JP5021552B2 - 均一な形態を有するマイクロカプセルの製造方法、並びにこの方法により製造されたマイクロカプセル - Google Patents

均一な形態を有するマイクロカプセルの製造方法、並びにこの方法により製造されたマイクロカプセル Download PDF

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Description

本発明は、ペプチド、タンパク質、又は他の水溶性の生物的活性な物質を、活性物質として含有し、均一な形態を有するマイクロカプセルの製造方法、並びにこの方法により製造されたマイクロカプセルに関する。
ペプチドとタンパク質は、大きな薬動力学を有する活性物質であることが知られているが、経口投与を行うと胃内の酸性環境のもとで加水分解を受けやすく、酵素による解体のために分解され、そのために一部が不活性化される結果、胃腸管内での活性効果が著しく低下する。
タンパク質とペプチドが急速に活性を失うことは、しかしながら、腸管外での投与、とくに静脈投与の後でも半減期が非常に短くなることからしばしば観察される。これが意味することは、大きな薬動力学をもち、治療に要する理論上の用量が少ないにかかわらず、高用量の投与を何回も行う必要が生じて、患者に大きな負荷をかけることである。
ここに挙げた欠点を避ける適切な製剤は、ポリマーのマイクロカプセル又はナノカプセルの形をとったデポーシステムであり、これは、ペプチドについても数多く知られ、文献にも記載されている。
これらの製剤の長所を挙げると、
− ペプチドとタンパク質が、急速な不活性化から保護される、
− より少ない用量でも薬理的に活性である、
− 何回にもわたる投与回数を減らすことができる、
− ペプチドとタンパク質の放出を調節することが、原理的に可能になる、
− カプセル化した活性物質を、目的指向に従って移送し、そして
− 望ましくない副作用を減少させることができる。
水溶性の物質を、マイクロカプセル化、又はナノカプセル化する公知の方法は次のように分類される：
− コアセルベーション乃至はエマルション相分離
− 噴霧乾燥によるカプセル化
− 有機物相又は水相における溶媒蒸発
すべての方法が意味する内容は、活性物質を、生分解性のポリマーマトリックス乃至はコポリマーマトリックスの中へ封入することにある。
この目的に関して文献から知られるポリマーには、ポリアミド、ポリアンヒドリド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアセタート、ポリラクトン、ポリオルトカーボネート、その他がある。従来、とくにポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）が利用されてきた。
例えば、米国特許 US 4.675.189 (Syntex Inc.) 、米国特許 US 4.835.139 (Debiopharm S.A.) 及び欧州特許 EP 302 582 B1 (Southern Research Inst.)から知られる薬剤組成物は、カプセルの形をした水溶性のペプチドとタンパク質であり、これらは、コアセルベーション乃至はエマルション相分離に基づいて製造された。
開示された方法の記載によると、使用したコポリマー、好ましくはポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を、ジクロロメタンを優先するハロゲン化した有機溶媒に溶かし、この溶液にペプチドの水溶液を分散させる。その後でいわゆるコアセルベーション試剤を加える。コアセルベーション試剤は有機溶液に溶けるが、ポリマーは、コアセルベーション試剤に溶けず、分散したポリペプチドを封入するとポリマーが沈澱してくる。コアセルベーション試剤としては、通常、相分離のためにシリコーン油が用いられる。さらにシリコーン油を入れた後で、マイクロカプセルを硬化させるヘプタンを大量に加えなければならない。
この方法によるカプセル化効率は、約７０％にある（米国特許US 4.835.136）。製造されたマイクロカプセルの直径は１〜 500μｍであり、実施例によると主として10〜50μｍにある。
この方法には幾つかの欠陥が存在するが、それはジクロロメタン、ヘプタン及びシリコーン油などの毒性に問題がある薬剤を使用するほかに、シリコーン油などのコアセルベーション試剤を用いてカプセル化する結果、多量の溶液を投入する必要性が生じてくることにある。
欧州特許 EP-A 315875 (Hoechst 株式会社) において、水溶性のペプチドとタンパク質からなる生分解性のマイクロカプセルの製造方法が記載されるが、この方法は、噴霧乾燥法に基づいており、ここでペプチドとタンパク質の水溶液は、有機質のポリマー溶液の中で乳化され、このエマルションが噴霧乾燥される。
生分解性ポリマーとして、ポリヒドロキシ酪酸とポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を、比率 99 : １〜 20 : 80に混ぜた混合物が使用される。
ペプチド又はタンパク質は、微細な形状又は水溶液として存在する。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又は水／エタノール／クロロホルムからなる混合溶媒が考慮の対象になる。実施例によればクロロホルムが使用されている。噴霧乾燥は、４５〜９５℃の温度で行うことを優先する。
非ハロゲン化溶媒を用いると強い爆発の危険性を示すことが、この方法の欠点であり、同時に乾燥方式の温度を高くしても危険性がある。他方において、ジクロロエタンのような発火しない溶媒を使用すると、最終製品において毒性上憂慮すべき残留溶媒による汚染が発生する。そのほか噴霧乾燥によるマイクロカプセルは、原理的に凝集する傾向が強く、約 100μｍサイズの凝集体が生成する。
“溶媒−乾燥−方式”によって製造された微細粒子は、２つのカナダ特許出願CA 2.100.925 (Rhone-Merieux)及びCA 2.099.941 (Tanabe Seiyaku Co.) に記載される。
この方式においては、ペプチド水溶液又はタンパク質水溶液が、有機質のポリマー溶液に分散されるか、又は活性物質の結晶が、ポリマー溶液中に懸濁されるのが普通である。界面活性物質を入れた第２の水相を添加してから、ポリマー溶媒を蒸発させる。
この方式は非常に変動的であり、通常は、Ｗ／Ｏ型又は複雑なＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションが作られる。
カナダ特許 CA 2.099.941 によれば、水溶性の活性物質と生分解性のポリマーを、最初に溶媒又は混合溶媒に溶かすと、ここで両者とも溶解される。引き続いて、この溶媒を除去し、生成した固形の分散体を、水と混和しない有機溶媒に溶かす。この結果できた溶液（油相）を、水相のなかで乳化するとＷ／Ｏ型エマルションが生成する。
最後に、このエマルションの油相に含まれる有機溶媒を蒸発する。
特許の具体的実施例には、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）が、マトリックスとして、そして甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、又はその誘導体が、活性物質として出てくるが、これらは、最初に、アセトニトリル／エタノール、そして必要な場合には、水を入れた混合液、又はアセトニトリルだけ、又はアセトニトリルとゼラチン水溶液からなる混合液、又はジクロロメタンとエタノールからなる混合液の中で溶解される。
固形の分散物を溶解する有機溶媒としては、ジクロロメタン又はクロロホルムが利用される。ポリビニルアルコール水溶液は、水相を形成する。
