ES2292634T3 - Procedimiento de transicion de fase inducida para la produccion de microparticulas que contienen agentes hidrofilos activos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la producción de micropartículas poliméricas, que comprende disolver un polímero en un disolvente exento de halógenos que es al menos parcialmente miscible en agua, para formar una disolución de polímero; añadir un agente activo hidrófilo a la disolución de polímero para formar una fase del fármaco contenida en un recipiente; añadir una cantidad predeterminada de una fase acuosa de tensioactivo al recipiente que contiene la fase del fármaco, con mezclado, en el que deltadisolvente del polímero-deltafase acuosa < 0 (cal/cm3)1/2, siendo dicha cantidad predeterminada suficiente para (i) dar como resultado una fracción en volumen de la fase de tensioactivo entre 65% y 80%, y (ii) hacer que la fase de tensioactivo sea la fase continua y el medio de extracción para extraer una cantidad de dicho disolvente de dicha fase del fármaco, de forma que se produce una suspensión de micropartículas tras la adición de la fase de tensioactivo a la fase del fármaco sin la formación deuna emulsión doble W/O/W intermedia y sin requerir la eliminación del disolvente del recipiente.
Description
Procedimiento de transición de fase inducida
para la producción de micropartículas que contienen agentes
hidrófilos activos.
Esta invención se dirige a un procedimiento para
la producción de micropartículas que contienen un agente
biológicamente activo hidrosoluble, que incluye péptidos, proteínas,
plásmidos de ADN u otro agente activo, así como a las
micropartículas producidas mediante este procedimiento. Pueden
producirse micropartículas de diversas morfologías, tales como
microcápsulas, microesferas y microesponjas. Según la invención, se
proporciona un procedimiento en una etapa simplificado para
producir dichas micropartículas.
Existen numerosos fármacos peptídicos y
proteicos genéticamente modificados que actualmente están en el
mercado, o que están siendo sometidos a ensayos clínicos, que
incluyen hormonas, factores del crecimiento, citoquinas,
anticuerpos monoclonales, y proteínas para bloquear enfermedades
infecciosas. Sin embargo, su eficacia es muy restringida y su
biodisponibilidad se ve fuertemente comprometida durante la
administración oral, debido a su sensibilidad a la hidrólisis en el
entorno ácido del estómago y por la degradación enzimática. Las
proteínas son moléculas grandes que no pueden administrarse por vía
oral por la degradación enzimática y son, en su mayor parte,
demasiado grandes para administrarse de forma eficaz mediante un
parche transdérmico. También sufren el hecho de que son
relativamente inestables y tienen cortas semividas in vivo.
Estas dificultades han requerido la administración de fármacos
proteicos mediante infusión constante o inyección frecuente,
limitando estas formas de administración su admisibilidad por parte
de médicos y pacientes.
Las formulaciones apropiadas que evitan los
problemas mencionados anteriormente incluyen sistemas depot o de
liberación lenta en forma de micropartículas de polímeros, que
también son ampliamente conocidas para péptidos y proteínas y están
descritas en la bibliografía. Estos sistemas depot poseen la ventaja
de que protegen a los péptidos, proteínas y otras sustancias
biológicamente activas de la desactivación rápida y, debido a esto,
conservan su eficacia farmacológica y, por tanto, permiten su
administración en dosis bajas. Otras ventajas de estas
formulaciones incluyen una reducción en los efectos secundarios
indeseables, debido a la capacidad para proporcionar unas dosis
menores; la reducción del número total de administraciones; y el
potencial para la liberación controlada, y también dirigida, de los
agentes activos.
Los procedimientos conocidos para la micro- o
nanoencapsulación de agentes activos, incluyendo péptidos y
proteínas, puede resumirse como sigue:
La evaporación del disolvente implica disolver
el polímero en un disolvente orgánico que contiene el agente activo
disuelto o disperso. La mezcla de polímero/agente activo entonces se
añade a una fase continua agitada que es, de forma típica, acuosa.
Se incluyen emulsionantes en la fase acuosa para estabilizar la
emulsión de aceite en agua. El disolvente orgánico entonces se
evapora a lo largo de un periodo de varias horas o más,
depositando, con ello, el polímero alrededor del material del
núcleo. El procedimiento de evaporación del disolvente se describe
en la patente de EEUU nº 4.389.330.
Sin embargo, la técnica de evaporación del
disolvente a menudo no se prefiere, debido a que el ingrediente
activo a menudo se pierde durante el procedimiento de extracción del
disolvente. Esto es debido a que el procedimiento implica la
emulsión en una fase acuosa, y un fármaco hidrosoluble a menudo se
separa con rapidez de la fase de disolución del polímero, más
hidrófoba, hacia el entorno acuoso.
La encapsulación mediante el procedimiento de
evaporación del disolvente también conduce a la producción de
microesferas. El ingrediente activo que se va a encapsular se
dispersa, tradicionalmente, en una disolución de polímero en un
disolvente orgánico volátil. Esta fase se emulsiona mediante un
agente tensioactivo en un medio dispersor no miscible (agua o
aceite mineral). El disolvente orgánico se evapora con agitación.
Después de la evaporación, las microesferas se recuperan mediante
filtración o centrifugación.
Las ventajas de la técnica son la ausencia de
disolventes tóxicos, tales como heptano, y la ausencia de
aglomeración de las microesferas. La evaporación del disolvente es
más sencilla, más flexible y más fácil de industrializar que otros
procedimientos, tales como la separación de fases o la coacervación,
y permite emplear menores cantidades de disolvente.
De forma tradicional, la evaporación del
disolvente se aplica, principalmente, a la encapsulación de
sustancias lipófilas, tales como esteroides y nitrosoureas. La
microencapsulación de ingredientes activos hidrófilos requiere el
uso de una fase dispersora apolar, tal como un aceite mineral. Los
sistemas de acetona/parafina se emplean de forma convencional. Sin
embargo, los niveles de incorporación del ingrediente activo
hidrófilo a las microesferas, con relación a las cantidades
empleadas en el procedimiento, son bastante bajas y, además, este
sistema implica una limitación con respecto a los tipos de polímeros
que pueden utilizarse, puesto que se requiere que el polímero sea
soluble en acetona, que es el caso de los polímeros de ácido
láctico, pero que no el caso de los copolímeros de ácido láctico y
ácido glicólico. Por tanto, la técnica de emulsión/evaporación se
considera, de forma tradicional, no adecuada para péptidos
hidrosolubles y para todas las sustancias hidrosolubles.
Se describen micropartículas producidas según el
procedimiento de evaporación del disolvente en dos solicitudes de
patentes canadienses, CA 2.100.925 (Rhone-Merieux) y
CA 2.099.941 (Tanabe Seiyaku Co.).
Según la solicitud CA 2.099.941, el ingrediente
activo hidrosoluble y el polímero biodegradable se disuelven, en
primer lugar, en un disolvente o una mezcla de disolventes. El
disolvente/mezcla de disolventes entonces se elimina, y la
dispersión sólida formada se disuelve en otro disolvente orgánico
inmiscible con el agua. La disolución resultante (fase oleosa) se
emulsiona en una fase acuosa, de manera que se forma una emulsión
W/O ("water/oil", agua/aceite). Por último, el disolvente
orgánico de la fase oleosa se evapora. Los ejemplos específicos
citados en la patente describen el uso de un polímero de
poli(lactida-co-glicólido)
(PLGA) como matriz, y la hormona liberadora de tireotropina (TRH) o
uno de sus derivados como principio activo.
Los componentes se disuelven, en primer lugar,
en una mezcla de acetonitrilo/etanol y, opcionalmente, agua, o sólo
acetonitrilo, o en una mezcla que consiste en acetonitrilo y una
gelatina acuosa o diclorometano y etanol.
Se emplean disolventes orgánicos, tales como
diclorometano o cloroformo, para disolver la dispersión sólida en
formación. Una disolución acuosa de poli(alcohol vinílico)
representa la fase acuosa. El tamaño de las micropartículas varía
desde en un diámetro de 1 a 100 \mum y, según los ejemplos
específicos, de aproximadamente 50 \mum a \leq
100 \mum.
100 \mum.
Según la solicitud CA 2.100.925, se producen
micropartículas de hormona LHRH y sus análogos mediante la
dispersión de la hormona LHRH en polvo en dos disolventes
orgánicos, permitiendo un disolvente (el disolvente de dispersión)
la producción de una suspensión homogénea mediante agitación
sencilla. El segundo disolvente se mezcla con facilidad con agua y,
por tanto, hace posible la microdispersión de la fase orgánica en la
fase acuosa. Se emplea el diclorometano o, como alternativa, el
cloroformo, como segundo disolvente. Las micropartículas tienen un
diámetro de 1-250 \mum. Las micropartículas son,
preferiblemente, mayores que 50-60 \mum.
La morfología de las micropartículas producidas
de esta manera es, de nuevo, muy poco homogénea. Como se mencionó
anteriormente, los disolventes halogenados empleados también
presentan objeciones toxicológicas. Este procedimiento también
requiere grandes cantidades de tensioactivos.
Otra técnica que puede emplearse para formar
micropartículas es la separación de fases, que implica la formación
de una emulsión de agua en aceite o una emulsión de aceite en agua.
El polímero precipita de la fase continua sobre el agente activo
mediante un cambio en la temperatura, pH, fuerza iónica o la adición
de precipitantes. De nuevo, este procedimiento sufre principalmente
de la pérdida de ingrediente activo debido a la
desnaturalización.
Por consiguiente, el uso de la separación de
fases para la producción de micropartículas puede ser más adecuado
para la formulación de micropartículas que contienen compuestos más
hidrosolubles, en particular polipéptidos hidrosolubles. Los
procedimientos de separación de fases para la preparación de
micropartículas permiten una incorporación más eficaz de los
fármacos y pueden ajustarse a escala con facilidad para fines
industriales. El procedimiento de separación de fases normalmente
emplea una emulsión o una suspensión de las partículas del fármaco
en una disolución de un polímero de alto peso molecular y un
disolvente orgánico del polímero. Entonces se añade un no
disolvente a la suspensión o emulsión, lo cual provoca que el
polímero se separe de la disolución y que encapsule las partículas
de fármaco suspendidas o las gotas que lo contienen. Las
micropartículas resultantes (que aún están hinchadas con el
disolvente) entonces normalmente se endurecen mediante la posterior
adición de un no disolvente o mediante otro procedimiento que
refuerce y mejore las propiedades de las micropartículas.
En primer lugar, el producto que se va a
encapsular se dispersa en la disolución del polímero previsto para
formar, posteriormente, la matriz de las microcápsulas. En segundo
lugar, se induce la coacervación del polímero mediante una
modificación fisicoquímica del medio de reacción, en particular
mediante un agente inductor de la separación de fases. En tercer
lugar, las gotas coacervadas que se forman alrededor del material
que se va a encapsular se estabilizan y solidifican mediante un no
disolvente del polímero, por ejemplo heptano.
Las formulaciones farmacéuticas de péptido y
proteínas hidrosolubles en forma de microcápsulas que se producen
basándose en la coacervación y separación de fases de la emulsión se
conocen a partir de las patentes de EEUU nº 4.675.189, 4.675.800,
4.835.139, 4.732.763 y 4.897.268; la solicitud de patente del Reino
Unido nº 2.234.896; y los documentos EP 330.180 y EP 0302582, y de
Ruiz et al. en the International Journal of Pharmaceutics
(1989), 49:69-77, y en Pharmaceutical Research
(1990), 9:928-934.
