traditionellerweise als ungeeignet für wasserlösliche Peptide und für alle wasserlöslichen Substanzen angesehen.
  • Mikropartikel, die nach dem Verfahren der Lösungsmittelverdampfung hergestellt werden, sind in zwei kanadischen Patentanmeldungen, CA 2,100,925 (Rhone-Merieux) und CA 2,099,941 (Tanabe Seiyaku Co.), beschrieben.
  • Gemäß CA 2,099,941 werden der wasserlösliche Wirkstoff und das biologisch abbaubare Polymer anfangs in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch gelöst. Das Lösungsmittel/Lösungsmittelgemisch wird dann beseitigt und die gebildete feste Dispersion wird in einem anderen, mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel gelöst. Die resultierende Lösung (Ölphase) wird in einer wässrigen Phase emulgiert, so dass eine W/O-Emulsion gebildet wird. Das organische Lösungsmittel der Ölphase wird schließlich verdampft. Spezielle Beispiele, die in dem Patent angeführt werden, beschreiben die Verwendung von Poly-(lactid-co-glycolid)-Polymer (PLGA) als Matrix und Thyreotropin-freisetzendem Hormon (TRH) oder einem seiner Derivate als Wirkstoff.
  • Die Komponenten werden zu Anfang in einem Gemisch von Acetonitril/Ethanol und gegebenenfalls Wasser, oder nur Acetonitril, oder in einem Gemisch, bestehend aus Acetonitril und wässriger Gelatine oder Dichlormethan und Ethanol, gelöst.
  • Organische Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, werden verwendet, um die sich bildende feste Dispersion zu lösen. Eine wässrige Polyvinylalkohollösung stellt die wässrige Phase dar. Die Größe der Mikropartikel liegt bei einem Durchmesser von 1 bis 100 μm und gemäß den speziellen Beispielen bei etwa 50 μm bis ≤ 100 μm.
  • Gemäß CA 2,100,925 werden Mikropartikel von LHRH-Hormon und Analogen durch Dispergieren des pulverisierten LHRH-Hormons in zwei organischen Lösungsmitteln hergestellt, wobei das eine Lösungsmittel (Dispersionslösungsmittel) die Herstellung einer homogenen Suspension durch einfaches Rühren gestattet. Das zweite Lösungsmittel ist leicht mit Wasser mischbar und macht deshalb Mikrodispergierung der organischen Phase in der wässrigen Phase möglich. Dichlormethan oder als andere Ausführungsform Chloroform werden als zweites Lösungsmittel verwendet. Die Mikropartikel haben einen Durchmesser von 1–250 μm. Die Mikropartikel sind vorzugsweise größer als 50–60 μm.
  • Die Morphologie der so hergestellten Mikropartikel ist wieder sehr nichthomogen. Wie bereits vorstehend erwähnt sind die angewendeten halogenierten Lösungsmittel auch toxikologisch zu beanstanden. Dieses Verfahren erfordert auch große Mengen von Tensiden.
  • II. Phasentrennung
  • Eine andere Technik, die verwendet werden kann, um Mikropartikel zu erzeugen, ist Phasentrennung, die die Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsion oder Öl-in-Wasser-Emulsion beinhaltet. Das Polymer wird aus der kontinuierlichen Phase auf den Wirkstoff durch einen Wechsel von Temperatur, pH, Ionenstärke oder die Zugabe von Fällungsmitteln ausgefällt. Wiederum leidet dieses Verfahren in erster Linie unter dem Verlust von Wirkstoff auf Grund von Denaturierung.
  • Infolgedessen kann die Verwendung von Phasentrennung zur Herstellung von Mikropartikeln für die Formulierung von wasserlöslichere Verbindungen, insbesondere wasserlösliche Polypeptide, enthaltenden Mikropartikeln besser geeignet sein. Phasentrennungsverfahren der Mikropartikelherstellung erlauben eine effizientere Einbettung von Arzneimitteln und können leicht für industrielle Zwecke im Maßstab vergrößert werden. Das Verfahren der Phasentrennung wendet gewöhnlich eine Emulsion oder eine Suspension der Arzneimittelpartikel in einer Lösung eines hochmolekularen Polymers und eines organischen Polymerlösungsmittels an. Ein Nicht-Lösungsmittel wird dann zu der Suspension oder Emulsion hinzugegeben, was das Polymer veranlasst, sich von der Lösung zu trennen und die suspendierten Arzneimittelpartikel oder sie enthaltenden Tröpfchen einzukapseln. Die resultierenden Mikropartikel (die noch mit Lösungsmittel gequollen sind) werden dann normalerweise durch eine weitere Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels oder durch irgendein anderes Verfahren, das die Mikropartikel verfestigt und deren Eigenschaften verbessert, gehärtet.
  • Zuerst wird das einzukapselnde Produkt in der Lösung eines Polymers dispergiert, das nachfolgend die Matrix der Mikrokapseln erzeugen soll. Zweitens wird die Koazervation des Polymers durch eine physikochemische Modifizierung des Reaktionsmediums induziert, insbesondere mittels eines die Phasentrennung induzierenden Mittels. Drittens werden Koazervattröpfchen, die sich um das einzukapselnde Material herum bilden, stabilisiert und mittels eines Nicht-Lösungsmittels des Polymers, zum Beispiel Heptan, verfestigt.
  • Pharmazeutische Formulierungen von wasserlöslichen Peptiden und Proteinen in Mikrokapselform, die auf der Grundlage von Koazervation und Emulsionsphasentrennung hergestellt wurden, sind aus den US-Patentschriften 4,675,189 , 4,675,800 , 4,835,139 , 4,732,763 und 4,897,268 ; der UK-Patentanmeldung 2,234,896 ; und EP 330,180 und EP 0 302 582 und von Ruiz et al. in dem International Journal of Pharmaceutics 49 (1989), 69–77, und in Pharmaceutical Research 9 (1990), 928–934 bekannt.
  • In diesen Offenbarungen werden Verfahren beschrieben, in denen das angewendete Copolymer, vorzugsweise Poly-(lactid-co-glycolid)-Polymer, in einem halogenierten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, gelöst wird und eine wässrige Peptidlösung in dieser Polymerlösung dispergiert wird. Ein sogenanntes Koazervationsmittel wird dann hinzugegeben. Das Koazervationsmittel ist in dem angewendeten organischen Lösungsmittel löslich, aber das Polymer ist es nicht, so dass Ausfällung des Polymers mit Einbetten der dispergierten Polypeptide erfolgt.
  • Siliconöl wird gewöhnlich als Koazervationsmittel für Phasentrennung verwendet. Nach Zugabe von Siliconöl muss auch eine große Menge von Heptan hinzugegeben werden, was das Härten der Mikrokapseln bewirkt. Der Einkapselungswirkungsgrad dieses Verfahrens beträgt etwa 70% ( US-Patentschrift 4,835,139 ). Die so hergestellten Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 1–500 μm, gemäß den Beispielen vorzugsweise 10–50 μm.
  • Der Hauptnachteil dieses Verfahrens ist die Verwendung großer Mengen von Lösungsmitteln mit, zusätzlich zu Kostenbeschränkungen, Problemen der Toxizität, die mit den verwendeten Lösungsmitteln wie Heptan verbunden sind. Dies ist der Fall, weil die Techniken durch Koazervation unter Verwendung von Heptan seine vollständige Entfernung nicht ermöglichen. Eine große Menge restlicher Lösungsmittel in der Größenordnung von 5 bis 10% Heptan wird in den Mikrokügelchen beobachtet.
  • Unabhängig von dem Vorstehenden wurde auch beobachtet, dass oft Aggregate von Mikrokügelchen hergestellt wurden, die einen hohen Verlust von Ausbeute in der Herstellung dieser Mikrokügelchen durch dieses Verfahren verursachen und manchmal die vollständige Zurückweisung einiger Ansätze, die so unbrauchbar geworden sind, erfordern. Die Neigung der Mikrokügelchen zum Aggregieren verursacht in dem Fall von injizierbaren Mikrokügelchen zusätzliche Schwierigkeiten zu der Zeit des Suspendierens der Mikrokügelchen zur Injektion.
  • Ein anderer Nachteil der Technik durch Phasentrennung ist die nichthomogene Verteilung des Wirkstoffs in den Mikrokügelchen mit irregulärer Freisetzung und im Allgemeinen eine erste Phase von beschleunigter Freisetzung („Bersteffekt"). Dies wird insbesondere beobachtet, wenn der Wirkstoff in der Polymerlösung suspendiert ist, insbesondere weil er in dem Lösungsmittel für das Polymer nicht löslich ist. Dies trifft allgemein zum Beispiel auf Polypeptide zu. Zusätzlich gehören zu den Problemen die Bildung nicht-kugelförmiger Partikel, die Bildung von Partikeln, die nicht glatt sind und Defekte haben, die Anwesenheit großer Partikel mit einem weiten Bereich von Größen und das Vorhandensein von nicht- partikulärem Material.
  • III. Doppelemulsion
  • Ein anderes Beispiel eines Verfahrens zur Erzeugung von Mikropartikeln ist in der US-Patentschrift 3,523,906 angegeben. In diesem Verfahren wird ein einzukapselndes Material in einer Lösung eines polymeren Materials in einem Lösungsmittel, welches mit Wasser unmischbar ist, emulgiert, und dann wird die Emulsion in einer ein hydrophiles Kolloid enthaltenden wässrigen Lösung emulgiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus den Mikrokapseln wird dann in einem einzigen Schritt durch Verdampfen bewerkstelligt und das Produkt wird erhalten.
  • Das Verfahren der Doppelemulsion (W/O/W) und Lösungsmittelverdampfung ist ebenfalls in der US-Patentschrift 3,523,906 offenbart, es ist für technische Anwendungen und wendet biologisch nicht abbaubare Polymere als Wandmaterial an (zum Beispiel Polystyrol), die in halogenierten Kohlenwasserstoffen (Dichlormethan oder Chloroform) gelöst werden.
  • Die US-Patentschrift 5,330,767 beschreibt die Verwendung des Verfahrens der W/O/W-Doppelemulsion und Lösungsmittelverdampfung, offenbart in der US-Patentschrift 3,523,906 , für pharmazeutische Zwecke. Im Gegensatz zu dem in der US-Patentschrift 3,523,906 beschriebenen Verfahren werden hier nur biologisch abbaubare Polymere verwendet. Andere Doppelemulsionsverfahren zur Mikroeinkapselung sind in EP 190 833 und WO 99/58112 und in den US-Patentschriften 5,648,095 , 5,902,834 , 4,954,298 , 5,841,451 , 4,917,893 und 4,652,441 offenbart.
  • Ein ernsthafter Mangel dieser Verfahren ist jedoch, dass die so hergestellten Mikropartikel aus einem Gemisch von monolithischen Mikrokügelchen, Mikrokapseln und Mikroschwämmen bestehen. Zusätzlich zu dem begrenzten Einkapselungswirkungsgrad (30–60%) hat die nichthomogene Morphologie der Mikropartikel eine bedeutsame Auswirkung auf das Freisetzungsverhalten des Produkts (R. Baker, Controlled Release of Biologically Active Agents, A Wiley-Interscience Publications, 1987). Dies behindert gleichzeitig auch die Reproduzierbarkeit der Produktqualität.
  • Überdies beinhaltet das Verfahren ein komplexes Mehrstufenverfahren, bei dem die spezielle Auswirkung einzelner Verfahrensstufen auf die Produktqualität unsicher ist, aus welchem Grund die Verfahrensoptimierung ebenfalls schwierig ist. Das Verfahren ist sehr zeitintensiv und erfordert große Volumina von Tensidlösungen. Ein anderer Mangel des Verfahrens ist die Verwendung von Lösungsmitteln mit hohem toxikologischem Potential (Henschler, D., Angew. Chem. 106 (1994), 1977–2012).
  • IV. Sprühtrocknen
  • Ein anderes Verfahren zur Herstellung von biologisch abbaubaren Mikropartikeln, in welche wasserlösliche Peptide und Proteine eingebracht werden können, das in EP 0 315 875 (Hoechst AG) beschrieben ist, basiert auf dem Sprühtrocknungsverfahren. In diesem Verfahren wird eine wässrige Peptid- oder Proteinlösung in einer organischen Polymerlösung emulgiert, und diese Emulsion wird dann sprühgetrocknet. Beispiele anderer Sprühtrocknungsverfahren sind in den US-Patentschriften 5,648,096 , 5,723,269 und 5,622,657 offenbart.