マイクロカプセルのサイズは、直径が１〜 100μｍであり、具体的実施例によれば、約 50 μｍから100 μｍ未満の間にある。
カナダ特許 CA 2.100.925 によると、ＬＨＲＨホルモンと、その類似体を含むマイクロカプセルは、その前に粉状のＬＨＲＨホルモンを２つの有機溶媒中に分散処理して製造されるが、ここで第１の溶媒（分散用溶媒という）は、単純な攪拌により粉状ホルモンの均一な懸濁液を製造することができる。第２の溶媒は、水と容易に混和するので、水相の中で有機物相が微細に分散されることを可能にする。
第２の溶媒として、ジクロロメタン、又は、これに代わりクロロホルムが使用される。カプセルは、１〜 250μｍの直径を有する。ここで 50 〜 60 μｍを超える大きさのカプセルが優先される。
このようにして製造されたマイクロカプセルの形態は、同様に非常に様々である。すでに上述したようにハロゲン化した溶媒を使用すると毒性が憂慮される。そのほか本方法には、比較的多量の界面活性物質も必要になる。
この発明の課題は、簡単にして穏やかな方法により、均一な形態を有し、凝集性のないマイクロカプセルを、毒性の問題がない溶媒を使用して製造する方法を開発することであり、カプセル化効率が、少なくとも８５％、好ましくは９０％を超え、サイズ範囲が 200ｎｍ〜 500μｍにあり、高い填薬度をもつマイクロカプセルを提供することにあった。そのほか、この方法には、“スケールアップ”が可能でなければならない。
発明の課題は、“誘発相転移”方式によって驚くほど簡単に解決されるが、これを実施するには、マイクロカプセルの製造で普通に使用されるポリマーを、例えば、ヒドロキシカルボン酸から構成されるポリエステル、又はヒドロキシカルボン酸のポリエステルとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から構成されるブロックコポリマーを、ハロゲンを含まず、水と混和しないか、又は１部が水と混和する溶媒もしくは溶媒混合液に溶かし、そして、この溶液に、ｐＨ値が 6.0〜8.0 で、活性物質を含む緩衝液を注いで分散させる。均一化処理をすると安定なＷ／Ｏ型エマルションが生成するが、これに、界面活性物質又は界面活性物質の混合物を外相として加えると、Ｗ／Ｏ／Ｗ型の３相エマルションが得られる。その後で界面活性物質又は界面活性剤の混合物を、通常の方法で除去するが、好ましくは、真空中及び／又は空気／窒素の気流中で行う。マイクロカプセルには、グレードアップ、そして、必要な場合には、凍結乾燥の処理がなされる。
ここで粒子サイズは、攪拌速度により調節されるが、小さいほうの粒子（≦８μｍ）は、静脈投与用の製品の場合に必要とされ、これは攪拌速度を高めるときに得られる。
溶媒を除去した後で、マイクロカプセルは、さらに追加して“クロスフローろ過”の処理を受けることが望ましく、この処理によって残留する界面活性剤と残留溶媒部分が除かれる。これによって“初期バースト”が達成されるが、つまり（粒子表面に付着する活性物質による）投与直後の、活性物質の大量付与が、減少するか、乃至は避けられる。
凍結乾燥を行うためには、必要な場合には、糖、糖アルコール又はポリビニルピロリドン誘導体のような凍結防止剤を添加する。
発明による方法で使用することができるヒドロキシカルボン酸の優先されるポリエステルは：
ポリグリコリド（ＰＧＡ）及びコポリ（グリコリド／ラクチド）（ＰＧＡ／ＰＬＬＡ）のようなグリコリドのコポリマー又はコポリ（グリコリド／炭酸トリメチレン）（ＰＧＡ／ＴＭＣ）；Ｌ−ポリラクチド（ＰＬＡ）及びポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）のようなポリラクチドの立体コポリマー、ポリ−ＤＬ−ラクチドのコポリマー及びコポリ（Ｌ−ラクチド／ＤＬ−ラクチド）；コポリ（ラクチド／テトラメチルグリコリド）のようなＰＬＡのコポリマー、コポリ（ラクチド／δ−バレロラクトン）及びコポリ（ラクチド／ε−カプロラクトン）；ポリ−β−ヒドロキシブチラート（ＰＨＢＡ）、コポリ（ＰＨＢＡ／β−ヒドロキシバレラート）（ＰＨＢＡ／ＨＶＡ）、ポリ−β−ヒドロキシプロピオナート（ＰＨＰＡ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ−δ−バレロラクトン、疎水性多糖類、ヒアルロン酸、デキストラン又は疎水性アミロペクチン及びポリ−ε−カプロラクトンである。
ヒドロキシカルボン酸のポリエステル及び直線状もしくは星状のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から構成されるブロックコポリマーとして、発明の方法では、次に挙げる利用がある：
ＬＡとＰＥＧから構成されるＡＢ型−ブロックコポリマー、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡから構成されるＡＢＡ型−トリブロックコポリマー、Ｓ（３）−ＰＥＧ−ＰＬＡ−ブロックコポリマー及びＳ（４）−ＰＥＧ−ＰＬＡ−ブロックコポリマーがある。
発明によるとポリマーの Resomer（商標）505 、とくに Resomer（商標）RG- 756 又は Resomer（商標）RG- 858 が優先して使用される。
Resomer（商標）とは Bohringer Ingelheim社の商標マークである。ここで扱われるのは、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である。
発明により優先されるハロゲンを含まない溶媒又は溶媒混合液は、アセトン、エタノール、そして酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ブチルなどの酢酸アルキル、そしてギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピルもしくはギ酸ブチルなどのギ酸アルキル、トリアセチン、クエン酸トリエチル及び／又は、例えば、乳酸メチルもしくは乳酸エチルなどのＣ１−Ｃ４−乳酸アルキルである。
とくに優先して、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びギ酸プロピルが使用される。
発明の意味の緩衝溶液とは、ペプチド、タンパク質、乃至は、これらの生理的和合性を有する塩、又は他の生物学的に活性な水溶性物質の水溶液であり、この溶液は、主としてトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン溶液又はリン酸塩緩衝液によってｐＨ値が 6.0〜8.0 、好ましくは 6.5〜7.4 に調節されている。
発明で使用される他の緩衝液は、クエン酸塩緩衝液であり、緩衝剤の濃度は、一般的に、5 mmol/l〜 300 mmol/l の範囲にある。
発明の方法を用いると水溶性がある任意なペプチド乃至はタンパク質が、カプセル化される。発明の方法が、とくに適しているのは、ヒト血清アルブミン、インスリン、インターフェロン及びＬＨＲＨ−アンタゴニスト、又は、その類似体のカプセル化である。
極めて有利なのは、発明の方法を用いると、ヒト血清アルブミン、インスリン、インターフェロン及び次に挙げるペプチドのマイクロカプセルを、均一な形態で製造できることである：
ａ）DesA(2)Nal-beta-Ala-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH２、
ｂ）DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH２、
ｃ）Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys (Mor)-Leu-Lys (Mor)Pro-DAla-NH２。