En estas descripciones se describen
procedimientos en los que el copolímero empleado, preferiblemente un
polímero de
poli(lactida-co-glicólido),
se disuelve en un disolvente orgánico halogenado, preferiblemente
diclorometano, y una disolución acuosa de péptido se dispersa en
esta disolución de polímero. Entonces se añade un llamado agente de
coacervación. El agente de coacervación es soluble en el disolvente
orgánico empleado, pero no el polímero, de forma que se produce la
precipitación del polímero con la incorporación de los polipéptidos
dispersados.
Normalmente se utiliza aceite de silicona como
agente de coacervación para la separación de fases. Después de la
adición del aceite de silicona debe añadirse una gran cantidad de
heptano, que produce la curación de las microcápsulas. La eficacia
de encapsulación de este procedimiento es de aproximadamente 70%
(patente de EEUU 4.835.139). Las microcápsulas producidas de esta
manera tienen un diámetro de 1-500 \mum, según los
ejemplos preferiblemente de 10-50 \mum.
La principal desventaja de este procedimiento es
el uso de grandes cantidades de disolvente que, además de las
restricciones de coste, produce problemas de toxicidad conectados
con los disolventes, tales como el heptano. Esto es debido a que
las técnicas mediante coacervación que emplean heptano no permiten
su eliminación completa. Se observa una gran cantidad de
disolventes residuales, del orden del 5% al 10% de heptano, en las
microesferas.
Independientemente de lo expuesto anteriormente,
también se ha observado que a menudo se producen agregados de
microesferas que provocan una gran pérdida de rendimiento en la
producción de estas microesferas mediante este procedimiento y, a
veces, se requiere el rechazo total de algunos lotes que, de esta
manera, no se pueden utilizar. La tendencia de las microesferas a
agregarse provoca más dificultades en el momento de suspender las
microesferas para la inyección, en el caso de microesferas
inyectables.
Otra desventaja de la técnica mediante
separación de fases es la distribución no homogénea de la sustancia
activa en las microesferas con una liberación irregular y, en
general, una primera fase de liberación acelerada ("efecto de
estallido"). Esto se observa, en particular, cuando la sustancia
activa se suspende en la disolución de polímero, en particular
debido a que no es soluble en el disolvente para el polímero. Esto
se aplica, en general, a los polipéptidos. Además, los problemas
incluyen la formación de partículas no esféricas, la formación de
partículas que no son lisas y tienen defectos, la presencia de
partículas grandes con una amplia gama de tamaños, y la presencia
de material que no está en partículas.
Otro ejemplo de un procedimiento para formar
micropartículas se muestra en la patente de EEUU nº 3.523.906. En
este procedimiento, un material que se va a encapsular se emulsiona
en una disolución de un material polimérico en un disolvente que es
inmiscible con el agua, y después la emulsión se emulsiona en una
disolución acuosa que contiene un coloide hidrófilo. La eliminación
del disolvente de las microcápsulas entonces se logra en una única
etapa mediante evaporación, y se obtiene el producto.
El procedimiento de emulsión doble (W/O/W,
"water/oil/water", agua/aceite/agua) y evaporación del
disolvente también se describe en la patente de EEUU nº 3.523.906
para aplicaciones técnicas, y emplea polímeros no biodegradables
como material de pared (por ejemplo, poliestireno), que se disuelven
en hidrocarburos halogenados (diclorometano o cloroformo).
La patente de EEUU nº 5.330.767 describe el uso
del procedimiento de emulsión doble W/O/W y evaporación del
disolvente descrito en la patente de EEUU 3.523.906 para fines
farmacéuticos. Por contraste con el procedimiento descrito en la
patente de EEUU 3.523.906, en este caso sólo se utilizan polímeros
biodegradables. Otros procedimientos de emulsión doble para la
microencapsulación se describen en los documentos EP 190.833 y WO
99/58112, y las patentes de EEUU nº 5.648.095, 5.902.834,
4.954.298, 5.841.451, 4.917.893 y 4.652.441.
Sin embargo, un defecto grave de estos
procedimientos es que las micropartículas producidas con ellos
consisten en una mezcla de microesferas monolíticas, microcápsulas
y microesponjas. Además de la limitada eficacia de encapsulación
(30-60%), la morfología no homogénea de las
micropartículas tiene un efecto significativo sobre el
comportamiento de liberación del producto (R. Baker, Controlled
Release of Biologically Active Agents, A.
Wiley-Interscience Publications, 1987). Esto también
impide, simultáneamente, la reproducibilidad de la calidad del
producto.
Además, el procedimiento implica un complejo
procedimiento de múltiples etapas, en las que el efecto específico
de las etapas individuales del procedimiento sobre la calidad del
producto es incierto y, por esta razón, la optimización del
procedimiento también resulta difícil. El procedimiento es muy largo
y requiere grandes volúmenes de disoluciones de tensioactivo. Otro
defecto del procedimiento es el uso de disolventes con un elevado
potencial toxicológico (Henschler D., Angew. Chem., 106 (1994),
1997-2012).
Otro procedimiento para la producción de
micropartículas biodegradables, en las que pueden incorporarse
péptidos y proteínas hidrosolubles, descrito en el documento EP
0315875 (Hoeschst AG), se basa en el procedimiento de secado por
pulverización. En este procedimiento, una disolución acuosa del
péptido o proteína se emulsiona en una disolución orgánica del
polímero, y esta emulsión entonces se seca por pulverización. Se
describen ejemplos de otros procedimientos de secado por
pulverización en las patentes de EEUU nº 5.648.096, 5.723.269 y
5.622.657.
Una mezcla de poli(ácido hidroxibutérico) y
polímero de
poli(lactida-co-glicólido) en
una proporción de mezcla entre 99:1 y 20:80 se emplea como polímero
biodegradable. El péptido/proteína se encuentra, entonces, en forma
micronizada o en disolución acuosa. Se consideran disolventes el
cloroformo, diclorometano, DMF o una mezcla de disolventes de
agua/etanol/cloroformo. El cloroformo se emplea en los ejemplos
mencionados. El secado por pulverización se realiza,
preferiblemente, a temperaturas de 45ºC a 95ºC.
Los defectos de este procedimiento incluyen el
bajo rendimiento (45% del teóricamente posible) y el elevado efecto
de estallido inicial. Además, el uso de disolventes, tales como el
diclorometano y el cloroformo, conduce a una contaminación con
disolvente residual, toxicológicamente indeseable, del producto
final. Las micropartículas secadas por pulverización, en principio,
también muestran una fuerte tendencia hacia la aglomeración, y a
menudo se forman aglomerados con un diámetro de hasta 100
\mum.
En el secado por pulverización, el polímero y el
fármaco se mezclan en un disolvente para el polímero. El disolvente
entonces se evapora pulverizando la disolución hacia una cámara de
secado, que también está provista de una fuente de agente de
secado. Esto produce gotas poliméricas que contienen el fármaco. Sin
embargo, las sustancias sensibles, como las proteínas, pueden
inactivarse durante el procedimiento debido a las elevadas
temperaturas empleadas y la exposición a interfases de disolvente
orgánico/aire. Otras desventajas incluyen la generación de una alta
porosidad, debido a la rápida eliminación del disolvente orgánico.
Una variación que se ha introducido para evitar estos defectos es
el uso de una baja temperatura durante la formación de las
microesferas (documentos US 5.019.400, WO 90/13780 y US 4.166.800).
Se han preparado microcápsulas utilizando un revestimiento por
pulverización de micropartículas que contienen fármaco con polímeros
de PLGA, como se describe en el documento US 4.568.559.
Otros ejemplos de procedimientos de
microencapsulación se conocen en la técnica anterior. Por ejemplo,
otro ejemplo de un procedimiento de microencapsulación convencional
de la técnica anterior se muestra en la patente de EEUU nº
3.737.337, en la que se prepara una disolución de un material
polimérico formador de pared o envuelta en un disolvente. El
disolvente sólo es parcialmente soluble en agua. Un material sólido
o de núcleo se disuelve o dispersa en la disolución que contiene
polímero y, después, en una única etapa, la disolución que contiene
el material de núcleo se dispersa es un líquido acuoso que es
inmiscible con el disolvente orgánico, para eliminar el disolvente
de las microcápsulas. En otro procedimiento, tal como se muestra en
la patente de EEUU nº 3.691.090, el disolvente orgánico se evapora
de una dispersión de microcápsulas en un medio acuoso en una única
etapa, preferiblemente a presión reducida. De forma similar, la
descripción de la patente de EEUU nº 3.891.570 muestra un
procedimiento en el que el disolvente de una dispersión de
microcápsulas en un medio de alcohol polihidroxílico se evapora de
las microcápsulas mediante la aplicación de calor, o poniendo las
microcápsulas a presión reducida. Otro ejemplo de un procedimiento
de eliminación del disolvente en una etapa se muestra en la patente
de EEUU nº
3.960.757.
3.960.757.
El documento WO 97/19676 describe un
procedimiento para la microencapsulación de agentes activos
hidrófilos. Una disolución acuosa de agente activo con un pH de
6,0-8,0 se añade a una disolución de polímero.
Entonces se añade una fase acuosa de tensioactivo para formar
microcápsulas que comprenden un núcleo interno acuoso que contiene
el agente activo.
El documento WO 99/20253 describe un
procedimiento para formar micropartículas, en el que una emulsión o
dispersión del fármaco se inyecta en una disolución acuosa de
polietilenglicol (PEG) que actúa como fase continua y como medio de
extracción. El disolvente para la emulsión o dispersión debe ser
inmiscible o esencialmente inmiscible, pero ligera o muy
ligeramente soluble en la disolución de agua/PEG. Los ejemplos
incluyen acetato de etilo, diclorometano, metil etil cetona y metil
isobutil cetona, por sí solos o en combinación. Se emplea una alta
concentración de PEG para evitar la difusión del agente activo desde
las gotas/partículas. El procedimiento requiere varias horas de
mezclado para producir las micropartículas.