  • Ein Gemisch von Polyhydroxybuttersäure und Poly(lactid-co-glycolid)-Polymer in einem Mischungsverhältnis zwischen 99:1 und 20:80 wird als biologisch abbaubares Polymer verwendet. Das Peptid/Protein liegt dann in mikronisierter Form oder in wässriger Lösung vor. Chloroform, Dichlormethan, DMF oder ein Lösungsmittelgemisch von Wasser/Ethanol/Chloroform werden als Lösungsmittel in Betracht gezogen. In den erwähnten Beispielen wird Chloroform verwendet. Sprühtrocknen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von 45°C bis 95°C.
  • Zu Mängeln dieses Verfahrens gehören die niedrige Ausbeute (45% der theoretisch möglichen) und der hohe anfängliche Bersteffekt. Außerdem führt die Verwendung von Lösungsmitteln wie Dichlormethan und Chloroform zu toxikologisch zu beanstandender Verunreinigung mit restlichem Lösungsmittel im Endprodukt. Sprühgetrocknete Mikropartikel zeigen im Prinzip auch eine starke Neigung zur Agglomeration, und Agglomerate mit einem Durchmesser bis zu 100 μm bilden sich oft.
  • Beim Sprühtrocknen werden das Polymer und das Arzneimittel in einem Lösungsmittel für das Polymer zusammengemischt. Das Lösungsmittel wird dann verdampft, indem die Lösung in eine Trockenkammer gesprüht wird, die auch mit einer Quelle für ein Trockenmittel ausgestattet ist. Dies ergibt polymere Tröpfchen, die das Arzneimittel enthalten. Jedoch können empfindliche Substanzen wie Proteine während des Verfahrens auf Grund der verwendeten erhöhten Temperaturen und der Einwirkung von Grenzflächen von organischem Lösungsmittel/Luft inaktiviert werden. Zu weiteren Nachteilen gehört die Erzeugung hoher Porosität auf Grund der schnellen Entfernung des organischen Lösungsmittels. Eine Variation, die eingeführt wurde, um diese Mängel zu vermeiden, ist die Verwendung von niedriger Temperatur während der Erzeugung der Mikrokügelchen ( US-Patentschrift 5,019,400 , WO 90/13780 und US-Patentschrift 4,166,800 ). Mikrokapseln wurden hergestellt, indem Sprühbeschichtung von Arzneimittel-enthaltenden Mikropartikeln mit PLGA-Polymeren wie in der US-Patentschrift 4,568,559 beschrieben verwendet wurde.
  • Andere Beispiele von Mikroeinkapselungsmethoden sind im Stand der Technik bekannt. Zum Beispiel wird ein anderes Beispiel eines herkömmlichen Mikroeinkapselungsverfahrens des Stands der Technik in der US-Patentschrift 3,737,337 angegeben, wobei eine Lösung eines Wand oder Schale erzeugenden polymeren Materials in einem Lösungsmittel hergestellt wird. Das Lösungsmittel ist nur teilweise in Wasser löslich. Ein Feststoff oder Kernmaterial wird in der Polymer enthaltenden Lösung gelöst oder dispergiert, und danach wird in einem einzigen Schritt die das Kernmaterial enthaltende Lösung in einer wässrigen Flüssigkeit, die mit dem organischen Lösungsmittel unmischbar ist, dispergiert, um das Lösungsmittel aus den Mikrokapseln zu entfernen. In noch einem anderen Verfahren wird, wie in der US-Patentschrift 3,691,090 angegeben ist, organisches Lösungsmittel aus einer Dispersion von Mikrokapseln in einem wässrigen Medium in einem einzigen Schritt, vorzugsweise unter vermindertem Druck, verdampft. Ähnlich gibt die Offenbarung der US-Patentschrift 3,891,570 ein Verfahren an, in dem Lösungsmittel aus einer Dispersion von Mikrokapseln in einem Medium von mehrwertigem Alkohol aus den Mikrokapseln verdampft wird, indem Wärme angewendet wird oder indem die Mikrokapseln unter verminderten Druck gebracht werden. Ein anderes Beispiel eines Einstufenverfahrens zur Lösungsmittelentfernung ist in der US-Patentschrift 3,960,757 angegeben.
  • WO 97/19676 offenbart ein Verfahren zur Mikroeinkapselung von hydrophilen Wirkstoffen. Eine wässrige Wirkstofflösung mit einem pH von 6,0–8,0 wird zu einer Polymerlösung hinzugegeben. Eine wässrige Tensidphase wird dann hinzugegeben, um Mikrokapseln zu erzeugen, die einen inneren wässrigen Kern umfassen, der den Wirkstoff enthält.
  • WO 99/20253 offenbart ein Verfahren zum Erzeugen von Mikrokapseln, in dem eine Arzneimittel-Emulsion oder -Dispersion in eine wässrige Polyethylenglycol-(PEG)-Lösung injiziert wird, welche als kontinuierliche Phase und als Extraktionsmittel wirkt. Das Lösungsmittel für die Emulsion oder Dispersion sollte unmischbar oder im Wesentlichen unmischbar, aber schwach oder sehr schwach löslich in der Wasser/PEG-Lösung sein. Zu Beispielen gehören Ethylacetat, Dichlormethan, Methylethylketon und Methylisobutylketon allein oder in Kombination. Eine hohe Konzentration von PEG wird verwendet, um Diffusion von Wirkstoff aus den Tröpfchen/Partikeln zu verhindern. Das Verfahren erfordert mehrere Stunden Mischen, um die Mikropartikel herzustellen.
  • Zusätzliche Verfahren zum Herstellen von Mikropartikeln sind in den US-Patentschriften 6,291,013 , 5,792,477 , 5,643,605 , 5,922,357 , 6,309,569 und in den PCT-Veröffentlichungen WO 99/59548 und WO 01/28591 offenbart. Welches auch immer das Verfahren ist, das Muster der Arzneimittelfreisetzung für ein Mikropartikel hängt von zahlreichen Faktoren ab. Zum Beispiel können die Art des eingekapselten Arzneimittels und die Form, in welcher es vorhanden ist (d. h. Flüssigkeit oder Pulver), das Muster der Freisetzung von Arzneimitteln beeinflussen. Ein anderer Faktor, der das Muster der Arzneimittelfreisetzung beeinflussen kann, ist der Typ des Polymers, das verwendet wird, um das Arzneimittel einzukapseln. Zu anderen Faktoren, die das Muster der Arzneimittelfreisetzung beeinflussen, gehören die Arzneimittelbeladung, die Art der Verteilung in dem Polymer, die Partikelgröße und die Partikelgestalt. Trotz zahlreicher Modifizierungen zu den vorstehenden Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln für pharmazeutische Anwendungen verbleiben Probleme, die die Wirksamkeit und Reproduzierbarkeit der nach diesen Verfahren hergestellten Mikropartikel, insbesondere zur Verwendung in Abgabesystemen mit gesteuerter Freisetzung, verringern.
  • Definitionen
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Arzneimittel-Phase" die Polymer/Wirkstoffenthaltende Phase, gebildet während der Herstellung der Mikropartikel gemäß der Erfindung, die aus der Zugabe eines Wirkstoffs zu der vor der Zugabe der wässrigen Tensidphase existierenden organischen Polymerlösung resultiert. Die Arzneimittel-Phase kann eine Lösung, Dispersion, Suspension oder Emulsion sein.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Mikrokapsel" ein Mikropartikel, wobei eine polymere Wand einen Kern umhüllt, der aus einer wässrigen Lösung oder Suspension besteht. Im Fall von Mikrokapseln, die hydrophile Wirkstoffe einkapseln, umfasst der Kern eine wässrige Lösung, die den Wirkstoff einschließt.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Mikropartikel" im Wesentlichen kugelförmige Partikel mit einem mittleren Durchmesser innerhalb von etwa 20 nm bis 1000 μm und schließt Mikrokapseln, Mikrokügelchen und Mikroschwämme ein.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Mikrokügelchen" ein Mikropartikel, wobei ein Wirkstoff innerhalb einer festen polymeren Matrix eingebettet ist.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Mikroschwamm" ein Mikropartikel, wobei ein Wirkstoff innerhalb einer polymeren Matrix eingebettet ist, die eine offenzellige Struktur umfasst.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Tensidphase" eine wässrige Lösung mit einem Tensid oder Gemisch von Tensiden, die darin mit oder ohne zusätzliche Exzipienten gelöst sind.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Volumenfraktion" das Volumen der bezeichneten Phase mit Bezug auf das gesamte Volumen des Materials, das verwendet wurde, um die Mikropartikel-Suspension gemäß der Erfindung herzustellen. Zum Beispiel ist die Volumenfraktion der wässrigen Tensidphase das Volumen der wässrigen Tensidphase, dividiert durch den Gesamtbetrag des Volumens der Arzneimittel-Phase und der wässrigen Tensidphase.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein neues, einfaches und schonendes Verfahren zur Einkapselung hydrophiler Wirkstoffe in biologisch abbaubaren Polymeren bereit, welches die Nachteile, die im Stand der Technik gesehen werden, vermeidet oder verringert. Das Verfahren erzeugt nicht-agglomerierende Mikropartikel im Größenbereich von 20 nm bis 1000 μm mit Einkapselungswirkungsgraden von größer als 85%, vorzugsweise größer als 90%, unter Verwendung toxikologisch verträglicher Lösungsmittel. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wendet ein minimales Volumen von Tensidlösung an, was eine im Vergleich zu anderen Verfahren des Stands der Technik verringerte Herstellungszeit ergibt. Zusätzlich kann das Verfahren gemäß der Erfindung leicht im Maßstab vergrößert werden, um die Anforderungen der Herstellung im kommerziellen Maßstab zu erfüllen, da es ein im Vergleich zu Verfahren des Stands der Technik stark vereinfachtes Einstufenverfahren bereitstellt.
  • Zusätzlich stellt das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung bessere Steuerung der Partikelgrößenverteilungen bereit, erlaubt die Herstellung von Mikropartikeln mit einer gewünschten ebenso wie stärker einheitlichen Morphologie und ermöglicht eine Verringerung der Mischungsenergie, die erforderlich ist, um die Mikropartikel zu erhalten. Weiter stellt die vorliegende Erfindung bereit, dass eine kleinere Menge von Tensidlösung notwendig ist, um die Mikropartikelsuspension zu bilden, verglichen mit Verfahren des Stands der Technik, in denen die Arzneimittel-Phase typischerweise in einen großen Überschuss von Tensidlösung injiziert wird. Dies verringert die Verarbeitungszeit stark und minimiert die Menge von Tensid, die in einigen Fällen vor ihrer beabsichtigten Verwendung aus den Mikropartikeln entfernt werden muss.
  • Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren der Einkapselung eines hydrophilen Wirkstoffes in einem biologisch abbaubaren Polymer, umfassend Lösen eines Polymers in einem Halogen-freien Lösungsmittel, welches zumindest teilweise mit Wasser mischbar ist, um eine Polymerlösung zu bilden; Zugabe eines hydrophilen Wirkstoffs zu der Polymerlösung, um eine in einem Behälter enthaltene Arzneimittel-Phase zu bilden; Zugabe einer vorher festgelegten Menge einer wässrigen Tensidphase zu dem die Arzneimittel-Phase enthaltenden Behälter unter Mischen, wobei δPolymerlösungsmittel – δwässrige Phase < 0 (cal/cm3)1/2, wobei die vorher festgelegte Menge ausreicht, um (i) eine Volumenfraktion der Tensidphase zwischen 65 und 80% zu ergeben, und (ii) zu gewährleisten, dass die Tensidphase die kontinuierliche Phase wird und das Extraktionsmittel, um eine Menge des Lösungsmittels aus der Arzneimittel-Phase zu extrahieren, so dass bei Zugabe der Tensidphase zu der Arzneimittel-Phase eine Mikropartikel-Suspension gebildet wird, ohne dass sich eine W/O/W-Doppelemulsion als Zwischenprodukt bildet und ohne dass das Entfernen des Lösungsmittels aus dem Behälter erforderlich ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 stellt ein Schema des Verfahrens gemäß einer Ausführungsform der Erfindung dar.
  • Die 2a und 2b stellen elektronenmikroskopische Bilder von Mikrokapseln, hergestellt in Beispiel 1, dar.
  • 3 stellt lichtmikroskopische Bilder von Mikrokapseln, hergestellt in Beispiel 1, dar.
  • 4 stellt Testosteron-Spiegel, resultierend aus der Verabreichung von Goserelin-Mikropartikeln des Beispiels 19, dar.
  • 5 stellt Testosteron-Spiegel, resultierend aus der Verabreichung von Goserelin-Mikropartikeln des Beispiels 23, dar.