DesA(2)Nal及び DCit の意味、並びにペプチドａ）〜ｃ）の化学構造を図１乃至は２に記載する。
発明の意味において界面活性物質として優先される物質には、Poloxamere（商標）グループ、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリソルベート[Tween（商標）、Span（商標）]、サッカロースエステル [Sisterna（商標）、オランダ製] 、サッカロースエステル (Ryoto sugar ester,東京) 、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、脂肪族アルコールポリグリコシド、チャプス、チャプソ、デシル−β−Ｄ−グリコピラノシド、デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、オレイン酸ナトリウム、Poloxamine（商標）グループ、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンの脂肪酸エーテル [Brij（商標）]、トリトン X 100又は、これらの混合物がある。
ポリビニルアルコール、Brij（商標）、Poloxamere（商標）、Poloxamine（商標）及び Tween（商標）が優先して使用される。
この発明の対象は、均一な形態のマイクロカプセルでもあり、これは、上述の方法により製造され、その直径は、200 ｎｍ〜500μｍ、好ましくは 0.2〜８μｍである。
ポリマーと溶媒の組み合わせが好条件にあるために、発明の方法によるとマイクロカプセルの凝集体は生成しない。
図３及び４は、実施例１０（図３）乃至は実施例１５（図４）によって製造された発明のマイクロカプセルの光学顕微鏡写真を示す。写真画像の１ミリメートルは、実際の間隔の１μｍに相当する。写真は、明らかに均一な形態を示し、粒子の凝集体は存在しない。
この方法によるカプセル化効率は、少なくとも８５％であり、カプセル化効率は、主として９０〜９５％に達している。カプセル化効率の意味は、カプセル化された活性物質の質量・１００／使用した活性物質の質量、のように理解する。製造されたマイクロカプセルの填薬度は、３〜３０％の間にある（填薬度＝活性物質の質量・１００／活性物質の質量＋ポリマーの質量）。
引き続いて、発明を、実施例によって詳しく説明するが，発明が、実施例に限定されるものではない。
実施例１
ポリマー Resomer（商標）RG-756の 1.7ｇを、酢酸エチル 29 mlに溶かし、これを鋼容器（高さ 11.5 cm、内径８cm) に移す。引き続いて 200 mg のヒトアルブミンを含む５ミリモルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液（ｐＨ 7.4) の 3 ml を、ポリマー溶液の中で、機械式攪拌機（分散機ＦＴ、ＶＭＡ−Getzmann有限会社、５ｃｍの溶解盤）を補助に用い、室温で 10000回／分の回転を与えて６分間分散させる。生成したＷ／Ｏ型エマルションに、２％ポリビニルアコール溶液（分子量9000〜10000 、Aldrich 製)からなる水溶液45 ml を攪拌（8000回転／分）しながら添加する。１０秒の分散時間をおいてからＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを、500mlの三つ口フラスコに移してＫＰＧ攪拌機で攪拌する。次に溶媒の酢酸エチルを、２０℃の真空下 (900 mbar) で窒素又は空気を通じて除去する。５時間後に懸濁物を、５ lの水又は水溶液で洗浄し、希望する容積の懸濁液になるまで濃縮する。 Sartocon Mini（商標）(Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) のシステムによって“クロスフローろ過”の処理を行う。溶媒を含まず、そして近似的にみて乳化剤を含まない懸濁液に、凍結防止剤（例えば、糖、糖アルコール又はポリビニルピロリドン誘導体）を加えて、出来るだけ迅速に、例えば、液体窒素を使用して冷凍、そして凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、９％（ヒトアルブミンの質量・１００／ヒトアルブミンの質量＋ポリマーの質量＝填薬度）のヒトアルブミンを含むマイクロカプセルを含有し、そしてマイクロカプセルは、直径 0.2〜８μｍを有する。そのカプセル化効率は８６％である。
実施例２
実施例１のように処理するが、ここで Resomer（商標）RG-756の 1.7ｇを、酢酸エチル 29 mlではなく、酢酸メチル 40 mlに溶解する。
実施例３
実施例１のように処理するが、ここでポリマー Resomer（商標）RG-756の 1.7ｇに代えて、ポリマー Resomer（商標）RG-858の 1.1ｇを使用する。
実施例４
実施例１のように処理するが、ここでポリマー Resomer（商標）RG-756の 1.7ｇに代えて、ポリマー Resomer（商標）RG-858の 3.0ｇを使用する。
実施例５
実施例１のように処理するが、ここで２％ＰＶＡ溶液に代えて、２％ Brij （商標）35の溶液を使用する。
実施例６
実施例１のように処理するが、ここで２％ＰＶＡ溶液に代えて、２％ Brij （商標）96の溶液を使用する。
実施例７
実施例１のように処理するが、ここで２％ＰＶＡ溶液に代えて、２％ Tween（商標）20の溶液を使用する。
実施例８
ポリマー Resomer（商標）RG-858の 1.1ｇを、酢酸エチル 29 mlに溶かし、これを鋼容器（高さ 11.5 cm、内径８cm) に移す。
引き続いて 50 mgのペプチドDesA(2)Nal-beta-Ala-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH２（ペプチドａ）とエタノール 2 ml を含む５ミリモルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン溶液（ｐＨ 7.4) の 7 ml を、ポリマー溶液の中で、機械式攪拌機（分散機ＦＴ、ＶＭＡ−Getzmann有限会社、５cmの溶解盤）を補助に用い、室温で 10000回／分の回転を与えて６分間分散させる。生成したＷ／Ｏ型エマルションに、２％ポリビニルアコール溶液（分子量9000〜10000、Aldrich 製) からなる水溶液 45 mlを、攪拌（8000回転／分）しながら添加する。１０秒の分散時間をおいてからＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを、500 mlの三つ口フラスコに移してＫＰＧ攪拌機で攪拌する。次に溶媒の酢酸エチルを、２０℃の真空下 (900 mbar) で窒素又は空気を通じて除去する。５時間後に懸濁物を、５ lの水又は水溶液で洗浄して、希望する容積の懸濁液になるまで濃縮する。ポリオレフィン膜（カットオフ 0.2μｍ) をもつ Sartocon Mini（商標）(Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) のシステムによって“クロスフローろ過”の処理を行う。溶媒を含まず、そして近似的にみて乳化剤を含まない懸濁液に、凍結防止剤（例えば、糖、糖アルコール又はポリビニルピロリドン誘導体）を加えて、出来るだけ迅速に、例えば、液体窒素を使用して冷凍、そして凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、４％の活性物質を含むマイクロカプセルを含有する。このマイクロカプセルは、0.2〜８μｍの直径を有する。そのカプセル化効率は９３％である。
実施例９
