NO320493B1 - Fremgangsmate for fremstilling av morfologisk enhetlige mikrokapsler, samt mikrokapsler fremstilt ved fremgangsmaten - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av morfologisk enhetlige mikrokapsler, samt mikrokapsler fremstilt ved fremgangsmaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO320493B1 NO320493B1 NO19982364A NO982364A NO320493B1 NO 320493 B1 NO320493 B1 NO 320493B1 NO 19982364 A NO19982364 A NO 19982364A NO 982364 A NO982364 A NO 982364A NO 320493 B1 NO320493 B1 NO 320493B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solvent
- solution
- microcapsules
- water
- active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 13
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- -1 C1-C2-alkyl acetates Chemical compound 0.000 claims description 7
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 7
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 4
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 claims 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract description 16
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 2
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 14
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 4
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 4
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 229920003210 poly(4-hydroxy benzoic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920000117 poly(dioxanone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001553 poly(ethylene glycol)-block-polylactide methyl ether Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 8beta-(2,3-epoxy-2-methylbutyryloxy)-14-acetoxytithifolin Natural products COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000432 Polylactide-block-poly(ethylene glycol)-block-polylactide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920000891 common polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N peptide a Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C/C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av morfologisk enhetlige mikrokapsler av biologisk nedbrytbare polymerer eller kopolymerer som inneholder peptider, proteiner eller andre vannløselige biologisk aktive stoffer som aktivt materiale, så vel som mikrokapsler fremstilt ved fremgangsmåten.
Som kjent representerer peptider og proteiner aktive forbindelser med høy farmakodynamikk, men som ved oral administrering imidlertid nedbrytes og derved delvis inaktiveres på grunn av deres hydrolysefølsomhet i surt miljø i magen, så vel som på grunn av enzymatisk nedbrytning, slik at deres aktivitet i gastrointestinalkanalen blir betydelig redusert. En hurtig inaktivering av proteiner og peptider kan imidlertid også observeres etter parenteral og spesielt etter intravenøs administrering, på grunn av den ofte meget korte halverings-tid. Dette betyr at, til tross for høy farmakodynamikk og teoretisk lavere terapeutiske doseringer, så kan gjentatte administreringer av høye doseringer bli nødvendig, hvilket betyr en stor belastning for pasientene.
Egnede formuleringer som unngår de nevnte ulemper er depotsystemer i form av polymer mikrokapsler eller polymer nanokapsler som er tallrikt kjent også for peptider og er beskrevet i litteraturen.
De har fordelene ved at
- peptider og proteiner er beskyttet mot rask inaktivering,
- mindre doseringer er farmakologisk effektive,
- antallet doseringer kan reduseres,
- en kontrollert frigivelse av peptider og proteiner er prinsipielt mulig, - de innkapslede aktive forbindelser transporteres målrettet, og
- uønskede bivirkninger kan reduseres.
De kjente fremgangsmåter for mikro- eller nanoinn-kapsling av vannløselige stoffer kan inndeles som følger:
- koacervasjon, hhv. emulsjonsfaseatskillelse,
- innkapsling ved sprøytetørking,
- løsningsmiddelfordamping i organisk eller vandig
fase.
Alle fremgangsmåter inneholder innleiring av det aktive materiale i en biologisk nedbrytbar polymermatriks, hhv. kopolymermatriks.
Kjente polymerer fra litteraturen for disse formål er polyamider, polyanhydrider, polyestere, polyortoestere, poly-acetater, polylaktoner, polyortokarbonater bl.a. hittil er det fremfor alt anvendt polylaktid-koglykolidpolymerer.
Fra US 4 675 189 (Syntex Inc.), US 4 835 139 {Debiopharm S.A.) og EP 302 582 Bl (Southern Research Inst.) er det således f.eks. kjent farmasøytiske preparater av vann-løselige peptider og proteiner i kapselform, hvilke er fremstilt på basis av koacervasjon, hhv. emulsjonsfaseatskillelse.
Ifølge disse publikasjoner er det beskrevet fremgangsmåter hvori den anvendt kopolymer, fortrinnsvis poly-(laktid-koglykolid)-polymer, oppløses i et halogenert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, etterfulgt av at en vandig peptidløsning dispergeres i denne løsning. Deretter tilsettes et såkalt koacervasjonsmiddel. Koacervasjonsmidlet er løselig i det organiske løsningsmiddel, men polymeren er imidlertid uløselig i. koacervasjonsmidlet, hvorved polymerene utfelleB under inkorporering av de dispergerte polypeptider. Som koacervasjonsmiddel anvendes vanligvis silikonolje for faseatskillelse. Etter tilsetning av silikonoljen må det imidlertid dessuten tilsettes en ytterligere stor mengde heptan, hvilket bevirker herding av mikrokapslene. Innkapslingseffektiviteten ved denne metode er ca. 70 % (US 4 835 136) . De fremstilte mikrokapsler oppviser en diameter på 1 til 500 um, ifølge eksemplene fortrinnsvis 10 til 50 um.
Ulempen ved denne fremgangsmåte er, foruten anvendelse av toksikologisk problematiske midler som diklormetan, heptan og silikonolje, også nødvendigheten for anvendelse av større løsningsmiddelmengder som resulterer fra innkapslingen ved hjelp av koacervasjonsmidler som silikonolje.
En fremgangsmåte beskrevet i EP-A 315875 (Hoechst AG) for fremstilling av biologisk nedbrytbare mikrokapsler av vannløselige peptider og proteiner, er basert på sprøytetørk-ingsfremgangsmåter ved hvilke en vandig peptid- eller protein-løsning emulgeres i en organisk polymerløsning, etterfulgt av at denne emulsjon sprøytetørkes.
Som biologisk nedbrytbar polymer anvendes en blanding av polyhydroksysmørsyre og poly(laktid-koglykolid)polymer i blandingsforhold mellom 99:1 og 20:80.
Peptidet eller proteinet foreligger i mikronisert form eller i vandig løsning. Som løsningsmiddel kommer kloroform, diklormetan, DMF eller en løsningsmiddelblanding av vann/etanol/kloroform i betraktning. Ifølge eksemplene anvendes kloroform. Sprøyteørkingen utføres ved temperaturer mellom fortrinnsvis 45 og 95 °C.
Ulempene ved denne fremgangsmåte er den potensielle eksplosjonsfare ved anvendelse av ikke-halogenerte løsnings-midler og en samtidige anvendelse av høyere temperaturer ved tørkingsfremgangsmåten. På den annen side fører anvendelsen av ikke-brennbare løsningsmidler som dikloretan til toksikologisk betenkelige forurensninger av løsningsmiddelrester i slutt-produktet. Sprøytetørkede mikrokapsler viser dessuten prinsipielt en sterk agglomereringstendens, det dannes agglomerater med størrelse på ca. 100 jam.
Mikropartiklene fremstilt ved 11 løsningsmiddel-for-damping-fremgangsmåt en" er beskrevet i to kanadiske patent-søknader CA 2 100 925 (Rhone-Merieux) og CA 2 099 041 (Tanabe Seiyaku Co.).
Ved denne metode blir vanligvis den vandige peptid-eller proteinløsning dispergert i en organisk polymerløsning, eller krystaller av aktivt materiale blir suspendert i poly-merløsningen. Etter tilsetning av en andre vandig fase med et grenseflateaktivt stoff fordampes polymerløsningsmidlet.