  • Die 6a–d stellen lichtmikroskopische Bilder von Mikrokapseln, hergestellt in Beispiel 31/1–4, dar.
  • Die 7a–b stellen elektronenmikroskopische Bilder der Mikroschwämme, hergestellt in den Beispielen 31/2 und 31/3, dar.
  • Die 8a–b stellen Elektronenmikroskop-Bilder von Mikrokügelchen, hergestellt in den Beispielen 32/2 und 32/3, dar.
  • 9 stellt die Geschwindigkeit der Freisetzung aus den Formulierungen, hergestellt entsprechend den Beispielen 45–47, dar.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass durch die geeignete Auswahl und Zugabe einer wässrigen Tensidphase zu einer Arzneimittel-Phase, die ein organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umfasst, welches zumindest teilweise mit Wasser mischbar ist und vorzugsweise eine Wasserlöslichkeit von etwa 1,5–40 Gew.-% aufweist, die wässrige Tensidphase sowohl als kontinuierliche Phase als auch als Extraktionsmittel wirkt, wodurch einer Mikropartikel-Suspension erlaubt wird, sich fast sofort zu bilden, ohne Verdampfen des Lösungsmittels oder einen anderen derartigen Schritt der Lösungsmittelentfernung zu erfordern. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann praktisch zur Herstellung von Mikropartikeln verschiedenartiger, Morphologien einschließlich Mikrokapseln, Mikroschwämmen, Mikrokügelchen und Gemischen davon ausgeführt werden und kann verwendet werden, um hydrophile Wirkstoffe einzukapseln.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Polymer zur Mikroeinkapselung in einem Halogen-freien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das teilweise mit Wasser mischbar ist, gelöst, um eine organische Polymerlösung zu bilden. Die Löslichkeit des organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches in Wasser oder in der wässrigen Tensidphase, mit oder ohne Puffer, weist einen Wert zwischen 1,5% (Gew./Gew.) und 40% (Gew./Gew.) auf. Wenn ein Lösungsmittel mit einer Wasserlöslichkeit größer als 40% Gew./Gew. verwendet wird, wird es im Gemisch mit einem größeren Volumen eines anderen Lösungsmittels mit niedrigerer Löslichkeit verwendet, so dass die Wasserlöslichkeit des Lösungsmittelgemisches auf weniger als 40% Gew./Gew. verringert wird. Eine Arzneimittel-Phase wird dann in Abhängigkeit von dem einzukapselnden Wirkstoff und der gewünschten Morphologie des Mikropartikels hergestellt, wie nachstehend ausführlich beschrieben ist.
  • Sobald die Arzneimittel-Phase hergestellt ist, wird eine wässrige Tensidphase in den die Arzneimittel-Phase enthaltenden Behälter gegeben, wie nachstehend im Einzelnen ausgeführt ist. Das Polymerlösungsmittel wird auf der Grundlage seiner Mischbarkeit in der wässrigen Tensidphase ausgewählt. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden das Polymerlösungsmittel und die wässrigen Tensidlösungen auf der Grundlage ihrer Löslichkeitsparameter (δcal/cm3)1/2 ausgewählt, so dass δPolymerlösungsmittel – δwässrige Phase < 0, vorzugsweise liegt δPolymerlösungsmittel – δwässrige Phase innerhalb des Bereichs 0 bis – 15 δ(cal/cm3)1/2.
  • Zusätzlich zu den Löslichkeitsparametern werden die Volumenfraktionen von jeder der Lösungen, vereinigt gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, ausgewählt, um zu gewährleisten, dass eine Mikropartikel-Suspension fast sofort nach dem Vereinigen der Arzneimittel-Phase mit der wässrigen Phase gebildet wird.
  • Eine Mikropartikel-Suspension wird sofort gebildet, vorzugsweise innerhalb einer Minute des Mischen. Weiteres Mischen wird durchgeführt, vorzugsweise für bis zu etwa 30 Minuten und stärker bevorzugt etwa 4–10 Minuten. Die Mikropartikel können dann aus der Suspension durch bekannte Techniken entfernt werden. Dieses überraschend einfache Verfahren zum Herstellen von Mikropartikeln ergibt bedeutsame Verbesserungen gegenüber dem Stand der Technik, einschließlich der Verwendung von weniger toxischen Polymerlösungsmitteln, der Steuerung der Mikropartikel-Morphologie und eines stark vereinfachten Verfahrens mit einer im Vergleich zu Verfahren des Stands der Technik dramatisch verringerten Herstellungszeit. Weiterhin eignet sich die vorliegende Erfindung ohne weiteres für eine Maßstabsvergrößerung zur Großproduktion.
  • Gemäß einer Ausführungsform, die auf die Einkapselung von hydrophilen Wirkstoffen in Mikrokapseln gerichtet ist, wie in 1 dargestellt, wird die Arzneimittel-Phase durch Lösen des hydrophilen Wirkstoffes in Wasser oder in einer wässrigen Pufferlösung mit einem pH-Wert zwischen 2,0 und 11 hergestellt, wobei eine wässrige Wirkstofflösung 20 gebildet wird. Die Polymerlösung 10 wird durch Lösen von Polymer in einem organischen Lösungsmittel hergestellt, welche dann in den Behälter 40 gegeben wird. Die wässrige Wirkstofflösung 20 wird zu der organischen Polymerlösung im Behälter 40 hinzugegeben und mittels eines mechanischen Rührwerks dispergiert, um eine Arzneimittel-Phase, umfassend eine W/O-Emulsion, als Zwischenprodukt zu erzeugen. Es ist bemerkenswert, dass, da das Einstufenverfahren der vorliegenden Erfindung ein relativ schnelles Verfahren ist, eine W/O-Emulsion an diesem Punkt in der Verarbeitung niemals wirklich beobachtet wird und so lediglich zum Zweck dieser Diskussion als W/O-Emulsions-Arzneimittel-Phase als Zwischenprodukt bezeichnet wird. Eine wässrige Tensidphase 30 wird dann zu der Arzneimittel-Phase in Behälter 40 hinzugegeben, um eine Mikropartikel-Suspension 50 in Behälter 40 herzustellen, wie nachstehend diskutiert wird.
  • Um die Mikropartikel-Suspension zu bilden, wird ein definiertes Volumen einer wässrigen Lösung oder Pufferlösung, die ein Tensid oder Tensidgemisch enthält, als kontinuierliche Phase zu der Arzneimittel-Phase, die durch Homogenisierung unter Rühren hergestellt wurde, hinzugegeben, so dass ein Phasenübergang aus der organischen Phase in die wässrige Phase mit sofortiger Bildung einer Mikropartikel-Suspension erfolgt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Volumen der kontinuierlichen wässrigen Tensidphase, das für den Phasenübergang erforderlich ist, unter der Annahme grob berechnet, dass die Polymer-Mikropartikel in der kontinuierlichen wässrigen Tensidphase die Hohlräume in einer „kubischraumzentrierten" oder „kubisch-flächenzentrierten" oder „hexagonal dicht gepackten" Anordnung besetzen. Die Volumenfraktion der wässrigen Tensidphase liegt zwischen 65 und 80%, und am meisten bevorzugt zwischen 68% und 74%.
  • Wie vorstehend diskutiert ergibt gemäß dieser Ausführungsform, gerichtet auf die Einkapselung von hydrophilen Wirkstoffen in Mikrokapseln, die Zugabe der wässrigen Tensidphase zu der Arzneimittel-Phase die fast sofortige Bildung einer Mikropartikel-Suspension. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung beseitigt den Schritt der Bildung einer Doppelemulsion (W/O/W), aus der vor der Bildung irgendwelcher Mikropartikel wie in den vorstehend erwähnten Doppelemulsionsverfahren das Lösungsmittel beseitigt werden muss. Folglich stellt das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine bessere Steuerung der Partikelgrößenverteilungen bereit und stellt Mikropartikel mit kleineren mittleren Durchmessern und gleichmäßigerer Morphologie und erhöhten Einkapselungswirkungsgraden her. Zusätzlich wird die Mikropartikel-Suspension innerhalb von Minuten der Zugabe der wässrigen Tensidphase zu der Arzneimittel-Phase gebildet, vorzugsweise innerhalb einer Minute, im Vergleich zu Verfahren des Stands der Technik, die Herstellungszeiten von bis zu einigen Stunden erfordern.
  • Sobald die Mikropartikel-Suspension gebildet ist, wird das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durch die üblichen Verfahren beseitigt, vorzugsweise im Vakuum und/oder in einem Luft/Stickstoff-Strom oder auch durch Filtration oder Extraktion. Nach Entfernen des Lösungsmittels werden die Mikropartikel zusätzlich, wenn gewünscht, einer „Querstrom"-Filtration unterworfen; als Ergebnis werden sie schonend von Tensidresten und Lösungsmittelresten ebenso wie von jeglichem nicht eingekapselten Wirkstoff oder, je nachdem, von jeglichem Wirkstoff, der an der Oberfläche haftet, befreit.
  • Die Mikropartikel werden nach dem Waschen mit Wasser eingeengt (Zentrifugieren oder Filtration) und gegebenenfalls gefriergetrocknet oder sprühgetrocknet, wie in den vorstehend bezeichneten Patenten beschrieben ist, oder in einem Fließbett getrocknet, wie zum Beispiel in der US-Patentschrift 6,080,429 beschrieben ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Viskositätsmodifikator zu der wässrigen Tensidphase hinzugegeben. Es wurde überraschenderweise entdeckt, dass die Ersetzung eines Teils des Wassers der wässrigen Tensidphase mit einem die Viskosität modifizierenden Mittel wie Glycerin kleinere mittlere Durchmesser der Mikropartikel und kleinere Größenverteilungen der Mikropartikel ebenso wie Zunahmen der Arzneimittelbeladungen und des Einkapselungswirkungsgrads ergibt.
  • Die Viskosität der wässrigen Tensidphase kann durch sukzessive Ersetzung von Wasser mit Glycerin über mehrere Größenordungen variiert werden. Gemäß dieser Ausführungsform wird die wässrige Tensidphase mit etwa 1–80 Gew.-%, vorzugsweise 5–50 Gew.-%, eines Viskositätsmodifikators wie Glycerin bereitgestellt. Zu anderen Viskositätsmodifikatoren gehören Polyethylenglykol, Hyaluronsäure, Cellulosepolymere und Derivate von Cellulose, Chitosan und andere bioadhäsive Polymere und andere auf dem Fachgebiet bekannte Mittel wie diejenigen, die in den US-Patentschriften 4,652,441 , 4,711,282 , 4,917,893 und 5,061,492 offenbart sind.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird ein Hilfslösungsmittel zu der wässrigen Tensidphase hinzugegeben. Das Hilfslösungsmittel ist mit Wasser mischbar und ist weiter dadurch gekennzeichnet, dass es ein Lösungsmittel für das Polymerlösungsmittel ist, während es kein Lösungsmittel für das Polymer ist. Gemäß dieser Ausführungsform ist die wässrige Tensidphase imstande, im Vergleich zu einem äquivalenten Volumen von wässriger Tensidphase in Abwesenheit eines Hilfslösungsmittels, mehr von dem Polymerlösungsmittel aus der organischen Polymerlösung zu extrahieren. Dies verringert die Volumenfraktion der wässrigen Tensidphase, die erforderlich ist, um die Mikropartikelsuspension zu bilden, wobei so die Menge von Tensid verringert wird, die aus der Mikropartikelsuspension entfernt werden muss. Die Menge von Hilfslösungsmittel, die zu der wässrigen Tensidphase hinzugegeben werden muss, hängt in erster Linie von dem ausgewählten Polymer und Polymerlösungsmittel ab. Typischerweise werden gemäß dieser Ausführungsform etwa 1–40 Gew.-% Hilfslösungsmittel zu der wässrigen Tensidphase hinzugegeben. Zu geeigneten Hilfslösungsmitteln gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Alkohole, wie Ethanol, Methanol, Ether und Polyethylenglykol.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden gepufferte Lösungen verwendet, um die Einkapselungswirkungsgrade zu vergrößern. Zum Beispiel ist eine bedeutende Anzahl von hydrophilen Proteinen und Peptiden bei einem neutralen pH von etwa 7,0 stabil. Zum Einkapseln derartiger hydrophiler Wirkstoffe in Mikrokapseln wird der Wirkstoff in einer gepufferten Lösung gelöst, um den pH aufrecht zu erhalten, bei dem der Wirkstoff stabil bleibt, typischerweise etwa pH 4,0–9,0. Die wässrige Tensidphase wird gleichermaßen mit einem Puffer bereitgestellt, um den pH der wässrigen Tensidphase in einem Bereich zu halten, wo der Wirkstoff nicht löslich ist. Eine derartige Auswahl von Puffer hat die Wirkung, den Wirkstoff in der Arzneimittel-Phase zu halten und verhindert die Wanderung des Wirkstoffs in das Extraktionsmittel wässrige Tensidphase, wodurch der Einkapselungswirkungsgrad des Wirkstoffs in die Mikrokapseln erhöht wird. Es ist selbstverständlich, dass ein derartiger Gebrauch von Puffer auch verwendet werden kann, um gemäß einer der anderen vorstehend angeführten Ausführungsformen Einkapselungswirkungsgrade zu erhöhen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die gewünschte Partikelgröße über die Rührgeschwindigkeit und die Zeit des Rühren und auch über die Tensidkonzentration eingestellt werden. Die Mikrokügelchen der vorliegenden Erfindung können in jeder gewünschten Größe, die von etwa 0,1 μm bis aufwärts zu etwa 1000 μm im Durchmesser reicht, hergestellt werden, indem Verfahrensparameter wie Rührgeschwindigkeit, Volumen des im Phasenübergangsschritt verwendeten Lösungsmittels, Temperatur, Konzentration des Polymers (der Polymere) und inhärente Viskosität des Polymers (der Polymere) variiert werden. Derartige Auswahlkriterien können vom Fachmann leicht bestimmt werden.