Otros procedimientos para producir
micropartículas se describen en las patentes de EEUU nº 6.291.013,
5.792.477, 5.643.605, 5.922.357, 6.309.569 y en las publicaciones
PCT WO 99/59548 y WO 01/28591. Cualquiera que sea el procedimiento,
el patrón de liberación del fármaco desde una micropartícula depende
de numerosos factores. Por ejemplo, el tipo de fármaco encapsulado
y la forma en la que se presenta (es decir, líquido o polvo) puede
afectar al patrón de liberación del fármaco. Otro factor que puede
afectar al patrón de liberación del fármaco es el tipo de polímero
empleado para encapsular el fármaco. Otros factores que afectan al
patrón de liberación del fármaco incluyen la carga del fármaco, la
manera de distribución en el polímero, el tamaño de partícula y la
forma de la partícula. A pesar de las numerosas modificaciones
realizadas en los procedimientos anteriores para producir
micropartículas para aplicaciones farmacéuticas, sigue habiendo
problemas que reducen la eficacia y reproducibilidad de las
micropartículas producidas mediante estos procedimientos, en
particular para su uso en sistemas de administración de liberación
controlada.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"fase del fármaco" hace referencia a la fase que contiene
polímero/agente activo formada durante la fabricación de las
micropartículas según la invención, que es el resultado de la
adición de un agente activo a la disolución orgánica del polímero
existente antes de la adición de la fase acuosa de tensioactivo. La
fase del fármaco puede ser una disolución, dispersión, suspensión o
emulsión.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"microcápsula" hace referencia a una micropartícula en la que
una pared polimérico encierra a un núcleo que consiste en una
disolución o suspensión acuosa. En el caso de microcápsulas que
encapsulan agentes activos hidrófilos, el núcleo comprende una
disolución acuosa que incluye el agente activo.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"micropartícula" hace referencia a partículas sustancialmente
esféricas que tienen un diámetro medio de aproximadamente 20 nm a
1000 \mum, e incluye microcápsulas, microesferas y
microesponjas.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"microesfera" se refiere a una micropartícula en la que un
agente activo está embebido dentro de una matriz polimérica
sólida.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"microesponja" hace referencia a una micropartícula en la que
un agente activo está embebido dentro de una matriz polimérica que
comprende una estructura de células abiertas.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"fase de tensioactivo" hace referencia a una disolución acuosa
que tiene un tensioactivo o mezcla de tensioactivos disueltos, con o
sin otros excipientes.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"fracción en volumen" hace referencia al volumen de la fase
indicada con respecto al volumen completo de material utilizado para
producir la suspensión de micropartículas según la invención. Por
ejemplo, la fracción en volumen de la fase acuosa de tensioactivo es
el volumen de la fase acuosa de tensioactivo dividido entre el
volumen total de la fase del fármaco y la fase acuosa de
tensioactivo.
La presente invención proporciona un
procedimiento nuevo, sencillo y suave para la encapsulación de
agentes activos hidrófilos en polímeros biodegradables, que evita o
reduce las desventajas que aparecen en la técnica anterior. El
procedimiento produce micropartículas no aglomerantes en el
intervalo de tamaño de 20 nm a 1.000 \mum, con unas eficacias de
encapsulación mayores que 85%, preferiblemente mayores que 90%,
utilizando disolventes toxicológicamente aceptables. El
procedimiento de la presente invención emplea un volumen mínimo de
disolución de tensioactivo, dando como resultado un menor tiempo de
producción, comparado con otros procedimientos de la técnica
anterior. Además, el procedimiento según la invención puede
ajustarse a escala con facilidad para cumplir con las necesidades
de una producción a escala comercial, puesto que proporciona un
procedimiento en una etapa, muy simplificado, comparado con los
procedimientos de la técnica anterior.
Además, el procedimiento según la presente
invención proporciona un mayor control sobre la distribución del
tamaño de partículas, permite la producción de micropartículas que
tienen una morfología deseada, y también más uniforme, y permite
una reducción en la energía de mezclado requerida para obtener las
micropartículas. Además, la presente invención permite utilizar una
menor cantidad de disolución de tensioactivo necesaria para formar
la suspensión de micropartículas, comparado con los procedimientos
de la técnica anterior, en los que la fase del fármaco se inyecta,
de forma típica, en un gran exceso de disolución de tensioactivo.
Esto reduce, en gran medida, el tiempo de procesamiento y minimiza
la cantidad de tensioactivo que, en algunos casos, es necesario
eliminar de las micropartículas antes de su uso previsto.
De forma más específica, la presente invención
se refiere a un procedimiento para encapsular un agente activo
hidrófilo en un polímero biodegradable, que comprende disolver un
polímero en un disolvente exento de halógenos que es al menos
parcialmente miscible en agua para formar una disolución de
polímero; añadir un agente activo hidrófilo a la disolución de
polímero para formar una fase del fármaco contenida en un
recipiente; añadir una cantidad predeterminada de una fase acuosa
de tensioactivo al recipiente que contiene la fase del fármaco, con
mezclado, en el que \delta_{\text{disolvente del
polímero}}-\delta_{fase\ acuosa} < 0
(cal/cm^{3})^{1/2}, siendo dicha cantidad predeterminada
suficiente para (i) dar como resultado una fracción en volumen de la
fase de tensioactivo entre 65% y 80%, y (ii) hacer que la fase de
tensioactivo sea la fase continua y medio de extracción para
extraer una cantidad de dicho disolvente de dicha fase del fármaco,
de forma que se produce una suspensión de micropartículas tras la
adición de la fase de tensioactivo a la fase del fármaco sin la
formación de una emulsión doble W/O/W intermedia y sin requerir la
eliminación del disolvente del recipiente.
La figura 1 representa un esquema del
procedimiento según un aspecto de la invención.
Las figuras 2a y 2b muestran imágenes de
microscopio electrónico de microcápsulas producidas en el ejemplo
1.
La figura 3 muestra imágenes de microscopio
óptico de microcápsulas producidas en el ejemplo 1.
La figura 4 muestra los niveles de testosterona
resultantes de la administración de micropartículas de goserelina
del ejemplo 19.
La figura 5 muestra los niveles de testosterona
resultantes de la administración de micropartículas de goserelina
del ejemplo 23.
Las figuras 6a-d muestran
imágenes de microscopio óptico de microcápsulas producidas en el
ejemplo 31/1-4.
Las figuras 7a-b muestran
imágenes de microscopio electrónico de microesponjas producidas en
los ejemplos 31/2 y 31/3.
Las figuras 8a-b muestran
imágenes de microscopio electrónico de microesferas producidas en
los ejemplos 32/2 y 32/3.
La figura 9 muestra la velocidad de liberación
desde las formulaciones preparadas según los ejemplos
45-47.
Se ha descubierto, de forma sorprendente, que
mediante la selección apropiada y la adición de una fase acuosa de
tensioactivo a una fase de fármaco que comprende un disolvente o
mezcla de disolventes orgánicos que son al menos parcialmente
solubles en agua y, preferiblemente, tienen una solubilidad en agua
de aproximadamente 1,5-40% en peso, la fase acuosa
de tensioactivo actúa como fase continua y medio de extracción,
permitiendo, con ello, formarse una suspensión de micropartículas
casi inmediatamente sin requerir la evaporación del disolvente ni
otra etapa de eliminación del disolvente parecida. El procedimiento
de la presente invención puede practicarse para preparar
micropartículas de diversas morfologías, incluyendo microcápsulas,
microesponjas, microesferas y sus mezclas, y puede utilizarse para
encapsular agentes activos hidrófilos.
Según la presente invención, el polímero para la
microencapsulación se disuelve en un disolvente o mezcla de
disolventes exentos de halógenos, parcialmente miscibles en agua,
para formar una disolución orgánica del polímero. La solubilidad
del disolvente o mezcla de disolventes orgánicos en agua o en la
fase acuosa de tensioactivo, con o sin tampones, tiene un valor
entre 1,5% (p/p) y 40% (p/p). Cuando se emplean disolventes con una
solubilidad en agua mayor que 40% (p/p), se emplean mezclados con
un volumen mayor de otro disolvente de menor solubilidad en agua,
de forma que la solubilidad en agua de la mezcla de disolventes se
reduce a menos de 40% p/p. Entonces se prepara una fase del fármaco
dependiendo del agente activo que se va a encapsular y de la
morfología deseada de las micropartículas, como se describe en
detalle a continuación.
Cuando se ha preparado la fase del fármaco, se
añade una fase acuosa de tensioactivo al recipiente en que está
contenida la fase del fármaco, como se detalla a continuación. El
disolvente del polímero se selecciona basándose en su miscibilidad
en la fase acuosa de tensioactivo. Según la presente invención, el
disolvente del polímero y las disoluciones acuosas de tensioactivo
se seleccionan basándose en sus parámetros de solubilidad \delta
(cal/cm^{3})^{1/2}, de forma que
\delta_{\text{disolvente del
polímero}}-\delta_{fase\ acuosa} < 0,
preferiblemente \delta_{\text{disolvente del
polímero}}-\delta_{fase\ acuosa} está en el
intervalo de 0 a -15 \delta (cal/cm^{3})^{1/2}.
Además de los parámetros de solubilidad, las
fracciones en volumen de cada una de las disoluciones combinadas
según el procedimiento de la presente invención se seleccionan para
que se forme una suspensión de micropartículas casi inmediatamente
después de combinar la fase del fármaco con la fase acuosa.
Una suspensión de micropartículas se forma
inmediatamente, preferiblemente en un minuto de mezclado. Se sigue
mezclando, preferiblemente hasta aproximadamente 30 minutos, y más
preferiblemente aproximadamente 4-10 minutos. Las
micropartículas pueden retirarse de la suspensión mediante técnicas
muy conocidas. Este procedimiento sorprendentemente sencillo para
producir micropartículas da como resultado unas mejoras
significativas frente a la técnica anterior, incluyendo el uso de
disolventes del polímero menos tóxicos, un control sobre la
morfología de las micropartículas, y un procedimiento mucho más
simplificado, con una tremenda disminución en el tiempo de
producción comparado con los procedimientos de la técnica anterior.
Además, la presente invención se presta con facilidad al ajuste de
escala para una producción a gran escala.
Según una realización dirigida a la
encapsulación de agentes activos hidrófilos en microcápsulas, como
se muestra en la figura 1, la fase del fármaco se prepara
disolviendo el agente activo hidrófilo en agua o en una disolución
tampón acuosa con un valor de pH entre 2,0 y 11, para formar una
disolución acuosa del agente activo 20. Se prepara una disolución
del polímero 10 disolviendo el polímero en un disolvente orgánico,
que entonces se añade al recipiente 40. Se añade la disolución
acuosa del agente activo 20 a la disolución orgánica del polímero
en el recipiente 40 y se dispersa mediante un agitador mecánico para
formar una fase del fármaco intermedia que comprende una emulsión
W/O. Debe advertirse que, puesto que el procedimiento en una etapa
de la presente invención es un procedimiento relativamente rápido,
en este momento del procedimiento no se observa realmente una
emulsión W/O y, por tanto, se denomina simplemente fase del fármaco
de emulsión W/O intermedia en interés de este análisis. Entonces se
añade una fase acuosa de tensioactivo 30 a la fase del fármaco en
el recipiente 40 para producir una suspensión de micropartículas 50
en el recipiente 40, como se analiza a continuación.
Para formar la suspensión de micropartículas, se
añade un volumen definido de una disolución acuosa o disolución
tampón que contiene un tensioactivo o mezcla de tensioactivos como
fase continua a la fase del fármaco producida mediante
homogeneización durante la agitación, de forma que se produce una
transición de fase desde la fase orgánica a la fase acuosa, con la
formación inmediata de una suspensión de micropartículas. En una
realización preferida, el volumen de la fase acuosa de tensioactivo
continua requerida para la transición de fase se calcula, más o
menos, considerando que las micropartículas de polímero en la fase
acuosa de tensioactivo continua ocupan las cavidades en una
disposición "cúbica centrada en un cuerpo" o "cúbica centrada
en una cara" o "empaquetada hexagonal". La fracción en
volumen de la fase acuosa de tensioactivo es entre 65% y 80%, y lo
más preferible entre 68% y 74%.