Denne metode er meget variabel og det dannes vanligvis vann/olje- eller komplekse vann/olje/vann-emulsjoner.
Ifølge CA 2 099 941 oppløses først vannløselig aktivt stoff og biologisk nedbrytbar polymer i et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som begge stoffer er løselige i. Løsningsmidlet fjernes deretter og den dannede faste dispersjon oppløses i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Den resulterende løsning (oljefase) emulgeres i en vandig fase, slik at det dannes en vann/olje-emulsjon.-
Til sist fordampes det organiske løsningsmiddel for oljefasen fra denne emulsjon.
Konkrete eksempler i dette patentskrift angår poly-(laktid-koglykolid)-polymer (PLGA) som matriks, og tyrotropin-frigivende hormon (TRH) eller derivater av dette som aktivt materiale, som først oppløses i en blanding av acetonitril/etanol og eventuelt vann, eller kun acetonitril, eller i en blanding av acetonitril og vandig gelatin, eller en blanding av diklormetan og etanol.
Som organisk løsningsmiddel for oppløsning av den faste dispersjon anvendes diklormetan eller kloroform. En vandig polyvinylalkoholløsning utgjør den vandige fase. Størrelsen av mikrokapslene ligger ved en diameter fra 1 til 100 um, ifølge de konkrete eksempler fra ca. 50 ym til
<100 um.
Ifølge CA 2 100 925 fremstilles mikrokapsler av LHRH-hormon og analoger ved først å dispergere LHRH-hormonet i pulverform i to organiske løsningsmidler, hvorved det ene løsningsmiddel (betegnet dispersjonsløsningsmiddel) muliggjør fremstilling av en homogen suspensjon av det pulveriserte hormon ved en enkel omrøring. Det andre løsningsmiddel er lett blandbart med vann og muliggjør derved mikrodispersjon av den organiske fase i den vandige fase.
Som andre løsningsmidler anvendes diklormetan eller alternativt kloroform. Kapslene oppviser en diameter mellom 1 og 250 um. Kapslene er fortrinnsvis større enn 50-60 um.
Morfologien av de således fremstilte mikrokapsler er likeledes meget forskjellig. Som allerede nevnt ovenfor er de anvendte halogenerte løsningsmidler toksikologisk betenkelige. Denne fremgangsmåte krever dessuten også større mengder grenseflateaktive stoffer.
Formålet for oppfinnelsen var å utvikle en enkel og skånsom fremgangsmåte for fremstilling av morfologisk enhetlige, ikke agglomererende mikrokapsler under anvendelse av toksikologisk uskadelige løsningsmidler, som oppviser en inn-kapsl ingsef fekt ivitet på minst 85 %, fortrinnsvis over 90 %, og som gir mikrokapsler i et størrelsesområde fra 200 nm til 500 um med høy oppfyllingsgrad. Fremgangsmåten bør dessuten muliggjøre en "oppgradering".
Formålet oppnås ved at oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte som definert i krav 1.
Formålet med oppfinnelsen oppnås overraskende enkelt ved hjelp av den "induserte fasetransisjons"-metode, som ut-føres ved at en vanlig polymer for mikrokapselfremstilling, slik som en polyester av hydroksykarboksylsyrer eller en blokkpolymer av polyestere av hydroksykarboksylsyrer og polyetylenglykol (PEG), oppløses i et halogenfritt, ikke- eller delvis vannblandbart løsningsmiddel, eller løsningsmiddel-blanding, og at den bufrede løsning av aktivt stoff som har en pH-verdi mellom 6,0 og 8,0, dispergeres i denne løsning. Ved homogenisering dannes en stabil vann/olje-emulsjon, og til denne tilsettes under omrøring en vandig løsning inneholdende et overflateaktivt stoff, eller en blanding av overflateaktive stoffer, som ytre fase, slik at det dannes en trefaset vann/olje/vann-emulsjon. Løsningsmidlet, eller løsningsmiddel-blandingen, fjernes deretter ved hjelp av vanlige metoder, fortrinnsvis i vakuum og/eller i en luft/nitrogenstrøm. Mikrokapslene blir oppkonsentrert og eventuelt frysetørket.
Partikkelstørrelsen reguleres ved hjelp av omrørings-hastigheten, hvorved det dannes mindre partikler (< 8 ym) - slik som fordres når produktet er bestemt for en intravenøs administrering - ved høyere rørehastigheter.
Om ønskelig underkastes mikrokapslene, etter fjerning av løsningsmidlet, ytterligere en "cross-flow" filtrering, hvorved resterende tensider og rester av løsemidler fjernes. Ved dette har lykkes å redusere, hhv. unngå, den "initial burst", dvs. en høy avgivelse av aktivt stoff umiddelbart etter administreringen (på grunn av aktivt stoff festet til partikkeloverflåtene).
For lyofilisering tilsettes eventuelt kryobeskyttere som sukker, sukkeralkoholer eller polyvinylpyrrolidon-derivater.
Foretrukne polyestere av hydroksykarboksylsyrer som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende opp-
finnelse er:
Polyglykolider (PGA) og kopolymerer av glykolider, slik som glykolid/laktid-kopolymerer (PGA/PLLA) eller glykolid/trimetylenkarbonat-kopolymerer (PGA/TMC); L-polylaktid (PLLA) og stereokopolymerer av polylaktider som poly-L-laktid (PLLA), poly-DL-laktid-kopolymerer og L-laktid/DL-laktid-kopolymerer; kopolymerer av PLA, slik som laktid/tetra-metylglykolid-kopolymerer, laktid/5-valerolakton-kopolymer og laktid/e-kaprolakton-kopolymer; poly-p-hydroksybutyrat (PHBA), PHBA/p-hydroksyvalerat-kopolymerer (PHBA/HVA) , poly-(J-hydroksypropionat (PHPA), poly-p-dioksanon (PDS), poly-5-valerolakton, hydrofobiserte polysakkarid, -hyaluronsyre, -dekstraner eller hydrofobisert amylopektin og poly-E-kapro-1akton.
Som blokk-kopolymerer av polyestere av hydroksy-karboksyl syrer og lineær- eller stjerne-polyetylenglykol (PEG) kan de følgende anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen: AB-blokk-kopolymerer av PLA og PEG, ABA-triblokk-kopolymerer av PLA-PEG-PLA, S(3)-PEG-PLA-blokk-kopolymerer og S(4)-PEG-PLA-blokk-kopolymerer.
Fortrinnsvis anvendes ifølge oppfinnelsen polymeren "Resomer" 505, spesielt "Resomer" RG-756 eller "Resomer" RG-858.
"Resomer" er et varemerke fra firmaet Bohringer Ingelheim. Det handler her om en (DL-laktid-koglykolid)-polymer.
Foretrukne halogenfrie løsningsmidler, eller løsningsmiddelblandinger, ifølge oppfinnelsen er aceton, etanol, alkylacetater som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-eller butylacetat, alkylformiater som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl- eller butylformiat, triacetin, trietylsitrat og/eller C^-C-alkyllaktater, f.eks. metyl- eller etyllaktat.
Spesielt foretrukket anvendes etylacetat, isopropylacetat og propylformiat.