ポリマー Resomer（商標）RG-858の 1.1ｇを、酢酸エチル 29 mlに溶かし、これを鋼容器（高さ 11.5 cm、内径 8 cm)に移す。引き続いて48 mg のペプチド DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH２（ペプチドｂ）を含む５ミリモルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液（ｐＨ 7.4) の 5 ml を、ポリマー溶液の中で、機械式攪拌機（分散機ＦＴ、ＶＭＡ−Getzmann有限会社、５cmの溶解盤）を補助に用い、室温で 10000回／分の回転を与えて６分間分散させる。生成したＷ／Ｏ型エマルションに、２％ポリビニルアコール溶液（分子量9000〜10000、Aldrich製) からなる水溶液 45 mlを、攪拌（8000回転／分）しながら添加する。１０秒の分散時間をおいてからＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを、500 mlの三つ口フラスコに移してＫＰＧ攪拌機で攪拌する。次に溶媒の酢酸エチルを、２０℃の真空下 (900 mbar) で窒素又は空気を通じて除去する。５時間後に懸濁物を、５ lの水又は水溶液で洗浄して、希望する容積の懸濁液になるまで濃縮する。“クロスフローろ過”を使用すると有利であり、これには、例えば、ポリオレフィン膜（カットオフ 0.2μｍ) をもつSartocon Mini （商標）(Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) のシステムがある。溶媒を含まず、そして近似的にみて乳化剤を含まない懸濁液に、凍結防止剤（例えば、糖、糖アルコール又はポリビニルピロリドン誘導体）を加えて、出来るだけ迅速に、例えば、液体窒素を使用して冷凍、そして凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、４％の活性物質を含むマイクロカプセルを含有する。このマイクロカプセルは、0.2〜8μｍの直径を有する。そのカプセル化効率は 95.7 ％である。
実施例１０
ポリマー Resomer（商標）RG-858の 1.1ｇを、ギ酸プロピル 30 mlに溶かし、これを鋼容器（高さ 11.5 cm、内径 8 cm) に移す。引き続いて50 mg のＬＨＲＨアンタゴニストAc-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys (Mor)-Leu-Lys (Mor)Pro-DAla-NH２（ペプチドｃ）を含む５ミリモルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液（ｐＨ 7.0) の 5 ml を、ポリマー溶液の中で、機械式攪拌機（分散機ＦＴ、ＶＭＡ−Getzmann有限会社、５ｃｍの溶解盤）を補助に用い、室温で 10000回／分の回転を与えて６分間分散させる。生成したＷ／Ｏ型エマルションに、２％ポリビニルアコール溶液（分子量9000〜10000、Aldrich製) からなる水溶液 45 mlを、攪拌（8000回転／分）しながら添加する。１０秒の分散時間をおいてからＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを、500 mlの三つ口フラスコに移してＫＰＧ攪拌機で攪拌する。次に溶媒のギ酸プロピルを、２０℃の真空下(900 mbar)で窒素又は空気を通じて除去する。５時間後に懸濁物を、５ lの水又は水溶液で洗浄し、希望する容積の懸濁液になるまで濃縮する。これに続いて“クロスフローろ過”を、ポリオレフィン膜（カットオフ 0.2μｍ) をもつ Sartocon Mini（商標）(Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) のシステムによって行う。溶媒を含まず、そして近似的にみて乳化剤を含まない懸濁液を、出来るだけ迅速に、例えば、液体窒素を使用して冷凍、そして凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、3.9 ％の活性物質を含むマイクロカプセルを含有し、そしてマイクロカプセルは、 0.2〜８μｍの直径を有する。そのカプセル化効率は 90.7 ％である。
実施例１１
ポリマー Resomer（商標）RG-858の 1.5ｇを、酢酸イソプロピル30 ml に溶かし、これを鋼容器（高さ 11.5 cm、内径 8 cm)に移す。引き続いて実施例１０のようなＬＨＲＨアンタゴニスト 50 mgを含む、５ミリモルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液（ｐＨ 7.0) の 5 ml を、ポリマー溶液の中で、機械式攪拌機（分散機ＦＴ、ＶＭＡ−Getzmann有限会社、５ｃｍの溶解盤）を補助に用い、室温で 10000回／分の回転を与えて６分間分散させる。
生成したＷ／Ｏ型エマルションに、２％ポリビニルアコール溶液（分子量9000〜10000 、Aldrich 製) からなる水溶液 45 mlを、攪拌（8000回転／分）しながら添加する。１０秒の分散時間をおいてからＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを、500 mlの三つ口フラスコに移してＫＰＧ攪拌機で攪拌する。次に溶媒の酢酸イソプロピルを、２０℃の真空下 (900 mbar) において窒素又は空気を通じて除去する。５時間後に懸濁物を、５ lの水又は水溶液で洗浄し、希望する容積の懸濁液になるまで濃縮する。ポリオレフィン膜（カットオフ 0.2μｍ) をもつ SartoconMini(商標）(Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) のシステムを用いて“クロスフローろ過”の処理を行い、そして溶媒を含まず、そして近似的にみて乳化剤を含まない懸濁液を、凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、2.9 ％の活性物質を含むマイクロカプセルを含有し、そしてマイクロカプセルは、0.2〜８μｍの直径を有する。そのカプセル化効率は 90.6 ％である。
実施例１２
実施例１のように処理するが、ここで５ミリモルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン溶液（ｐＨ 7.0 )を、５ミリモルのリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ，ｐＨ 7.2）に置き換える。
実施例１３
実施例１のように処理するが、ここでトリス緩衝液（ｐＨ 7.4）の 3 ml に溶かしたＨＳＡ 200 mg に代えて、トリス緩衝液（ｐＨ 7.4）の 5 ml に溶かしたＨＳＡ 750 mg を使用する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、30％のＨＳＡを含むマイクロカプセルを含有する。そのカプセル化効率は 90.9 ％である。
実施例１４
実施例１３のように処理するが、ここで２％ポリビニルアルコール溶液の代わりに、２％ Poloxamer F 127の溶液を使用する。
実施例１５
実施例１３のように処理するが、ここで２％ポリビニルアルコール溶液の代わりに、２％ Poloxamin T 707の溶液を使用する。
実施例１６
実施例１３のように処理するが、ここで２％のポリビニルアルコール溶液の代りに、２％ Poloxamin T 908の溶液を使用する。
実施例１７
実施例１のように処理するが、ここでＨＳＡ 200 mg を、インスリン 200 mg （ヒトインスリン、組換え型 (ｐｆｓ）、Sigma Chemie Nr. I 0259 ）に置き換える。