  • Die vorliegende Erfindung kann praktisch ausgeführt werden, um einen breiten Bereich von hydrophilen Wirkstoffen, einschließlich Proteinen, Peptiden, Polypeptiden, Oligonucleotiden, Plasmiden oder DNA, einzukapseln. Zu Beispielen von Wirkstoffen, die zur Verwendung in dieser Erfindung geeignet sind, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Calcitonin, Erythropoietin (EPO), Faktor VIII, Faktor IX, Ceredase, Cerezyme, Cyclosporin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GCSF), alpha-1-Proteinase-Inhibitor, Elcatonin, Granulozyt-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GMCSF), Wachstumshormone, einschließlich menschlichem Wachstumshormon (HGH) und Wachstumshormon-freisetzendem Hormon (GHRH), Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH), Interferone, einschließlich Interferon alpha, Interferon beta, Interferon gamma, Interleukin-2, Luteinisierungshormon-freisetzendes Hormon (LHRH) und LHRH-Analoge einschließlich Goserelin, Insulin, Somatostatin, Somatostatin-Analoge einschließlich Octreotid, Vasopressin und seiner Analogen, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor, Insulintropin, Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist, Interleukin-3, Interleukin-4, Interleukin-6, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), Nervenwachstumsfaktor, Nebenschilddrüsenhormon (PTH), Thymosin alpha 1, IIb/IIIa-Inhibitor, alpha-1-Antitrypsin, VLA-4, Respiratory-syncytial-Virus-Antikörper, Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Regulator-(CFTR)-Gen, Desoxyribonuclease (DNase), Bactericidal/Permeability Increasing Protein (BPI), anti-CMV-Antikörper, Interleukin-1-Rezeptor, Impfstoffe, 13-cis-Retinoinsäure, Pentamidinisethionat, Albuterolsulfat, Metaproterenolsulfat, Beclomethasondipropionat, Triamcinolonacetamid, Budesonidacetonid, Fluticason, Ipratropiumbromid, Flunisolid, Cromolynnatrium, Ergotamintartrat sowie die Analogen, Agonisten und Antagonisten der Vorstehenden.
  • Die Menge von einzukapselndem Wirkstoff ist abhängig von der Art der Substanz, von der Dauer, Zeit und gewünschten Wirkung. Arzneimittelbeladungen gemäß dieser Erfindung reichen bis zu etwa 40 Gew.-% (Grad der Beladung = Gewicht des Wirkstoffs × 100/Gewicht des Wirkstoffs + Polymergewicht).
  • Für die praktische Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignete Polymere sind aus der Literatur bekannt, und dazu gehören zum Beispiel Polyamide, Polyanhydride, Polyester, Polyorthoester, Polyacetate, Polylactone und Polyorthocarbonate. Ein bevorzugtes biologisch abbaubares Polymer gemäß der Erfindung umfasst einen Polyester von α-, (β- und γ-Hydroxycarbonsäuren oder Blockcopolymere von Polyester von α-, β- und γ-Hydroxycarbonsäuren und lineare oder sternförmige Poly(ethylenglykole). Polylactid-co-glycolid-Polymere stellen eine besonders bevorzugte Klasse von Polymeren gemäß der Erfindung dar.
  • Typischerweise enthält eine geeignete Polymerlösung zwischen etwa 1% (Gew./Gew.) und etwa 50% (Gew./Gew.) eines geeigneten biokompatiblen Polymers, wobei das biokompatible Polymer typischerweise in einem geeigneten Polymerlösungsmittel gelöst ist. Vorzugsweise enthält eine Polymerlösung etwa 5% (Gew./Gew.) bis etwa 20% (Gew./Gew.) Polymer. Die Abbaugeschwindigkeit für die Mikropartikel der Erfindung wird zum Teil durch das Molekulargewicht des Polymers bestimmt. Polymere verschiedener Molekulargewichte (oder inhärenter Viskositäten) können gemischt werden, um ein gewünschtes Abbauprofil zu ergeben. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Abbaugeschwindigkeit durch das Verhältnis von Lactid zu Glycolid in dem Polymer bestimmt.
  • Beispiele biologisch abbaubarer Polymere zur Verwendung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung sind auf dem Fachgebiet bekannt und dazu gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Polyglycolide (PGA) und Copolymere von Glycoliden, wie Glycolid/Lactid-Copolymere (PGA/PLLA) oder Glycolid/Trimethylencarbonat-Copolymere (PGA/TMC); L-Polylactide (PLA) und Stereocopolymere von Polylactiden wie Poly(L-lactid) (PLLA), Poly(DL-lactid)-Copolymere und L-Lactid/DL-Lactid-Copolymere; Copolymere von PLA, wie Lactid/Tetramethylglycolid-Copolymere, Lactid/δ-Valerolacton-Copolymer und Lactid/ε-Caprolacton-Copolymer; Poly(β-hydroxybutyrat) (PHBA), PHBA/β-Hydroxyvalerat-Copolymere (PHBA/HVA), Poly(β-hydroypropionat) (PHPA), Poly(p-dioxanon) (PDS), Poly(δ-valerolacton), Poly(ε-caprolacton), Poly(polyaminosäuren), Polysaccharide, die hydrophob gemacht wurden, oder Hyaluronsäure, die hydrophob gemacht wurde, oder Dextrane, die hydrophob gemacht wurden, oder Amylopectin oder Hyaluronsäure, die in einer selbst-organisierenden Weise hydrophob gemacht wurden.
  • AB-Blockcopolymere, umfassend PLA und PEG, ABA-Triblockcopolymere, umfassend PLA-PEG-PLA, S(3)-PEG-PLA-Blockcopolymere und S(4)-PEG-PLA-Blockcopolymere sind zur Verwendung in dem Verfahren gemäß der Erfindung als Blockcopolymere von Polyester von Hydroxycarbonsäuren und linearem oder sternförmigem Poly(ethylenglykol) (PEG) geeignet.
  • Zu geeigneten im Handel erhältlichen Polymeren zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Resomer® (Boehringer-Ingelheim) L-104, L-206, L-207, L-208, L-209, L-210, L-214, R-104, R-202, R-203, R-206, R-207, R-208, G-110, G-205, LR-909; RG-502, RG-502H, RG-503, RG-503H, RG-504, RG-504H, RG-505, RG-505H, RG-506, RG-508, RG-752, RG-755, RG-756 und Resomer® RG-858.
  • Zu bevorzugten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gemäß der Erfindung gehören Aceton, Ethanol, Alkylacetate, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder Butylacetat, Alkylformiate, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Isobutylformiat, Triacetin, Triethylcitrat und/oder C1-C4-Alkyllactate, z. B. Methyl- oder Ethyllactat, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidon und 3-Methyl-1-butanol, Acetonitril, THF, DMSO, PEG 100, PEG 400, N-Methylpyrrolidon, Glycofurol, Diethylcarbonat und 2-Methyl-1-propanol.
  • Zu bevorzugten Tensiden gehören kationische, anionische und nichtionische Tenside, einschließlich, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Poloxamere®, Poloxamine®, Polyethylenglykolalkylether, Polysorbate (Tween®, Span®), Saccharoseester (Sisterna®, Niederlande), Saccharoseester (Ryoto Sugar Ester, Tokyo), Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Fettalkoholpolyglycoside, Charps, Charpso, Decyl-β-D-glycopyranosid, Decyl-β-D-maltopyranosid, Dodecyl-β-D-maltopyranosid, Natriumoleat, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, polyethoxylierte Fettsäureether (Brij®), Triton X 100 oder ihre Gemische. Mengen, die wirksam eine stabile wässrige Formulierung bereitstellen, werden verwendet, gewöhnlich im Bereich von etwa 0,1% (Gew./Vol.) bis etwa 30% (Gew./Vol.).
  • Der Einkapselungswirkungsgrad des Verfahrens beträgt mindestens 85%, vorzugsweise werden Einkapselungswirkungsgrade zwischen 90 und 95% erreicht. Es ist verständlich, dass Einkapselungswirkungsgrad das Gewicht des eingekapselten Wirkstoffs × 100/Gewicht des angewendeten Wirkstoffs bedeutet. Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung höchst gleichmäßige Morphologien bereit, so umfassen die resultierenden Mikropartikel mindestens 85%, vorzugsweise mindestens 90% und am meisten bevorzugt mehr als 95% einer einzigen gleichmäßigen Morphologie (d. h. mindestens 95% Mikrokapseln).
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können ein Konservierungsmittel, Mehrfachexzipienten wie Polyethylenglykol (PEG) zusätzlich zu Polyolen wie Trehalose oder Mannitol enthalten. Zu Beispielen geeigneter Konservierungsmittel für die Formulierung gehören Phenol, Benzylalkohol, meta-Kresol, Methylparaben, Propylparaben, Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid. Zu bevorzugten Konservierungsmitteln gehören etwa 0,2 bis 0,4% (Gew./Vol.) Phenol und etwa 0,7 bis 1% (Gew./Vol.) Benzylalkohol, obgleich die Art des Konservierungsmittels und der Konzentrationsbereich nicht kritisch sind.
  • Im Allgemeinen können die Arzneimittel-Phase, die organische Polymerlösung und/oder die Tensidphase der vorliegenden Erfindung andere Komponenten in Mengen enthalten, die die Herstellung stabiler Formen nicht beeinträchtigen, und in Mengen, die für wirksame, sichere pharmazeutische Verabreichung geeignet sind. Zum Beispiel können andere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten, die dem Fachmann bekannt sind, einen Teil der vorliegenden Zusammensetzungen bilden. Zu diesen gehören zum Beispiel Salze, verschiedene Füllmittel, zusätzliche Puffersubstanzen, Chelatbildner, Antioxidantien, Hilfslösungsmittel und dergleichen; zu speziellen Beispielen von diesen gehören Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Salze („Tris-Puffer") und Dinatriumedetat. Gefrierschutzmittel, wie Zucker, Zuckeralkohole oder Kristallisationsinhibitoren, wie diejenigen, die in der US-Patentschrift 5,676,968 offenbart sind, wie Polyvinylpyrrolidon mit niedrigem Molekulargewicht und Derivate werden gegebenenfalls zur Lyophilisation hinzugegeben.
  • Gemäß einer bevorzugten Verwendung der Mikropartikel für pharmazeutische Anwendung werden die Mikrokügelchen in pharmazeutisch verträgliche, sterile, isotonische Formulierungen platziert, zusammen mit allen erforderlichen Cofaktoren, und werden gegebenenfalls durch auf dem Fachgebiet bekannte Standardmittel verabreicht. Mikrokügelchen-Formulierungen werden typischerweise als trockenes Pulver gelagert. Es ist selbstverständlich, dass die Mikropartikel der vorliegenden Erfindung in anderen Anwendungen wie Industriechemikalien, Herbiziden, Düngemitteln und Farbstoffen Verwendung finden könnten.
  • Die Erfindung wird nachstehend in praktischen Beispielen weiter erklärt.