Tal como se analizó anteriormente, según esta
realización dirigida a la encapsulación de agentes activos
hidrófilos en microcápsulas, la adición de la fase acuosa de
tensioactivo a la fase del fármaco da como resultado la formación
casi inmediata de una suspensión de micropartículas. El
procedimiento según la presente invención elimina la etapa de
formación de una emulsión doble (W/O/W) de la cual debe eliminarse
el disolvente antes de la formación de cualquier micropartícula,
como en los procedimientos de emulsión doble mencionados
anteriormente. Como resultado, el procedimiento de la presente
invención proporciona un mejor control de las distribuciones del
tamaño de partícula, y produce micropartículas de diámetro medio más
pequeño y una morfología más uniforme, y mayores eficacias de
encapsulación. Además, la suspensión de micropartículas se forma a
los pocos minutos de la adición de la fase acuosa de tensioactivo a
la fase del fármaco, preferiblemente en un minuto, comparado con
los procedimientos de la técnica anterior, que requieren unos
tiempos de producción de hasta varias horas.
Cuando se ha formado la suspensión de
micropartículas, el disolvente o mezcla de disolvente se elimina
mediante los procedimientos habituales, preferiblemente al vacío
y/o una corriente de aire/nitrógeno, o también mediante filtración
o extracción. Después de eliminar el disolvente, las micropartículas
también se someten a una filtración de "flujo cruzado", si se
desea; como resultado, se eliminan con suavidad los residuos de
tensioactivo y los residuos de disolvente, así como cualquier
sustancia activa no encapsulada o, como puede ser el caso, cualquier
sustancia activa adherida a la superficie.
Las micropartículas se concentran después de
lavar con agua (centrifugación o filtración) y, opcionalmente, se
liofilizan o se secan por pulverización, según se describe en las
patentes mencionadas anteriormente, o se secan en un lecho fluido
como se describe, por ejemplo, en la patente de EEUU nº 6.080.429.
Según una realización preferida, se añade un modificador de la
viscosidad a la fase acuosa de tensioactivo. Se ha descubierto, de
forma sorprendente, que la sustitución de una porción de agua de la
fase acuosa de tensioactivo por un agente modificador de la
viscosidad, tal como glicerol, produce unos diámetros medios de las
micropárticulas más pequeños y menores distribuciones de tamaño de
las micropartículas, así como un aumento en la carga del fármaco y
la eficacia de encapsulación.
La viscosidad de la fase acuosa de tensioactivo
puede variarse en varios órdenes de magnitud mediante la sustitución
sucesiva de agua por glicerina. Según esta realización, se
proporciona la fase acuosa de tensioactivo con aproximadamente
1-80% en peso, preferiblemente 5-50%
en peso, de un modificador de la viscosidad, tal como glicerol.
Otros modificadores de la viscosidad incluyen polietilenglicol,
ácido hialurónico, polímeros de celulosa y derivados de celulosa,
quitosano y otros polímeros bioadhesivos, y otros agentes conocidos
en la técnica, tales como los descritos en las patentes de EEUU nº
4.652.441, 4.711.282, 4.917.893 y 5.061.492.
Según otra realización preferida, se añade un
codisolvente a la fase acuosa de tensioactivo. El codisolvente es
miscible en agua y también se caracteriza por ser un disolvente para
el disolvente del polímero, pero no un disolvente para el polímero.
Según esta realización, la fase acuosa de tensioactivo es capaz de
extraer más del disolvente del polímero de la disolución orgánica
del polímero, comparado con un volumen equivalente de fase acuosa
de tensioactivo sin ningún codisolvente. Esto reduce la fracción en
volumen de fase acuosa de tensioactivo requerida para formar la
suspensión de micropartículas, reduciendo, con ello, la cantidad de
tensioactivo que debe eliminarse de la suspensión de
micropartículas. La cantidad de codisolvente que se va a añadir a
la fase acuosa de tensioactivo depende, principalmente, del polímero
y del disolvente del polímero seleccionados. De forma típica, se
añade aproximadamente 1-40% en peso de codisolvente
a la fase acuosa de tensioactivo según esta realización. Los
codisolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a alcoholes,
tales como etanol, metanol, éteres y polietilenglicol.
Según otra realización preferida, se utilizan
disoluciones tamponadas para aumentar las eficacias de
encapsulación. Por ejemplo, un número significativo de proteínas y
péptidos hidrófilos son estables a un pH neutro de alrededor de
7,0. Para la encapsulación de estos agentes activos hidrófilos en
microcápsulas, el agente activo se disuelve en una disolución
tamponada para mantener el pH en el que el agente activo permanece
estable, de forma típica alrededor de pH 4,0-9,0.
La fase acuosa de tensioactivo se proporciona, de manera similar,
con un tampón para mantener el pH de la fase acuosa de tensioactivo
en un intervalo en el que el agente activo no es soluble. Esta
selección de tampones actúa para mantener el agente activo en la
fase del fármaco y evita la migración del agente activo hacia el
interior de las microcápsulas. Debe entenderse que el uso de
tampones también puede emplearse para aumentar las eficacias de
encapsulación según cualquiera de las realizaciones indicadas
anteriormente.
Según la presente invención, el tamaño de
partícula deseado puede ajustarse mediante la velocidad de agitación
y el tiempo de agitación, y también mediante la concentración de
tensioactivo. Las microesferas de la presente invención pueden
prepararse en cualquier tamaño deseado, que varía de aproximadamente
0,1 \mum hacía arriba hasta aproximadamente 1000 \mum de
diámetro, variando parámetros del procedimiento, tales como la
velocidad de agitación, el volumen de disolvente utilizado en la
etapa de transición de fase, la temperatura, la concentración
del(los) polímero(s), y la viscosidad inherente
del(los) polímero(s). Los expertos en la técnica
pueden determinar con facilidad estos criterios de selección.
La presente invención puede practicarse para
encapsular una amplia variedad de agentes activos hidrófilos,
incluyendo proteínas, péptidos, polipéptidos, oligonucleótidos,
plásmidos o ADN. Los ejemplos de agentes activos adecuados para su
uso en esta invención incluyen, pero no se limitan a calcitonina,
eritropoyetina (EPO), factor VIII, factor IX, ceredasa, cerezima,
ciclosporina, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF),
inhibidores de la alfa-1 proteinasa, elcatonina,
factor estimulante de colonias de macrófagos granulocitos (GMCSF),
hormonas del crecimiento, incluyendo hormona del crecimiento humana
(HGH) y hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH),
heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH), interferones,
incluyendo interferón alfa, inteferón beta, interferón gamma,
interleuquina-2, hormona liberadora de la hormona
luteinizante (LHRH) y análogos de LHRH, incluyendo goserelina,
insulina, somatostatina, análogos de la somatostatina, incluyendo
octreótido, vasopresina y sus análogos, hormona estimulante del
folículo (FSH), factor del crecimiento de tipo insulínico,
insulinotropina, antagonista del receptor de
interleuquina-1, interleuquina-3,
interleuquina-4, interleuquina-6,
factor estimulante de colonias de macrófagos
(M-CSF), factor del crecimiento nervioso, hormona
paratiroidea (PTH), timosina alfa 1, inhibidor de IIb/IIIa,
alfa-1 antitripsina, VLA-4,
anticuerpos del virus sincitial respiratorio, gen regulador
transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), desoxirribonucleasa
(ADNasa), proteína bactericida/de aumento de la permeabilidad
(BPI), anticuerpo anti-CMV, receptor de
interleuquina-1, vacunas, ácido
13-cis-retinoico, isetiourato de
pentamidina, sulfato de albuterol, sulfato de metaproterenol,
diprepionato de beclometasona, acetamida de triamcinolona, acetonida
de budesonida, fluticasona, bromuro de ipratropio, flunisolida,
cromolina sodio, tartrato de ergotamina y los análogos, agonistas y
antagonistas de los anteriores.
La cantidad de agente activo que se va a
encapsular depende del tipo de sustancia, duración, tiempo y efecto
deseado. Las cargas de fármaco según esta invención varían hasta
aproximadamente 40% en peso (grado de carga = peso del principio
activo x 100/peso del principio activo + peso del polímero).
Los polímeros adecuados para la práctica de la
presente invención se conocen a partir de la bibliografía e
incluyen, por ejemplo, poliamidas, polianhídridos, poliésteres,
poliortoésteres, poliacetatos, polilactonatos y poliortocarbonatos.
Un polímero biodegradable preferido según la invención comprende un
poliéster de ácidos \alpha-, \beta- y
\gamma-hidroxicarboxílicos, o copolímeros en
bloque de poliésteres de ácidos \alpha-, \beta- y
\gamma-hidroxicarboxílicos y polietilenglicoles
lineales o estrellados. Los polímeros de
polilactida-co-glicólido
representan una clase particularmente preferida de polímeros según
la invención.
De forma típica, una disolución de polímero
adecuada contiene entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente
50% (p/p) de un polímero biocompatible adecuado, en el que el
polímero biocompatible se disuelve, de forma típica, en un
disolvente de polímero adecuado. Preferiblemente, una disolución de
polímero contiene aproximadamente 5% (p/p) a aproximadamente 20%
(p/p) del polímero. La velocidad de degradación para las
micropartículas de la invención se determina, en parte, mediante el
peso molecular del polímero. Los polímeros de diferentes pesos
moleculares (o viscosidades inherentes) pueden mezclarse para
producir un perfil de degradación deseado. Según una realización
preferida, la velocidad de degradación se controla mediante la
proporción de lactida a glicólido en el polímero.
Los ejemplos de polímeros biodegradables para su
uso con el procedimiento de la presente invención son conocidos en
la técnica e incluyen, pero no se limitan a poliglicólidos (PGA) y
copolímeros de glicólidos, tales como copolímeros de
glicólido/lactida (PGA/PLLA) o copolímeros de glicólido/carbonato de
trimetileno (PGA/TMC); L-polilactidas (PLA) y
estereocopolímeros de polilactidas, tales como
poli(L-lactida) (PLLA), copolímeros de
poli(DL-lactida), y copolímeros de
L-lactida/DL-lactida; copolímeros de
PLA, tales como copolímeros de lactida/tetrametilglicólido,
copolímeros de lactida/\delta-valerolactona, y
copolímeros de lactida/\varepsilon-caprolactona
(PHPA), poli(\beta-hidroxibutirato) (PHBA),
copolímeros de PBBA/\beta-hidroxivalerato
(PHBA/HVA), poli(\beta-hidroxipropionato)
(PHPA), poli(P-dioxanona) (PDS),
poli(\delta-valerolactona),
poli(\varepsilon-caprolactona),
poli(poliamino-ácidos), polisacáridos que se han hecho
hidrófobos, o ácido hialurónico que se ha hecho hidrófobo,o
dextranos que se han hecho hidrófobos, o amilopectina o ácido
hialurónico que se han hecho hidrófobos de una manera
autoorganizativa.
Los copolímeros en bloque AB que comprenden PLA
y PEG, los compolímeros en tribloque ABA que comprenden
PLA-PEG-PLA, los copolímeros en
bloque S(3)-PEG-PLA, y los
copolímeros en bloque
S(4)-PEG-PLA son adecuados
para su uso en el procedimiento según la invención como copolímeros
en bloque de poliésteres de ácidos hidroxicarboxílicos y
polietilenglicol (PEG) lineal o estrellado.