実施例１８
実施例１のように処理するが、ここでＨＳＡ 200 mg を、インターフェロン 200 mg （ヒト白血球（ｐｆｓ）（α−ＩＦＨ，Ｌｅ），Sigma Chemie Nr. I 1008 ）に置き換える。
実施例１９
実施例１のように処理するが、ここでＨＳＡ 200 mg を、インスリン 200 mg （ヒトインスリン、ガンマ型（ｐｆｓ）（γ−ＩＦＮ），Sigma Chemie Nr. I 6507 ）に置き換える。
実施例２０
インスリンの 120 mg を、ＨＣｌ（0.1 N) 0.8 ml に溶かし、ＮａＣｌ溶液(0.9％) の 2 ml と混合する。引き続いて溶液のｐＨを、ＮａＯＨ（0.1 Ｎ）を用いて６〜７に調節する。この溶液を、ポリマー RG-858 の 500 mg と酢酸エチル10 ml からなる溶液に加え、引き続いて Ultraturax (10.000 〜 15.000 回転／分) を用いて３〜４分攪拌する。次に攪拌しながら２％ Palaxamin T707 の水溶液 50 mlを加える。添加終了後に、懸濁液を、攪拌装置つきの三つ口フラスコに移す。真空中に置いて攪拌すると、溶媒（酢酸エチル）が除去される。残留する残分を、クロスフローろ過 (Sartocon Mini （商標） Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) により５リットルの水で洗浄する。溶媒と界面活性剤を殆ど含まないマイクロカプセルを含有する残分を、必要な場合には、凍結防止剤を加えて、迅速に冷凍、そして凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、填薬度が、１５重量％のマイクロカプセルを含有する。
実施例２１
実施例２０のように処理するが、ここで２％ Polaxamin T707 の代りに、２％Polaxamer-407 (F127)の溶液を使用する。
得られたマイクロカプセルの填薬度は１７％である。
実施例２２
実施例２０のように処理するが、ここで２％ Polaxamin T707 の代りに、２％Polaxamer-188 (F68) の溶液を使用する。
得られたマイクロカプセルの填薬度は、１６％である。
実施例２３
実施例２０に類似した処理を行う。しかし、ここでは、ポリマー 700 mg とインスリン 223 mg を使用する。水又は水溶液に再懸濁した凍結乾燥体は、２０％のインスリンを含むマイクロカプセルを含有する。
図１は、DesA(2)Nal及び DCit の意味を示す。 図２は、ペプチドａ）〜ｃ）の化学構造を示す。 図３は、実施例１０によって製造された発明のマイクロカプセルの光学顕微鏡写真を示す。 図４は、実施例１５によって製造された発明のマイクロカプセルの光学顕微鏡写真を示す。

Claims (4)

  1. ペプチド、タンパク質、又は他の水溶性の生物的活性な物質を、活性物質として含有し、生分解性のポリマー又はコポリマーから構成され、均一な形態を有するマイクロカプセルを製造するために、
    −ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、又はヒドロキシカルボン酸のポリエステルとポリエチレングリコールから構成されるブロックコポリマーを、ハロゲンを含まない溶媒又は溶媒混合液であってその１部が水と混和する性質を有する溶媒又は溶媒混合液に溶解し、
    −この溶液に、ｐＨ値 6.0〜8.0 を有する、活性物質の緩衝液を分散し、
    −引き続いて、このＷ／Ｏ型エマルションに、界面活性物質又は界面活性物質の混合物を含む水溶液を添加し、そして
    −最後に、前記溶媒又は溶媒混合液を、通常の方式及び方法を用いて除去することを特徴とする方法。
  2. 前記溶媒又は溶媒混合液として、アセトン、エタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピルもしくはギ酸ブチル、乳酸メチルもしくは乳酸エチル、又はこれらの混合物が使用されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 活性物質として、ヒト血清アルブミン、ペプチド、タンパク質、インターフェロン、インスリン、ＬＨＲＨ−アンタゴニスト、又はその類似体が使用されることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
  4. 前記溶媒又は溶媒混合液の除去、並びに、場合によっては、粒子表面に付着する活性物質及び／又は界面活性剤の除去を、“クロスフローろ過”によって行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
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Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
FR2766368B1 (fr) * 1997-07-24 2000-03-31 Univ Claude Bernard Lyon Procede de preparation de nanocapsules de type vesiculaire, utilisables notamment comme vecteurs colloidaux de principes actifs pharmaceutiques ou autres
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6234167B1 (en) 1998-10-14 2001-05-22 Chrysalis Technologies, Incorporated Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator
DE19925184A1 (de) * 1999-05-26 2000-11-30 Schering Ag Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikro- und Nanopartikeln mittels Mikromischer sowie nach diesem Verfahren hergestellte Partikel
PT1196430E (pt) * 1999-06-29 2012-04-18 Mannkind Corp Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2169980B1 (es) * 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
KR100392501B1 (ko) * 2000-06-28 2003-07-22 동국제약 주식회사 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
KR100381382B1 (ko) * 2000-06-28 2003-04-23 한국과학기술원 지속적 약물조절방출이 가능한 생분해성 미립담체 및 그의제조방법
ATE361057T1 (de) 2000-12-21 2007-05-15 Alrise Biosystems Gmbh Verfahren umfassend einen induzierten phasenübergang zur herstellung von hydrophobe wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6491233B2 (en) 2000-12-22 2002-12-10 Chrysalis Technologies Incorporated Vapor driven aerosol generator and method of use thereof