Bufrede løsninger anvendt ved foreliggende oppfinnelse er vandige løsninger av peptider, proteiner, hhv. av deres fysiologisk forenlige salter eller av andre vannløselige biologisk aktive stoffer som fortrinnsvis innstilles med en tris(hydroksymetyl)aminometanløsning, eller en fosfatbuffer-løsning, til en pH-verdi mellom 6,0 og 8,0, fortrinnsvis pH 6,5 til 7,4.
En ytterligere buffer som kan anvendes ifølge oppfinnelsen er sitratbuffer, hvorved bufferkonsentrasjonen generelt ligger i området fra 5 mmol/1 til 300 mmol/1.
Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan ethvert vannløselig peptid, hhv. protein, innkapsles. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er spesielt egnet til innkapsling av humant serumalbumin, insulin, interferoner og LHRH-antagonister eller deres analoger.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det spesielt fordelaktig fremstilles morfologisk enhetlige mikrokapsler inneholdende humant serumalbumin, insulin, interferon og de etterfølgende angitte peptider:
Betydningene av DesA(2)Nal og D-Cit og de kjemiske strukturer for peptidene a) til c) er vist i figur 1, hhv. 2.
Som overflateaktive stoffer anvendes det ved foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis stoffer utvalgt fra "Poloxamer"-gruppen, polyetylenglykolalkyleter, polysorbat ("Tween", "Span"), sakkaroseester ("Sisterna", Nederland), sakkaroseester (Ryoto sukkerester, Tokyo), gelatin, polyvinyl-pyrrolidon, fettalkoholpolyglykosid, Charps, Charpso, decyl-p-D-glykopyranosid, decyl-p-D-maltopyranosid, dodecyl-p-D-maltopyranosid, natriumoleat, "Poloxamin"-gruppen, polyetylenglykol, polyvinylalkohol, polyoksyetylerte fettsyreetere ("Brij"), Triton X 100 eller blandinger derav.
Fortrinnsvis anvendes polyvinylalkohol, "Brij", "Poloxamer", "Poloxamin" og "Tween".
Oppfinnelsen tilveiebringer også morfologisk enhetlige mikrokapsler som fremstilles i overensstemmelse med de nevnte fremgangsmåter, og som har en diameter fra 200 nm til 500 pm, fortrinnsvis mellom 0,2 og 8 um.
På grunn av den gunstige konstallasjon av polymer og løsningsmiddel inntreffer det ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ingen dannelse av agglomerater av mikrokapslene.
Figurene 3 og 4 viser således lysmikroskopiske bilder av mikrokapsler fremstilt ifølge eksempel 10 (figur 3), hhv. ifølge eksempel 15 (figur 4) . 1 mm på bildet tilsvarer 1 'jim i virkeligheten. Bildene viser tydelig den enhetlige morfologi, partikkelagglomerater finnes ikke.
Innkapslingseffektiviteten av fremgangsmåten er minst 85 %, fortrinnsvis oppnås en innkapslingseffektivitet mellom 90 og 95 %. Som innkapslingseffektivitet skal det forstås massen av det innkapslede aktive stoff • 100/massen av det tilførte aktive stoff. Oppfyllingsgraden av de fremstilte mikrokapsler ligger mellom 3 og 30 % (oppfyllingsgrad = masse aktivt stoff ■ 100/masse aktivt stoff + polymermasse).
Oppfinnelsen beskrives nærmere i det etterfølgende ved hjelp av utførelseseksempler uten å begrense oppfinnelsen til disse.
Eksempel 1
1,7 g av polymeren "Resomer" RG-756 oppløses i 29 ml etylacetat og overføres til en stålbeholder (høyde 11,5 cm, indre diameter 8 cm). 3 ml av en vandig 5 mmolar tris-(hydroksymetyl)aminometanløsning (pH 7,4) inneholdende 200 mg humant albumin, dispergeres ved hjelp av et mekanisk røreverk (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm omrøringsskive) i polymerløsningen i 6 minutter ved 10 000 U/minutt ved romtemperatur. Til den dannede vann/olje-emulsjon tilsettes under omrøring (8 000 U/minutt) 45 ml av en vandig løsning bestående av en 2 % polyvinylalkoholløsning (molekylvekt 9 000-10 000, Aldrich). Etter en dispersjonstid på 10 sekunder overføres vann/olje/vann-emulsjonen til en 500 ml trehalset kolbe og omrøres ved hjelp av et KPG-røreverk. Løsningsmidlet etylacetat fjernes deretter ved 20 °C ved påføring av et vakuum (900 mbar), innledning av nitrogen eller luft. Etter 5 timer
vaskes suspensjonen med 5 liter vann eller en vandig løsning og inndampes til et ønsket suspensjonsvolum. Det utføres en "cross flow" filtrering ved hjelp av et "Sartocon Mini"
(Sartorius AG, Gottingen) system. Den løsningsmiddelfrie og tilnærmet emulgatorfrie suspensjon tilsettes en kryobeskytter (f.eks. et sukker, en sukkeralkohol eller et polyvinylpyrroli-donderivat), nedfryses hurtigst mulig, f.eks. ved hjelp av flytende nitrogen, og frysetørkes.
Lyofilisatet resuspendert med vann eller en vandig løsning inneholder mikrokapsler med et innhold av humant albumin på 9 % (masse humant albumin • 100/masse humant albumin + polymermasse = oppfyllingsgrad), og de har en diameter på 0,2 til 8 um. Innkapslingseffektiviteten er 86 %.
Eksempel 2
Det gås frem som i eksempel 1, men 1,7 g "Resomer" RG-756 oppløses ikke i 29 ml etylacetat, men i 40 ml metylacetat.
Eksempel 3
Det gås frem som i eksempel 1, men i stedet for 1,7 g av polymeren "Resomer" RG-756, anvendes 1,1 g av polymeren "Resomer" RG-858.
Eksempel 4
Det gås frem som i eksempel 1, men i stedet for 1,7 g av polymeren "Resomer" RG-756, anvendes 3,0 g av polymeren "Resomer" RG-858.
Eksempel 5
Det gås frem som i eksempel 1, men i stedet for en
2 % PVA-løsning, anvendes en 2 % "Brij" 35-løsning.
Eksempel 6
Det gås frem som i eksempel 1, men i stedet for en
2 % PVA-løsning, anvendes en 2 % "Brij" 96-løsning.
Eksempel 7
Det gås frem som i eksempel 1, men i stedet for en
2 % PVA-løsning, anvendes en 2 % "Tween" 20-løsning.