Los polímeros adecuados que se pueden adquirir
en el mercado para su uso según la presente invención incluyen,
pero no se limitan a Resomer® (Bohringer-Ingelheim)
L-104, L-206, L-207,
L-208, L-209, L-210,
L-214, R-104,
R-202, R-203, R-206,
R-207, R-208, G-110,
G-205, LG-909,
RG-502, RG-502H,
RG-503, RG-503H,
RG-504, RG-504H,
RG-505, RG-505H,
RG-506, RG-508,
RG-752, RG-756 y Resomer®
RG-858.
Los disolventes o mezclas de disolvente
preferidos según la invención incluyen acetona, etanol, acetatos de
alquilo, tales como acetato de metilo, etilo, propilo, isopropilo,
isobutilo o butilo, formiatos de alquilo, tales como formiato de
metilo, etilo, propilo, isopropilo o isobutilo, triacetina, citrato
de trietilo y/o lactatos de alquilo C1-C4, por
ejemplo lactatos de metilo o etilo, metil etil cetona, metil
isobutil cetona, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo,
1-metil-2-pirrolidona
y 3-metil-1-butanol,
acetonitrilo, THF, DMSO, PEG 100, PEG 400,
N-metilpirrolidona, glicofurol, carbonato de
dietilo, y
2-metil-1-propanol.
Los tensioactivos preferidos incluyen
tensioactivos catiónicos, aniónicos y no iónicos, incluyendo, pero
sin limitarse a Poloxamere®Poloxamine®, polietilenglicol alquil
éteres, polisorbatos (Tween®, Span®), ésteres de sacarosa
(Sistema®, Países Bajos), ésteres de sacarosa (Ryoto Sugar Ester,
Tokio), gelatinas, polivinilpirrolidona, poliglicósidos de
alcoholes grasos, Charps, Charpso,
decil-\beta-D-glicopiranósido,
decil-\beta-D-maltopiranósido,
dodecil-\beta-D-maltopiranósido,
oleato de sodio, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico),
éteres de ácidos grasos polietoxilados (Brij®), Triton X 100 o sus
mezclas. Se utilizarán unas cantidades eficaces para proporcionar
una formulación estable y acuosa, normalmente en el intervalo de
aproximadamente 0,1% (p/v) a aproximadamente 30% (p/v).
La eficacia de encapsulación del procedimiento
es al menos 85%, pero se logran unas eficacias de encapsulación
preferiblemente entre 90% y 95%. Se entiende que la eficacia de
encapsulación significa el peso del ingrediente activo encapsulado
x 100/peso del ingrediente activo empleado. Además, la presente
invención proporciona unas morfologías muy uniformes, de forma que
las micropartículas resultantes comprenden al menos 85%,
preferiblemente al menos 90%, y lo más preferible más de 95% de una
única morfología uniforme (es decir, al menos 95% de
microcápsulas).
microcápsulas).
Las formulaciones de la presente invención
pueden contener un conservante, múltiples excipientes, tales como
polietilenglicol (PEG), además de polioles, tales como trehalosa o
manitol. Los ejemplos de conservantes adecuados para la formulación
incluyen fenol, alcohol bencílico, meta-cresol,
metilparabeno, propilparabeno, cloruro de benzalconio, y cloruro de
benzetonio. Los conservantes preferidos incluyen aproximadamente del
0,2% al 0,4% (p/v) de fenol, y aproximadamente del 0,7% al 1% (p/v)
de alcohol bencílico, aunque el tipo de conservante y el intervalo
de concentración no resultan críticos.
En general, la fase del fármaco, la disolución
orgánica del polímero y/o la fase de tensioactivo de la presente
invención pueden contener otros componentes en cantidades que no
desvirtúan la preparación de formas estables, y en cantidades
suficientes para una administración farmacéutica eficaz y segura.
Por ejemplo, otros excipientes farmacéuticamente aceptables muy
conocidos por los expertos en la técnica pueden formar parte de la
composición pertinente. Éstos incluyen, por ejemplo, sales,
diversos agentes de relleno, otros agentes tamponantes, agentes
quelantes, antioxidantes, codisolventes y similares; los ejemplos
específicos de éstos incluyen sales de
tris-(hidroximetil)aminometano ("tampón Tris"), y
edetato de disodio. Se añaden opcionalmente para la liofilización
crioprotectores, tales como azúcares, alcoholes de azúcares, o
inhibidores de la cristalización, tales como los descritos en la
patente de EEUU nº 5.676.968, tales como polivinilpirrolidona de
bajo peso molecular y derivados.
Según un uso preferido de las micropartículas
para una aplicación farmacéutica, las microesferas se colocan en
formulaciones farmacéuticamente aceptables, estériles e isotónicas,
junto con cualquier cofactor requerido, y se administran,
opcionalmente, mediante medios convencionales muy conocidos en la
técnica. Las formulaciones en microesferas se conservan, de forma
típica, como un polvo seco. Debe entenderse que las micropartículas
de la presente invención pueden encontrar un uso en otras
aplicaciones, tales como productos químicos industriales,
herbicidas, fertilizantes y tintes.
La invención se explica más a fondo a
continuación en los ejemplos prácticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-756 en 15 ml de acetato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano 5
mmol que contiene 200 mg de HSA (albúmina de suero humana) (pH 7,4)
mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2 cm) en
la disolución del polímero durante 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente.
Entonces se añaden 50 ml de una disolución en
agua de Pluronic F68 al 4% como fase continua, con agitación
(10.000 rpm). Después de aproximadamente 30 segundos de agitación,
la suspensión de micropartículas se traslada a un matraz de dos
bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnético. Entonces se
elimina el disolvente de acetato de etilo a temperatura ambiente
aplicando un vacío, o mediante extracción con agua. Después de 2
horas, la suspensión se lava con 6 l de agua o una disolución
acuosa, y se concentra mediante centrifugación o filtración hasta
el volumen deseado.
Una purificación y una concentración pueden
realizarse de modo más suave mediante filtración de flujo cruzado
con un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Göttingen).
La suspensión exenta de disolvente y casi exenta
de tensioactivo se mezcla con un crioprotector (por ejemplo, con un
derivado de azúcar, alcohol de azúcar o polivinilpirrolidona), se
congela lo más deprisa posible (por ejemplo, con nitrógeno líquido)
y se liofiliza. El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
albúmina de suero humana de 18% (peso de la albúmina de suero humana
x 100/peso de la albúmina de suero humana + peso del polímero =
grado de carga), y éstas tienen un diámetro de 0,2 a 8 \mum. La
eficacia de encapsulación es de 86%.
Las figuras 2a y 2b muestran imágenes de
microscopio electrónico de microcápsulas producidas en el ejemplo
1.
Las figuras 3a y 3b muestran imágenes de
microscopio óptico de microcápsulas producidas en el ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo
2
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-858 en 15 ml de acetato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución tampón acuosa de PBS 50 mmol (pH 7,4) que contiene 100 mg
de HSA (albúmina de suero humana) en la disolución del polímero
durante 3 minutos a 10.000 rpm, mediante un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución en
agua de Pluronic F127 al 4% como fase continua, con agitación
(10.000 rpm). Después de aproximadamente 30 segundos de agitación,
la suspensión de micropartículas se traslada a un matraz de dos
bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnético.
La suspensión de micropartículas se sigue
procesando como en el ejemplo 1.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
albúmina de suero humana de 10% (peso de la albúmina de suero humana
x 100/peso de la albúmina de suero humana + peso del polímero =
grado de carga), y éstas tienen un diámetro de 0,2 a 15 \mum. La
eficacia de encapsulación es de 88%.
Ejemplo
3
Polímero: RG-858, cantidad
empleada: 750 mg. El polímero se disuelve en 15 ml del disolvente
listado en la tabla 1.
Disolución de tensioactivo: volumen, 50 ml. Se
disuelven 2 g del tensioactivo listado en la tabla 1 en 50 ml de
agua.
Disolución de HSA: Se disuelven 10 mg de HSA en
5 ml de una disolución de
Tris(hidroximetil)aminometano 10 mmol (pH 7,4).
Se producen microcápsulas cargadas con HSA a
partir de los componentes listados en este ejemplo, según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1. El liofilizado, resuspendido
en agua o en una disolución acuosa, contiene microcápsulas con un
diámetro de 0,2 a 15 \mum.
La eficacia de encapsulación en todas las cargas
listadas en la tabla 1 es de al menos 85%.
Ejemplo
4
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-752 en 15 ml de acetato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de tampón de PBS 10 mmol que contiene 50 mg de
ovalbúmina (pH 7,4) en la disolución del polímero durante 3 minutos
a 9.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución en
agua de Pluronic F127 al 4% como fase continua, con agitación
(9.000 rpm). Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la
suspensión de micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas
de 500 ml y se agita con un agitador magnético. Entonces se elimina
el disolvente de acetato de etilo a temperatura ambiente aplicando
un vacío, mediante la introducción de nitrógeno o aire, o mediante
extracción con agua. Después de 3 horas, la suspensión se lava con 6
l de agua o una disolución acuosa, y se concentra mediante
centrifugación o filtración hasta el volumen deseado. Se realiza una
filtración "de flujo cruzado" mediante un sistema Sartocon
mini® (Sartorius AG, Göttingen) con un membrana de poliolefina
(límite de exclusión, 0,2 \mum).
La suspensión exenta de disolvente y casi exenta
de tensioactivo se mezcla con un crioprotector (por ejemplo, con un
derivado de azúcar, alcohol de azúcar o polivinilpirrolidona), se
congela lo más deprisa posible (por ejemplo, con nitrógeno líquido)
y se liofiliza.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 5%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 20 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
5
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de tampón de PBS 10 mmol que contiene 50 mg de
ovoalbúmina 5 mmol acuosa (pH 7,4) en la disolución del polímero
durante 3 minutos a 9.000 rpm a temperatura ambiente mediante un
agitador mecánico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH,
disco de disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 45 ml de una disolución en
agua de Poloxamin T-707 al 4% como fase continua,
con agitación (9.000 rpm). Después de un tiempo de dispersión de 30
segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un matraz
de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando como en el ejemplo
4.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 4,7%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 8 \mum. La eficacia de encapsulación es de 87%.
Ejemplo
6
Polímero: RG-858, cantidad
empleada: 750 mg. El polímero se disuelve en 15 ml del disolvente
listado en la tabla 2.
Disolución de tensioactivo: volumen, 50 ml. Se
disuelven 2 g del tensioactivo listado en la tabla 2 en 50 ml de
agua.
Disolución de ovoalbúmina: Se disuelven 10 mg de
ovoalbúmina en 5 ml de una disolución de
Tris(hidroximetil)aminometano 10 mmol (pH 7,4).
Se producen microcápsulas cargadas con
ovoalbúmina a partir de los componentes listados en este ejemplo,
según el procedimiento descrito en el ejemplo 4. El liofilizado,
resuspendido en agua o en una disolución acuosa, contiene
microcápsulas con un diámetro de 0,2 a 20 \mum.
La eficacia de encapsulación en todas las cargas
listadas en la tabla 2 es de al menos 85%.