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6701921B2 (en) 2000-12-22 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof
US6799572B2 (en) 2000-12-22 2004-10-05 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6681998B2 (en) 2000-12-22 2004-01-27 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof
US6501052B2 (en) 2000-12-22 2002-12-31 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US6746635B2 (en) * 2001-08-08 2004-06-08 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US7498045B2 (en) * 2001-08-31 2009-03-03 Thomas M. S. Chang Biodegradable polymeric nanocapsules and uses thereof
US6640050B2 (en) 2001-09-21 2003-10-28 Chrysalis Technologies Incorporated Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube
US6568390B2 (en) 2001-09-21 2003-05-27 Chrysalis Technologies Incorporated Dual capillary fluid vaporizing device
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
CA2461349C (en) 2001-09-26 2011-11-29 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
DE60132094T3 (de) * 2001-10-26 2012-02-02 Octoplus Polyactive Sciences B.V. Verfahren zur Herstellung von gereinigten Partikeln
US6804458B2 (en) 2001-12-06 2004-10-12 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate
US6681769B2 (en) 2001-12-06 2004-01-27 Crysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof
EP1460897A4 (en) * 2001-12-10 2006-09-13 Spherics Inc PROCESSES AND PRODUCTS SUITED TO THE FORMATION AND ISOLATION OF MICROPARTICLES
US6701922B2 (en) 2001-12-20 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators
DE10205362A1 (de) * 2002-02-08 2003-08-21 Abbott Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung wasserdispergierbarer Trockenpulver von in Wasser schwer löslichen Verbindungen
EP1485070A1 (en) * 2002-03-13 2004-12-15 Novartis AG Pharmaceutical microparticles
DE60222734T2 (de) * 2002-03-15 2008-07-17 Alrise Biosystems Gmbh Mikropartikel und Verfahren zur deren Herstellung
CA2479751C (en) 2002-03-20 2008-06-03 Trent Poole Inhalation apparatus
WO2003086443A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Medimmune Vaccines, Inc. Spray freeze dry of compositions for intranasal administration
US20030228365A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Fortuna Haviv Pharmaceutical formulation
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US20040131681A1 (en) * 2002-09-05 2004-07-08 Ambrose Catherine G. Antibiotic microspheres for treatment of infections and osteomyelitis
WO2004024056A1 (ja) * 2002-09-11 2004-03-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. マイクロスフェアの製法及び製造装置
US20040191215A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 Michael Froix Compositions for induction of a therapeutic response
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
CN101027082A (zh) * 2004-01-12 2007-08-29 曼恩坎德公司 降低2型糖尿病患者血清胰岛素原水平的方法
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
CA2555714C (en) 2004-02-26 2013-12-03 Immunovative Therapies, Ltd. Methods for preparing t-cells for cell therapy
US7592431B2 (en) * 2004-02-26 2009-09-22 Immunovative Therapies, Ltd. Biodegradable T-cell Activation device
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
EP1773878B1 (en) 2004-07-19 2015-03-04 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
ES2385934T3 (es) 2004-08-20 2012-08-03 Mannkind Corporation Catálisis de la síntesis de dicetopiperazina.