Eksempel 8
1,1 g av polymeren "Resomer" RG-858 oppløses i 29 ml etylacetat og overføres til en stålbeholder (høyde 11,5 cm, indre diameter 8 cm). 7 ml av en 5 mmolar tris-(hydroksy-metyl)aminometanløsning (pH 7,4) inneholdende 50 mg av peptidet DesA(2)Nal-beta-Ala-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2 (peptid a) og 2 ml etanol, dispergeres ved hjelp av et mekanisk røreverk (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm omrøringsskive) i polymerløsningen i 6 minutter ved 10 000 U/minutt ved romtemperatur. Til den dannede vann/olje-emulsjon tilsettes under omrøring (8 000 U/minutt) 45 ml av en vandig løsning bestående av en 2 % polyvinylalkoholløsning (molekylvekt 9 000-10 000, Aldrich). Etter en dispersjonstid på 10 sekunder overføres vann/olje/vann-emulsjonen til en 500 ml trehalset kolbe og omrøres ved hjelp av et KPG-røre-verk. Løsningsmidlet etylacetat fjernes deretter ved 20 °C ved påføring av et vakuum (900 mbar), nitrogen- eller luftinnled-ning. Etter 5 timer vaskes suspensjonen med 5 liter vann eller en vandig løsning og inndampes til et ønsket suspensjonsvolum. Det utføres en "cross flow" filtrering ved hjelp av et "Sartocon Mini" (Sartorius AG, Gottingen) system med en polyolefinmembran (sperre 0,2 pm). Den løsningsmiddelfrie og tilnærmet emulgatorfrie suspensjon tilsettes en kryobeskytter (f.eks. et sukker, en sukkeralkohol eller et polyvinylpyrroli-donderivat), nedfryses hurtigst mulig, f.eks. med flytende nitrogen, og frysetørkes.
Lyofilisatet resuspendert med vann eller en vandig løsning inneholder mikrokapsler med et innhold av aktivt stoff
på 4 %. Mikrokapslene har en diameter på 0,2 til 8 pm. Inn-kapslingsef f ektiviteten er 93
Eksempel 9
1,1 g av polymeren "Resomer" RG-858 oppløses i 29 ml etylacetat og overføres til en stålbeholder (høyde 11,5 cm, indre diameter 8 cm). 5 ml av en vandig 5 mmolar tris-
(hydroksymetyl)aminometanløsning (pH 7,4) inneholdende 48 mg av peptidet DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NHz (peptid b), dispergeres ved hjelp av et mekanisk røre-verk (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm omrøringsskive) i polymerløsningen i 6 minutter ved 10 000 U/minutt ved romtemperatur. Til den dannede vann/olje-emulsjon tilsettes under omrøring (8 000 U/minutt) 45 ml av en vandig løsning bestående av en 2 % polyvinylalkoholløsning (molekylvekt 9 000-10 000, Aldrich). Etter en dispersjonstid på 10 sekunder overføres vann/olje/vann-emulsjonen til en 500 ml trehalset kolbe og omrøres ved hjelp av et KPG-røreverk. Løsningsmidlet etylacetat fjernes deretter ved 20 °C ved påføring av et vakuum (900 mbar), innledning av nitrogen eller luft. Etter 5 timer vaskes suspensjonen med 5 liter vann eller en vandig løsning og inndampes til et ønsket suspensjonsvolum. Fortrinnsvis anvendes en "cross flow" filtrering, f.eks. med et "Sartocon Mini" (Sartorius AG, Gottingen) system med en polyolefinmembran (sperre 0', 2 pm). Den løsningsmiddel f rie og tilnærmet emulgatorfrie suspensjon kan tilsettes en kryobeskytter (fortrinnsvis et sukker, en sukkeralkohol eller et polyvinyl-pyrrolidonderivat), og nedfryses hurtigst mulig, f.eks. med flytende nitrogen, og frysetørkes.
Lyofilisatet resuspendert med vann eller en vandig løsning inneholder mikrokapsler med et innhold av aktivt stoff
på 4 %. Mikrokapslene har en diameter på 0,2 til 8 pm. Inn-kapslingsef f ektivi teten er 95,7 %.
Eksempel 10
1,1 g av polymeren "Resomer" RG-858 oppløses i 30 ml propylformiat og overføres til en stålbeholder (høyde 11,5 cm, indre diameter 8 cm). Deretter dispergeres 5 ml av en vandig 5 mmolar tris-(hydroksymetyl)aminometanløsning (pH 7,0) inneholdende 50 mg av LHRH-antagonisten Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-Leu-Lys(Mor)Pro-DAla-NH2 (peptid c), ved hjelp av et mekanisk røreverk (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm om-røringsskive) , i polymerløsningen i 6 minutter ved 10 000 U/minutt ved romtemperatur. Til den dannede vann/olje-emulsjon tilsettes under omrøring (8 000 U/minutt) 45 ml av en
vandig løsning bestående av en 2 % polyvinylalkoholløsning (molekylvekt 9 000-10 000, Aldrich). Etter en dispersjonstid på 10 sekunder overføres vann/olje/vann-emulsjonen til en 500 ml trehalset kolbe og omrøres ved hjelp av et KPG-røre-verk. Løsningsmidlet propylformiat fjernes deretter ved 20 °C ved påføring av et vakuum (900 mbar), innledning av nitrogen eller luft. Etter 5 timer vaskes suspensjonen med 5 liter vann eller en vandig løsning og inndampes til et ønsket suspensjonsvolum. Det utføres en "cross flow" filtrering med et "Sartocon Mini" (Sartorius AG, Gottingen) system med en polyolefinmembran (sperre 0,2 um). Den løsningsmiddelfrie og tilnærmet emulgatorfrie suspensjon nedfryses hurtigst mulig med flytende nitrogen og frysetørkes.
Lyofilisatet resuspendert med vann eller en vandig løsning inneholder mikrokapsler med et innhold av aktivt stoff
på 3,9 %, og mikrokapslene har en diameter på 0,2 til 8 pm. Innkapslingseffektiviteten er 90,7 %.
Eksempel 11
1,5 g av polymeren "Resomer" RG-858 oppløses i 30 ml isopropylacetat og overføres til en stålbeholder (høyde 11,5 cm, indre diameter 8 cm). 5 ml av en vandig 5 mmolar tris-(hydroksymetyl)aminometanløsning (pH 7,0) dispergeres deretter ved hjelp av et mekanisk røreverk (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm omrøringsskive), i polymerløsningen i
6 minutter ved 10 000 U/minutt ved romtemperatur. Til den dannede vann/olje-emulsjon tilsettes under omrøring
(8 000 U/minutt) 45 ml av en vandig løsning bestående av en
2 % polyvinylalkoholløsning (molekylvekt 9 000-10 000, Aldrich). Etter en dispersjonstid på 10 sekunder overføres vann/olje/vann-emulsjonen til en 500 ml trehalset kolbe og omrøres ved hjelp av et KPG-røreverk. Løsningsmidlet isopropylacetat fjernes deretter ved 20 °C ved påføring av et vakuum (900 mbar), innledning av nitrogen eller luft. Etter 5 timer vaskes suspensjonen med 5 liter vann eller en vandig løsning og inndampes til et ønsket suspensjonsvolum. Det ut-føres en "cross flow" filtrering med et "Sartocon Mini"
(Sartorius AG, Gottingen) system med en polyolefinmembran
(sperre 0,2 um) , og den løsningsmiddelfrie og tilnærmet emulgatorfrie suspensjon lyofiliseres.
Lyofilisatet resuspendert med vann eller en vandig løsning inneholder mikrokapsler med et innhold av aktivt stoff på 2,9 %, og mikrokapslene har en diameter på 0,2 til 8 um. Innkapslingseffektiviteten er 90,6 %.
Eksempel 12
Det gås frem som i eksempel 1, men den 5 molare tris-(hydroksymetyl)aminometanløsning (pH 7,0), erstattes med en 5 mmolar fosfatbufferløsning (PBS, pH 7,2).
Eksempel 13
Det gås frem som i eksempel 1, men i stedet for
200 mg HSA oppløst i 3 ml trisbuffer (pH = 7,4), tilsettes 750 mg HSA oppløst i 5 ml trisbuffer (pH = 7,4).