Ejemplo
7
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-752 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de tampón citrato 50 mmol (pH 6,6) que contiene 50
mg de citocromo C en la disolución del polímero durante 3 minutos a
10.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
Poloxamin T-707 al 4% como fase continua, con
agitación a 10.000 rpm. Después de un tiempo de dispersión de 30
segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un matraz
de dos bocas de 500 ml agitado con un agitador magnético. Entonces
se elimina el disolvente de acetato de metilo a 20ºC aplicando un
vacío, mediante la introducción de nitrógeno o agua, o mediante
extracción con agua. Después de 3 horas, la suspensión se lava con
6 l de agua o una disolución acuosa, y se concentra hasta el
volumen deseado mediante centrifugación o filtración. El uso de una
filtración "de flujo cruzado" resulta ventajoso, por ejemplo,
con un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Göttingen) con un
membrana de poliolefina (límite de exclusión,
0,2 \mum).
0,2 \mum).
La suspensión exenta de disolvente y casi exenta
de tensioactivo se mezcla con un crioprotector (por ejemplo, con un
derivado de azúcar, alcohol de azúcar o polivinilpirrolidona), se
congela lo más deprisa posible (por ejemplo, con nitrógeno líquido)
y se liofiliza.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 4,8%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 10 \mum. La eficacia de encapsulación es de 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-752 en 15 ml de etil metil cetona, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución de tampón citrato 50 mmol (pH 6,6) que contiene 50 mg de
citocromo C en la disolución del polímero durante 3 minutos a 8.000
rpm a temperatura ambiente mediante un agitador mecánico (Dispermat
FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2
cm).
Entonces se añaden 45 ml de una disolución de
Tween-80 al 4% como fase continua, con agitación
(8.000 rpm). Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la
suspensión de micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas
de 500 ml y se sigue procesando como en el ejemplo 7.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 5%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 12 \mum. La eficacia de encapsulación es de
90%.
90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Polímero: RG-858, cantidad
empleada: 750 mg. El polímero se disuelve en 15 ml del disolvente
listado en la tabla 3.
Disolución de tensioactivo: volumen, 50 ml. Se
disuelven 2 g del tensioactivo listado en la tabla 3 en 50 ml de
agua.
Disolución de citocromo C: Se disuelven 10 mg de
citocromo C en 5 ml de una disolución de
Tris(hidroximetil)aminometano 10 mmol (pH 7,4).
Se producen microcápsulas cargadas con citocromo
C a partir de los componentes listados en este ejemplo, según el
procedimiento descrito en el ejemplo 7. El liofilizado, resuspendido
en agua o en una disolución acuosa, contiene microcápsulas con un
diámetro de 0,2 a 12 \mum.
La eficacia de encapsulación en todas las cargas
listadas en la tabla 3 es de al menos 85%.
Ejemplo
10
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 7,5) que contiene 10 mg de insulina en la
disolución del polímero durante 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2
cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución en
agua de Pluronic F-68 al 4% como fase continua, con
agitación a 10.000 rpm. Después de un tiempo de dispersión de 30
segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un matraz
de dos bocas de 500 ml y se agita con un agitador magnético.
Entonces se elimina el disolvente de acetato de metilo a 20ºC
aplicando un vacío, mediante la introducción de nitrógeno o aire, o
mediante extracción con agua. Después de 3 horas, la suspensión se
lava con 5 l de agua o una disolución acuosa, y se concentra hasta
el volumen deseado mediante centrifugación o filtración. Se realiza
una filtración "de flujo cruzado", por ejemplo, mediante un
sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Göttingen) con un membrana de
poliolefina (límite de exclusión, 0,2 \mum).
La suspensión exenta de disolvente y casi exenta
de emulsionante se congela lo más deprisa posible con nitrógeno
líquido y se liofiliza.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 8%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 8 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
11
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 7,5) que contiene 60 mg de insulina en la
disolución del polímero durante 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2
cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución en
agua de Pluronic F-127 al 4% como fase continua, con
agitación a 10.000 rpm. Después de un tiempo de dispersión de 30
segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un matraz
de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando como en el ejemplo
10.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 6%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 8 \mum. La eficacia de encapsulación es de 85%.
Ejemplo
12
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 3,2) que contiene 40 mg de insulina en la
disolución del polímero durante 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2
cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución en
agua de Pluronic F-68 al 4% como fase continua, con
agitación a 10.000 rpm. Después de un tiempo de dispersión de 30
segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un matraz
de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando como en el ejemplo
10.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 4,4%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 8 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
13
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 3,0) que contiene 40 mg de insulina en la
disolución del polímero durante 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
\hbox{VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución
de 2 cm).}
Entonces se añaden 50 ml de una disolución en
agua de Pluronic F-127 al 4% como fase continua, con
agitación a 10.000 rpm. Después de un tiempo de dispersión de 30
segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un matraz
de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando como en el ejemplo
10.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 4,4%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 8 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
14
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 7,5) que contiene 40 mg de insulina en la
disolución del polímero durante 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2
cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 5,3, IP_{insulina} pH 5,3) que
contiene 2 g de Pluronic F-68 como fase continua,
con agitación (10.000 rpm). Después de un tiempo de dispersión de
30 segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un
matraz de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando como en el
ejemplo 10.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 4,8%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 8 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
15
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 7,5) que contiene 40 mg de insulina en la
disolución del polímero durante 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2
cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 5,3, IP_{insulina} pH 5,3) que
contiene 2 g de Pluronic F-127 como fase continua,
con agitación (10.000 rpm). Después de un tiempo de dispersión de
30 segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un
matraz de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando como en el
ejemplo 10.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 4,8%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 8 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
16
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 7,5) que contiene 40 mg de insulina en la
disolución del polímero durante 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2
cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución en
agua de Poloxamin T-908 al 2% como fase continua,
con agitación (10.000 rpm). Después de un tiempo de dispersión de
30 segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un
matraz de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando como en el
ejemplo 10.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 3,9%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 8 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
17
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 7,5) que contiene 20 mg de insulina en la
disolución del polímero durante 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2
cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución en
agua de Poloxamin T-908 al 2% como fase continua,
con agitación (10.000 rpm). Después de un tiempo de dispersión de
30 segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un
matraz de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando como en el
ejemplo 10.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 2,2%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 8 \mum. La eficacia de encapsulación es de 85%.
Ejemplo
18
Polímero: RG-858, cantidad
empleada: 750 mg. El polímero se disuelve en 15 ml del disolvente
listado en la tabla 4.
Disolución de tensioactivo: volumen, 50 ml. Se
disuelven 2 g del tensioactivo listado en la tabla 4 en 50 ml de
agua.
Disolución de insulina: Se disuelven 10 mg de
insulina en 5 ml (pH 7,5).
Se producen microcápsulas cargadas con insulina
a partir de los componentes listados en este ejemplo, según el
procedimiento descrito en el ejemplo 10. El liofilizado,
resuspendido en agua o en una disolución acuosa, contiene
microcápsulas con un diámetro de 0,2 a 12 \mum.
La eficacia de encapsulación en todas las cargas
listadas en la tabla 4 es de al menos 85%.
Ejemplo
19
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-858 en 15 ml de formiato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano 50
mmol (pH 7,5) que contiene 120 mg de acetato de goserelina
(agonista de LHRH) en la disolución del polímero durante 4 minutos a
10.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene 2 g de Pluronic
F-65 como fase continua, con agitación a 10.000 rpm.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
agita con un agitador magnético. Entonces se elimina el disolvente
de formiato de etilo a 20ºC aplicando un vacío, mediante
introducción de nitrógeno o aire, o mediante extracción con agua.
Después de 5 horas, la suspensión se lava con 5 l de agua o una
disolución acuosa, y se concentra hasta el volumen deseado mediante
centrifugación o filtración.
Se realiza una filtración "de flujo
cruzado" con un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG, Göttingen)
con un membrana de poliolefina (límite de exclusión, 0,2 \mum).
La suspensión exenta de disolvente y casi exenta de emulsionante se
congela lo más deprisa posible con nitrógeno líquido y se
liofiliza.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 12,5%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 12 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
La figura 4 muestra los niveles de testosterona
resultantes de la administración de micropartículas de goserelina
del ejemplo 19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de formiato de metilo, y se
trasladan a un recipiente de doble pared de acero (altura interna
11,0 cm, diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano 50
mmol (pH 7,5) que contiene 120 mg de acetato de goserelina
(agonista de LHRH) en la disolución del polímero durante 4 minutos a
10.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene 2 g de Pluronic
F-68 como fase continua, con agitación a 10.000 rpm.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
sigue procesando como en el ejemplo 19.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 12,5%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 8 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-756 en 15 ml de formiato de metilo, y se
trasladan a un recipiente de doble pared de acero (altura interna
11,0 cm, diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano 50
mmol (pH 7,5) que contiene 120 mg de acetato de goserelina
(agonista de LHRH) en la disolución del polímero durante 4 minutos a
10.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene 2 g de Pluronic
F-68 como fase continua, con agitación a 10.000 rpm.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
sigue procesando como en el ejemplo
19.
19.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 12,5%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 12 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-756 en 15 ml de formiato de metilo, y se
trasladan a un recipiente de doble pared de acero (altura interna
11,0 cm, diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano 50
mmol (pH 7,5) que contiene 120 mg de acetato de goserelina
(agonista de LHRH) en la disolución del polímero durante 4 minutos a
10.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene 2 g de Pluronic
F-68, sacarosa al 3% y 7 g de etanol como fase
continua, con agitación a 10.000 rpm. Después de un tiempo de
dispersión de 30 segundos, la suspensión de micropartículas se
traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando
como en el ejemplo 19.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 12%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 10 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
23
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-756 en 15 ml de formiato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano 50
mmol (pH 7,5) que contiene 120 mg de acetato de goserelina
(agonista de LHRH) en la disolución del polímero durante 4 minutos a
10.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene 2 g de Pluronic
F-68 y 9 g de etanol como fase continua, con
agitación a 10.000 rpm. Después de un tiempo de dispersión de 30
segundos, la suspensión de micropartículas se traslada a un matraz
de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando como en el ejemplo
19.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 12%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 10 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
La figura 5 muestra los niveles de testosterona
resultantes de la administración de micropartículas de goserelina
del ejemplo 23.
Ejemplo
24
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-858 en 15 ml de formiato de metilo, y se
trasladan a un recipiente de doble pared de acero (altura interna
11,0 cm, diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano 50
mmol (pH 7,5) que contiene 120 mg de acetato de goserelina
(agonista de LHRH) en la disolución del polímero durante 4 minutos a
10.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene Pluronic
F-127 al 4% como fase continua, con agitación a
10.000 rpm. Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la
suspensión de micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas
de 500 ml y se sigue procesando como en el ejemplo 19.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 12,5%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 15 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
25
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-858 en 15 ml de formiato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de succinato 50 mmol (pH 4,6) que contiene 120 mg
de acetato de goserelina (agonista de LHRH) en la disolución del
polímero durante 4 minutos a 10.000 rpm a temperatura ambiente
mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene Pluronic
F-68 al 4% como fase continua, con agitación a
10.000 rpm. Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la
suspensión de micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas
de 500 ml y se sigue procesando como en el ejemplo 19.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 12,5%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 15 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
26
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-858 en 15 ml de formiato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano 50
mmol (pH 7,4) que contiene 120 mg de acetato de goserelina
(agonista de LHRH) en la disolución del polímero durante 4 minutos a
10.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene Pluronic
F-68 al 4% como fase continua, con agitación a
10.000 rpm. Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la
suspensión de micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas
de 500 ml y se sigue procesando como en el ejemplo 19.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 12%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 15 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
27
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de formiato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene
120 mg de acetato de buserelina en la disolución del polímero
durante 4 minutos a 8.000 rpm a temperatura ambiente mediante un
agitador mecánico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH,
disco de disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene 2 g de Pluronic
F-68 como fase continua, con agitación a 8.000 rpm.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
agita con un agitador magnético. Entonces se elimina el disolvente
de formiato de etilo a 20ºC aplicando un vacío, mediante
introducción de nitrógeno o aire, o mediante extracción con agua.
Después de 5 horas, la suspensión se lava con 5 l de agua o una
disolución acuosa, y se concentra hasta el volumen deseado mediante
centrifugación o filtración.
Se realiza una filtración "de flujo
cruzado" mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG,
Göttingen) con un membrana de poliolefina (límite de exclusión, 0,2
\mum). La suspensión exenta de disolvente y casi exenta de
emulsionante se congela lo más deprisa posible con nitrógeno líquido
y se liofiliza.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 12%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 10 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-585 en 15 ml de formiato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano 50
mmol (pH 7,0) que contiene 120 mg de triptorelina en la disolución
del polímero durante 4 minutos a 8.000 rpm a temperatura ambiente
mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene 2 g de Pluronic
F-68 como fase continua, con agitación a 8.000 rpm.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
agita con un agitador magnético. Entonces se elimina el disolvente
de formiato de etilo a 20ºC aplicando un vacío, mediante
introducción de nitrógeno o aire, o mediante extracción con agua.
Después de 5 horas, la suspensión se lava con 5 l de agua o una
disolución acuosa, y se concentra hasta el volumen deseado mediante
centrifugación o filtración.
Se realiza una filtración "de flujo
cruzado" mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG,
Göttingen) con un membrana de poliolefina (límite de exclusión, 0,2
\mum). La suspensión exenta de disolvente y casi exenta de
emulsionante se congela lo más deprisa posible con nitrógeno líquido
y se liofiliza.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 12%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 15 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-585 en 15 ml de formiato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene
120 mg de bromocriptina en la disolución del polímero durante 4
minutos a 10.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador
mecánico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene 2 g de Pluronic
F-68 como fase continua, con agitación a 10.000 rpm.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
agita con un agitador magnético. Entonces se elimina el disolvente
de formiato de etilo a 20ºC aplicando un vacío, mediante
introducción de nitrógeno o aire, o mediante extracción con agua.
Después de 5 horas, la suspensión se lava con 5 l de agua o una
disolución acuosa, y se concentra hasta el volumen deseado mediante
centrifugación o filtración.
Se realiza una filtración "de flujo
cruzado" mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG,
Göttingen) con un membrana de poliolefina (límite de exclusión, 0,2
\mum). La suspensión exenta de disolvente y casi exenta de
emulsionante se congela lo más deprisa posible con nitrógeno líquido
y se liofiliza.
\newpage
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 10%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 15 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
30
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-585 en 15 ml de formiato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene
100 mg de octreótido en la disolución del polímero durante 4
minutos a 8.000 rpm a temperatura ambiente mediante un agitador
mecánico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm).
Entonces se añaden 50 ml de una disolución de
tampón citrato 50 mmol (pH 6,0) que contiene 2 g de Pluronic
F-68 como fase continua, con agitación a 8.000 rpm.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
agita con un agitador magnético. Entonces se elimina el disolvente
de formiato de etilo a 20ºC aplicando un vacío, mediante
introducción de nitrógeno o aire, o mediante extracción con agua.
Después de 5 horas, la suspensión se lava con 5 l de agua o una
disolución acuosa, y se concentra hasta el volumen deseado mediante
centrifugación o filtración.
Se realiza una filtración "de flujo
cruzado" mediante un sistema Sartocon mini® (Sartorius AG,
Göttingen) con un membrana de poliolefina (límite de exclusión, 0,2
\mum). La suspensión exenta de disolvente y casi exenta de
emulsionante se congela lo más deprisa posible con nitrógeno líquido
y se liofiliza.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con un contenido en
principio activo de 10%. Las microcápsulas tienen un diámetro de 0,2
a 15 \mum. La eficacia de encapsulación es de 90%.
Ejemplo
31
Se producen microesponjas morfológicamente
uniformes según el procedimiento convencional "procedimiento de
transición de fase inducida" como en el ejemplo 1, pero sin
principio activo.
Volumen de la disolución del polímero: 750 mg
del correspondiente polímero de la tabla 5 se disuelven en 15 ml
del disolvente orgánico listado en la tabla 5.
Fase interna: 5 ml de PBS, pH 7,4 (50 mmol).
Fase continua de tensioactivo: 50 ml de
disolución acuosa que contiene 2 g del tensioactivo listado en la
tabla 5.
Se produjeron microesponjas a partir de los
componentes listados en este ejemplo, según el procedimiento
descrito en el ejemplo 1. El liofilizado, resuspendido en agua o en
una disolución acuosa, contiene microesponjas con un diámetro de
0,2 a 20 \mum.
Las figuras 6a-d muestran
imágenes de microscopio óptico de microcápsulas producidas en el
ejemplo 31/1-4.
Las figuras 7a-b muestran
imágenes de microscopio electrónico de microesponjas producidas en
los ejemplos 31/2 y 31/3.
Ejemplo
32
Se producen microesferas monolíticas
morfológicamente uniformes según el procedimiento convencional
"procedimiento de transición de fase inducida" como en el
ejemplo 1, pero sin principio activo.
Volumen de la disolución del polímero: 750 mg
del correspondiente polímero de la tabla 6 se disuelven en 15 ml
del disolvente orgánico listado en la tabla 6.
Fase interna: 5 ml de PBS, pH 7,4 (50 mmol), o
tampón citrato, pH 6,5 (50 mmol).
Fase continua de tensioactivo: 50 ml de
disolución acuosa que contiene 2 g del tensioactivo listado en la
tabla
6.
6.
Se produjeron microesferas monolíticas a partir
de los componentes listados en este ejemplo, según el procedimiento
descrito en el ejemplo 1. El liofilizado, resuspendido en agua o en
una disolución acuosa, contiene microesferas monolíticas con un
diámetro de 0,2 a 20 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las figuras 8a-b muestran
imágenes de microscopio electrónico de microesferas producidas en
los ejemplos 32/2 y 32/3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Se producen microcápsulas morfológicamente
uniformes según el procedimiento convencional "procedimiento de
transición de fase inducida" como en el ejemplo 1, pero sin
principio activo.
Volumen de la disolución del polímero: 750 mg
del correspondiente polímero de la tabla 7 se disuelven en 15 ml
del disolvente orgánico listado en la tabla 7.
Fase interna: 5 ml de PBS, pH 7,4 (50 mmol), o
tampón Tris, pH 9 (50 mmol).
Fase continua de tensioactivo: 50 ml de
disolución acuosa que contiene 2 g del tensioactivo listado en la
tabla 7.
Se produjeron microcápsulas a partir de los
componentes listados en este ejemplo, según el procedimiento
descrito en el ejemplo 1. El liofilizado, resuspendido en agua o en
una disolución acuosa, contiene microesferas monolíticas con un
diámetro de 0,2 a 20 \mum.
Ejemplo
34
Se disuelven 50 mg del polímero Resomer®
RG-756 en 15 ml de acetato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de Tris(hidroximetil)aminometano 5
mmol (pH 7,4) que contiene 200 mg de HSA (albúmina de suero
humana) en la disolución del polímero con la ayuda de un agitador
mecánico (Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm) durante un periodo de 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente. Entonces se añaden 50 ml de una disolución
que comprende Pluronic F-68 al 4% en una mezcla de
agua y glicerina (1:1) con agitación (10.000 rpm) como fase
continua. Después de agitar durante aproximadamente 30 segundos, la
suspensión de micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas
de 500 ml y se agita con un agitador magnético. Entonces se elimina
el disolvente de acetato de etilo a temperatura ambiente aplicando
un vacío, o mediante extracción con agua. Después de 2 horas, la
suspensión se lava con 6 l de agua o una disolución acuosa, y se
concentra evaporativamente hasta el volumen deseado con la ayuda de
centrifugación o filtración.
Una purificación y una concentración evaporativa
pueden realizarse de modo más suave con la ayuda de una filtración
"de flujo cruzado" mediante un sistema Sartocon mini®
(Sartorius AG, Göttingen).
La suspensión, que está exenta de disolvente y
casi exenta de tensioactivo, se mezcla con un crioprotector (por
ejemplo, con un derivado de azúcar, alcohol de azúcar o
polivinilpirrolidona), después se congela lo más deprisa posible,
por ejemplo, con nitrógeno líquido, y se liofiliza. El liofilizado,
resuspendido en agua o en una disolución acuosa, contiene
micropartículas con un contenido en albúmina de suero humana de 20%,
y un diámetro de 0,2 a 5 \mum.
Ejemplo
35
Se disuelven 50 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de formiato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución tampón acuosa de PBS 50 mmol (pH 7,4) que contiene 100 mg
de HSA (albúmina de suero humana) en la disolución del polímero
mediante un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2 cm)
durante 3 minutos a 10.000 rpm a temperatura ambiente.
Entonces se añaden 0 ml de una disolución que
comprende Pluronic F-68 al 4% en una mezcla de agua
y glicerina (40:60) con agitación (10.000 rpm) como fase continua.
Después de agitar durante aproximadamente 30 segundos, la
suspensión de micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas
de 500 ml y se agita con un agitador magnético.
La suspensión de micropartículas se sigue
procesando como en el ejemplo 34.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene micropartículas con un contenido en
albúmina de suero humana de 10%, y un diámetro de 0,2 a 5
\mum.
Ejemplo
36
Polímero: RG-858; cantidad
utilizada: 750 mg. El polímero se disuelve en 15 ml, en cada caso,
de los disolventes listados en la tabla 8.
Disolución de tensioactivo: volumen, 50 ml. Se
disuelven 2 g de cada tensioactivo listado en la tabla 8 en 50 ml
de una mezcla de agua y glicerina (20:80).
Disolución de HSA: Se disuelven 100 mg de HSA en
5 ml de una disolución de
Tris(hidroximetil)aminometano 10 milimolar (pH
7,4).
Se prepararon microcápsulas, que están cargadas
con HSA y que comprenden los componentes listados en este ejemplo,
según el procedimiento descrito en el ejemplo 34. El liofilizado,
que se resuspende en agua o una disolución acuosa, contiene
micropartículas con un diámetro de 0,2 a 5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La concentración de HSA es de 10% (p/p) en todas
las formulaciones listadas en la tabla 8.
Ejemplo
37
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-752 en 15 ml de acetato de etilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa de tampón PBS 10 milimolar (pH 7,4) que contiene
50 mg de albúmina de huevo en la disolución del polímero con la
ayuda de un agitador mecánico (Dispermat FT,
VMA-Getzmann GmbH, disco de disolución de 2 cm)
durante un periodo de 3 minutos a 9.000 rpm a temperatura
ambiente.