KR101644250B1 (ko) 2004-08-23 2016-07-29 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
CA2593922A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Novozymes A/S Recombinant production of serum albumin
EP1679065A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
WO2006078841A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 President And Fellows Of Harvard College Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles
CN100362075C (zh) * 2005-05-18 2008-01-16 东华大学 动物蛋白外包覆的相变储能微胶囊、制备方法及其用途
CN100382792C (zh) * 2005-09-12 2008-04-23 大连三仪动物药品有限公司 药用水溶性微胶囊及生产方法
DK1928423T3 (en) 2005-09-14 2016-02-29 Mannkind Corp A method for drug formulation based on increasing the affinity of the active substances to the crystalline microparticle surfaces
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US8039431B2 (en) 2006-02-22 2011-10-18 Mannkind Corporation Method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
MX2008013165A (es) * 2006-04-12 2009-01-29 Biodel Inc Formulaciones de combinacion de insulina de accion rapida y accion larga.
EP2044140B1 (en) 2006-07-20 2017-05-17 OrbusNeich Medical, Inc. Bioabsorbable polymeric composition for a medical device
CN101511347B (zh) * 2006-08-31 2012-11-28 Sk化学株式会社 含药物微球的制造方法及由该方法制造的含药物微球
US7959942B2 (en) 2006-10-20 2011-06-14 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable medical device with coating
WO2008070304A2 (en) 2006-10-20 2008-06-12 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable polymeric composition and medical device background
US8628701B2 (en) * 2006-10-31 2014-01-14 Xavier University Of Louisiana Method of micro-encapsulation
US7887984B2 (en) * 2007-01-18 2011-02-15 Eastman Kodak Company Toner porous particles containing hydrocolloids
WO2008124522A2 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
WO2008137747A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
EP2222281B1 (en) * 2007-12-20 2018-12-05 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20090175840A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-09 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
CN105168254A (zh) 2008-01-11 2015-12-23 统一帕拉贡联合有限公司 受精卵分离物及其用途
KR101542433B1 (ko) 2008-02-22 2015-08-06 도레이 카부시키가이샤 마이크로 입자 및 그 의약품 조성물
AU2009257311B2 (en) 2008-06-13 2014-12-04 Mannkind Corporation A dry powder inhaler and system for drug delivery
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
JP2010064956A (ja) * 2008-09-08 2010-03-25 Tokyo Univ Of Agriculture & Technology 粒子およびその製造方法、ならびにゲル
US20100092526A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-15 Nanobio Corporation Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
BR122013025625B1 (pt) 2008-10-17 2021-08-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composição farmacêutica, seu uso e método de preparação da mesma, kit e dispositivo
MX2011004994A (es) 2008-11-14 2011-09-28 Y Sk Chemicals Co Ltd Ewha University Industry Collaboration Foundation Metodo para preparar microesferas y microesferas producidas por el mismo.
WO2010057197A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Cancer vaccine compositions and methods of using the same
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
JP5667095B2 (ja) 2009-03-11 2015-02-12 マンカインド コーポレイション 吸入器の抵抗を測定するための装置、システムおよび方法
CA2764505C (en) 2009-06-12 2018-09-25 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
DK2498802T3 (en) 2009-11-13 2015-04-13 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, insulin and a methionine
MY159565A (en) 2009-11-13 2017-01-13 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
HUE031181T2 (en) 2010-08-30 2017-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
US9125835B2 (en) * 2010-11-12 2015-09-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Synergistic combinations to reduce particle dose for targeted treatment of cancer and its metastases
WO2012081432A1 (ja) * 2010-12-16 2012-06-21 住友精化株式会社 精製ポリロタキサンの製造方法
WO2012081429A1 (ja) 2010-12-16 2012-06-21 住友精化株式会社 擬ポリロタキサンの製造方法
CA2821905C (en) 2010-12-16 2018-07-10 Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. Method for producing pseudopolyrotaxane aqueous dispersion
ES2552038T3 (es) 2010-12-16 2015-11-25 Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. Método para la producción de un pseudopolirrotaxano
EP3586825B1 (en) 2010-12-29 2023-01-18 Medincell S.A. Biodegradable drug delivery compositions
WO2012124217A1 (ja) * 2011-03-14 2012-09-20 住友精化株式会社 粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法
US9266972B2 (en) * 2011-03-14 2016-02-23 Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. Polyrotaxane composition
CN103415537B (zh) * 2011-03-14 2016-06-22 住友精化株式会社 亲水性改性聚轮烷的制造方法
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
SG10201901391RA (en) 2011-05-03 2019-03-28 Immunovative Therapies Ltd Induction of il-12 using immunotherapy
EP2704741B1 (en) 2011-05-03 2017-08-23 Immunovative Therapies, Ltd. Methods for handling biological drugs containing living cells
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
KR101983982B1 (ko) 2011-08-29 2019-05-30 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
CA2852536A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
US20150094463A1 (en) * 2012-03-30 2015-04-02 Ube Industries, Ltd. Hydroxyalkylated polyrotaxane production method
WO2013166487A1 (en) * 2012-05-04 2013-11-07 Yale University Highly penetrative nanocarriers for treatment of cns disease
US9802012B2 (en) 2012-07-12 2017-10-31 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
DE102012221460A1 (de) * 2012-11-23 2014-06-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Triethylcitrat als Vergällungsmittel für Ethanol
ES2754388T3 (es) 2013-03-15 2020-04-17 Mannkind Corp Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina
CN103211281B (zh) * 2013-04-10 2015-01-28 陕西科技大学 一种抗氧化油包水微乳液的制备方法
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
JP6300926B2 (ja) * 2014-07-08 2018-03-28 国立大学法人大阪大学 自己修復性を有する高分子材料及びその製造方法
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
ES2924988T3 (es) 2014-10-10 2022-10-13 Univ Michigan Regents Composiciones con nanoemulsiones para prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad alérgica e inflamatoria
CN107206058A (zh) 2014-12-12 2017-09-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP3307245A1 (en) * 2015-06-11 2018-04-18 Alrise Biosystems GmbH Process for the preparation of drug loaded microparticles
FI3377041T3 (fi) 2015-11-16 2023-11-30 Medincell S A Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten pääainesosien morselloimiseksi ja/tai kohdentamiseksi synoviaalikudokseen