Lyofilisatet resuspendert i vann eller en vandig løsning inneholder mikrokapsler med HSA-innhold på 30 %. Inn-kapslingsef f ektiviteten er 90,9
Eksempel 14
Det gås frem som i eksempel 13, men i stedet for 2 % polyvinylalkoholløsning anvendes en 2 % Poloxamer F 127-løsning.
Eksempel 15
Det gås frem som i eksempel 13, men i stedet for 2 % polyvinylalkoholløsning anvendes en 2 % Poloxamin T 707-løsning.
Eksempel 16
Det gås frem som i eksempel 13, men i stedet for 2 % polyvinylalkoholløsning anvendes en 2 % Poloxamin T 908-løsning.
Eksempel 17
Det gås frem som i eksempel 1, men 200 mg HSA erstattes med 200 mg insulin (humant, rekombinant (pfs), Sigma
Chemie nr. I 0259).
Eksempel 18
Det gås frem som i eksempel 1, men 200 mg HSA erstattes med 200 mg interferon (humant leukocytt (pfs) (c<-IFH, Le), Sigma Chemie nr. I 1008).
Eksempel 19
Det gås frem som i eksempel 1, men 200 mg HSA erstattes med 200 mg insulin (humant, gamma (pfs) (y-IFN), Sigma Chemie nr. I 6507).
Eksempel 2 0
120 mg insulin oppløses i 0,8 ml HCl (0,1 N) og tilsettes 2 ml NaCl-løsning (0,9 %). pH-verdien i løsningen innstilles deretter til 6-7 med NaOH (0,1 N). Denne løsning tilsettes til en løsning av 5 00 mg av Polymer RG-858 i 10 ml etylacetat og omrøres deretter i 3-4 minutter med Ultraturax (ved 10 000-15 000 UPM). 50 ml av en 2 % vandig Polaxamin T707-løsning tilsettes deretter under omrøring. Etter tilset-ningen overføres suspensjonen til en trehalset kolbe som er forsynt med et røreverk. Ved påføring av et vakuum fjernes løsningsmidlet (etylacetat) under omrøring. Det resterende bunnfall vaskes ved en "cross-flow"-filtrering ("Sartocon Mini", Sartorius AG, Gottingen) med 5 liter vann. Bunnfallet inneholdende tilnærmet løsningsmiddelfrie og tensidfrie mikrokapsler blir, eventuelt under tilsetning av en kryobeskytter, hurtig nedfrosset og frysetørket.
Lyofilisatet resuspendert med vann eller en vandig løsning inneholder mikrokapsler med en oppfyllingsgrad på
15 vekt%.
Eksempel 21
Det gås frem som i eksempel 20, men i stedet for 2 % Polaxamin T707-løsningen anvendes en 2 % Polaxamer 407 (F127) løsning.
Oppfyllingsgraden av de erholdte mikrokapsler er
17 %.
Eksempel. 22
Det gås frem som i eksempel 20, men i stedet for 2 % Polaxamin T707-løsningen, anvendes en 2 % Polaxamer 188 (F68) løsning.
Oppfyllingsgraden av de erholdte mikrokapsler er
16 %.
Eksempel 23
Det gås frem analogt med eksempel 20, imidlertid anvendes her 700 mg polymer og 223 mg insulin. Lyofilisatet resuspendert i vann eller en vandig løsning inneholder mikrokapsler med et insulininnhold på 20 %.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av morfologisk enhetlige mikrokapsler av biologisk nedbrytbare polymerer eller kopolymerer som inneholder peptider, proteiner eller andre vannløselige biologisk aktive stoffer som aktivt materiale,
karakterisert ved at_ - polyestere av hydroksykarboksylsyrer, eller blokk-kopolymerer av polyestere av hydroksykarboksylsyrer, og polyetylenglykol, oppløses i et halogenfritt, ikke- eller delvis vannblandbart løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding, - den bufrede løsning av aktivt materiale som har en pH-verdi mellom 6,0 og 8,0, dispergeres i denne løsning, - til denne vann/olje-emulsjon tilsettes deretter en vandig løsning inneholdende et overflateaktivt stoff, eller en blanding av overflateaktive stoffer, og - løsningsmidlet eller løsningsmiddelblandingen fjernes til sist på vanlig måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav l, karakterisert ved at det som halogenfritt løsningsmiddel anvendes aceton, etanol, C^-C^-alkylacetater, triacetin, trietylsitrat, CVC^-alkylformiater og CVC^-alkyl-laktater eller blandinger av disse.
3. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at det som halogenfritt løsningsmiddel anvendes metylacetat, etylacetat, isopropylacetat og propylformiat.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det som bufferløsning anvendes en fosfatbufferløsning, en sitratbufferløsning eller en tris(hydroksymetyl)aminometanløsning.
5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den bufrede løsning av aktivt stoff har en pH-verdi mellom 6,0 og 8,0.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det som polymer anvendes "Resomer", fortrinnsvis "Resomer" RG-756 eller "Resomer" RG-858.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 6, karakterisert ved at det som aktivt materiale anvendes humant serumalbumin, peptider, proteiner, interferoner, "Betaseron", insulin, LHRH-antagonister eller deres analoger.
8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 7, karakterisert ved at det som aktivt materiale anvendes a) DesA(2)Nal-beta-Ala-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2, b) DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2, eller c) Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-Leu-Lys(Mor)-Pro-DAla-NH2.
9. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 8, karakterisert ved at fjerningen av løsnings-midlet, hhv. løsningsmiddelblandingen, så vel som eventuelt aktive materialer og/eller tensider festet til partikkeloverflåtene, utføres ved hjelp av en "cross-flow"-filtrering.
10. Morfologisk enhetlige mikrokapsler med en opp-fyll ingsgrad mellom 3 og 3 0 vekt% og en diameter fra 200 nm til 500 um,
karakterisert ved at de er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge kravene 1 til 9.