Entonces se añaden 50 ml de una disolución que
comprende Pluronic F-127 al 4% en una mezcla de agua
y glicerina (25:75) con agitación (9.000 rpm), como fase continua.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
agita con un agitador magnético. Entonces se elimina el disolvente
de acetato de etilo a temperatura ambiente aplicando un vacío, o
admitiendo nitrógeno o aire, o mediante extracción con agua. Después
de 3 horas, la suspensión se lava con 6 l de agua o una disolución
acuosa, y se concentra evaporativamente hasta el volumen deseado con
la ayuda de centrifugación o filtración. Se realiza una filtración
"de flujo cruzado" mediante un sistema Sartocon mini®
(Sartorius AG, Göttingen) con un membrana de poliolefina (límite de
exclusión, 0,2 \mum).
La suspensión, que está exenta de disolvente y
casi exenta de emulsionante, se mezcla con un crioprotector (por
ejemplo, con un derivado de azúcar, alcohol de azúcar o
polivinilpirrolidona), se congela lo más deprisa posible, por
ejemplo, con nitrógeno líquido, y se liofiliza.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene micropartículas con una concentración
de la sustancia activa de 5,5%, y un diámetro de 0,2 a 5 \mum.
Ejemplo
38
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución tampón acuosa de PBS 10 mmol (pH 7,4) que contiene 50 mg
de albúmina de huevo en la disolución del polímero con la ayuda de
un agitador mecánico (Dispermat FT, VMA-Getzmann
GmbH, disco de disolución de 2 cm) durante 3 minutos a 9.000 rpm a
temperatura ambiente.
Entonces se añaden 50 ml de una disolución que
comprende Poloxamin T-707 al 4% en una mezcla de
agua y glicerina (20:80) con agitación (9.000 rpm) como fase
continua. Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la
suspensión de micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas
de 500 ml y se sigue procesando como en el ejemplo 37.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene micropartículas con una concentración
de la sustancia activa de 5,5% y un diámetro de 0,2 a 5 \mum.
\newpage
Ejemplo
39
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 7,5) que contiene 80 mg de insulina en la
disolución del polímero con la ayuda de un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm) durante un periodo de 3 minutos a 10.000 rpm a
temperatura ambiente.
Entonces se añaden 50 ml de una disolución que
comprende Pluronic F-68 al 4% en una mezcla de agua
y glicerina (20:80) con agitación (10.000 rpm) como fase continua.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
agita con un agitador magnético. Entonces se elimina el disolvente
de acetato de metilo a 20ºC aplicando un vacío, o admitiendo
nitrógeno o aire, o mediante extracción con agua. Después de 3
horas, la suspensión se lava con 5 l de agua o una disolución
acuosa, y se concentra evaporativamente hasta el volumen deseado con
la ayuda de centrifugación o filtración. Se realiza una filtración
"de flujo cruzado", por ejemplo, mediante un sistema Sartocon
mini® (Sartorius AG, Göttingen) con un membrana de poliolefina
(límite de exclusión, 0,2 \mum). La suspensión, que está exenta
de disolvente y casi exenta de emulsionante, se congela lo más
deprisa posible con nitrógeno líquido y se liofiliza.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene microcápsulas con una concentración de
la sustancia activa de 8,5%. Las microcápsulas tienen un diámetro de
0,2 a 5 \mum.
Ejemplo
40
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 7,5) que contiene 60 mg de insulina en la
disolución del polímero mediante la ayuda de un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm) durante 3 minutos a 10.000 rpm a temperatura
ambiente.
Entonces se añaden 50 ml de una disolución que
comprende Pluronic F-127 al 4% en una mezcla de agua
y glicerina (20:80) con agitación (10.000 rpm) como fase continua.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
sigue procesando como en el ejemplo 39.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene micropartículas con una concentración
de la sustancia activa de 6,5% y un diámetro de 0,2 a 5 \mum.
Ejemplo
41
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 3,2) que contiene 40 mg de insulina en la
disolución del polímero mediante la ayuda de un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm) durante 3 minutos a 10.000 rpm a temperatura
ambiente.
Entonces se añaden 50 ml de una disolución que
comprende Pluronic F-68 al 4% en una mezcla de agua
y glicerina (20:80) con agitación (10.000 rpm) como fase continua.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
sigue procesando como en el ejemplo 39.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene micropartículas con una concentración
de la sustancia activa de 4,8% y un diámetro de 0,2 a 5 \mum.
Ejemplo
42
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 3,0) que contiene 40 mg de insulina en la
disolución del polímero con la ayuda de un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm) durante 3 minutos a 10.000 rpm a temperatura
ambiente.
Entonces se añaden 50 ml de una disolución que
comprende Pluronic F-127 al 4% en una mezcla de agua
y glicerina (20:80) con agitación (10.000 rpm) como fase continua.
Después de un tiempo de dispersión de 30 segundos, la suspensión de
micropartículas se traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se
sigue procesando como en el ejemplo 39.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene micropartículas con una concentración
de la sustancia activa de 4,8% y un diámetro de 0,2 a 4 \mum.
Ejemplo
43
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 7,5) que contiene 40 mg de insulina en la
disolución del polímero mediante la ayuda de un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm) durante 3 minutos a 10.000 rpm a temperatura
ambiente.
Entonces se añaden 50 ml de una disolución que
comprende Pluronic F-68 al 4% en una mezcla que
comprende tampón citrato 50 mmol de pH = 6,6 y glicerina (80:20)
con agitación (10.000 rpm) como fase continua. Después de un tiempo
de dispersión de 30 segundos, la suspensión de micropartículas se
traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando
como en el ejemplo 39.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene micropartículas con una concentración
de la sustancia activa de 4,8% y un diámetro de 0,2 a 4 \mum.
Ejemplo
44
Se disuelven 750 mg del polímero Resomer®
RG-503 en 15 ml de acetato de metilo, y se trasladan
a un recipiente de doble pared de acero (altura interna 11,0 cm,
diámetro interno 4 cm). Entonces se dispersan 5 ml de una
disolución acuosa (pH 7,5) que contiene 40 mg de insulina en la
disolución del polímero mediante la ayuda de un agitador mecánico
(Dispermat FT, VMA-Getzmann GmbH, disco de
disolución de 2 cm) durante 3 minutos a 10.000 rpm a temperatura
ambiente.
Entonces se añaden 50 ml de una disolución que
comprende Pluronic F-127 al 4% en una mezcla que
comprende tampón citrato 50 mmol a pH = 6,6 y glicerina (60:40) con
agitación (10.000 rpm) como fase continua. Después de un tiempo de
dispersión de 30 segundos, la suspensión de micropartículas se
traslada a un matraz de dos bocas de 500 ml y se sigue procesando
como en el ejemplo 39.
El liofilizado, resuspendido en agua o en una
disolución acuosa, contiene micropartículas con una concentración
de la sustancia activa de 4,8% y un diámetro de 0,2 a 4 \mum.
Claims (28)
1. Un procedimiento para la producción de
micropartículas poliméricas, que comprende
disolver un polímero en un disolvente exento de
halógenos que es al menos parcialmente miscible en agua, para
formar una disolución de polímero;
añadir un agente activo hidrófilo a la
disolución de polímero para formar una fase del fármaco contenida en
un recipiente;
añadir una cantidad predeterminada de una fase
acuosa de tensioactivo al recipiente que contiene la fase del
fármaco, con mezclado, en el que \delta_{\text{disolvente del
polímero}}-\delta_{fase\ acuosa} < 0
(cal/cm^{3})^{1/2}, siendo dicha cantidad predeterminada
suficiente para (i) dar como resultado una fracción en volumen de la
fase de tensioactivo entre 65% y 80%, y (ii) hacer que la fase de
tensioactivo sea la fase continua y el medio de extracción para
extraer una cantidad de dicho disolvente de dicha fase del fármaco,
de forma que se produce una suspensión de micropartículas tras la
adición de la fase de tensioactivo a la fase del fármaco sin la
formación de una emulsión doble W/O/W intermedia y sin requerir la
eliminación del disolvente del recipiente.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende además eliminar el disolvente.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el disolvente se elimina mediante lavado, filtración,
vacío, o evaporación.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente tiene una solubilidad en agua de al menos
1,5% al 40% en peso en agua.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
en el que la solubilidad del disolvente es al menos 5% en peso en
agua.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
en el que la solubilidad del disolvente es al menos 10% en peso en
agua.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la fracción en volumen de la fase de tensioactivo es del
65% al 75%.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la proporción en volumen entre fase de polímero:fase de
tensioactivo está en el intervalo de 1:2 a 1:30.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8,
en el que la proporción es de 1:2 a 1:20.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende además añadir un codisolvente miscible en agua a la
fase de tensioactivo, en el que dicho disolvente del polímero es
soluble en dicho codisolvente y dicho polímero no es soluble en
dicho codisolvente.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que dicho codisolvente se selecciona del grupo que consiste
en alcoholes, polietilenglicol, y éteres.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en
etanol, metanol, alcohol isopropílico, y polietilenglicol.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende además añadir un tampón a la disolución del
fármaco.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende además añadir un tampón a la fase de tensioactivo.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14,
en el que el polímero no es soluble en la fase de tensioactivo.
16. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que las micropartículas comprenden microcápsulas.
17. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que las micropartículas comprenden microesponjas.
18. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que las micropartículas comprenden microesferas.
19. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende además añadir un modificador de la viscosidad a la
fase acuosa de tensioactivo.
\newpage
20. Un procedimiento según la reivindicación 19,
que comprende del 5% al 50% en peso del modificador de la
viscosidad.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20,
en el que el modificador de la viscosidad se selecciona del grupo
que consiste en glicerol, ácido hialurónico, polímeros de celulosa y
sus derivados, quitosano, o polietilenglicol.
22. El procedimiento según la reivindicación 13,
en el que la disolución tamponada se selecciona del grupo que
consiste en una disolución de tampón fosfato, una disolución de
tampón citrato, y una disolución de
tris(hidroximetil)aminometano.
23. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el polímero se selecciona del grupo que consiste en
poliamidas, polianhídridos, poliésteres, poliortoésteres,
poliacetatos, polilactonas, y poliortocarbonatos.
24. Un procedimiento según la reivindicación 23,
en el que el polímero se selecciona del grupo que consiste en
poliésteres de ácidos \alpha-, \beta- y
\gamma-hidroxicarboxílicos, o copolímeros en
bloque de poliésteres de ácidos \alpha-, \beta- y
\gamma-hidroxicarboxílicos y polietilenglicoles
lineales o estrellados.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que el polímero comprende un polímero de
poli(lactida-co-glicólido).
26. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente parcialmente miscible en agua se selecciona
del grupo que consiste en acetona, etanol, acetato de metilo,
acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo,
acetato de butilo, formiatos de alquilo, triacetina, citrato de
trietilo, y lactatos de alquilo o sus mezclas.
27. Un procedimiento según la reivindicación 26,
en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en
etanol, acetona, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de
isopropilo, acetato de butilo, formiato de metilo, formiato de
etilo, formiato de propilo, formiato de isopropilo, formiato de
butilo, triacetina, citrato de trietilo, lactato de metilo, lactato
de etilo o sus mezclas.
28. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el tensioactivo es un tensioactivo no iónico.
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