IL269819B (en) 2017-04-05 2022-08-01 Andrew Hudson additive manufacturing support material

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL280825A (ja) 1962-07-11
BE744162A (fr) 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
BE792550A (nl) 1971-12-23 1973-06-12 Agfa Gevaert Nv Procede voor het vervaardigen van microcapsules
JPS528795B2 (ja) 1971-12-30 1977-03-11
JPS523342B2 (ja) 1972-01-26 1977-01-27
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US4166800A (en) 1977-08-25 1979-09-04 Sandoz, Inc. Processes for preparation of microspheres
US4732763A (en) 1978-10-17 1988-03-22 Stolle Research And Development Corporation Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US5366734A (en) 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
DE3678308D1 (de) * 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4962091A (en) 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
PT85521B (pt) 1986-08-11 1990-06-29 Innovata Biomed Ltd Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que consistem em microcapsulas
IL84167A (en) * 1986-10-24 1991-04-15 Southern Res Inst Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation
JPS63122620A (ja) 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US5690954A (en) 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
DE3738228A1 (de) 1987-11-11 1989-05-24 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US4902515A (en) 1988-04-28 1990-02-20 E. I. Dupont De Nemours And Company Polylactide compositions
ATE102134T1 (de) 1989-02-16 1994-03-15 Sig Schweiz Industrieges Vorrichtung fuer reisezugwagen mit uic-zug- und stossvorrichtungen und reisezugwagen.
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
HU221294B1 (en) 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
US5271961A (en) 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
JP2653255B2 (ja) * 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
US5478564A (en) 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
US6120805A (en) 1990-04-06 2000-09-19 Rhone-Poulenc Rorer Sa Microspheres, process for their preparation and their use
JP3116311B2 (ja) 1990-06-13 2000-12-11 エーザイ株式会社 マイクロスフィアの製法
ZA918168B (en) 1990-10-16 1993-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release preparation and polymers thereof.
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
EP0535937B2 (en) 1991-10-01 2008-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microparticle preparation and production of the same
US5676968A (en) 1991-10-31 1997-10-14 Schering Aktiengesellschaft Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors
DE4223169C1 (de) 1992-07-10 1993-11-25 Ferring Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe
JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
FR2693905B1 (fr) 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US5661125A (en) 1992-08-06 1997-08-26 Amgen, Inc. Stable and preserved erythropoietin compositions
DE69316101T2 (de) 1992-08-07 1998-10-22 Takeda Chemical Industries Ltd Herstellung von Mikrokapseln, die wasserlösliche Arzneimittel enthalten
WO1994008599A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
WO1994009898A1 (de) 1992-10-26 1994-05-11 Schwarz Pharma Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
US5603960A (en) 1993-05-25 1997-02-18 O'hagan; Derek T. Preparation of microparticles and method of immunization
US5635216A (en) 1993-12-16 1997-06-03 Eli Lilly And Company Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof
DE4330958A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue wirkstoffhaltige Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung zur ultraschallgesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen sowie Verfahren zu deren Herstellung
US5500161A (en) 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
DK0724433T3 (da) * 1993-10-22 1999-08-30 Genentech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af mikrosfærer med et tørringstrin i fluidiseret leje
US6080429A (en) 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
US5643605A (en) 1993-10-25 1997-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
EP0998917A1 (en) * 1993-11-19 2000-05-10 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5902565A (en) 1993-12-24 1999-05-11 Csl Limited Spray dried vaccine preparation comprising aluminium adsorbed immunogens
CA2143044C (en) 1994-02-21 2005-04-12 Yasutaka Igari Matrix for sustained-release preparation
DE4406172C2 (de) 1994-02-25 2003-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Polyester
GB9406094D0 (en) 1994-03-28 1994-05-18 Univ Nottingham And University Polymer microspheres and a method of production thereof
FR2718642B1 (fr) 1994-04-15 1996-07-12 Pf Medicament Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation.
ATE203755T1 (de) 1994-05-15 2001-08-15 Apbiotech Aktiebolag Verfahren zur herstellung von teilchen und teilchen die mit hilfe dieses verfahrens hergestellt werden können
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US6143211A (en) 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
US5955143A (en) 1995-12-21 1999-09-21 Drexel University Hollow polymer microcapsules and method of producing the same
US5985312A (en) 1996-01-26 1999-11-16 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
US5611344A (en) 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
GB2316316A (en) 1996-08-23 1998-02-25 Int Centre Genetic Eng & Bio Sustained release of erythropoietin from microspheres
US5766637A (en) 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
CA2219698C (en) 1996-10-31 2007-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
AU5609798A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Alza Corporation Injectable depot gel composition and method of preparing the composition
US5783567A (en) 1997-01-22 1998-07-21 Pangaea Pharmaceuticals, Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
US6048551A (en) 1997-03-27 2000-04-11 Hilfinger; John M. Microsphere encapsulation of gene transfer vectors
US6020004A (en) 1997-04-17 2000-02-01 Amgen Inc. Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
GB9810236D0 (en) 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
WO2000004916A1 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6291013B1 (en) 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
US7582311B1 (en) 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations

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