11. Mikrokapsler ifølge krav 10, karakterisert ved at de har en diameter mellom 0,2 og 8 pm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19545257A DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| PCT/EP1996/004701 WO1997019676A1 (de) | 1995-11-24 | 1996-10-30 | Verfahren zur herstellung von morphologisch einheitlichen mikrokapseln sowie nach diesem verfahren hergestellte mikrokapseln |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO982364L NO982364L (no) | 1998-05-25 |
| NO982364D0 NO982364D0 (no) | 1998-05-25 |
| NO320493B1 true NO320493B1 (no) | 2005-12-12 |
Family
ID=7779181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19982364A NO320493B1 (no) | 1995-11-24 | 1998-05-25 | Fremgangsmate for fremstilling av morfologisk enhetlige mikrokapsler, samt mikrokapsler fremstilt ved fremgangsmaten |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6294204B1 (no) |
| EP (1) | EP0862418B1 (no) |
| JP (2) | JP2000501084A (no) |
| KR (1) | KR100479895B1 (no) |
| CN (1) | CN1193742C (no) |
| AT (1) | ATE204469T1 (no) |
| AU (1) | AU712351B2 (no) |
| DE (2) | DE19545257A1 (no) |
| DK (1) | DK0862418T3 (no) |
| ES (1) | ES2161379T3 (no) |
| HK (1) | HK1018689A1 (no) |
| HU (1) | HU223975B1 (no) |
| IL (1) | IL124373A (no) |
| NO (1) | NO320493B1 (no) |
| NZ (1) | NZ321592A (no) |
| PT (1) | PT862418E (no) |
| WO (1) | WO1997019676A1 (no) |
Families Citing this family (136)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| FR2766368B1 (fr) * | 1997-07-24 | 2000-03-31 | Univ Claude Bernard Lyon | Procede de preparation de nanocapsules de type vesiculaire, utilisables notamment comme vecteurs colloidaux de principes actifs pharmaceutiques ou autres |
| US7128927B1 (en) * | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| US6234167B1 (en) | 1998-10-14 | 2001-05-22 | Chrysalis Technologies, Incorporated | Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator |
| DE19925184A1 (de) * | 1999-05-26 | 2000-11-30 | Schering Ag | Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikro- und Nanopartikeln mittels Mikromischer sowie nach diesem Verfahren hergestellte Partikel |
| PT1196430E (pt) * | 1999-06-29 | 2012-04-18 | Mannkind Corp | Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| ES2169980B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| KR100392501B1 (ko) * | 2000-06-28 | 2003-07-22 | 동국제약 주식회사 | 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법 |
| KR100381382B1 (ko) * | 2000-06-28 | 2003-04-23 | 한국과학기술원 | 지속적 약물조절방출이 가능한 생분해성 미립담체 및 그의제조방법 |
| ATE361057T1 (de) | 2000-12-21 | 2007-05-15 | Alrise Biosystems Gmbh | Verfahren umfassend einen induzierten phasenübergang zur herstellung von hydrophobe wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln |
| US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US6491233B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-10 | Chrysalis Technologies Incorporated | Vapor driven aerosol generator and method of use thereof |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6701921B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof |
| US6799572B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-10-05 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
| US6869617B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-22 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6681998B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-01-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof |
| US6501052B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-31 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US6746635B2 (en) * | 2001-08-08 | 2004-06-08 | Brown University Research Foundation | Methods for micronization of hydrophobic drugs |
| US7498045B2 (en) * | 2001-08-31 | 2009-03-03 | Thomas M. S. Chang | Biodegradable polymeric nanocapsules and uses thereof |
| US6640050B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-10-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
| US6568390B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Dual capillary fluid vaporizing device |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| CA2461349C (en) | 2001-09-26 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| DE60132094T3 (de) * | 2001-10-26 | 2012-02-02 | Octoplus Polyactive Sciences B.V. | Verfahren zur Herstellung von gereinigten Partikeln |
| US6804458B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-10-12 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate |
| US6681769B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-01-27 | Crysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof |
| EP1460897A4 (en) * | 2001-12-10 | 2006-09-13 | Spherics Inc | PROCESSES AND PRODUCTS SUITED TO THE FORMATION AND ISOLATION OF MICROPARTICLES |
| US6701922B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators |
| DE10205362A1 (de) * | 2002-02-08 | 2003-08-21 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung wasserdispergierbarer Trockenpulver von in Wasser schwer löslichen Verbindungen |
| EP1485070A1 (en) * | 2002-03-13 | 2004-12-15 | Novartis AG | Pharmaceutical microparticles |
| DE60222734T2 (de) * | 2002-03-15 | 2008-07-17 | Alrise Biosystems Gmbh | Mikropartikel und Verfahren zur deren Herstellung |
| CA2479751C (en) | 2002-03-20 | 2008-06-03 | Trent Poole | Inhalation apparatus |
| WO2003086443A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Medimmune Vaccines, Inc. | Spray freeze dry of compositions for intranasal administration |
| US20030228365A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Fortuna Haviv | Pharmaceutical formulation |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US8506617B1 (en) | 2002-06-21 | 2013-08-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Micronized peptide coated stent |
| US20040131681A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-07-08 | Ambrose Catherine G. | Antibiotic microspheres for treatment of infections and osteomyelitis |
| WO2004024056A1 (ja) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | マイクロスフェアの製法及び製造装置 |
| US20040191215A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | Michael Froix | Compositions for induction of a therapeutic response |
| US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
| CN101027082A (zh) * | 2004-01-12 | 2007-08-29 | 曼恩坎德公司 | 降低2型糖尿病患者血清胰岛素原水平的方法 |
| EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
| CA2555714C (en) | 2004-02-26 | 2013-12-03 | Immunovative Therapies, Ltd. | Methods for preparing t-cells for cell therapy |
| US7592431B2 (en) * | 2004-02-26 | 2009-09-22 | Immunovative Therapies, Ltd. | Biodegradable T-cell Activation device |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| EP1773878B1 (en) | 2004-07-19 | 2015-03-04 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| ES2385934T3 (es) | 2004-08-20 | 2012-08-03 | Mannkind Corporation | Catálisis de la síntesis de dicetopiperazina. |
| KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| CA2593922A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Novozymes A/S | Recombinant production of serum albumin |
| EP1679065A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | OctoPlus Sciences B.V. | Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers |
| WO2006078841A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for forming fluidic droplets encapsulated in particles such as colloidal particles |
| CN100362075C (zh) * | 2005-05-18 | 2008-01-16 | 东华大学 | 动物蛋白外包覆的相变储能微胶囊、制备方法及其用途 |
| CN100382792C (zh) * | 2005-09-12 | 2008-04-23 | 大连三仪动物药品有限公司 | 药用水溶性微胶囊及生产方法 |
| DK1928423T3 (en) | 2005-09-14 | 2016-02-29 | Mannkind Corp | A method for drug formulation based on increasing the affinity of the active substances to the crystalline microparticle surfaces |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
| US8039431B2 (en) | 2006-02-22 | 2011-10-18 | Mannkind Corporation | Method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| MX2008013165A (es) * | 2006-04-12 | 2009-01-29 | Biodel Inc | Formulaciones de combinacion de insulina de accion rapida y accion larga. |
| EP2044140B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-05-17 | OrbusNeich Medical, Inc. | Bioabsorbable polymeric composition for a medical device |
| CN101511347B (zh) * | 2006-08-31 | 2012-11-28 | Sk化学株式会社 | 含药物微球的制造方法及由该方法制造的含药物微球 |
| US7959942B2 (en) | 2006-10-20 | 2011-06-14 | Orbusneich Medical, Inc. | Bioabsorbable medical device with coating |
| WO2008070304A2 (en) | 2006-10-20 | 2008-06-12 | Orbusneich Medical, Inc. | Bioabsorbable polymeric composition and medical device background |
| US8628701B2 (en) * | 2006-10-31 | 2014-01-14 | Xavier University Of Louisiana | Method of micro-encapsulation |