  • Beispiel 1
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-756 werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen, 200 mg HSA (Humanserumalbumin) enthaltenden, 5 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,4) werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA- Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 4%igen Pluronic-F68-Lösung in Wasser werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren (10 000 U/min) hinzugegeben. Nach etwa 30 Sekunden Rühren wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Lösungsmittel Ethylacetat wird dann bei Raumtemperatur durch Anlegen eines Vakuums oder durch Extrahieren mit Wasser beseitigt. Nach 2 Stunden wird die Suspension mit 6 l Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und durch Zentrifugieren oder Filtrieren auf das gewünschte Volumen eingeengt.
  • Reinigung und Einengung können sanfter durch Querstromfiltration mit einem Sartocon Mini® System (Sartorius AG, Göttingen) durchgeführt werden.
  • Die Lösungsmittel- und fast Tensid-freie Suspension wird mit einem Gefrierschutzmittel (zum Beispiel mit einem Zucker, Zuckeralkohol oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat) gemischt, so schnell wie möglich gefroren (zum Beispiel mit flüssigem Stickstoff) und gefriergetrocknet. Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Humanserumalbumin-Gehalt von 18% (Humanserumalbumin-Gewicht × 100/Humanserumalbumin-Gewicht + Polymergewicht = Beladungsgrad), und diese haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 86%.
  • Die 2a und 2b stellen elektronenmikroskopische Bilder von Mikrokapseln, hergestellt in Beispiel 1, dar.
  • Die 3a und 3b stellen lichtmikroskopische Bilder von Mikrokapseln, hergestellt in Beispiel 1, dar.
  • Beispiel 2
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-858 werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol PBS-Puffer-Lösung (pH 7,4), enthaltend 100 mg HSA (Humanserumalbumin), werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 4%igen Pluronic-F127-Lösung in Wasser werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren (10 000 U/min) hinzugegeben. Nach etwa 30 Sekunden Rühren wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und mit einem Magnetrührer gerührt.
  • Die Mikropartikel-Suspension wird wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Humanserumalbumin-Gehalt von 10% (Humanserumalbumin-Gewicht × 100/Humanserumalbumin-Gewicht + Polymergewicht = Beladungsgrad), und diese haben einen Durchmesser von 0,2 bis 15 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 88%.
  • Beispiel 3
    • Polymer: RG-858, angewendete Menge: 750 mg Polymer werden in 15 ml des in Tabelle 1 aufgeführten Lösungsmittels, gelöst. Tensidlösung: Volumen: 50 ml, 2 g des in Tabelle 1 aufgeführten Tensids werden in 50 ml Wasser gelöst.
    • HSA-Lösung: 10 mg HSA werden in 5 ml einer 10 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,4) gelöst.
  • Mikrokapseln, beladen mit HSA, wurden aus den in diesem Beispiel aufgeführten Komponenten nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder mit einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 0,2 bis 15 μm. Tabelle 1
    T-707 T-908 Tween-80 F-68 F-127 P-1570 L-1695
    Methylacetat
    Ethylacetat
    Isopropylacetat
    Ethylformiat
    Propylformiat
    Isopropylformiat
    Ethylmethylketon
  • Der Einkapselungswirkungsgrad in allen in Tabelle 1 aufgeführten Ansätzen beträgt mindestens 85%.
  • Beispiel 4
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-752 werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen, 5 mmol einer wässrigen, 50 mg Ovalbumin enthaltenden, 10 mmol PBS-Puffer-Lösung (pH 7,4), werden dann für 3 Minuten mit 9000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 4%igen Pluronic-F127-Lösung in Wasser werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren (9000 U/min) hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Lösungsmittel Ethylacetat wird dann bei Raumtemperatur durch Anlegen von Vakuum, durch Einführen von Stickstoff oder Luft oder durch Extrahieren mit Wasser beseitigt. Nach 3 Stunden wird die Suspension mit 6 l Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und durch Zentrifugieren oder Filtrieren auf das gewünschte Volumen eingeengt. „Querstrom"-Filtration wird mittels eines Sartocon Mini® Systems (Sartorius AG, Göttingen) mit einer Polyolefinmembran (Trenngrenze 0,2 μm) ausgeführt.
  • Die Lösungsmittel- und fast Tensid-freie Suspension wird mit einem Gefrierschutzmittel (zum Beispiel mit einem Zucker, Zuckeralkohol oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat) gemischt, so schnell wie möglich (zum Beispiel mit flüssigem Stickstoff) gefroren und gefriergetrocknet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 5%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 20 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 5
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen, 5 mmol einer wässrigen, 50 mg Ovalbumin enthaltenden, 10 mmol PBS-Puffer-Lösung (pH 7,4) werden dann für 3 Minuten mit 9000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 45 ml einer 4%igen Poloxamin-T-707-Lösung in Wasser werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren (9000 U/min) hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 4 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 4,7%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 87%.
  • Beispiel 6
    • Polymer: RG-858, angewendete Menge: 750 mg Polymer werden in 15 ml des in Tabelle 2 aufgeführten Lösungsmittels gelöst.
    • Tensidlösung: Volumen: 50 ml, 2 g des in Tabelle 2 aufgeführten Tensids werden in 50 ml Wasser gelöst.
    • Ovalbumin-Lösung: 10 mg Ovalbumin werden in 5 ml 10 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,4) gelöst.
  • Mikrokapseln, beladen mit Ovalbumin, wurden aus den in diesem Beispiel aufgeführten Komponenten nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder mit einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 0,2 bis 20 μm. Tabelle 2
    T-707 T-908 Tween-80 F-68 F-127 P-1570 L-1695
    Methylacetat
    Ethylacetat
    Isopropylacetat
    Ethylformiat
    Propylformiat
    Isopropylformiat
    Ethylmethylketon
  • Der Einkapselungswirkungsgrad in allen in Tabelle 2 aufgeführten Ansätzen beträgt mindestens 85%.
  • Beispiel 7
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-752 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,6), enthaltend 50 mg Cytochrom C, werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 4%igen Poloxamin-T-707-Lösung werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Lösungsmittel Methylacetat wird dann bei 20°C durch Anlegen von Vakuum, durch Einführen von Stickstoff oder Luft oder durch Extrahieren mit Wasser beseitigt. Nach 3 Stunden wird die Suspension mit 6 l Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und durch Zentrifugieren oder Filtrieren auf das gewünschte Volumen eingeengt. Die Verwendung von „Querstrom"-Filtration ist vorteilhaft, zum Beispiel mit einem Sartocon Mini® System (Sartorius AG, Göttingen) mit einer Polyolefinmembran (Trenngrenze 0,2 μm).
  • Die Lösungsmittel- und fast Tensid-freie Suspension wird mit einem Gefrierschutzmittel (zum Beispiel mit einem Zucker, Zuckeralkohol oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat) gemischt, so schnell wie möglich gefroren (zum Beispiel mit flüssigem Stickstoff) und gefriergetrocknet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 4,8%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 10 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 87%.
  • Beispiel 8
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-752 werden in 15 ml Ethylmethylketon gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,6), enthaltend 50 mg Cytochrom C, werden dann für 3 Minuten mit 8000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 45 ml einer 4%igen Tween-80-Lösung werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren (8000 U/min) hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 7 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 5%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 12 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 9
    • Polymer: RG-858, angewendete Menge: 750 mg Polymer werden in 15 ml des in Tabelle 3 aufgeführten Lösungsmittels gelöst.
    • Tensidlösung: Volumen: 50 ml, 2 g des des in Tabelle 3 aufgeführten Tensids werden in 50 ml Wasser gelöst.
    • Cytochrom-C-Lösung: 10 mg Cytochrom-C werden in 5 ml einer 10 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,4) gelöst.
  • Mikrokapseln, beladen mit Cytochrom-C, wurden aus den in diesem Beispiel aufgeführten Komponenten nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder mit einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 0,2 bis 12 μm. Tabelle 3
    T-707 T-908 Tween-80 F-68 F-127 P-1570 L-1695
    Methylacetat
    Ethylacetat
    Isopropylacetat
    Ethylformiat
    Propylformiat
    Isopropylformiat
    Ethylmethylketon
  • Der Einkapselungswirkungsgrad in allen in Tabelle 3 aufgeführten Ansätzen beträgt mindestens 85%.
  • Beispiel 10
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 7,5), enthaltend 80 mg Insulin, werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 4%igen Pluronic-F68-Lösung in Wasser werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Lösungsmittel Methylacetat wird dann bei 20°C durch Anlegen von Vakuum, durch Einführen von Stickstoff oder Luft oder durch Extrahieren mit Wasser beseitigt. Nach 3 Stunden wird die Suspension mit 5 l Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und durch Zentrifugieren oder Filtrieren auf das gewünschte Volumen eingeengt. „Querstrom"-Filtration erfolgt zum Beispiel mit einem Sartocon Mini® System (Sartorius AG, Göttingen) mit einer Polyolefinmembran (Trenngrenze 0,2 μm).
  • Die Lösungsmittel- und fast Emulgierungsmittel-freie Suspension wird so schnell wie möglich mit flüssigem Stickstoff gefroren und gefriergetrocknet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 8%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 11
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 7,5), enthaltend 60 mg Insulin, werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 4%igen Pluronic-F-127-Lösung in Wasser werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 10 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 6%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 85%.
  • Beispiel 12
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 3,2), enthaltend 40 mg Insulin, werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 4%igen Pluronic-F-68-Lösung in Wasser werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 10 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 4,4%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 13
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 3,0), enthaltend 40 mg Insulin, werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 4%igen Pluronic-F-127-Lösung in Wasser werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 10 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 4,4%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 14
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 7,5), enthaltend 40 mg Insulin, werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 5,3, IPInsulin pH 5,3), enthaltend 2 g Pluronic F-68, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren (10 000 U/min) hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 10 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 4,8%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 15
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 7,5), enthaltend 40 mg Insulin, werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 5,3, IPInsulin pH 5,3), enthaltend 2 g Pluronic F-127, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren (10 000 U/min) hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 10 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 4,8%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 16
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 7,5), enthaltend 40 mg Insulin, werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 2%igen Poloxamin-T-908-Lösung in Wasser werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren (10 000 U/min) hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 10 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 3,9%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 17.
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 7,5), enthaltend 20 mg Insulin, werden dann für 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 2%igen Poloxamin-T-908-Lösung in Wasser werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren (10 000 U/min) hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 10 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 2,2%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 85%.
  • Beispiel 18
    • Polymer: RG-858, angewendete Menge: 750 mg Polymer werden in 15 ml des in Tabelle 4 aufgeführten Lösungsmittels gelöst.
    • Tensidlösung: Volumen: 50 ml, 2 g des in Tabelle 4 aufgeführten Tensids werden in 50 ml Wasser gelöst.
    • Insulin-Lösung: 10 mg Insulin werden in 5 ml gelöst (pH 7,5).
  • Mikrokapseln, beladen mit Insulin, wurden aus den in diesem Beispiel aufgeführten Komponenten nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, hergestellt. Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder mit einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 0,2 bis 12 μm. Tabelle 4
    T-707 T-908 Tween-80 F-68 F-127 P-1570 L-1695
    Methylacetat
    Ethylacetat
    Isopropylacetat
    Ethylformiat
    Propylformiat
    Isopropylformiat
    Ethylmethylketon
  • Der Einkapselungswirkungsgrad in allen in Tabelle 4 aufgeführten Ansätzen beträgt mindestens 85%.
  • Beispiel 19
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-858 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,5), enthaltend 120 mg Goserelinacetat (LHRH-Agonist), werden dann für 4 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 2 g Pluronic-F-68, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Lösungsmittel Ethylformiat wird dann bei 20°C durch Anlegen eines Vakuums, durch Einführen von Stickstoff oder Luft oder durch Extrahieren mit Wasser beseitigt. Nach 5 Stunden wird die Suspension mit 5 l Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und durch Zentrifugieren oder Filtration auf das gewünschte Volumen eingeengt.
  • „Querstrom"-Filtration erfolgt mit einem Sartocon Mini® System (Sartorius AG, Göttingen) mit einer Polyolefinmembran (Trenngrenze 0,2 μm). Die Lösungsmittel- und fast Emulgierungsmittel-freie Suspension wird so schnell wie möglich mit flüssigem Stickstoff gefroren und gefriergetrocknet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 12,5%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 12 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • 4 stellt Testosteron-Spiegel, resultierend aus der Verabreichung von Goserelin-Mikropartikeln von Beispiel 19, dar.
  • Beispiel 20
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,5), enthaltend 120 mg Goserelinacetat (LHRH-Agonist), werden dann für 4 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 2 g Pluronic-F-68, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 19 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 12,5%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 8 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 21
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-756 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,5), enthaltend 120 mg Goserelinacetat (LHRH-Agonist), werden dann für 4 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 2 g Pluronic-F-68, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 19 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 12,5%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 12 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 22
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-756 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,5), enthaltend 120 mg Goserelinacetat (LHRH-Agonist), werden dann für 4 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 2 g Pluronic F-68,3% Saccharose und 7 g Ethanol, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 19 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 12%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 10 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 23
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-756 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,5), enthaltend 120 mg Goserelinacetat (LHRH-Agonist), werden dann für 4 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 2 g Pluronic-F-68 und 9 g Ethanol, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 19 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 12%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 10 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • 5 stellt Testosteron-Spiegel, resultierend aus der Verabreichung von Goserelin-Mikropartikeln von Beispiel 23, dar.
  • Beispiel 24
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-858 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,5), enthaltend 120 mg Goserelinacetat (LHRH-Agonist), werden dann für 4 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 4% Pluronic-F-127, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 19 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 12,5%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 15 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 25
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-858 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Succinatlösung (pH 4,6), enthaltend 120 mg Goserelinacetat (LHRH-Agonist), werden dann für 4 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 4% Pluronic-F-68, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 19 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 12,5%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 15 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 26
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-858 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,4), enthaltend 120 mg Goserelinacetat (LHRH-Agonist), werden dann für 4 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 4% Pluronic-F-68, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und wie in Beispiel 19 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 12%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 15 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 27
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 120 mg Buserelinacetat, werden dann für 4 Minuten mit 8000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 2 g Pluronic-F-68, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 8000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Lösungsmittel Ethylformiat wird dann bei 20°C durch Anlegen von Vakuum, durch Einführen von Stickstoff oder Luft oder durch Extrahieren mit Wasser beseitigt. Nach 5 Stunden wird die Suspension mit 5 l Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und durch Zentrifugieren oder Filtration auf das gewünschte Volumen eingeengt.
  • „Querstrom"-Filtration erfolgt mit einem Sartocon Mini® System (Sartorius AG, Göttingen) mit einer Polyolefinmembran (Trenngrenze 0,2 μm). Die Lösungsmittel- und fast Emulgierungsmittel-freie Suspension wird so schnell wie möglich mit flüssigem Stickstoff gefroren und gefriergetrocknet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 12%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 10 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 28
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-585 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,0), enthaltend 120 mg Triptorelin, werden dann für 4 Minuten mit 8000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 2 g Pluronic-F-68, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 8000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Lösungsmittel Ethylformiat wird dann bei 20°C durch Anlegen von Vakuum, durch Einführen von Stickstoff oder Luft oder durch Extrahieren mit Wasser beseitigt. Nach 5 Stunden wird die Suspension mit 5 l Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und durch Zentrifugieren oder Filtration auf das gewünschte Volumen eingeengt.
  • „Querstrom"-Filtration erfolgt mit einem Sartocon Mini® System (Sartorius AG, Göttingen) mit einer Polyolefinmembran (Trenngrenze 0,2 μm). Die Lösungsmittel- und fast Emulgierungsmittel-freie Suspension wird so schnell wie möglich mit flüssigem Stickstoff gefroren und gefriergetrocknet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 12%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 15 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 29
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-858 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 120 mg Bromocriptin, werden dann für 4 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 2 g Pluronic-F-68, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 10 000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Lösungsmittel Ethylformiat wird dann bei 20°C durch Anlegen von Vakuum, durch Einführen von Stickstoff oder Luft oder durch Extrahieren mit Wasser beseitigt. Nach 5 Stunden wird die Suspension mit 5 l Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und durch Zentrifugieren oder Filtration auf das gewünschte Volumen eingeengt.
  • „Querstrom"-Filtration erfolgt mit einem Sartocon Mini® System (Sartorius AG, Göttingen) mit einer Polyolefinmembran (Trenngrenze 0,2 μm). Die Lösungsmittel- und fast Emulgierungsmittel-freie Suspension wird so schnell wie möglich mit flüssigem Stickstoff gefroren und gefriergetrocknet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 10%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 15 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 30
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-858 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 100 mg Octreotid, werden dann für 4 Minuten mit 8000 U/min bei Raumtemperatur mittels eines mechanischen Rührwerks (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer 50 mmol Citratpufferlösung (pH 6,0), enthaltend 2 g Pluronic-F-68, werden dann als kontinuierliche Phase unter Rühren mit 8000 U/min hinzugegeben. Nach einer Dispersionszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Zweihalskolben überführt und mit einem Magnetrührer gerührt. Das Lösungsmittel Ethylformiat wird dann bei 20°C durch Anlegen von Vakuum, durch Einführen von Stickstoff oder Luft oder durch Extrahieren mit Wasser beseitigt. Nach 5 Stunden wird die Suspension mit 5 l Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und durch Zentrifugieren oder Filtration auf das gewünschte Volumen eingeengt.
  • „Querstrom"-Filtration erfolgt mit einem Sartocon Mini® System (Sartorius AG, Göttingen) mit einer Polyolefinmembran (Trenngrenze 0,2 μm). Die Lösungsmittel- und fast Emulgierungsmittel-freie Suspension wird so schnell wie möglich mit flüssigem Stickstoff gefroren und gefriergetrocknet.
  • Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikrokapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 10%. Die Mikrokapseln haben einen Durchmesser von 0,2 bis 15 μm. Der Einkapselungswirkungsgrad beträgt 90%.
  • Beispiel 31
  • Mikroschwämme:
  • Morphologisch gleichmäßige Mikroschwämme werden nach dem Standardverfahren „induziertes Phasenübergangsverfahren" wie in Beispiel 1, aber ohne Wirkstoff, hergestellt.
    • Volumen der Polymerlösung: 750 mg des entsprechenden Polymers in Tabelle 5 werden in 15 ml des in Tabelle 5 aufgeführten organischen Lösungsmittels gelöst.
    • Innere Phase: 5 ml PBS pH 7,4 (50 mmol)
    • Kontinuierliche Tensidphase: 50 ml wässrige Lösung enthalten 2 g des in Tabelle 5 aufgeführten Tensids.
  • Mikroschwämme wurden aus den in diesem Beispiel aufgeführten Komponenten nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält Mikroschwämme mit einem Durchmesser von 0,2 bis 20 μm. Tabelle 5
    Beispiel Nr. 31/1 31/2 31/3 31/4
    Polymer R-202 RG-503 RG-755 RG-858
    Organisches Lösungsmittel Isopropylacetat Methylacetat Methylacetat Isopropylacetat
    Innere wässrige Phase PBS PBS PBS PBS
    Kontinuierliche Tensidphase T-908 Tween-20 Tween-80 F-68
  • Die 6a–d stellen lichtmikroskopische Bilder von Mikrokapseln, hergestellt in Beispiel 31/1-4, dar.
  • Die 7a–b stellen Elektronenmikroskop-Bilder der Mikroschwämme, hergestellt in den Beispielen 31/2 und 31/3, dar.
  • Beispiel 32
  • Monolithische Mikrokügelchen
  • Morphologisch gleichmäßige monolithische Mikrokügelchen werden nach dem Standardverfahren „induziertes Phasenübergangsverfahren" wie in Beispiel 1, aber ohne Wirkstoff, hergestellt.
    • Volumen der Polymerlösung: 750 mg des entsprechenden Polymers in Tabelle 6 werden in 15 ml des in Tabelle 6 aufgeführten organischen Lösungsmittels gelöst.
    • Innere Phase: 5 ml PBS pH 7,4 (50 mmol) oder Citratpuffer pH 6,5 (50 mmol)
    • Kontinuierliche Tensidphase: 50 ml wässrige Lösung enthalten 2 g des in Tabelle 6 aufgeführten Tensids.
  • Monolithische Mikrokügelchen wurden aus den in diesem Beispiel aufgeführten Komponenten nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält monolithische Mikrokügelchen mit einem Durchmesser von 0,2 bis 20 μm. Tabelle 6
    Beispiel Nr. 32/1 32/2 32/3 32/4
    Polymer R-202 RG-503 RG-752 RG-858
    Organisches Lösungsmittel Isopropylacetat Ethylformiat Isopropylacetat Isopropylacetat
    Innere wässrige Phase PBS PBS PBS Citrat
    Kontinuierliche Tensidphase F-68 Tween-20 Tween-80 Tween-80
  • Die 8a–b stellen Elektronenmikroskop-Bilder von Mikrokügelchen, hergestellt in den Beispielen 32/2 und 32/3, dar.
  • Beispiel 33
  • Mikrokapseln
  • Morphologisch gleichmäßige Mikrokapseln werden nach dem Standardverfahren „induziertes Phasenübergangsverfahren" wie in Beispiel 1, aber ohne Wirkstoff, hergestellt.
    • Volumen der Polymerlösung: 750 mg des entsprechenden Polymers in Tabelle 7 werden in 15 ml des in Tabelle 7 aufgeführten organischen Lösungsmittels gelöst.
    • Innere Phase: 5 ml PBS pH 7,4 (50 mmol) oder Citratpuffer pH 6,5 (50 mmol) oder Tris-Puffer pH 9 (50 mmol).
    • Kontinuierliche Tensidphase: 50 ml wässrige Lösung enthalten 2 g des in Tabelle 7 aufgeführten Tensids.
  • Mikrokapseln wurden aus den in diesem Beispiel aufgeführten Komponenten nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Lyophilisat, resuspendiert mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, enthält monolithische Mikrokügelchen mit einem Durchmesser von 0,2 bis 20 μm. Tabelle 7
    Polymer R-203 RG-502H RG-755 RG-858
    Organisches Lösungsmittel Ethylformiat Ethylmethylketon Methylacetat Ethylacetat
    Innere wässrige Phase PBS Citrat Tris Citrat
    Kontinuierliche Tensidphase F-127 F-68 F-127 F-68
  • Beispiel 34
  • 50 mg des Polymers Resomer® RG-756 werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 5 millimolaren Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,4), welche 200 mg HSA (Humanserumalbumin) enthält, werden dann über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH; 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert. 50 ml einer Lösung, umfassend 4% Pluronic-F-68 in einem Gemisch von Wasser und Glycerin (1:1) werden dann unter Rühren (10 000 U/min) als kontinuierliche Phase hinzugegeben. Nach Rühren für ungefähr 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Doppelhalskolben überführt und mittels eines Magnetrührers gerührt. Das Lösungsmittel Ethylacetat wird dann bei Raumtemperatur durch Anlegen eines Vakuums oder mittels Extrahieren mit Wasser beseitigt. Nach 2 Stunden wird die Suspension mit 6 l Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und mit Hilfe von Zentrifugation oder Filtration verdampfend auf das gewünschte Volumen eingeengt.
  • Die Reinigung und verdampfende Einengung können sanfter mit Hilfe von „Querstrom"-Filtration mittels eines Sartocon Mini® Systems (Sartorius AG, Göttingen) ausgeführt werden.
  • Die Suspension, welche Lösungsmittel-frei und annähernd Tensid-frei ist, wird mit einem Gefrierschutzmittel (zum Beispiel mit einem Zucker, Zuckeralkohol oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat) gemischt und dann so schnell wie möglich, z. B. mit flüssigem Stickstoff, gefroren und gefriergetrocknet. Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikropartikel mit einem Humanserumalbumin-Gehalt von 20% und einem Durchmesser von 0,2 bis 5 μm.
  • Beispiel 35
  • 50 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Ethylformiat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 50 millimolaren PBS-Puffer-Lösung (pH 7,4), welche 100 mg HSA (Humanserumalbumin) enthält, werden dann über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH; 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 0 ml einer Lösung, umfassend 4% Pluronic-F-68 in einem Gemisch von Wasser und Glycerin (40:60), werden dann unter Rühren (10 000 U/min) als kontinuierliche Phase hinzugegeben. Nach Rühren für ungefähr 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Doppelhalskolben überführt und mittels eines Magnetrührers gerührt.
  • Die Mikropartikel-Suspension wird wie in Beispiel 34 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikropartikel mit einem Humanserumalbumin-Gehalt von 10% und einem Durchmesser von 0,2 bis 5 μm.
  • Beispiel 36
    • Polymer: RG-858, angewendete Menge: 750 mg Polymer werden in jedem Fall in 15 ml der in Tabelle 8 aufgeführten Lösungsmittel gelöst.
    • Tensidlösung: Volumen: 50 ml; 2 g jedes in Tabelle 8 aufgeführten Tensids werden in 50 ml eines Gemisches von Wasser und Glycerin (20:80) gelöst.
    • HSA-Lösung: 100 mg HSA werden in 5 ml einer 10 millimolaren Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung (pH 7,4) gelöst.
  • Mikrokapseln, die mit HSA beladen sind und die die Komponenten umfassen, die in diesem Beispiel aufgeführt sind, wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren hergestellt, das in Beispiel 34 beschrieben ist. Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikropartikel mit einem Durchmesser von 0,2 bis 5 μm. Tabelle 8
    T-707 T-908 Tween-80 F-68 F-127 P-1570 L-1695
    Methylacetat
    Ethylacetat
    Isopropylacetat
    Ethylformiat
    Propylformiat
    Isopropylformiat
    Ethylmethylketon
  • Die Konzentration von HSA beläuft sich in allen Formulierungen, die in Tabelle 8 aufgeführt sind, auf 10% (Gew./Gew.).
  • Beispiel 37
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-752 werden in 15 ml Ethylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 10 millimolaren PBS-Puffer-Lösung (pH 7,4), welche 50 mg Eialbumin enthält, werden dann über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 9000 U/min bei Raumtemperatur mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH; 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer Lösung, umfassend 4% Pluronic-F-127 in einem Gemisch von Wasser und Glycerin (25:75), werden dann unter Rühren (9000 U/min) als kontinuierliche Phase hinzugegeben. Nach einer Dispergierungszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Doppelhalskolben überführt und mittels eines Magnetrührers gerührt. Das Lösungsmittel Ethylacetat wird dann bei Raumtemperatur durch Anlegen eines Vakuums oder durch Einlassen von Stickstoff oder Luft oder mittels Extraktion mit Wasser entfernt. Nach 3 Stunden wird die Suspension mit 6 Liter Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und mit Hilfe von Zentrifugation oder Filtration verdampfend auf das gewünschte Volumen eingeengt. „Querstrom"-Filtration wird mittels eines Sartocon Mini® Systems (Sartorius AG, Göttingen) mit einer Polyolefinmembran (Trenngrenze 0,2 μm) ausgeführt.
  • Die Suspension, welche Lösungsmittel- und annähernd Emulgierungsmittel-frei ist, wird mit einem Gefrierschutzmittel (zum Beispiel mit einem Zucker, Zuckeralkohol oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat) gemischt und dann so schnell wie möglich gefroren, z. B. mit flüssigem Stickstoff, und gefriergetrocknet.
  • Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikropartikel mit einer 5,5%-Konzentration des Wirkstoffs und einem Durchmesser von 0,2 bis 5 μm.
  • Beispiel 38
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen 10 millimolaren PBS-Puffer-Lösung (pH 7,4), welche 50 mg Eialbumin enthält, werden dann über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 9000 U/min bei Raumtemperatur mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH; 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer Lösung, umfassend 4% Poloxamin T-707 in einem Gemisch von Wasser und Glycerin (20:80), werden dann unter Rühren (9000 U/min) als kontinuierliche Phase hinzugegeben. Nach einer Dispergierungszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Doppelhalskolben überführt und wie in Beispiel 37 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikropartikel mit einer 5,5%-Konzentration des Wirkstoffs und einem Durchmesser von 0,2 bis 5 μm.
  • Beispiel 39
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11 cm; innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 7,5), welche 80 mg Insulin enthält, werden dann über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH; 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer Lösung, umfassend 4% Pluronic-F-68 in einem Gemisch von Wasser und Glycerin (20:80), werden dann unter Rühren (10 000 U/min) als kontinuierliche Phase hinzugegeben. Nach einer Dispergierungszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Doppelhalskolben überführt und mittels eines Magnetrührers gerührt. Das Lösungsmittel Methylacetat wird dann bei 20°C durch Anlegen eines Vakuums oder durch Einlassen von Stickstoff oder Luft oder mittels Extraktion mit Wasser entfernt. Nach 3 Stunden wird die Suspension mit 5 Litern Wasser oder einer wässrigen Lösung gewaschen und mit Hilfe von Zentrifugation oder Filtration verdampfend auf das gewünschte Volumen eingeengt. „Querstrom"-Filtration findet z. B. mittels eines Sartocon Mini® Systems (Sartorius AG, Göttingen) mit einer Polyolefinmembran (Trenngrenze 0,2 μm) statt. Die Suspension, welche Lösungsmittel- und ungefähr Emulgierungsmittel-frei ist, wird so schnell wie möglich mit flüssigem Stickstoff gefroren und gefriergetrocknet.
  • Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikrokapseln mit einer 8,5%-Konzentration des Wirkstoffs. Die Mikrokapseln besitzen einen Durchmesser von 0,2 bis 5 μm.
  • Beispiel 40
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11 cm; innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 7,5), welche 60 mg Insulin enthält, werden dann über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH; 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer Lösung, umfassend 4% Pluronic F-127 in einem Gemisch von Wasser und Glycerin (20:80), werden dann unter Rühren (10 000 U/min) als kontinuierliche Phase hinzugegeben. Nach einer Dispergierungszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Doppelhalskolben überführt und wie in Beispiel 39 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikropartikel mit einer 6,5%-Konzentration des Wirkstoffs und einem Durchmesser von 0,2 bis 5 μm.
  • Beispiel 41
  • 750 mg des Polymers Resumer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 3,2), welche 40 mg Insulin enthält, werden dann über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH; 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer Lösung, umfassend 4% Pluronic F-68 in einem Gemisch von Wasser und Glycerin (20:80), werden dann unter Rühren (10 000 U/min) als kontinuierliche Phase hinzugegeben. Nach einer Dispergierungszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Doppelhalskolben überführt und wie in Beispiel 39 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikropartikel mit einer 4,8%-Konzentration des Wirkstoffs und einem Durchmesser von 0,2 bis 5 μm.
  • Beispiel 42
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 3,0), welche 40 mg Insulin enthält, werden dann über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH; 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer Lösung, umfassend 4% Pluronic F-127 in einem Gemisch von Wasser und Glycerin (20:80), werden dann unter Rühren (10 000 U/min) als kontinuierliche Phase hinzugegeben. Nach einer Dispergierungszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Doppelhalskolben überführt und wie in Beispiel 39 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikropartikel mit einer 4,8%-Konzentration des Wirkstoffs und einem Durchmesser von 0,2 bis 4 μm.
  • Beispiel 43
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 7,5), welche 40 mg Insulin enthält, werden dann über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH; 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer Lösung, umfassend 4% Pluronic F-68 in einem Gemisch, umfassend 50 millimolaren Citratpuffer mit pH = 6,6 und Glycerin (80:20), werden dann unter Rühren (10 000 U/min) als kontinuierliche Phase hinzugegeben. Nach einer Dispergierungszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Doppelhalskolben überführt und wie in Beispiel 39 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikropartikel mit einer 4,8%-Konzentration des Wirkstoffs und einem Durchmesser von 0,2 bis 4 μm.
  • Beispiel 44
  • 750 mg des Polymers Resomer® RG-503 werden in 15 ml Methylacetat gelöst und in einen doppelwandigen Stahlbehälter (innere Höhe 11,0 cm, innerer Durchmesser 4 cm) überführt. 5 ml einer wässrigen Lösung (pH 7,5), welche 40 mg Insulin enthält, werden dann über einen Zeitraum von 3 Minuten mit 10 000 U/min bei Raumtemperatur mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH; 2 cm Dissolver-Scheibe) in der Polymerlösung dispergiert.
  • 50 ml einer Lösung, umfassend 4% Pluronic F-127 in einem Gemisch, umfassend 50 millimolaren Citratpuffer mit pH = 6,6 und Glycerin (60:40), werden dann unter Rühren (10 000 U/min) als kontinuierliche Phase hinzugegeben. Nach einer Dispergierungszeit von 30 Sekunden wird die Mikropartikel-Suspension in einen 500-ml-Doppelhalskolben überführt und wie in Beispiel 39 weiterverarbeitet.
  • Das Lyophilisat, welches mit Wasser oder einer wässrigen Lösung resuspendiert wird, enthält Mikropartikel mit einer 4,8%-Konzentration des Wirkstoffs und einem Durchmesser von 0,2 bis 4 μm.

Claims (28)

  1. Verfahren zur Herstellung polymerer Mikropartikel, umfassend Lösen eines Polymers in einem Halogen-freien Lösungsmittel, welches zumindest teilweise mit Wasser mischbar ist, um eine Polymerlösung zu bilden; Zugabe eines hydrophilen Wirkstoffs zu der Polymerlösung, um eine in einem Behälter enthaltene Arzneimittel-Phase zu bilden; Zugabe einer vorher festgelegten Menge einer wässrigen Tensidphase 1 zu dem die Arzneimittel-Phase enthaltenden Behälter unter Mischen, cal/cm3)1/2 wobei die vorher festgelegte Menge wobei δPolymerlösungsmittel – δwässrige Phase < 0 (cal/cm3)1/2, wobei die vorher festegelegte Menge ausreicht, um (i) eine Volumenfraktion der Tensidphase zwischen 65 und 80% zu ergeben, und (ii) zu gewährleisten, dass die Tensidphase die kontinuierliche Phase wird und das Extraktionsmittel, um eine Menge des Lösungsmittels aus der Arzneimittel-Phase zu extrahieren, so dass bei Zugabe der Tensidphase zu der Arzneimittel-Phase eine Mikropartikel-Suspension gebildet wird, ohne dass sich eine W/O/W-Doppelemulsion als Zwischenprodukt bildet und ohne dass das Entfernen des Lösungsmittels aus dem Behälter erforderlich ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter das Entfernen des Lösungsmittels umfasst.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel durch Waschen, Filtration, Vakuum oder Verdampfen entfernt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel eine Wasserlöslichkeit von mindestens 1,5 bis 40 Gew.-% in Wasser aufweist.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Löslichkeit des Lösungsmittels mindestens 5 Gew.-% in Wasser beträgt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Löslichkeit des Lösungsmittels mindestens 10 Gew.-% in Wasser beträgt.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Volumenfraktion der Tensidphase 65% bis 75% beträgt.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Volumenverhältnis von Polymerphase:Tensidphase im Bereich von 1:2 bis 1:30 liegt.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Verhältnis 1:2 bis 1:20 beträgt.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter die Zugabe eines mit Wasser mischbaren Hilfslösungsmittels zu der Tensidphase umfasst, wobei das Polymerlösungsmittel in dem Hilfslösungsmittel löslich ist und das Polymer in dem Colösungsmittel nicht löslich ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Hilfslösungsmittel aus Alkoholen, Polyethylenglykol und Ethern ausgewählt ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Hilfslösungsmittel aus Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol und Polyethylenglykol ausgewählt ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter die Zugabe eines Puffers zu der Arzneimittellösung umfasst.
  14. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter die Zugabe eines Puffers zu der Tensidphase umfasst.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Polymer in der Tensidphase nicht löslich ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Mikropartikel Mikrokapseln umfassen.
  17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Mikropartikel Mikroschwämme umfassen.
  18. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Mikropartikel Mikrokügelchen umfassen.
  19. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiter die Zugabe eines Viskositätsmodifikators zu der wässrigen Tensidphase umfasst.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, welches 5 bis 50 Gew.-% des Viskositätsmodifikators umfasst.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei der Viskositätsmodifikator aus Glycerin, Hyaluronsäure, Cellulosepolymeren und Derivaten davon, Chitosan oder Polyethylenglykol ausgewählt ist.
  22. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die gepufferte Lösung aus einer Phosphatpufferlösung, einer Citratpufferlösung und Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Lösung ausgewählt ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polymer aus Polyamiden, Polyanhydriden, Polyester, Polyorthoestern, Polyacetaten, Polylactonen und Polyorthocarbonaten ausgewählt ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Polymer aus Polyester von α-, β- und γ-Hydroxycarbonsäuren oder Blockcopolymeren aus Polyester von α-, β- und γ-Hydroxycarbonsäuren und linearen oder sternförmigen Poly(ethylenglykolen) ausgewählt ist.
  25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei das Polymer ein Polylactid-co-glycolid-Polymer umfasst.
  26. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das teilweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel aus Aceton, Ethanol, Methylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Isobutylacetat, Butylacetat, Alkylformiaten, Triacetin, Triethylcitrat und Alkyllactaten oder Gemischen davon ausgewählt ist.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei das Lösungsmittel aus Ethanol, Aceton, Methylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Isopropylformiat, Butylformiat, Triacetin, Triethylcitrat, Methyllactat, Ethyllactat oder Gemischen davon ausgewählt ist.
  28. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Tensid ein nicht-ionisches Tensid ist.
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2430816C (en) * 2000-12-07 2012-05-15 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
EP1343480B2 (de) * 2000-12-21 2016-02-17 Alrise Biosystems GmbH Verfahren umfassend einen induzierten phasenübergang zur herstellung von hydrophobe wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln
DE60222734T2 (de) * 2002-03-15 2008-07-17 Alrise Biosystems Gmbh Mikropartikel und Verfahren zur deren Herstellung
US8506617B1 (en) * 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US20040097419A1 (en) * 2002-11-19 2004-05-20 Holger Petersen Organic compounds
US8685428B2 (en) * 2002-12-10 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Therapeutic composition and a method of coating implantable medical devices
US6887207B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-03 Medtronic, Inc. Methods and apparatus for estimation of ventricular afterload based on ventricular pressure measurements
AU2004228008B2 (en) * 2003-04-03 2008-11-06 Jessie L.-S. Au Tumor-targeting drug-loaded particles
GB0324086D0 (en) * 2003-10-14 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Process for preparing a co-precipitate of a non-crystalline solid drug substance
DE10358461B4 (de) * 2003-12-13 2008-09-11 Man Roland Druckmaschinen Ag Gummierungsmedium
AU2005240078A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-17 Allergan, Inc. Retinoid-containing sustained release intraocular drug delivery systems and related methods of manufacturing
EP1758633B1 (de) * 2004-05-13 2015-03-18 Medtronic Vascular, Inc. Verfahren für das compoundieren eines therapeutikums an die adventitia eines gefässes
US20060057215A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Raiche Adrian T Method for the production of nanoparticles and microparticles by ternary agent concentration and temperature alteration induced immiscibility
WO2006065951A2 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of octreotide compounds
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
ES2272156B1 (es) * 2005-04-18 2008-04-01 Italfarmaco, S.A. Sistemas microparticulares.
EP2034904B1 (de) 2006-07-01 2015-06-03 Opus KSD, Inc. Gewebebefestigungselemente und relevante einführvorrichtungen
US7846361B2 (en) 2006-07-20 2010-12-07 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable polymeric composition for a medical device
KR101200728B1 (ko) 2006-08-09 2012-11-13 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 삼투성 전달 시스템 및 피스톤 조립체
CN101511347B (zh) * 2006-08-31 2012-11-28 Sk化学株式会社 含药物微球的制造方法及由该方法制造的含药物微球
US7959942B2 (en) 2006-10-20 2011-06-14 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable medical device with coating
CN101631513B (zh) 2006-10-20 2013-06-05 奥巴斯尼茨医学公司 可生物吸收的聚合物组合物和医疗设备
US7887984B2 (en) * 2007-01-18 2011-02-15 Eastman Kodak Company Toner porous particles containing hydrocolloids
JP5302952B2 (ja) 2007-04-19 2013-10-02 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド 糖調節ペプチドの制御放出に適した生分解性マイクロスフェア組成物及びその製造方法
AU2008244523B2 (en) 2007-04-23 2012-02-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US8124601B2 (en) * 2007-11-21 2012-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
ES2718612T3 (es) 2007-12-20 2019-07-03 Evonik Corp Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual
EP2240155B1 (de) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Vorrichtungen, formulierungen und verfahren zur freisetzung mehrerer wirkstoffe
ES2569556T3 (es) 2008-06-03 2016-05-11 Indivior Uk Limited Complejo de inclusión de hidrogel deshidratado de un agente bioactivo con sistema fluido de administración de medicamento
AU2009268923B2 (en) 2008-06-16 2015-09-17 Pfizer Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
JP2012501966A (ja) 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法
FI2341905T4 (fi) * 2008-09-04 2023-12-04 Amylin Pharmaceuticals Llc Pitkävaikutteisia formulaatioita, joissa käytetään ei-vesipitoisia kantajia
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
US20100291027A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Jason Campbell Hyaluronic acid (ha) injection vehicle
US9637408B2 (en) * 2009-05-29 2017-05-02 Corsam Technologies Llc Fusion formable sodium containing glass
SI2462246T1 (en) 2009-09-28 2018-01-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Fast-setting and / or cessation of substantially unchanged delivery of the product
US20110081420A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-07 Zyga Technology, Inc. Method of forming prolonged-release injectable steroids
ES2721898T3 (es) 2009-12-11 2019-08-06 Pfizer Formulaciones estables para liofilizar partículas terapéuticas
WO2011084513A2 (en) * 2009-12-15 2011-07-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
WO2011163469A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrated form of anti-inflammatory roflumilast-n-oxide
UA111162C2 (uk) 2010-08-04 2016-04-11 Флекшен Терап'Ютікс, Інк. Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EP2739287B1 (de) * 2011-08-04 2017-07-05 Flexion Therapeutics, Inc. Corticosteroide zur behandlung von gelenkschmerzen
US8927619B2 (en) 2011-12-21 2015-01-06 Jorg Thomas Wilken Color-stabilized iodopropynyl butylcarbamate
CN104812381B (zh) 2012-09-17 2018-01-26 辉瑞大药厂 用于制备治疗性纳米颗粒的方法
US9232943B2 (en) 2013-01-31 2016-01-12 Opus Ksd Inc. Delivering bioabsorbable fasteners
EP3076951B1 (de) * 2013-12-05 2020-09-30 Celal Albayrak Verfahren zur herstellung von arzneimittelformulierungen zur oralen verabreichung
SG11201607645TA (en) 2014-03-14 2016-10-28 Pfizer Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US9321899B1 (en) * 2014-10-29 2016-04-26 Xerox Corporation Preparing latex using a biosolvent
KR20240042548A (ko) 2015-06-03 2024-04-02 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들
EP3307245A1 (de) 2015-06-11 2018-04-18 Alrise Biosystems GmbH Verfahren zur herstellung von mit arzneimitteln geladenen mikropartikeln
MA53353A (fr) 2016-05-16 2021-06-09 Intarcia Therapeutics Inc Polypeptides sélectifs pour le récepteur du glucagon et méthodes pour leur utilisation
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
EP3565580B1 (de) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Kontinuierlicher verabreichung von exenatid und co-verabreichung von acetaminophen, ethinylestradiol oder levonorgestrel
CN106719638A (zh) * 2017-01-04 2017-05-31 安徽国星生物化学有限公司 一种百草枯微胶囊悬浮剂及其制备方法
EP3372224A1 (de) 2017-03-07 2018-09-12 Alrise Biosystems GmbH Neues system zur kontrollierten wirkstoffabgabe durch mit wasser mischbare lösungsmittel zur herstellung von mit arzneimitteln beladenen mikro- und nanopartikeln
KR102047983B1 (ko) * 2017-11-30 2019-11-22 주식회사 지투지바이오 안전성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법
CN109260173B (zh) * 2018-11-15 2019-08-20 朗天药业(湖北)有限公司 一种胸腺法新药物组合物及其制备方法
CN114349986B (zh) * 2021-12-28 2024-02-27 华熙生物科技股份有限公司 一种增加甘油粘度的方法和用途

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE634668A (de) 1962-07-11
BE744162A (fr) 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
BE792550A (nl) 1971-12-23 1973-06-12 Agfa Gevaert Nv Procede voor het vervaardigen van microcapsules
JPS528795B2 (de) 1971-12-30 1977-03-11
JPS523342B2 (de) 1972-01-26 1977-01-27
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US4166800A (en) 1977-08-25 1979-09-04 Sandoz, Inc. Processes for preparation of microspheres
US4732763A (en) 1978-10-17 1988-03-22 Stolle Research And Development Corporation Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US5366734A (en) 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
US6410056B1 (en) * 1984-03-16 2002-06-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix
EP0190833B1 (de) 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4962091A (en) 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
ES2053549T3 (es) 1986-08-11 1994-08-01 Innovata Biomed Ltd Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion.
JPS63122620A (ja) 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
FR2608942B1 (fr) † 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
US5690954A (en) 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
DE3738228A1 (de) 1987-11-11 1989-05-24 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US4902515A (en) 1988-04-28 1990-02-20 E. I. Dupont De Nemours And Company Polylactide compositions
DE59004713D1 (de) 1989-02-16 1994-04-07 Sig Schweiz Industrieges Vorrichtung für Reisezugwagen mit UIC-Zug- und Stossvorrichtungen und Reisezugwagen.
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
HU221294B1 (en) 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
US5271961A (en) 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5478564A (en) 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
US6120805A (en) 1990-04-06 2000-09-19 Rhone-Poulenc Rorer Sa Microspheres, process for their preparation and their use
JP3116311B2 (ja) 1990-06-13 2000-12-11 エーザイ株式会社 マイクロスフィアの製法
NO302481B1 (no) 1990-10-16 1998-03-09 Takeda Chemical Industries Ltd Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
DE69220317T2 (de) 1991-10-01 1997-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe
US5676968A (en) 1991-10-31 1997-10-14 Schering Aktiengesellschaft Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors
DE4223169C1 (de) 1992-07-10 1993-11-25 Ferring Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe
JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
FR2693905B1 (fr) 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US5661125A (en) 1992-08-06 1997-08-26 Amgen, Inc. Stable and preserved erythropoietin compositions
ES2110573T3 (es) 1992-08-07 1998-02-16 Takeda Chemical Industries Ltd Produccion de microcapsulas de farmacos solubles en agua.
WO1994008599A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
HU221308B1 (en) 1992-10-26 2002-09-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Process for producing microcapsules
US5603960A (en) 1993-05-25 1997-02-18 O'hagan; Derek T. Preparation of microparticles and method of immunization
US5635216A (en) 1993-12-16 1997-06-03 Eli Lilly And Company Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof
US5500161A (en) 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
US5643605A (en) 1993-10-25 1997-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
US6080429A (en) 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5902565A (en) 1993-12-24 1999-05-11 Csl Limited Spray dried vaccine preparation comprising aluminium adsorbed immunogens
CA2143044C (en) 1994-02-21 2005-04-12 Yasutaka Igari Matrix for sustained-release preparation
DE4406172C2 (de) 1994-02-25 2003-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Polyester
GB9406094D0 (en) 1994-03-28 1994-05-18 Univ Nottingham And University Polymer microspheres and a method of production thereof
FR2718642B1 (fr) 1994-04-15 1996-07-12 Pf Medicament Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation.
DE69521997T2 (de) 1994-05-15 2002-04-04 Apbiotech Ab Uppsala Verfahren zur herstellung von teilchen und teilchen die mit hilfe dieses verfahrens hergestellt werden können
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
WO1996040074A2 (en) † 1995-06-07 1996-12-19 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Device for releasing aggregation-stabilized, biologically active agent
US6143211A (en) 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
AU1354497A (en) 1995-12-21 1997-07-14 Drexel University Hollow polymer microcapsules and method of producing
US5985312A (en) 1996-01-26 1999-11-16 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
US5611344A (en) 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
GB2316316A (en) 1996-08-23 1998-02-25 Int Centre Genetic Eng & Bio Sustained release of erythropoietin from microspheres
US5766637A (en) 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
EP0839525B1 (de) 1996-10-31 2004-08-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
AUPO379596A0 (en) * 1996-11-22 1996-12-19 Soltec Research Pty Ltd Percutaneous delivery system
DE69705746T2 (de) 1996-12-20 2001-10-31 Alza Corp Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren
JP2001507702A (ja) * 1996-12-31 2001-06-12 インヘイル・セラピューティックス・システムズ・インコーポレテッド 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾燥させる方法およびその方法によって作製された組成物
US5783567A (en) 1997-01-22 1998-07-21 Pangaea Pharmaceuticals, Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
US6048551A (en) 1997-03-27 2000-04-11 Hilfinger; John M. Microsphere encapsulation of gene transfer vectors
US6020004A (en) 1997-04-17 2000-02-01 Amgen Inc. Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
JP2001522812A (ja) † 1997-11-07 2001-11-20 カイロン コーポレイション Ｉｇｆ−１持続放出性処方物の作製方法
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
GB9810236D0 (en) 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
WO2000004916A1 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
IL143234A0 (en) * 1998-11-18 2002-04-21 Univ Florida Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof
US6194006B1 (en) † 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
DE19916384A1 (de) 1999-03-31 2000-10-05 Schering Ag Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat oder 17alpha-Propylmesterolon enthaltende, bioerosive Mikropartikeln, Verfahren zu deren Herstellung, therapeutische Verwendung dieser in topischen Arzneiformen
US6291013B1 (en) 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
FR2797784B1 (fr) 1999-08-27 2001-11-30 Mainelab Procede d'encapsulation de matieres actives par coacervation de polymeres en solvant organique non-chlore
EP1343480B2 (de) * 2000-12-21 2016-02-17 Alrise Biosystems GmbH Verfahren umfassend einen induzierten phasenübergang zur herstellung von hydrophobe wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln

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