| US7887984B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-02-15 | Eastman Kodak Company | Toner porous particles containing hydrocolloids |
| WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
| WO2008137747A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| EP2222281B1 (en) * | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| US20090175840A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-09 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
| CN105168254A (zh) | 2008-01-11 | 2015-12-23 | 统一帕拉贡联合有限公司 | 受精卵分离物及其用途 |
| KR101542433B1 (ko) | 2008-02-22 | 2015-08-06 | 도레이 카부시키가이샤 | 마이크로 입자 및 그 의약품 조성물 |
| AU2009257311B2 (en) | 2008-06-13 | 2014-12-04 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| US9364619B2 (en) | 2008-06-20 | 2016-06-14 | Mannkind Corporation | Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| JP2010064956A (ja) * | 2008-09-08 | 2010-03-25 | Tokyo Univ Of Agriculture & Technology | 粒子およびその製造方法、ならびにゲル |
| US20100092526A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-15 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| BR122013025625B1 (pt) | 2008-10-17 | 2021-08-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composição farmacêutica, seu uso e método de preparação da mesma, kit e dispositivo |
| MX2011004994A (es) | 2008-11-14 | 2011-09-28 | Y Sk Chemicals Co Ltd Ewha University Industry Collaboration Foundation | Metodo para preparar microesferas y microesferas producidas por el mismo. |
| WO2010057197A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| JP5667095B2 (ja) | 2009-03-11 | 2015-02-12 | マンカインド コーポレイション | 吸入器の抵抗を測定するための装置、システムおよび方法 |
| CA2764505C (en) | 2009-06-12 | 2018-09-25 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| DK2498802T3 (en) | 2009-11-13 | 2015-04-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, insulin and a methionine |
| MY159565A (en) | 2009-11-13 | 2017-01-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine |
| RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| HUE031181T2 (en) | 2010-08-30 | 2017-06-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes |
| US9125835B2 (en) * | 2010-11-12 | 2015-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Synergistic combinations to reduce particle dose for targeted treatment of cancer and its metastases |
| WO2012081432A1 (ja) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | 住友精化株式会社 | 精製ポリロタキサンの製造方法 |
| WO2012081429A1 (ja) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | 住友精化株式会社 | 擬ポリロタキサンの製造方法 |
| CA2821905C (en) | 2010-12-16 | 2018-07-10 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Method for producing pseudopolyrotaxane aqueous dispersion |
| ES2552038T3 (es) | 2010-12-16 | 2015-11-25 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Método para la producción de un pseudopolirrotaxano |
| EP3586825B1 (en) | 2010-12-29 | 2023-01-18 | Medincell S.A. | Biodegradable drug delivery compositions |
| WO2012124217A1 (ja) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | 住友精化株式会社 | 粉末状親水性修飾ポリロタキサンの製造方法 |
| US9266972B2 (en) * | 2011-03-14 | 2016-02-23 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Polyrotaxane composition |
| CN103415537B (zh) * | 2011-03-14 | 2016-06-22 | 住友精化株式会社 | 亲水性改性聚轮烷的制造方法 |
| CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
| SG10201901391RA (en) | 2011-05-03 | 2019-03-28 | Immunovative Therapies Ltd | Induction of il-12 using immunotherapy |
| EP2704741B1 (en) | 2011-05-03 | 2017-08-23 | Immunovative Therapies, Ltd. | Methods for handling biological drugs containing living cells |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| KR101983982B1 (ko) | 2011-08-29 | 2019-05-30 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물 |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| US20150094463A1 (en) * | 2012-03-30 | 2015-04-02 | Ube Industries, Ltd. | Hydroxyalkylated polyrotaxane production method |
| WO2013166487A1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Yale University | Highly penetrative nanocarriers for treatment of cns disease |
| US9802012B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-10-31 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| DE102012221460A1 (de) * | 2012-11-23 | 2014-06-12 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Triethylcitrat als Vergällungsmittel für Ethanol |
| ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-04-17 | Mannkind Corp | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
| CN103211281B (zh) * | 2013-04-10 | 2015-01-28 | 陕西科技大学 | 一种抗氧化油包水微乳液的制备方法 |
| US9925144B2 (en) | 2013-07-18 | 2018-03-27 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| JP6300926B2 (ja) * | 2014-07-08 | 2018-03-28 | 国立大学法人大阪大学 | 自己修復性を有する高分子材料及びその製造方法 |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| ES2924988T3 (es) | 2014-10-10 | 2022-10-13 | Univ Michigan Regents | Composiciones con nanoemulsiones para prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad alérgica e inflamatoria |
| CN107206058A (zh) | 2014-12-12 | 2017-09-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| EP3307245A1 (en) * | 2015-06-11 | 2018-04-18 | Alrise Biosystems GmbH | Process for the preparation of drug loaded microparticles |
| FI3377041T3 (fi) | 2015-11-16 | 2023-11-30 | Medincell S A | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten pääainesosien morselloimiseksi ja/tai kohdentamiseksi synoviaalikudokseen |
| IL269819B (en) | 2017-04-05 | 2022-08-01 | Andrew Hudson | additive manufacturing support material |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL280825A (no) | 1962-07-11 | |||
| BE744162A (fr) | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
| DE2010115A1 (de) | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
| BE792550A (nl) | 1971-12-23 | 1973-06-12 | Agfa Gevaert Nv | Procede voor het vervaardigen van microcapsules |
| JPS528795B2 (no) | 1971-12-30 | 1977-03-11 | ||
| JPS523342B2 (no) | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
| GB1413186A (en) | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| US4166800A (en) | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
| US4732763A (en) | 1978-10-17 | 1988-03-22 | Stolle Research And Development Corporation | Active/passive immunization of the internal female reproductive organs |
| US4384975A (en) | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4389330A (en) | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| US5366734A (en) | 1981-02-16 | 1994-11-22 | Zeneca Limited | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH661206A5 (fr) | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| DE3678308D1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
| JP2551756B2 (ja) | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US4962091A (en) | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| PT85521B (pt) | 1986-08-11 | 1990-06-29 | Innovata Biomed Ltd | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que consistem em microcapsulas |
| IL84167A (en) * | 1986-10-24 | 1991-04-15 | Southern Res Inst | Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation |
| JPS63122620A (ja) | 1986-11-12 | 1988-05-26 | Sanraku Inc | ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法 |
| US5690954A (en) | 1987-05-22 | 1997-11-25 | Danbiosyst Uk Limited | Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material |
| US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| DE3738228A1 (de) | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln |
| JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| US4902515A (en) | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| ATE102134T1 (de) | 1989-02-16 | 1994-03-15 | Sig Schweiz Industrieges | Vorrichtung fuer reisezugwagen mit uic-zug- und stossvorrichtungen und reisezugwagen. |
| US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| HU221294B1 (en) | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| US5271961A (en) | 1989-11-06 | 1993-12-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
| MY107937A (en) | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
| JP2653255B2 (ja) * | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
| US5478564A (en) | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
| US6120805A (en) | 1990-04-06 | 2000-09-19 | Rhone-Poulenc Rorer Sa | Microspheres, process for their preparation and their use |
| JP3116311B2 (ja) | 1990-06-13 | 2000-12-11 | エーザイ株式会社 | マイクロスフィアの製法 |
| ZA918168B (en) | 1990-10-16 | 1993-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release preparation and polymers thereof. |
| IT1243390B (it) | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
| EP0535937B2 (en) | 1991-10-01 | 2008-05-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Prolonged release microparticle preparation and production of the same |
| US5676968A (en) | 1991-10-31 | 1997-10-14 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors |
| DE4223169C1 (de) | 1992-07-10 | 1993-11-25 | Ferring Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe |
| JP2651320B2 (ja) | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
| AU4198793A (en) | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
| FR2693905B1 (fr) | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| US5661125A (en) | 1992-08-06 | 1997-08-26 | Amgen, Inc. | Stable and preserved erythropoietin compositions |
| DE69316101T2 (de) | 1992-08-07 | 1998-10-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Herstellung von Mikrokapseln, die wasserlösliche Arzneimittel enthalten |
| WO1994008599A1 (en) | 1992-10-14 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
| WO1994009898A1 (de) | 1992-10-26 | 1994-05-11 | Schwarz Pharma Ag | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
| US5603960A (en) | 1993-05-25 | 1997-02-18 | O'hagan; Derek T. | Preparation of microparticles and method of immunization |
| US5635216A (en) | 1993-12-16 | 1997-06-03 | Eli Lilly And Company | Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof |
| DE4330958A1 (de) * | 1993-09-09 | 1995-03-16 | Schering Ag | Neue wirkstoffhaltige Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung zur ultraschallgesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| US5500161A (en) | 1993-09-21 | 1996-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute | Method for making hydrophobic polymeric microparticles |
| DK0724433T3 (da) * | 1993-10-22 | 1999-08-30 | Genentech Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af mikrosfærer med et tørringstrin i fluidiseret leje |
| US6080429A (en) | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
| US5643605A (en) | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
| EP0998917A1 (en) * | 1993-11-19 | 2000-05-10 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
| US5650173A (en) | 1993-11-19 | 1997-07-22 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
| US5902565A (en) | 1993-12-24 | 1999-05-11 | Csl Limited | Spray dried vaccine preparation comprising aluminium adsorbed immunogens |
| CA2143044C (en) | 1994-02-21 | 2005-04-12 | Yasutaka Igari | Matrix for sustained-release preparation |
| DE4406172C2 (de) | 1994-02-25 | 2003-10-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Polyester |
| GB9406094D0 (en) | 1994-03-28 | 1994-05-18 | Univ Nottingham And University | Polymer microspheres and a method of production thereof |
| FR2718642B1 (fr) | 1994-04-15 | 1996-07-12 | Pf Medicament | Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation. |
| ATE203755T1 (de) | 1994-05-15 | 2001-08-15 | Apbiotech Aktiebolag | Verfahren zur herstellung von teilchen und teilchen die mit hilfe dieses verfahrens hergestellt werden können |
| US6007845A (en) | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
| US6143211A (en) | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
| JP2909418B2 (ja) | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
| US5955143A (en) | 1995-12-21 | 1999-09-21 | Drexel University | Hollow polymer microcapsules and method of producing the same |
| US5985312A (en) | 1996-01-26 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
| US5611344A (en) | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| US5792477A (en) | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
| GB2316316A (en) | 1996-08-23 | 1998-02-25 | Int Centre Genetic Eng & Bio | Sustained release of erythropoietin from microspheres |
| US5766637A (en) | 1996-10-08 | 1998-06-16 | University Of Delaware | Microencapsulation process using supercritical fluids |
| CA2219698C (en) | 1996-10-31 | 2007-09-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| AU5609798A (en) | 1996-12-20 | 1998-07-17 | Alza Corporation | Injectable depot gel composition and method of preparing the composition |
| US5783567A (en) | 1997-01-22 | 1998-07-21 | Pangaea Pharmaceuticals, Inc. | Microparticles for delivery of nucleic acid |
| US6048551A (en) | 1997-03-27 | 2000-04-11 | Hilfinger; John M. | Microsphere encapsulation of gene transfer vectors |
| US6020004A (en) | 1997-04-17 | 2000-02-01 | Amgen Inc. | Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs |
| SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
| US6197229B1 (en) | 1997-12-12 | 2001-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for high supercoiled DNA content microspheres |
| GB9810236D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
| KR19990085365A (ko) | 1998-05-16 | 1999-12-06 | 허영섭 | 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 |
| WO2000004916A1 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
| US7582311B1 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
-
1995
- 1995-11-24 DE DE19545257A patent/DE19545257A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-10-30 IL IL12437396A patent/IL124373A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 CN CNB961985461A patent/CN1193742C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-30 PT PT96937286T patent/PT862418E/pt unknown
- 1996-10-30 WO PCT/EP1996/004701 patent/WO1997019676A1/de active IP Right Grant
- 1996-10-30 HU HU9903334A patent/HU223975B1/hu active IP Right Grant
- 1996-10-30 US US09/068,471 patent/US6294204B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-30 JP JP9520098A patent/JP2000501084A/ja not_active Withdrawn
- 1996-10-30 DE DE59607548T patent/DE59607548D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-30 DK DK96937286T patent/DK0862418T3/da active
- 1996-10-30 AT AT96937286T patent/ATE204469T1/de active
- 1996-10-30 ES ES96937286T patent/ES2161379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-30 EP EP96937286A patent/EP0862418B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-30 KR KR10-1998-0703871A patent/KR100479895B1/ko active IP Right Grant
- 1996-10-30 AU AU74955/96A patent/AU712351B2/en not_active Expired
- 1996-10-30 NZ NZ321592A patent/NZ321592A/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-25 NO NO19982364A patent/NO320493B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-31 HK HK99103748A patent/HK1018689A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 US US09/886,504 patent/US6572894B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-16 JP JP2008107032A patent/JP5021552B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL124373A (en) | 2003-01-12 |
| PT862418E (pt) | 2001-12-28 |
| JP5021552B2 (ja) | 2012-09-12 |
| IL124373A0 (en) | 1998-12-06 |
| US20010033868A1 (en) | 2001-10-25 |
| US6572894B2 (en) | 2003-06-03 |
| US6294204B1 (en) | 2001-09-25 |
| CN1213963A (zh) | 1999-04-14 |
| NO982364L (no) | 1998-05-25 |
| HK1018689A1 (en) | 1999-12-30 |
| KR100479895B1 (ko) | 2005-08-04 |
| ATE204469T1 (de) | 2001-09-15 |
| KR19990071595A (ko) | 1999-09-27 |
| JP2008273964A (ja) | 2008-11-13 |
| CN1193742C (zh) | 2005-03-23 |
| EP0862418B1 (de) | 2001-08-22 |
| HUP9903334A3 (en) | 2000-04-28 |
| DE19545257A1 (de) | 1997-06-19 |
| HU223975B1 (hu) | 2005-03-29 |
| ES2161379T3 (es) | 2001-12-01 |
| HUP9903334A2 (hu) | 2000-03-28 |
| DK0862418T3 (da) | 2001-11-05 |
| NZ321592A (en) | 1999-10-28 |
| EP0862418A1 (de) | 1998-09-09 |
| AU712351B2 (en) | 1999-11-04 |
| AU7495596A (en) | 1997-06-19 |
| NO982364D0 (no) | 1998-05-25 |
| DE59607548D1 (de) | 2001-09-27 |
| JP2000501084A (ja) | 2000-02-02 |
| WO1997019676A1 (de) | 1997-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320493B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av morfologisk enhetlige mikrokapsler, samt mikrokapsler fremstilt ved fremgangsmaten | |
| CA2432900C (en) | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents | |
| EP0857081B1 (en) | Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process | |
| DK1742616T3 (en) | The microsphere-discharge-system for the prolonged delivery and methods of making and using the same | |
| US8802148B2 (en) | Microparticles and method for their production | |
| EP0724432B1 (en) | Methods and compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines | |
| EP0724431B1 (en) | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants | |
| US5635216A (en) | Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof | |
| CA2238352C (en) | Process for the production of morphologically uniform microcapsules and microcapsules that are produced according to this process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |