ES2754388T3 - Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina - Google Patents
Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2754388T3 ES2754388T3 ES14721140T ES14721140T ES2754388T3 ES 2754388 T3 ES2754388 T3 ES 2754388T3 ES 14721140 T ES14721140 T ES 14721140T ES 14721140 T ES14721140 T ES 14721140T ES 2754388 T3 ES2754388 T3 ES 2754388T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- particles
- suspension
- diketopiperazine
- peptide
- fdkp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D1/00—Evaporating
- B01D1/16—Evaporating by spraying
- B01D1/18—Evaporating by spraying to obtain dry solids
Abstract
Una composición cristalina de 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina que comprende una pluralidad de partículas microcristalinas de tamaño uniforme que tienen una estructura esférica hueca y que comprenden una envoltura que comprende cristalitos de fumaril-dicetopiperazina que no se autoensamblan, en que las partículas tienen un diámetro geométrico mediano volumétrico de menos de 5 μm, en las que las partículas se forman sin la presencia de un tensioactivo mediante un método que comprende la etapa de combinar 3,6-bis(N-fumaril-4- aminobutil)-2,5-dicetopiperazina disuelta en una disolución de amoníaco acuoso y una disolución de ácido acético y homogeneizar simultáneamente en un mezclador de cizallamiento elevado a presiones elevadas hasta 13,97 mPa (137,89 bares (2.000psi)) para formar un precipitado; lavar el precipitado en suspensión con agua desionizada, concentrar la suspensión y secar la suspensión en un aparato de secado por aspersión.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina
Campo técnico
En la presente memoria descriptiva se describen partículas de dicetopiperazina (DKP) microcristalinas, composiciones, métodos para preparar las partículas y un método para usar las partículas. En particular, las partículas pueden ser usadas como un sistema de suministro para fármacos o gentes activos en el tratamiento de enfermedades o trastornos, por ejemplo, los de origen endocrino, incluidas diabetes y obesidad.
Antecedentes
El suministro de fármacos ha sido un problema importante durante muchos años, particularmente cuando el compuesto que va a ser suministrado es inestable bajo las condiciones existentes en el tracto gastrointestinal cuando es administrado por vía oral a un sujeto, antes de alcanzar su lugar de destino, Por ejemplo, es preferible en muchos casos administrar fármacos por vía oral, especialmente en términos de facilidad de administración, cumplimiento del paciente y coste disminuido. Sin embargo, muchos compuestos son ineficaces o exhiben una potencia baja o variable cuando son administrados por vía oral. Presumiblemente esto es porque los fármacos son inestables en las condiciones del tracto digestivo o porque son absorbidos de forma ineficaz.
Debido a los problemas asociados al suministro de fármacos orales, se ha explorado el suministro de fármacos a los pulmones. Por ejemplo, normalmente los fármacos suministrados a los pulmones están diseñados para tener un efecto sobre el tejido de los pulmones, por ejemplo, vasodilatadores, tensioactivos, agentes quimioterapéuticos o vacunas para la gripe u otras enfermedades respiratorias. Han sido suministros a los pulmones otros fármacos, que incluyen fármacos de nucleótidos, porque representan un tejido particularmente apropiado para el tratamiento, por ejemplo, de una terapia genética en la fibrosis quística, en la que son administrados a los pulmones vectores retrovirales que expresan una adenosina desaminasa defectiva.
Se puede realizar también el suministro de fármacos a los pulmones de agentes que tienen efectos sistémicos. Las ventajas de los pulmones para el suministro de agentes sistémicos incluyen la elevada área superficial y la facilidad de absorción por la superficie mucosal pulmonar. Los sistemas de suministro de fármacos pulmonares plantean muchas dificultades, por ejemplo, el uso de propelentes y la aerosolización de agentes biológicos como proteínas y péptidos puede conducir a una desnaturalización y una pérdida excesiva del agente que va a ser suministrado. Otro problema asociado con todas estas formas de suministro de fármacos pulmonares es que es difícil suministrar fármacos a los pulmones debido a problemas para conseguir que los fármacos atraviesen todas las barreras naturales, como los cilios que recubren la tráquea e intentar administrar un volumen y peso uniformes de fármaco. Consecuentemente, hay motivos para la mejora del suministro pulmonar de fármacos.
Sumario
La presente descripción proporciona partículas microcirstalinas mejoradas, composiciones y métodos para preparar las partículas y métodos que permiten un suministro mejorado de fármacos a los pulmones para tratar enfermedades y trastornos en un sujeto. Las opciones descritas en la presente memoria descriptiva mejoraron el suministro proporcionando composiciones de dicetopiperazina cristalina que comprenden partículas de dicetopiperazina microcristalinas que tienen una elevada capacidad de adsorción de fármaco, produciendo polvos que tienen un elevado contenido de fármaco de uno o más agentes activos. Los polvos preparados con las presentes partículas microcristalinas pueden suministrar un contenido de fármaco aumentado en menos cantidades de dosis de polvo, lo que puede facilitar el suministro de fármaco a un paciente. Los polvos se pueden preparar mediante diversos métodos que incluyen métodos que utilizan soluciones exentas de tensioactivos o soluciones que comprenden tensioactivos, dependiendo de los materiales de partida. La presente invención se define en las reivindicaciones que se acompañan y se refiere a partículas microcristalinas, composiciones que comprenden partículas microcristalinas y métodos para preparar partículas microcristalinas. Se describen realizaciones de la invención en los siguientes párrafos numerados:
(1) . Una composición cristalina de 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina que comprende una pluralidad de partículas microcristalinas de tamaño uniforme que tienen una estructura esférica hueca y que comprenden una envoltura que comprende cristalitos de fumaril-dicetopiperazina que no se autoensamblan, en que las partículas tienen un diámetro geométrico mediano volumétrico de menos de 5 pm, en las que las partículas se forman sin la presencia de un tensioactivo mediante un método que comprende la etapa de combinar 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina disuelta en una disolución de amoníaco acuoso y una disolución de ácido acético y homogeneizar simultáneamente en un mezclador de cizallamiento elevado a presiones elevadas hasta 13,97 mPa para formar un precipitado; lavar el precipitado en suspensión con agua desionizada, concentrar la suspensión y secar la suspensión en un aparato de secado por aspersión.
(2) . La composición del párrafo 1, en la que las partículas microcristalinas comprenden adicionalmente uno o más ingredientes activos.
(3) . La composición del párrafo 2, en la que el uno o más ingredientes activos son un péptido, una proteína, una molécula de ácido nucleico o una molécula orgánica pequeña.
(4) . La composición del párrafo 2, en la que el uno o más ingredientes activos son un agente vasoactivo, un agente neuroactivo que incluyen agonistas y antagonistas opioides, una hormona, un anticoagulante, un agente inmunomodulador, un agente citotóxico, un antibiótico, un agente antiviral, un antígeno, un agente infeccioso, un mediador inflamatorio, un agonista o antagonista de receptores de superficies celulares o un antégeno de superficies celulares.
(5) . La composición del párrafo 4, en la que el uno o más ingredientes activos son un agente neuroactivo.
(6) . La composición del párrafo 3, en la que el uno o más ingredientes activos son al menos uno de insulina o un análogo de la misma, una hormona paratiroidea o un análogo de la misma, calcitonina, glucagón, péptido 1 de tipo glucagón, oxintomodulina, péptido YY, leptina, una citoquina, una lipoquina, una encefalina, una ciclosporina, un anticuerpo anti-IL-8, un antagonista de IL-8 que incluye ABX-IL-8; una prostaglandina que incluye PG-12, un bloqueador de receptores de LTB que incluye LY2931 1, BIIL 284 y CP105696; un triptano como sumatriptano o palmitoleato, una hormona del crecimiento o sus análogos, una péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), ghrelina, obestatina, enterostatina, factor estimulador de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), amilina, análogos de amilina, clopidogrel, PPACK (D-fenilalanil-L-propil-L-arginina-clorometil-cetona), adiponectina, colecistoquinina (CCK), secretina, gastrina, motilina, somatostatina, péptido natriurético cerebral (BNP), péptido natriurético atrial (ANP), IGF-1, factor de liberación de hormona del crecimiento (GHRF), antagonista de receptor de precursor de integrina beta-4 (ITB4), analgésicos, nociceptina, nocistatina, orfanina FQ2, CGRP, angiotensina, sustancia P, neuroquinina A, un polipéptido pancreático, un neuropéptido Y, un péptido inductor del sueño delta o un péptido intestinal vasoactivo.
(7) . Un método para preparar partículas de 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina adecuadas para una administración pulmonar en forma de un polvo seco, comprendiendo el método:
a) formar partículas de dicetopiperazina según el párrafo 1 en una suspensión que tiene una distribución bimodal de los tamaños de partículas que varía en el intervalo de 0,05 pm a 10 pm;
b) atomizar la suspensión usando un secador por aspersión bajo una corriente de aire o gas, y
c) reformar las partículas mediante secado por aspersión en forma de un polvo seco que comprende las partículas de dicetopiperazina microcristalinas que tienen esferas huecas.
(8) . El método del párrafo 7, que comprende adicionalmente la etapa de añadir una disolución que comprende uno o más agentes activos a la suspensión de la etapa a).
(9) . Una composición cristalina de 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina según cualquiera de los párrafos 2-6, para ser usada en el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con el sistema endocrino en un paciente que lo necesita.
(10) . Una composición cristalina de 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina según el párrafo 4, para ser usada en el tratamiento de hiperglicemia y/o diabetes en un paciente que lo necesita.
Algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva pueden comprender polvos que comprenden una pluralidad de partículas microcristalinas sustancialmente uniformes, en que las partículas tienen una estructura esférica sustancialmente hueca y comprenden una envoltura que puede ser porosa y comprende cristalitos de dicetopiperazina que no se autoensamblan.
Algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva comprenden polvos que comprenden una pluralidad de partículas microcristalinas sustancialmente uniformes, en que las partículas tienen una estructura sustancialmente hueca y comprenden una envoltura que puede ser porosa t comprenden cristalitos de una dicetopiperazina que no se autoensamblan y las partículas tienen un diámetro geométrico mediano volumétrico menor que 5 pm.
En una opción particular descrita en la presente memoria descriptiva, hasta aproximadamente un 92% de las partículas microcristalinas tienen un diámetro geométrico mediano volumétrico de < 5,8 pm. En una opción descrita en la presente memoria descriptiva, la envoltura de las partículas está construida a partir del entrelazado de cristales de dicetopiperazina que tienen uno o más fármacos adsorbidos sobre sus superficies. En algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, las partículas pueden atrapar el fármaco en su volumen vacío interior y/o combinaciones del fármaco adsorbido a la superficie de los cristalitos y fármaco atrapado en el volumen vacío interior de las esferas.
En algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, se proporciona una composición de dicetopiperazina que comprende una pluralidad de partículas microcristalinas formadas de manera sustancialmente uniforme, en que las partículas tienen un estructura esférica sustancialmente hueca y comprenden una envoltura
que comprende cristalitos de una dicetopiperazina que no se autoensambla; en que las partículas se forman mediante un método que comprende la etapa de combinar una dicetopiperazina que tiene un contenido de isómero trans que varía en el intervalo de aproximadamente 45% a 65% en una disolución y una disolución de ácido acético sin la presencia de un tensioactivo y homogeneizar simultáneamente en un mezclador de cizallamiento elevado a presiones elevadas hasta 137,89 bares (2.000 psi) para formar un precipitado; lavar el precipitado den suspensión con agua desionizada; concentrar la suspensión y secar la suspensión en un aparato secador por aspersión.
El método puede comprender adicionalmente las etapas de añadir con mezcladura una disolución que comprende un agente activo o un ingrediente activo como un fármaco o agente bioactivo antes de la etapa de secado por aspersión de forma que el agente activo o ingrediente activo se adsorba y/o quede atrapado sobre o dentro de las partículas. Las partículas preparadas mediante este procedimiento pueden estar en el intervalo de tamaño submicrónico antes del secado por aspersión.
En algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, se proporciona una composición de dicetopiperazina que comprende una pluralidad de partículas microcristalinas formadas de manera sustancialmente uniforme, en que las partículas tienen una estructura esférica sustancialmente hueca y comprenden una envoltura que comprende cristalitos de cetopiperazina que no se autoensamblan y las partículas tienen un diámetro geométrico medio volumétrico menor que igual a 5 pm; en que las partículas de forman mediante un método que comprende la etapa de combinar dicetopiperazina en una disolución y una disolución de ácido acético sin la presencia de un tensioactivo y homogeneizar simultáneamente en un mezclador de cizallamiento elevado a presiones elevadas de hasta 137,89 bares (2.000 psi) para formar un precipitado; lavar el precipitado en suspensión con agua desionizada; concentrar la suspensión y secar la suspensión en un aparato de secado por aspersión. El método puede comprender adicionalmente las etapas de añadir con mezcladura una disolución que comprende un agente activo o un ingrediente activo como un fármaco o agente bioactivo antes de la etapa de secado por aspersión de manera que el agente activo y el ingrediente activo se adsorban y/o queden atrapados sobre o dentro de las partículas. Las partículas preparadas mediante este procedimiento pueden tener un intervalo de tamaño submicrónico antes del secado por aspersión.
En algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, se proporciona una composición de dicetopiperazina que comprende una pluralidad de partículas microcristalinas formadas de manera sustancialmente uniforme, en que las partículas tienen una estructura esférica sustancialmente hueca y comprenden una envoltura que comprende cristalitos de una dicetopiperazina que no se autoensamblan y las partículas tienen un diámetro geométrico medio volumétrico menor a igual a 5 pm; en que las partículas se forman mediante un método que comprende la etapa de combinar dicetopiperazina en una disolución y una disolución de ácido acético sin la presencia de un tensioactivo y sin la presencia de un agente activo y homogeneizar simultáneamente en un mezclador de cizallamiento elevado a presiones elevadas hasta 137,89 bares (2.000 psi) para formar un precipitado; lavar el precipitado en suspensión con agua desionizada; concentrar la suspensión y secar la suspensión en un aparato de secado por aspersión.
El método puede comprender adicionalmente las etapas de añadir con mezcladura una disolución que comprende un agente activo o un ingrediente activo como un fármaco o un agente bioactivo antes de la etapa de secado por aspersión, de forma que el agente activo o el ingrediente activo se adsorba y/o quede atrapado sobre o dentro de las partículas. Las partículas preparadas mediante este procedimiento pueden estar en un intervalo de tamaño submicrónico antes del secado por aspersión.
En una opción descrita en la presente memoria descriptiva, la composición puede comprender partículas de celulosa microcristalina que comprenden uno o más ingredientes activos; en que los ingredientes activos son péptidos, proteínas, moléculas de ácidos nucleicos, moléculas orgánicas pequeñas o sus combinaciones. En las opciones en las que el ingrediente activo es un péptido, oligopéptido, polipéptido o proteína, el péptido, oligopéptido, polipéptido o proteína puede ser una hormona endocrina, un neurotransmisor, un péptido vasoactivo, un péptido de receptor, un agonista o antagonista de receptor y similares. En algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, la hormona es insulina, hormona paratiroidea, calcitonina, glucagón, péptido 1 de tipo glucagón, oxintomodulina, péptido YY, leptina o un análogo de dicha hormona endocrina. En algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, pueden ser incorporados excipientes en las partículas mediante a adición a una u otra o a todas las materias primas usadas en la etapa de secado por aspersión.
En una opción en la que la composición comprende insulina como ingrediente activo, las composiciones pueden contener insulina en una cantidad, por ejemplo, de hasta 9 o 10 unidades por miligramos de polvo para ser suministradas a un paciente. En esta opción, la insulina puede ser suministrada a un paciente en cantidades, por ejemplo, de 100 unidades en una inhalación única usando un inhalador de polvo seco. Las composiciones pueden ser administradas a un paciente que necesita insulina para el tratamiento de diabetes y/o hiperglicemia.
En un ejemplo de opción, la composición de dicetopiperazina cristalina comprende una dicetopiperazina de fórmula 2,5-diceto-3,6-bis(N-X-4-aminoalquil)piperazina, en la que alquilo indica un alquilo que contiene de 3 a 20 átomos de carbono, que incluye propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares; y su fórmula es, por ejemplo, 2,5-diceto-3,6-bis(N-X-4-aminobutil)piperazina, en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en fumarilo, succinilo,
maleilo, malonilo y glutarilo, o una sal de la misma. En una opción particular descrita en la presente memoria descriptiva, la dicetopiperazina es (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-diceto-dicetopiperazina que tiene la fórmula:
En diversas opciones, se proporciona un método para preparar polvos secos que comprenden partículas microcristalinas adecuadas para una administración pulmonar; en que el método se puede llevar a cabo usando soluciones exentas de tensioactivos, o soluciones que comprenden un tensioactivo. En un aspecto, la dicetopiperazina comprende un contenido de isómero trans que varía en el intervalo de aproximadamente 45% a 65%.
Ciertas opciones descritas en la presente memoria descriptiva incluyen método para producir polvos secos que comprenden micropartículas cristalinas de dicetopiperazina a partir de materiales de partida que comprenden dicetopiperazinas de ácidos libres.
Ciertas opciones descritas en la presente memoria descriptiva incluyen métodos para producir polvos secos que comprenden micropartículas cristalinas de dicetopiperazina a partir de materiales de partida que comprenden sales de dicetopiperazina.
En una opción, el método comprende:
disolver una dicetopiperazina en amoníaco acuoso para formar una primera disolución;
alimentar la primera disolución y una segunda disolución que comprende aproximadamente 10,5% de ácido acético, simultáneamente, a un mezclador de cizallamiento elevado a un pH aproximado de menos de 6,0 bajo presión elevada;
homogeneizar la primera disolución y la segunda disolución para formar una suspensión que comprende cristalitos de la dicetopiperazina en la suspensión, en que la suspensión tiene una distribución bimodal de cristalitos que tienen tamaños de partículas que varían en el intervalo de aproximadamente 0,05 pm a aproximadamente 10 pm de diámetro;
atomizar la suspensión bajo una corriente de aire o gas; y
reformar las partículas mediante secado por aspersión en forma de un polvo seco que comprende las partículas microcristalinas que tienen esferas sustancialmente huecas.
En otra opción, el método comprende:
disolver una dicetopiperazina en hidróxido de sodio acuoso y, opcionalmente, un tensioactivo, para formar una primera disolución;
alimentar la primera disolución y una segunda disolución que comprende aproximadamente 10,5% de ácido acético y, opcionalmente, un tensioactivo, simultáneamente, a un mezclador de cizallamiento elevado a un pH aproximado de menos de 6,0 bajo presión elevada;
homogeneizar la primera disolución y la segunda disolución para formar una suspensión que comprende cristalitos de la dicetopiperazina en la suspensión, en que la suspensión tiene una distribución bimodal de cristalitos que tienen tamaños de partículas que varían en el intervalo de aproximadamente 0,05 pm a aproximadamente 10 pm de diámetro y que comprenden un contenido de isómero trans que varía en el intervalo de aproximadamente 45% a 65%;
atomizar la suspensión bajo una corriente de aire o de gas; y
reformar las partículas secando por aspersión en forma de un polvo seco que comprende las partículas microcristalinas que tienen esferas sustancialmente huecas.
En una opción, el método comprende:
disolver una dicetopiperazina en amoníaco acuoso para formar una primera disolución;
alimentar la primera disolución y una segunda disolución que comprende aproximadamente 10,5% de ácido acético, simultáneamente, a un mezclador de cizallamiento elevado a un pH aproximado de menos de 6,0 bajo presión elevada para formar una suspensión que comprende cristalitos de la dicetopiperazina en la suspensión, en que la suspensión tiene una distribución bimodal de cristalitos que tienen tamaños de partículas que varían en el intervalo de aproximadamente 0,05 pm a aproximadamente 10 pm de diámetro;
atomizar la suspensión bajo una corriente de aire o de gas; y
reformar las partículas mediante secado por aspersión en forma de un polvo seco que comprende las partículas microcristalinas que tienen esferas sustancialmente huecas.
El método puede comprender adicionalmente la etapa de añadir una tercera disolución a la suspensión de cristalitos de dicetopiperazina antes de atomizar la suspensión; en que la disolución contiene un fármaco o un ingrediente farmacéuticamente activo y la etapa de atomización se puede realizar usando una boquilla externa de mezcla de 2 fluidos en un secador por aspersión ajustado a un separador de ciclón de elevada eficacia bajo aire o gas, incluido gas nitrógeno.
En ciertas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, las partículas en suspensión tienen una distribución de tamaños de partículas en forma de una curva bimodal, según se mide mediante difracción láser; en la que un primer pico de partículas tiene un tamaño medio de partículas de aproximadamente 0,2 pm a aproximadamente 0,4 pm y un segundo pico de partículas que tiene un tamaño medio de aproximadamente 2,1 pm a aproximadamente 2,4 pm de diámetro.
En algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, la etapa a atomizar la suspensión usa una corriente de nitrógeno de aproximadamente 700 litros de nitrógeno por hora como el gas del procedimiento y la temperatura de la boquilla puede ser mantenida a aproximadamente 25°C.
Las partículas microcristalinas formadas mediante el método anterior no se autoensamblan cuando se ponen en suspensión en una disolución, como agua u otro disolvente de base acuosa. En una opción particular, el método comprende una dicetopiperazina de fórmula 2,5-diceto-3,6-bis(N-X-4-aminobutil)piperazina, en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en fumarilo, succinilo, maleilo, malonilo y glutarilo. En una opción específica, el método comprender homogeneizar en un mezclador de cizallamiento elevado una disolución de dicetopiperazina, en la que la dicetopiperazina es (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-diccetopiperazina, o una sal de la misma, que incluye sales de disodio, dipotasio, magnesio, calcio y dilitio.
En una opción descrita en la presente memoria descriptiva, se obtiene una composición de dicetopiperazina cristalina que comprende una pluralidad de partículas microcristalinas de tamaño sustancialmente uniforme como un producto de la etapa de secado por aspersión.
En una opción descrita en la presente memoria descriptiva, se obtiene una composición de dicetopiperazina cristalina que comprende una pluralidad de partículas microcristalinas con una distribución de tamaños bimodal como un producto de la etapa de formación de cristalitos.
Cuando se usa una etapa de rotura, las especies más grandes de la distribución bimodal pueden ser desplazadas a tamaños más pequeños.
Algunas opciones comprenden un método para formar partículas microcristalinas de ácido de dicetopiperazina para preparar polvos secos que portan un gran contenido de fármaco comprenden el uso de una sal de dicetopiperazina como compuesto de partida, que incluyen sal de disodio de 2,5-diceto-3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)piperazina, comprendiendo el método:
disolver juna sal de dicetopiperazina en agua que comprende un tensioactivo en una cantidad de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 6% (p/p) para formar una primera disolución;
combinar la primera disolución con una segunda disolución que comprende de aproximadamente 8% a aproximadamente 12% (p/p) de ácido acético, de forma simultánea en un mezclador de cizallamiento elevado a un pH aproximado de menos de 6,0 bajo presión elevada;
homogeneizar la primera disolución y la segunda disolución para formar una suspensión que comprende cristalitos de la dicetopiperazina en la suspensión, en que la suspensión tiene una distribución bimodal de cristalitos que tienen tamaños de partículas que varían en el intervalo de aproximadamente 0,05 pm a aproximadamente 10 pm de diámetro;
atomizar la suspensión bajo una corriente de aire o de gas; y
reformar las partículas secado por aspersión en forma de un polvo seco que comprende partículas microcristalinas del ácido de dicetopiperazina que tiene esferas sustancialmente huecas.
En una opción específica, las partículas microcristalinas se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende preparar una primera disolución que comprende una dicetopiperazina en agua, por ejemplo, sal de disodio de 2,5-diceto-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)piperazina y un tensioactivo como polisorbato 80; preparar una segunda disolución que comprende ácido acético a una concentración de aproximadamente 10,5% (p/p) y un tensioactivo a una concentración de aproximadamente 0,5% (p/p); mezclar la primera disolución y l asegunda disolución en un mezclador de cizallamiento elevado para formar una suspensión; opcionalmente, ensayar la suspensión para determinar la distribución de tamaños de partículas de forma que la suspensión comprenda una distribución bimodal de tamaños de partículas, con partículas que varían en tamaño desde aproximadamente 0,2 pm a aproximadamente 10 pm de diámetro, en que un primer pico de partículas tiene un diámetro medio de aproximadamente 0,4 pm y un segundo pico de partículas tiene un diámetro medio de aproximadamente 2,4 pm, y secar por aspersión la suspensión para obtener un polvo seco.
Algunas opciones pueden comprender una etapa de rotura para reducir el tamaño del grupo de tamaño mayor en la distribución bimodal, por ejemplo, utilizando ultrasonidos, agitación u homogeneización. En algunas opciones, la etapa de rotura se puede realizar antes de atomizar la suspensión.
En opciones descritas en la presente memoria descriptiva, el método para preparar las partículas microcristalinas de dicetopiperazina pueden incluir adicionalmente una etapa de lavado usando agua desionizada. En una opción, la etapa de atomización se puede realizar, por ejemplo, usando una boquilla externa de mezcla de 2 fluidos en un secador por aspersión ajustado a un separador de ciclón de eficacia elevada.
El método puede comprender adicionalmente la etapa de añadir una disolución que comprende uno o más agentes activos a la suspensión antes de dispersar y/o secar por aspersión, en que el agente activo es un péptido, un oligopéptido, un polipéptido, una proteína, una molécula de ácido nucleico o una molécula orgánica pequeña. Los péptidos pueden ser hormonas endocrinas que incluyen insulina, hormona paratiroidea, calcitonina, glucagón, péptido 1 tipo glucagón, oxintomodulina, péptido YY, leptina o un análogo de dicha hormona endocrina y similares. El método puede comprender opcionalmente la etapa de añadir una disolución que comprende un tensioactivo y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable que incluye aminoácidos como leucina, isoleucina y/o monosacáridos, disacáridos u oligosacáridos como lactosa, trehalosa y similares, o alcoholes de azúcares que incluyen manitol, sorbitol y similares.
En otra opción descrita en la presente memoria descriptiva, se puede preparar una composición comprende más de un agente activo usando el presente método. El método para preparar esta composición comprende las etapas de preparar partículas microcristalinas de dicetopiperazina que comprenden más de un agente activo, en que cada agente/ingrediente activo es tratado por separado en una disolución y añadido para separar suspensiones de partículas de dicetopiperazina y las condiciones de la disolución se alteran para favorecer la adsorción del agente activo sobre las superficies de los cristalitos, seguidamente se combinan dos o más suspensiones separadas que comprenden los agentes activos antes de dispersar y secar por aspersión las partículas. El polvo seco resultante comprende una composición que comprende dos o más ingredientes activos. En estas opciones, la cantidad de cada ingrediente en la composición puede ser controlada dependiendo de la necesidad del grupo de pacientes que va a ser tratado.
En otra opción, el polvo seco comprende una composición que comprende 2,5-diceto-3,6-bis(N-X-4-aminobutil)piperazina, en que X es fumarilo y la composición comprende partículas microcristalinas sustancialmente homogéneas que comprenden un fármaco, en que las partículas son de forma sustancialmente esférica y tienen un núcleo sustancialmente hueco y los cristalitos forman una corteza de la esfera. En otra opción, los polvos secos comprenden una dicetopiperazina de fórmula 2,5-diceto-3,6-bis(N-X-4-aminobutil)piperazina y un fármaco, en que el fármaco es un péptido, en que el péptido puede ser de diversas longitudes de péptido, tamaños o pesos moleculares que incluyen insulina, péptido 1 de tipo glucagón, glucagón, exendina, hormona paratiroidea, calcitonina, oxitomodulina y similares.
Se describen también en la presente memoria descriptiva sistemas de suministro de fármacos que comprenden un inhalador con o sin un cartucho, en que el cartucho es un recipiente de dosis unitaria de un medicamento en polvo seco, por ejemplo, un cartucho y un polvo que comprende las partículas basadas en la presente memoria descriptiva y un agente activo. En una opción, el sistema de suministro para ser usado con los polvos secos incluye un sistema de inhalación que comprende un inhalador de resistencia elevada que tiene conductos de aire que confieren una resistencia elevada al flujo de aire a través de los conductos, para desaglomerar y suministrar el polvo. En una opción, el sistema de inhalación tiene un valor de la resistencia, por ejemplo, de aproximadamente 0,065 a aproximadamente 0,200 (VkPa)/litro por minuto. En algunas opciones, los polvos secos pueden ser suministrados eficazmente mediante inhalación con un sistema de inhalación en el que el diferencial de presión de inhalación pico puede variar en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 kPa, lo que puede producir caudales picos resultantes entre aproximadamente 7 y 70 litros por minuto. En algunas opciones, el sistema de inhalación
está configurado para proporcionar una dosis única descargando polvo del inhalador en forma de un flujo continuo, o como uno o más impulsos de polvo suministrado a un paciente. En algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, el sistema inhalador de polvos secos comprende un equilibro de flujo de peso predeterminado en el inhalador, en que los conductos del inhalador están diseñados para tener una distribución de flujo variada durante una inhalación. Por ejemplo, se suministra un equilibrio de flujo de aproximadamente 10% a 70% del flujo total que sal del inhalador y al paciente mediante uno o más orificios de suministro, en que el flujo de aire pasa a través de un conducto de aire diseñado con una zona para contener una formulación de polvo y en que se genera de aproximadamente 30% a 90% de flujo de aire a partir de otros conductos del inhalador durante una maniobra de inhalación. Además, un flujo de desviación, o flujo que no entra ni sal de la zona de contención de polvo, como a través de un cartucho, se puede volver a combinar con el flujo que sale del orificio de suministro de polvo en el inhalador para diluir, acelerar y finalmente desaglomerar el polvo fluidizado antes de salir de la pieza bucal. En una opción descrita en la presente memoria descriptiva, los caudales que varían en el intervalo de aproximadamente 7 a 70 litros por minutos dan lugar a más de un 75% del contenido del recipiente o cartucho suministrados en masas de relleno entre 1 y 50 mg. E n algunas opciones, un sistema de inhalación como se describe en la presente memoria descriptiva puede emitir una fracción/relleno respirable de una dosis de polvo a porcentajes de más de 40% en una inhalación única, más de 50%, más de 60% o más de 70%.
En algunas opciones, los sistemas de suministro de fármacos que comprenden inhaladores pueden comprender inhaladores particularmente adecuados para ser usados con la morfología de las partículas que comprenden el polvo seco como, por ejemplo, una morfología cristalina o amorfa.
En opciones particulares, se proporciona un sistema de inhalación que comprende un inhalador de polvo seco, una formulación de polvo seco que comprende partículas microcristalinas de fumaril-dicetopiperazina que tiene un contenido de isómero trans de FDKP entre 45% y 65% y uno o más de un agente activo. En algunos aspectos de esta opción del sistema de inhalación, la formulación de polvo seco es proporcionada en un cartucho de dosis unitaria. Alternativamente, la formulación de polvo seco puede ser previamente introducida en el inhalador. en esta opción, la configuración estructural del sistema de inhalación permite que el mecanismo de desaglomeración del inhalador produzca fracciones respirables de más de 50%, es decir, más de la mitad del polvo contenido en el inhalador (cartucho) es emitido en forma de partículas de menos de 5,8 pm. Los inhaladores pueden descargar más de un 85% de un medicamento en polvo contenido en un recipiente durante la dosificación. En ciertas opciones, los inhaladores pueden descargar más de un 85% de un medicamente en polvo contenido en una inhalación única. En una opción, los inhaladores pueden descargar más de un 90% del contenido del cartucho o contenido del recipiente en menos de 3 segundos a presiones diferentes entre 2 y 5 kPa con masas de relleno que varían en un intervalo hasta 30 mg.
Las opciones descritas en la presente memoria descriptiva incluyen también métodos. En una opción descrita en la presente memoria descriptiva, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con el sistema endocrino que comprende administrar a una persona que lo necesita una formación de polvo seco que comprende partículas microcristalinas de FDKP que comprenden una FDKP que puede tener un contenido de isómero trans de aproximadamente 45% a aproximadamente 65% y un fármaco adecuado para tratar dicha enfermedad o trastorno, en que las micropartículas son producidas mediante los presentes métodos. Otra opción incluye un método para tratar un trastorno relacionado con la insulina que comprende administrar un polvo seco que comprende partículas microcristalinas de FDKP anteriormente descritas a una persona que lo necesita. El método comprende administra a un sujeto una formulación de polvo seco que comprende partículas microcristalinas de fumaril-dicetopiperazina que tienen un contenido de isómero trans que varía en el intervalo de aproximadamente 45 a 65%, en que las partículas son esferas huecas y no contienen tensioactivo alguno. En diversas opciones, un trastorno relacionado con la insulina puede incluir o excluir específicamente cualquiera o la totalidad de prediabetes, diabetes mellitus de tipo 1 (fase luna de miel, fase posterior a luna de miel o ambas), diabetes mellitus de tipo 2, diabetes gestacional, hipoglicemia, hiperglicemia, resistencia a la insulina, disfunción secretora, liberación dificultada en fase temprana de insulina, pérdida de la función pancreática de células p,, perdida de células p pancreáticas y trastorno metabólico. En una opción descrita en la presente memoria descriptiva, el polvo seco comprende insulina. En otras opciones, el polvo seco comprende oxintomodulina, péptido YY, leptina, oxitocina, glucagón, una exendina, análogos de GLP-1 de los mismos o sus combinaciones.
Otra opción descrita en la presente memoria descriptiva incluye un método de suministro de un péptido que incluye GLP-1, oxintomodulina, péptido YY, oxitocina o insulina a un paciente que lo necesita, que comprende administrar un polvo seco que comprende partículas microcristalinas de partículas microcristalinas de dicetopiperazina descritas en la presente memoria descriptiva al pulmón profundo mediante inhalación del polvo seco por el paciente. Es aspectos de esta realización, se especifican características particulares de un sistema inhalador.
Breve descripción de los dibujos
Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de los ejemplos descritos en la presente memoria descriptiva. La descripción se puede comprender mejor haciendo referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de opciones específicas expuestas en la presente memoria descriptiva.
Las FIGS. 1A y 1B son micrografías electrónicas de exploración (SEM) de partículas de fumaril-dicetopiperazina que comprenden insulina y que muestran las composiciones sólidas de las partículas liofilizadas a un aumento bajo (1A) y elevado (1B).
La FIG. 2 expone una representación gráfica de la distribución del tamaño de partículas de las partículas expuestas en las FIGS. 1A y 1B medida mediante la escala de función de densidad de probabilidades (pdf, izquierda eje y) y función de distribución acumulativa (cdf, derecha eje y).
La FIG. 3 expone una representación gráfica de la distribución de tamaños de partículas de partículas obtenidas a partir de una opción descrita en la presente memoria descriptiva preparada a partir de una suspensión en la que las partículas microcristalinas de forman sin tensioactivo en cualquiera de las soluciones usadas. El gráfico muestra una distribución bimodal típica de las partículas microcristalinas medida mediante la escala de la función de densidad de probabilidades (pdf, izquierda eje y) y la escala de la función de distribución acumulativa (cdf, derecha eje y).
La FIG. 4 expone una SEM a un aumento bajo (2500X) de partículas de FDKP recuperadas a partir de una opción descrita en la presente memoria descriptiva en la que una suspensión de partículas exenta de tensioactivo es liofilizada.
La FIG. 5 expone una representación gráfica de la distribución de tamaños de partículas liofilizadas en suspensión como se expone en la FIG. 4, formada sin tensioactivo y que muestra un aumento del tamaño de partículas medio mediante la escala de la función de densidad de probabilidades (pdf, izquierda eje y) y la escala de la función de distribución acumulativa (cdf, derecha eje y).
La FIG. 6 expone una SEM (a 2500X) de una opción descrita en la presente memoria descriptiva que muestra partículas microcristalinas preparadas a partir de soluciones exentas de tensioactivos que fueron secadas por aspersión.
La FIG. 7 muestra una representación gráfica de la distribución de tamaños de partículas de partículas exentas de tensioactivos secadas por aspersión dispersadas en agua.
La FIG. 8 expone una representación gráfica de la distribución de tamaños de partículas de partículas exentas de tensioactivos secadas por aspersión dispersadas en HCl 0,01 M (pH 2).
La FIG. 9 expone una representación gráfica de la distribución de tamaños de partículas bimodal de una suspensión formada cristalizando Na2FDKP con ácido acético en presencia de un tensioactivo.
Las FIGS. 10A y 10B exponen dos micrografías electrónicas de exploración de partículas preparadas secando por aspersión la suspensión de cristales preparados a partir de Na2FDKP a aumentos de 2.500X (10a ) y 10.000X (10B). Las FIGS. 11A y 11B exponen micrografías electrónicas de exploración de partículas de FDKP exentas de tensioactivos secadas por aspersión con insulina aproximadamente al 10% p a aumentos de 2.500X (11A) y 5.000X (11B).
Las FIGS. 12A y 12B son dos micrografías electrónicas de exploración de partículas preparadas secando por aspersión la suspensión de cristales preparada a partir de Na2DKP a un aumento de 2.500X (12A) y 10.000X (12B). La FIG. 13 expone una representación gráfica de la distribución de tamaños de partículas formadas secando por aspersión una suspensión de FDKP cristalizada a partir de una disolución de Na2FDKP y polisorbato 80. Las partículas se dispersaron en agua para la medición.
La FIG. 14 expone una representación gráfica de las distribuciones de tamaños de partículas de un polvo de combinación secado por aspersión y la suspensión de cristalitos con los agentes activos individuales. El número 1 representa la distribución de tamaños de partículas de la composición de polvo microcristalino combinado que comprende dos agentes activos diferentes; en suspensión de partículas de agente activo de dicetopiperazina separado, en que una composición contenía partículas de FDKP-GLP-1 y la otra contenía FDKP-insulina (3) en suspensiones que se combinaron antes de ser secadas por aspersión.
Descripción detallada
Como se ha establecido, el suministro de fármacos a los pulmones presenta muchas ventajas. Sin embargo, es difícil suministrar fármacos a los pulmones debido a problemas en el transporte de los fármacos tras pasar las barreras físicas naturales en un volumen uniforme y el peso del fármaco. En la presente memoria descriptiva se describen composiciones cristalinas de dicetopiperazina, polvos secos y métodos para preparar las partículas. La composición cristalina y el polvo seco a partir de la misma comprenden partículas microcristalinas de dicetopiperazinas, que son esferas definidas de forma sustancialmente uniforme que comprenden una envoltura que comprende cristalitos de la dicetopiperazina y un núcleo. En algunas opciones el núcleo puede estar hueco. En una opción, la dicetopiperazina tiene un contenido de isómero trans definido que puede ser beneficioso para las partículas como agentes de suministro de fármacos, métodos para preparar las partículas y métodos de tratamiento
que usan las partículas. Las partículas descritas en la presente memoria descriptiva tienen una capacidad superior para portar y suministrar un contenido de fármacos al paciente en dosis más pequeñas que las partículas estándar de la técnica anterior.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, un "análogo" incluye compuestos que tienen una analogía estructural a otro compuesto. por tanto, los compuestos que tienen una analogía estructural a otro (un compuesto parental) que emulan la actividad biológica o química del compuesto parental son análogos. No hay números mínimos o máximos de sustituciones elementales o de grupos funcionales necesarias para cualificar un compuesto como un análogo, con la condición de que el análogo sea capaz de imitar, de una forma relevante, idéntica, complementaria o competitiva las propiedades biológicas o químicas del compuesto parental. En algunos casos, un análogo comprende un fragmento del compuesto parental en aislamiento o unido a otra molécula y puede contener también otras alteraciones. Los análogos de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden tener una actividad igual, menor o mayor que sus compuestos parentales.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "micropartícula" se refiere a una partícula con un diámetro de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1000 pm, independientemente de la estructura exterior o interior precisa. Las micropartículas que tienen un diámetro entre aproximadamente 0,5 h aproximadamente 10 micrómetros pueden alcanzar los pulmones y atravesar satisfactoriamente la mayoría de las barreras naturales. Es necesario un diámetro de menos de aproximadamente 10 micrómetros para recorrer la trayectoria de la garganta y es necesario un diámetro de aproximadamente 0,5 micrómetros o más para exhalar la exhalación. Para alcanzar el pulmón profundo) o zona alveolar), en la que se cree que se produce la absorción más eficaz, es preferido maximizar la proporción de partícula contenidas en la "fracción respirable" (RF), generalmente aceptada por las partículas con un diámetro aerodinámico de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,7 micrómetros, aunque algunas referencias usan intervalos algo diferentes, medidos usando técnicas estándar, por ejemplo, con un dispositivo Andersen Cascade Impactor. Se pueden usar otros impactadores para medir el tamaño de partículas aerodinámico como en dispositivo NEXT GENERATION IMPACt Or® (NGI®, MSP Corporation), para lo cual la fracción respirable se define mediante un tamaño aerodinámico similar, por ejemplo, < 6,4 pm. En algunas opciones, se usa un aparato de difracción láser del sistema de inhalación. Por ejemplo, en diversas opciones el cartucho con un vaciado de > 80%, 85% o 90% y descrito en la solicitud de patente de EE.UU. n° de Serie 12/727.179, presentada el 18 de marzo de 2010, en el que se mide el diámetro geométrico mediano volumétrico (VMGD) de las partículas para valorar el rendimiento un VMGD de partículas emitidas de < 12,5 pm, < 7,0 pm, < 5,8 pm o < 4,8 pm pueden indicar un rendimiento aerodinámico progresivamente mejor. Las opciones descritas en la presente memoria descriptiva muestran que las partículas de FDKP con un contenido de isómero trans entre aproximadamente 45% y aproximadamente 65% exhiben características beneficiosas para el suministro de fármacos a los pulmones, como un rendimiento aerodinámico mejorado.
La fracción respirable en el relleno (RF/relleno) representa el % de polvo en una dosis que es emitido desde un inhalador tras la descarga del contenido de polvo rellenado para ser usado como la dosis, y que es adecuado para la respiración, es decir, el porcentaje de partículas de la dosis rellenada que son emitidas con tamaños adecuados para el suministro pulmonar, que es una medida del rendimiento aerodinámico de partículas. Como se describe en la presente memoria descriptiva, un valor de RF/relleno de 40% o más de 40% refleja características aceptables del rendimiento aerodinámico. En algunas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, la fracción respirable de un relleno puede ser de más de 50%. En un ejemplo de opción, una fracción respirable de relleno puede ser de hasta aproximadamente 80%, en que aproximadamente 80% del relleno es emitido con tamaños de partículas < 5,8 pm, medidos mediante el uso de técnicas estándar.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "polvo seco" se refiere a una composición en forma de partículas finas que no está puesta en suspensión o disuelta en un propelente, material portador u otro líquido. Esto no quiere decir necesariamente que esté implicada una ausencia completa de todas las moléculas de agua.
Los valores específicos de RF/relleno pueden depender del inhalador usado para suministrar el polvo. Los polvos generalmente tienden a aglomerarse y algunas partículas cristalinas de DKP forman polvos particularmente cohesivos. Una de las funciones del inhalador de polvo seco es desaglomerar el polvo de forma que las partículas resultantes comprendan una fracción respirable adecuada para suministrar una dosis por inhalación. Sin embargo, la desaglomeración de polvos cohesivos normalmente es incompleta por lo que la distribución de tamaños de partículas observada al medir la fracción respirable suministrada por un inhalador no coincidirá con la distribución de tamaños de las partículas primarias, es decir, el perfil se desplazará hacia partículas más grandes. Los diseños de inhaladores varían en su eficacia de desaglomeración y, por tanto, variará también el valor absoluto de FR/relleno observado usando diferentes diseños. Sin embargo, el RF/relleno óptimo como una función del contenido de isómeros será el mismo de un inhalador a otro.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la desviación típica de la medición para el método o dispositivo que está siendo empleado para determinar el valor.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "exenta de tensioactivos" se usa para indicar que no está presente tensioactivo alguno en ninguno de los reactivos, incluidas las soluciones y/o suspensiones usadas en
el procedimiento para preparar las partículas microcristalinas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cristalito" se usa para hacer referencia a las unidades cristalinas integrales de una partícula de dicetopiperazina, que puede tener tamaños variables.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "partículas microcristalinas" comprende los cristalitos de una piperazina que tienen una distribución de tamaños de partículas de 0,05 pm a aproximadamente 100 pm, medida mediante difracción láser que tiene tamaños de partículas de menos de 50 pm, menos de 20 pm o menos de 10 pm de diámetro. En una opción, los cristalitos pueden variar en el intervalo de tamaños de 0,01 a 1 pm.
Dicetopiperazinas
Una clase de agentes de suministro de fármacos que han sido usados para resolver problemas en las técnicas farmacéuticas, como la inestabilidad y/o escasa absorción de fármacos, son las 2,5-dicetopiperazinas. Las 2,5-dicetopiperazinas están representadas por el compuesto de fórmula genera 1, como se muestra a continuación, en la que E1 y E2 son independientemente N o, más en particular, NH. En otras opciones, E1 y/o E2 son independientemente un oxígeno o un nitrógeno, de forma que cuando uno cualquiera de los sustituyentes E1 y E2 es un oxígeno y el otro es un nitrógeno, la fórmula produce el análogo de sustitución dicetomorfolina, o cuando tanto E1 como E2 son oxígeno, la fórmula produce en análogo de sustitución dicetodioxano.
Fórmula 1
Estas 2,5-dicetopiperazinas se ha mostrado que son útiles en el suministro de fármacos, particularmente los que portan grupos ácidos R1 y R2 como se describe, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. n° 5.352.461 titulada " Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System ", 5.503.852 titulada " Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System", 6,071,497 titulada " Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine" y 6.331.318 titulada "Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System". Las dicetopiperazinas se pueden formar como micropartículas que incorporan un fármaco o micropartículas en las que se puede adsorber un fármaco. La combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede conferir estabilidad del fármaco y/o características de absorción mejoradas. Estas micropartículas pueden ser administradas por diversas vías de administración. En forma de polvos secos, las micropartículas pueden ser suministradas por inhalación a zonas específicas del sistema respiratorio, incluidos los pulmones.
Estas micropartículas de la técnica anterior se obtienen normalmente mediante precipitación basada en el pH del ácido (o base) libre, dando lugar a micropartículas autoensambladas comprendidas por placas cristalinas agregadas con una morfología reajustada. La estabilidad de la partícula puede ser mejorada mediante pequeñas cantidades de un tensioactivo, como polisorbato-80, en la disolución de DKP a partir de la cual se precipitan las partículas (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 7.799.344 titulada " Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents"). Finalmente, el disolvente puede ser separado para obtener un polvo seco. Los métodos de separación del disolvente incluyen liofilización y secado por aspersión (vease, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 8.039.431 titulada "A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent" y la patente de EE.Uu . n° 6.444.226 titulada " Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents"). Las partículas descritas en la presente memoria descriptiva son distintas de las partículas de la técnica anterior en que son entidades física y morfológicamente distintas y están preparadas mediante un método mejorado. La presente descripción se refiere a FDKP que debe entenderse como el ácido libro o el anión disuelto.
Otras partículas de la técnica anterior se obtienen mediante secado por aspersión de soluciones de DKP para obtener partícvulas de las sales amorfas de DKP normalmente con una morfología esférica hundida como las descirtas en las patentes de EE.UU. n° 7.820.676 y 8.278.308, tituladas " Diketopiperazine salts for drug delivery and related methods".
Los métodos para sintetizar dicetopiperazinas se describen, por ejemplo, por Katchalski, et al., J. Amer. Chem. Soc.
68, 879-880 (1946) y Kopple, et al., J. Org. Chem. 33(2), 862-864 (1968). La 2,5-diceto-3,6-di(aminobutil(piperazina (Katchalski et al. se refieren a la misma como anhídrido de lisina) se pueden preparar también a través de la ciclodimerización de N- g -P-L-lisina en fenol fundido, análoga al método de Kopple, seguido de separación de los grupos (P) bloqueantes con un reactivo y condiciones apropiados. Por ejemplo, los grupos protectores CBz pueden
ser separados usando HBr 4,3 M en ácido acético. Esta vía usa un material de partida disponible en el comercio, implica condiciones de reacción que se describe que conservan la estereoquímica de los materiales de partida en el producto y se pueden adaptar a escala fácilmente todas las etapas para la fabricación. Se describen también métodos para sintetizar dicetopiperazinas en la patente de Ee .UU. n° 7.709.639 titulada " Catalysis of Diketopiperazine Synthesis".
La fumaril-dicetopiperazina (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-diceto-dicetopiperazina; FDKP) es una dicetopierazina preferida para aplicaciones pulmonares:
La FDKP proporciona una matriz de micropartículas beneficiosa porque tiene una baja solubilidad en ácido, pero es fácilmente soluble a pH neutro o básico. Estas propiedades permiten que la FDKp cristalice y los cristales se autoensamblen en forma de micropartículas bajo condiciones ácidas. Las partículas se disuelven fácilmente bajo condiciones fisiológicas en las que el pH es neutro. Como se ha indicado, las micropartículas que tienen un diámetro entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 pm pueden alcanzar los pulmones, atravesando satisfactoriamente la mayoría de las barreras naturales. Las partículas en este intervalo de tamaños pueden ser fácilmente preparadas a partir de FDKP.
La FDKP posee dos centros asimétricos en el anillo de dicetopiperazina. La FDKP se fabrica en forma de una mezcla de isómeros geométricos que se identifican como "cis-FDKP" y "trans-FDKP", según la disposición de las cadenas laterales con relación al "anillo" central de dicetopiperazina. Los enantiómeros R,R y S,S tienen "brazos laterales" de propenil(amidobutilo) que en proyección desde el mismo plano del anillo de dicetopiperazina (A y B siguientes) y, por tanto, se denominan isómeros cis, mientras que el compuesto R,S tiene los "brazos laterales" en proyección desde lados de planos opuestos del anillo de dicetopiperazina (C siguiente) yse denomina isómero trans.
Han sido producidos polvos de micropartículas de FDKP con un rendimiento aerodinámico aceptable, al ser medido mediante RF/relleno con inhaladores moderadamente eficaces, como el inhalador MEDTONE® descrito en la patente de EE.UU. n° 7.464.706 titulada " Unit Dose Cartridge and Dry Powder Inhaler" a partir de FDKP con un contenido de isómero trans que varía en el intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 65%. Las partículas con un contenido de isómero en este intervalo también tienen un buen rendimiento con inhaladores de eficacia elevada como los descritos en la patente de EE.UU. n° 8.499,757 titulada " A Dry Powder Inhaler and System for Drug Delivery", presentada el 12 de junio de 2009, patente de EE.UU. 8.424.518 titulada " Dry Powder Inhaler and System for Drug Delivery", presentada el 12 de junio de 2009, solicitud de patente de EE.UU. n° 13/941.365 titulada " Dry Powder Drug Delivery System and Methods", presentada el 12 de lunio de 2013 y solicitud de patente de EE.UU. n° 12/717.884, titulada " Improved Dry Powder Drug Delivery System", presentada el 4 de marzo de 2010. Los polvos que comprenden micropartículas que contienen más de 65% de FDKP trans tienden a tener una relación RF/relleno inferior y más variable. Las micropartículas enriquecidas en isómero trans de FDKP tienen una morfología alterada y conducen también a suspensiones viscosas que son difíciles de tratar.
Las formulaciones de micropartículas de FDKP que tienen un contenido de isómero trans de aproximadamente 45% a aproximadamente 65% proporcionan polvos con propiedades aerodinámicas aceptables, como se describe en la
patente de EE.UU. n° 8.227.409. Las formulaciones de partículas de FDKP que tienen un área superficial específica definida de menos de 67 m2/g proporcionan también polvos secos para inhalación con propiedades aerodinámicas aceptables, como se describe en la patente de EE.UU. n° 8.551,528 titulada "Diketopiperazine Microparticles with Defined Specific Surface Areas", presentada el 11 de junio de 2010. Estos polvos de FDKP, sin embargo, tienden a ser cohesivos y el inhalador está diseñado para superar esta característica.
Por tanto, es deseable producir polvos de dicetopiperazina que tenga una composición de partículas que sea menos cohesiva, que puedan permitir un suministro de fármaco más eficaz y que impliquen un menor diseño del inhalador. La presente descripción ha descubierto que el presente método para preparar partículas microcristalinas de dicetopiperazina, como por ejemplo FDKP y sal de disodio de FDKP, proporciona polvos secos microcristalinos con un rendimiento aerodinámico aceptable y que los polvos son menos cohesivos, difieren en densidad, tienen una estructura física alternada y no se autoensamblan en suspensión y proporcionan una capacidad aumentada para el contenido de fármaco, que incluye el suministro de uno o más agentes activo, lo cual no estaba anticipado.
Se determinó que se podía obtener una consistencia mejorada de la homogeneidad de las partículas con un procedimiento diferente para preparar las micropartículas de dicetopiperazina. Los presentes métodos para preparar las composiciones y las composiciones que comprenden las presentes partículas microcristalinas de dicetopiperazina proporcionan polvos secos para una inhalación pulmonar con características aerodinámicas físicas y morfológicas beneficiosas.
Selección e incorporación de agentes activos
En ejemplos de opciones que comprenden FDKP, al menos en la medida en que las partículas microcristalinas descritas en la presente memoria descriptiva retengan el contenido de isómeros anterior, pueden adoptar otras características adicionales beneficiosas para un suministro al pulmón y/o para la adsorción de fármacos. La patente de EE.UU. n° 6.428.771 titulada " Method for Drug Delivery to the Pulmonary System" describe el suministro de partículas de DKP al pulmón. La patente de EE.UU. n° 6.444.226, titulada " Purification and Stabilization of Peptide and Protein Pharmaceutical Agents" describe métodos beneficiosos para adsorber fármacos sobre superficies de micropartículas. Las propiedades de las superficies de micropartículas pueden ser manipuladas para conseguir las características deseadas descritas en la patente de EE.UU. n° 7.799.344 titulada "Method of Drug Formulation based on Increasing the Affinity of Crystalline Microparticle Surfaces for Active Agents". La patente de EE.UU. n° 7.803.404 titulada "Method of Drug Formation based on Increasing the Affinity of Active Agents for Crystalline Microparticle Surfaces" describe métodos para favorecer la adsorción de agentes activos sobre micropartículas, como lo hace la patente de EE.UU. n° 7.803.404. Estas enseñanzas pueden ser aplicadas a la adsorción del agente activo a cristalitos en suspensión, por ejemplo, antes del secado por aspersión.
Las partículas microcristalinas descritas en la presente memoria descriptiva pueden comprender uno o más agentes activos. Como se usa en la presente memoria descriptiva, un "agente activo", usado de forma intercambiable con "fármaco", se refiere a sustancias farmacéuticas, que incluyen productos farmacéuticos de moléculas pequeñas, productos biológicos y agentes bioactivos. Los agentes activos se pueden producir de forma natural, recombinante o de origen sintético, que incluyen proteínas, polipéptidos, péptidos, ácidos nucleicos, macromoléculas orgánicas, compuestos orgánicos sintéticos, polisacáridos y otros azúcares, ácidos grasos y lípidos y anticuerpos y sus fragmentos que incluyen, pero sin limitación, anticuerpos humanizados o quiméricos, F(ab), F(ab)2, un anticuerpo de cadena única solo o fusionado a otros polipéptidos o anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico para antígenos cancerígenos. Los agentes activos se pueden clasificar en una variedad de actividades y clases biológicas, como agentes vasoactivos, agentes neuroactivos que incluyen agonistas y antagonistas opioides, hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, agentes antivirales, antígenos, agentes infecciosos, mediadores inflamatorios, hormonas, agonistas y antagonistas de receptores de superficies celulares y antígenos de superficies celulares. Más particularmente los agentes activos pueden incluir, de una manera no limitativa, citoquinas, lipoquinas, ancefalinas, alquinos, ciclosporinas, anticuerpos anti-IL-8, antagonistas de IL-8 que incluyen ABX-IL-8; prostaglandinas que incluyen PG-12, bloqueadores de receptores de LTB que incluyen LY29311, BlIL 284 6 CP105696; triptanos como sumatriptano y palmitoleato, insulina y sus análogos, hormonas del crecimiento y sus análogos, hormona paratiroidea (PTH) y sus análogos, péptidos relacionados con la hormona paratoroidea (PTHrP), ghrelina, obestatina, enterostatina, factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), amilina, anáogos de amilina, péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1), clopidogrel, PPACK (D-fenilalanil-L-prolil-L-arginina-clorometil-cetona), oxintomodulina (OXM), péptido YY (3-36) (PYY), adiponectina, colecistoquinina (CCK), secretina, gastrina, glucagón, motilina, somatostatina, péptido natriurético cerebral (BNP), péptido natriurético atrial (ANP), IGF-1, factor de liberación de hormona del crecimiento (GHFR), antagonista de receptor de precursor beta-4 de integrina (ITB4), analgésicos, nociceptina, nocistatina, orfanina FQ2, calcitonina, DGRP, angiotensina, sustancia P, neuroquinina A, polipéptido pancreático, neuropéptido Y, péptido inductor del sueño delta y péptido intestina vasoactivo; y análogos de los agentes activos.
El contenido de fármaco que va a ser suministrado sobre las partículas microcristalinas formadas a partir de FDKP o sal de disodio de FDKP puede ser normalmente de más de 0,01% (p/p). En una opción descrita en la presente memoria descriptiva, el contenido de fármaco que va a ser suministrado con las partículas microcristalinas puede ser de aproximadamente 0,01% (p/p) a aproximadamente 75% (p/p); de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% (p/p), de aproximadamente 10% (p/p) a aproximadamente 30% (p/p) o de aproximadamente 10% a
aproximadamente 20% (p/p). En una opción, por ejemplo, si el fármaco es insulina, las presentes micropartículas comprenden normalmente de aproximadamente 10% a 45% (p/p), o de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% (p/p) de insulina. En ciertas opciones, el contenido de fármaco de las partículas puede variar dependiendo de la forma y el tamaño del fármaco que va a ser suministrado. En una opción en la que se usa GLP-1 como agente activo, el contenido de GLP-1 puede ser hasta 40% (p/p) del contenido del polvo.
En una opción, se puede preparar una composición que comprende más de un agente activo usando el presente método mediante adsorción, por ejemplo, uniendo el agente activo a los cristalitos antes de formar el polvo seco. En una opción, se puede preparar una composición que comprende más de un agente activo usando el presente método atrapando el agente activo entre y en el seno de los cristalitos, por ejemplo, secando por aspersión el material, sin adsorber primero el agente activo a los cristalitos.
El método para preparar esta composición puede comprender las etapas de preparar partículas microcristalinas de dicetopiperazina que comprenden más de un agente activo; en que cada agente/ingrediente activo es tratado por separado en una disolución y añadido para separar las suspensiones de partículas de dicetopiperazina, seguidamente se combinan las dos o más suspensiones separadas que comprenden los agentes activos antes de dispersar y secar por aspersión las partículas.
En ciertas opciones descritas en la presente memoria descriptiva, los cristalitos se pueden mezclar con una disolución que comprenda uno o más agentes activos.
En ciertas opciones, los cristalitos se pueden mezclar con una disolución que comprenda uno o más agentes activos, en que las condiciones de disolución se alteran para favorecer la adsorción del agente activo sobre la superficie de los cristalitos.
Cada uno de los múltiples agentes activos puede ser adsorbido a una parte alícuota o especie de cristalitos. Los cristalitos adsorbidos en partes alícuotas se pueden mezclar conjuntamente a continuación y ser secados por aspersión. Alternativamente, una parte alícuota puede no contener agente activo con el fin de ajustar el contenido global del agente activo en el polvo seco sin alterar las condiciones usadas para adsorber el agente activo a los cristalitos.
En una opción alternativa, las una o más soluciones independientes que contienen un único agente activo se pueden combinar con una suspensión que comprenda las partículas de dicetopiperazina antes de dispersar y secar por aspersión para reformare las partículas. La composición de polvo seco resultante comprende dos o más ingredientes activos. En esta opción, la cantidad de cada ingrediente puede ser controlada en la composición, dependiendo de la necesidad de la población de pacientes que va a ser tratada.
Como es evidente a partir de la descripción que antecede, las micropartículas de las opciones descritas en la presente memoria descriptiva pueden adoptar muchas formas diferentes e incorporar muchos fármacos o agentes activos diferentes.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar opciones de las partículas microcristalinas de dicetopiperazina descritas. Debe apreciarse por los expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas desarrolladas por los inventores para que funcionen bien en la práctica de la presente descripción y, por tanto, pueden ser consideradas como modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica, considerando la presente descripción, deben apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las opciones específicas que se describen o obtener todavía un resultado análogo o similar sin apartarse del alcance de la invención.
Ejemplo 1
Fabricación de micropartículas de FDKP estándar - Se usó un procedimiento de fabricación de la técnica anterior para producir micropartículas de FDKP para fines de comparación, como partículas estándar como se describe en las patentes de EE.UU. n° 7.799,344, 7.803,404 y 8.227.409. En resumen, en el procedimiento típico de formación de partículas de FDKP, se combinan soluciones de alimentación de FDKP y ácido acético, que contienen cada una 0,05% (p/p) de polisorbato 80 (PS80) en un mezclador de cizallamiento elevado. La Tabla 1 siguiente muestra los componentes para la FDKP y las soluciones madres de insulina.
Tabla 1 - Disolución de ácido acético al 10,5% filtrada a través de una membrana de 0,2 pm
Tabla 2 - Disolución de FDKP al 2,5% filtrada a través de una membrana de 0,2 |jm
Se puede preparar una disolución madre de insulina concentrada con 1 parte de insulina y 9 partes de ácido acético aproximadamente a 2% p. El material de insulina puede ser añadido gravimétricamente a la suspensión para obtener una carga de aproximadamente 11,4% p. La suspensión que contiene insulina puede ser mezclada al menos durante aproximadamente 15 minutos y seguidamente puede ser titulada con aproximadamente 14 a aproximadamente 15% p de amoníaco acuoso a un pH de aproximadamente 4,5 desde un pH inicial de aproximadamente 3,5. La suspensión puede ser súbitamente congelada en nitrógeno líquido para formar gránulos usando un criogranulador como se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 8.590.320, que forma cristales o agrupaciones pequeños que se autoensamblan en forma de partículas de FDKP con una estructura abierta, como se muestra en las FIGS. 1A y 1B.
Las muestras de las partículas formadas se estudiaron para medir la distribución de tamaños de estas partículas en suspensión y los resultados se muestran en la FIG. 2. Los datos en la FIG. 2 muestran una representación gráfica de las mediciones de la distribución de tamaños de partículas que se representan gráficamente a escala logarítmica como la función de densidad de probabilidad (pdf. izquierda eje y) y la función de la distribución acumulativa (cdf, derecha eje y). Los datos muestran que las partículas en suspensión tienen una distribución de tamaños en un pico único que varía en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 jm de diámetro, centrado en aproximadamente 2 jm.
Fabricación de partículas microcristalinas de FDKP - De disolvió FDKP al 2,5% (p/p) en una disolución básica de amoníaco acuoso (amoníaco al 1,6%). Se añadió una disolución madre de ácido acético al 10,5% (p/p) en el mezclador de cizallamiento elevado (Sonoloator) a un pH aproximado de 2,0 bajo presión elevada para preparar las partículas. Las partículas formadas se lavaron en agua desionizada. Se encontró que las micropartículas de dicetopiperazina no son estables sin la presencia de un tensioactivo en las soluciones, sin embargo, no se añadió tensioactivo a ninguna de las soluciones o reactivos en la preparación de las partículas.
En estos experimentos, usando un mezclador de cizallamiento elevado de alimentación dual, se alimentaron pesos iguales de ácido acético aproximadamente al 10,5% y se alimentaron soluciones de FDKP aproximadamente al 2,5% a aproximadamente 16°C ± aproximadamente 2°C a 137,89 bares (2.000 psi) a través de un orificio de 0,00645 cm2 (0,001 pulgadas) para formar un precipitado mediante homogeneización. El precipitado se concentró y se lavó mediante filtración de flujo tangencial con agua desionizada. La suspensión finalmente se concentró a aproximadamente menos de 5% de sólidos, por ejemplo, de aproximadamente 2 a 3,5% basada en el peso inicial de FDKP. La suspensión concentrada puede ser analizada en cuanto al contenido de sólidos por medio de un método de secado en estufa. Para las muestras que contienen los ingredientes activos, es decir, insulina y/o GLP-1, se usó una suspensión de FDKP anterior a la que se añadió una disolución madre de insulina (se añadió insulina disuelta en ácido acético al 2% a la suspensión con mezcladura, seguidamente el pH de la suspensión se tituló con hidróxido de amonio a pH 4,5 ± 0,3. Análogamente, GLP-1 disuelto en una disolución madre de ácido acético al 2% fue añadido gravimétricamente con agitación a una suspensión de FDKP. La suspensión en FDKP de GLP-1 se tituló a pH 4,5 ± 0,1. Cada una de la suspensión en FDKP de insulina y la suspensión en FDKP de GLP-1 se dispersaron independientemente usando una boquilla de 2 fluidos de mezcla externa en un secador por aspersión Niro SD-Micro® equipado con un ciclón de eficacia elevada. Se usó nitrógeno como gas del procedimiento (25 kg/h) y el fluido de atomización (2,8 kg/h). Las muestras se trataron usando dos condiciones de tratamiento en el secador por aspersión que se citan en la Tabla 3.
Tabla 3
Para las muestras testigo, se fabricaron partículas microcristalinas de FDKP de la misma forma excepto le etapa de introducción de insulina o GLP-1.
La FIG. 3 muestra datos del experimento anterior en el que las soluciones de alimentación estaban exentas de tensioactivo. La FIG. 3 es un gráfico que ilustra la distribución de tamaños de partículas de una suspensión de partículas de FDKP que exhibe una distribución de tamaños bimodal típica de las partículas. Los tamaños de partículas en este caso varían en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 pm de diámetro con una agrupación de partículas que están centradas a 0,2 pm en diámetro y la otra agrupación de partículas centrada a 2,1 pm de diámetro.
Las muestras de las suspensiones se liofilizaron y no se secaron por aspersión. La FIG. 4 es una SEM a 2.500X de aumento de partículas liofilizadas. Como se observa en la FIG. 4, tras una liofilización de una suspensión similar, se formaron partículas de tipo copos grandes y proporcionaron un tamaño medio mucho mayor cuando se volvieron a poner en suspensión en agua, como se observa en la FIG. 5. La FIG. 5 muestra la distribución de tamaños de partículas en suspensión de una muestra que fue liofilizada a partir de partículas preparadas sin usar un tensioactivo. En este estudio, el diámetro del tamaño de partículas de las partículas vueltas a poner en suspensión aumentó desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 90 pm o más.
La FIG. 6 muestra un aumento típico de 2.500X de una micrografía de barrido electrónico de una muestra de polvo de una preparación exenta de tensioactivo de partículas microcristalinas de FDKP que se formó usando el presente método y se secó por aspersión como se describió con anterioridad. Como se observa en la FIG. 6, las partículas son homogéneamente esférica con una estructura que comprende una envoltura de cristalitos. Cuando la suspensión exenta de tensioactivo se secó por aspersión, se formaron partículas con un diámetro físico de aproximadamente 4 pm, como se muestra en la FIG. 6. Al contrario que las partículas de FDKP estándar, estas partículas se disociaron en partículas de 0,2 pm de diámetro cuando se dispersaron en agua, como se muestra en la FIG. 7. Por lo tanto, se demostró que los tensioactivos desempeñan una función en la integridad de las partículas. La dispersión de las partículas en ácido clorhídrico 0,01 M inhibió la disociación de las partículas como se demuestra en la FIG. 8. Es posible que la FDKP disuelta precipite durante el secado por aspersión y se puede depositar a lo largo de los contornos entre partículas primarias y pueda actuar como u cemento. El "cemento" de FDKP se disuelve en agua y las partículas se disocian en forma de partículas primarias de 0,2 pm; la solubilidad inferior de FDKP en ácido evita la didisolución y conserva la integridad de las partículas.
Ejemplo 2
Fabricación de partículas microcristalinas de FDKP mediante un procedimiento alternativo usando una sal de dicetopiperazina - Alternativamente, se pueden formar cristalitos de FDKP a partir de soluciones de alimentación que contienen tensioactivos. Se preparó una disolución de alimentación de FDKP disolviendo la sal de disocio de FDKP (Na2FDKP) en agua que contenía polisorbato 80 (PS80) como tensioactivo, sin usar amoníaco como reactivo. Se preparó también una disolución de alimentación que contenía ácido acético (10,5% p/p) y PS80 (0,5% p/p). La mezcla de las dos soluciones de alimentación en un dispositivo DUAL FEED SONOLATOR cristalizó la FDKP y produjo la distribución bimodal de tamaños de partículas ilustrada en la FIG. 9. Como de muestra en la FIG. 9, aproximadamente un 26% de los cristales primarios formados tenían un diámetro de aproximadamente 0,4 pm y aproximadamente un 74% de las partículas mayores tenían un diámetro de aproximadamente 2,4 pm. Esta suspensión fue tratada y secada por aspersión para obtener partículas y fueron observadas bajo SEM. Las micrografías de SEM se tomaron a un aumento de 2.500X y 10.000X y se recogen en las FIGS. 10A y 10B. Las FIGS. 10A y 10B muestran que las partículas son similares y de forma esférica, pero más pequeñas que las mostradas en la FIG. 6 del Ejemplo 1, las cuales se preparando usando el FDKP en forma de ácido libre. La Tabla 4 siguiente muestra algunas de las características físicas medidas para un polvo preparado mediante liofilización y un polvo preparado mediante secado por aspersión (SD) usando sal de disodio de FDKP.
Tabla 4
Los datos muestran que el polvo preparado a partir de partículas secadas por aspersión exhibía una fracción respirable superior (62,8 frente a 28%), un vaciado del cartucho superior (%CE, 88,2% frente a 83,8%) y unas densidades aparentes (0,159 g/ml) y corriente (0,234 g/ml) superiores que el polvo liofilizado (0,019 y 0,03 g/ml, respectivamente).
Ejemplo 3
Fabricación de partículas microcristalinas de FDKP que contienen un agente activo - Se incorporó un ingrediente
farmacéutico activo (agente activo) a las partículas añadiendo una disolución de agente activo a una suspensión de cristalitos de FDKP exentos de tensioactivo y seguidamente se secó por aspersión la mezcla para separar el disolvente, como se describe en el Ejemplo 1. Se prepararon también partículas testigo (FDKP-insulina) mediante el método estándar de autoensamblado usando pS-80 en las soluciones para preparar un polvo para inhalación pulmonar. En este estudio, se disolvió insulina en ácido acético diluido y se añadió a una disolución de cristalitos exentos de tensioactivo de FDKP (muestras 1 y 2 de la Tabla 5) preparados como en el Ejemplo 1. La suspensión se secó por aspersión para obtener un polvo seco que contenía aproximadamente 10% p de insulina. Se tomaron muestras de los polvos para diversos análisis que incluían el suministro a través de un inhalador de resistencia elevada y microscopía de exploración electrónica y los resultados se muestran en la Tabla 5. Las partículas tenían aproximadamente el mismo tamaño que las partículas sin insulina (Ejemplo 1) y la morfología de las partículas (FIG.
11) era la misma que las de la FIG. 6. Además, las muestras 1 y 2 eran un polvo menos denso que las partículas estándar y las partículas de la muestra 1 tenían un área superficial específica (SSA) mayor que el testigo. La distribución de insulina no es conocida, no hay depósitos evidentes de insulina sobre la superficie de las partículas, lo cual sugiere que la insulina está en el interior de las partículas o incorporada en la pared de las partículas.
Tabla 5
Los datos recogidos en la Tabla 5, sin embargo, muestran que los polvos exentos de tensioactivo se comportan de forma diferente a las partículas estándar para el mismo contenido de insulina, Por ejemplo, para el mismo contenido de insulina, el polvo exento de tensioactivo fue liberado más eficazmente (96,4%) desde el inhalador que la partícula estándar (85%). El aumento del porcentaje de vaciado del cartucho (% CE) india que el polvo tiene una capacidad de flujo aumentada. La fracción respirable (% RF sobre relleno) fue mayor para las partículas testigo ya que el inhalador usado para ensayar los polvos estaba diseñado para los polvos testigo.
Ejemplo 4
Fabricación de partículas microcristalinas de FDKP mediante un procedimiento alternativo usando una sal de dicetopiperazina - En este estudio, se usó sal de disodio de FDKP para preparar la suspensión de partículas de sal de FDKP descrita en el Ejemplo 2. Se añadió una disolución de insulina a una suspensión de microcristales exentos de tensioactivo de FDKP preparada como en el ejemplo 2. La suspensión se secó por aspersión para obtener un polvo seco que contenía aproximadamente 10% p de insulina. La morfología de las partículas formadas se muestra en las SEM en las FIGS. 12a y 12B, a un aumento de 2.500X y 10.000X (respectivamente). Como se observa en las FIGS. 12A y 12B, la morfología fue igual que en las partículas sin insulina, mostrando una estructura de forma esférica que tenía un diámetro mediano de partículas de 2,6 pm, como se muestra en la FIG. 13 y se ilustra mediante que también tenían un diámetro que varía en el intervalo de aproximadamente 1,0 pm a aproximadamente 10 pm.
Ejemplo 5
Fabricación de partículas microcristalinas de FDKP que contienen más de un agente activo - En otra opción, se puede preparar una composición que comprende más de un agente activo usando el presente método. El método para preparar esta composición comprende las etapas anteriormente descrita para cada agente activo individual para formar una suspensión activa anti-FDKP de cada uno de los agentes activos que van a ser incorporados en la composición. Seguidamente, las suspensiones se combinan y se entremezclan para formar una mezcla. Seguidamente la mezcla combinada se dispersa y se seca por aspersión como se describió anteriormente para preparar las partículas microcristalinas de dicetopiperazina que comprenden más de un agente activo. En un ejemplo de estudio, se preparó un polvo de combinación de insulina y GLP-1.
Se mezclaron suspensiones de cristalitos de FDKP preparados como en el Ejemplo 1 con soluciones de diversos atentes activos (por ejemplo, ghrelina, heparina de bajo peso molecular, oxintomodulina) y se secaron por aspersión para obtener partículas de propiedades similares a las del Ejemplo 3.
Ejemplo 6
Fabricación de partículas microcristalinas de FDKP que contienen dos agentes activos
Se produjo un polvo de combinación con dos agentes activos (GLP-1 e insulina) preparando en primer lugar una
suspensión de cristalitos de FDKP con insulina y una segunda suspensión con cristalitos con GLP-1. Seguidamente se mezclaron las dos suspensiones y la suspensión combinada se secó por aspersión para obtener un polvo seco que contenía ambos agentes activos. Las suspensiones de cristalitos se prepararon como en Ejemplo 1; después de que se añadieron los agentes activos, la suspensión se ajustó a pH 4,5 para favorecer la adsorción sobre los cristalitos. La FIG. 14 es una representación gráfica de datos que ilustran la distribución de tamaños de partículas del polvo de combinación (1) secado por aspersión y la suspensión de cristalitos con agentes activos individuales, FDKP-insulina (2) y FDKP-GLP-1.
Como se observa en la FIG. 14, la distribución de tamaños de partículas del polvo de combinación se centró entre las dos suspensiones individuales y era significativamente más estrecha. El polvo de combinación comprendía partículas que tenían un diámetro de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm. Los cristalitos que contenía insulina eran más pequeños (de aproximadamente 0,25 pm a aproximadamente 10 pm) que los cristalitos que contenían GLP-1, que tienen un diámetro que varía en el intervalo de aproximadamente 0,5 pm a aproximadamente 50 pm. La etapa de atomización en el secado por aspersión probablemente disocia las agrupaciones de cristalitos originales en suspensión y vuelve a formar las partículas con una distribución de tamaños que depende de las condiciones en la suspensión y las condiciones del secado por aspersión.
Ejemplo 7
Administración de una composición de polvo seco que comprende partículas cristalinas de dicetopiperazina a un sujeto
Se prepararon formulaciones de polvos secos que comprenden micropartículas microcristalinas de dicetopiperazina preparadas con la sal de disodio de FDKP (Na2FDKP) como se describe en el Ejemplo 1 anterior conteniendo 9 U de insulina por miligramos de composición. Se prepararon inhaladores de elevada resistencia que contenían un cartucho (inhalador Dreamboat®, MannKind Corporation) que contenían de 1 mg a 10 mg por dosis para administrar a los sujetos diagnosticados con diabetes. Se proporciona un inhalador que contiene una dosis de insulina al paciente que va a ser tratado y el paciente inhala la dosis de insulina en una inhalación única al comienzo, durante la comida o después de una comida.
Claims (10)
1. Una composición cristalina de 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina que comprende una pluralidad de partículas microcristalinas de tamaño uniforme que tienen una estructura esférica hueca y que comprenden una envoltura que comprende cristalitos de fumaril-dicetopiperazina que no se autoensamblan, en que las partículas tienen un diámetro geométrico mediano volumétrico de menos de 5 pm, en las que las partículas se forman sin la presencia de un tensioactivo mediante un método que comprende la etapa de combinar 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina disuelta en una disolución de amoníaco acuoso y una disolución de ácido acético y homogeneizar simultáneamente en un mezclador de cizallamiento elevado a presiones elevadas hasta 13,97 mPa (137,89 bares (2.000psi)) para formar un precipitado; lavar el precipitado en suspensión con agua desionizada, concentrar la suspensión y secar la suspensión en un aparato de secado por aspersión.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que las partículas microcristalinas comprenden adicionalmente uno o más ingredientes activos.
3. La composición de la reivindicación 2, en la que el uno o más ingredientes activos son un péptido, una proteína, una molécula de ácido nucleico o una molécula orgánica pequeña.
4. La composición de la reivindicación 2, en la que el uno o más ingredientes activos son un agente vasoactivo, un agente neuroactivo que incluyen agonistas y antagonistas opioides, una hormona, un anticoagulante, un agente inmunomodulador, un agente citotóxico, un antibiótico, un agente antiviral, un antígeno, un agente infeccioso, un mediador inflamatorio, un agonista o antagonista de receptores de superficies celulares o un antígeno de superficies celulares.
5. La composición de la reivindicación 4, en la que el uno o más ingredientes activos son un agente neuroactivo.
6. La composición de la reivindicación 3, en la que el uno o más ingredientes activos son al menos uno de insulina o un análogo de la misma, una hormona paratiroidea o un análogo de la misma, calcitonina, glucagón, péptido 1 de tipo glucagón, oxintomodulina, péptido YY, leptina, una citoquina, una lipoquina, una encefalina, una ciclosporina, un anticuerpo anti-IL-8, un antagonista de IL-8 que incluye ABX-IL-8; una prostaglandina que incluye PG-12, un bloqueador de receptores de LTB que incluye LY2931 1, BIIL 284 y CP105696; un triptano como sumatriptano o palmitoleato, una hormona del crecimiento o sus análogos, una péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), ghrelina, obestatina, enterostatina, factor estimulador de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), amilina, análogos de amilina, clopidogrel, PPACK (D-fenilalanil-L-propil-L-arginina-clorometil-cetona), adiponectina, colecistoquinina (CCK), secretina, gastrina motilina, somatostatina, péptido natriurético cerebral (BNP), péptido natriurético atrial (ANP), IGF-1, factor de liberación de hormona del crecimiento (GHRF), antagonista de receptor de precursor de integrina beta-4 (ITB4), analgésicos, nociceptina, nocistatina, orfanina FQ2, CGRP, angiotensina, sustancia P, neuroquinina A, un polipéptido pancreático, un neuropéptido Y, un péptido inductor del sueño delta o un péptido intestinal vasoactivo.
7. Un método para preparar partículas microcristalinas de 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina adecuadas para una administración pulmonar en forma de un polvo seco, comprendiendo el método:
a) formar partículas de dicetopiperazina según la reivindicación 1 en una suspensión que tiene una distribución bimodal de los tamaños de partículas que varía en el intervalo de 0,05 pm a 10 pm;
b) atomizar la suspensión usando un secador por aspersión bajo una corriente de aire o gas, y
c) reformar las partículas mediante secado por aspersión en forma de un polvo seco que comprende las partículas microcristalinas de dicetopiperazina que tiene esferas huecas.
8. El método de la reivindicación 7, que comprende adicionalmente la etapa de añadir una disolución que comprende uno o más agentes activos a la suspensión de la etapa a).
9. Una composición cristalina de 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, para ser usada en el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con el sistema endocrino en un paciente que lo necesita.
10. Una composición cristalina de 3,6-bis(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina según la reivindicación 4, para ser usada en el tratamiento de hiperglicemia y/o diabetes en un paciente que lo necesita.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361800520P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
PCT/US2014/029491 WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2754388T3 true ES2754388T3 (es) | 2020-04-17 |
Family
ID=50631084
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES14721140T Active ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
ES19186542T Active ES2928365T3 (es) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Composiciones de dicetopiperazina microcristalina, métodos de preparación y uso del mismo |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES19186542T Active ES2928365T3 (es) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Composiciones de dicetopiperazina microcristalina, métodos de preparación y uso del mismo |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10421729B2 (es) |
EP (2) | EP3587404B1 (es) |
JP (5) | JP6523247B2 (es) |
KR (3) | KR102391750B1 (es) |
CN (2) | CN105102436B (es) |
AU (6) | AU2014228415B2 (es) |
BR (1) | BR112015023168B1 (es) |
CA (1) | CA2906817C (es) |
ES (2) | ES2754388T3 (es) |
HK (1) | HK1219097A1 (es) |
IL (1) | IL241490B (es) |
MX (2) | MX369136B (es) |
SG (2) | SG10201708090TA (es) |
WO (1) | WO2014144895A1 (es) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
JP4681231B2 (ja) | 2002-03-20 | 2011-05-11 | マンカインド コーポレイション | 吸入装置 |
EP1786784B1 (en) | 2004-08-20 | 2010-10-27 | MannKind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
DK2322180T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Diketopiperazinsalte for drug delivery |
KR101643478B1 (ko) | 2005-09-14 | 2016-07-27 | 맨카인드 코포레이션 | 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법 |
MX360812B (es) | 2006-02-22 | 2018-11-16 | Mannkind Corp | Un método para mejorar las propiedades farmacéuticas de micropartículas que contienen dicetopiperazina y un agente activo. |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
KR101655053B1 (ko) | 2008-06-13 | 2016-09-07 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
EP2582421A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-04-24 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
JP6312262B2 (ja) | 2012-07-12 | 2018-04-18 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
KR102391750B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-04-28 | 맨카인드 코포레이션 | 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법 |
CN105451716A (zh) | 2013-07-18 | 2016-03-30 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
WO2017104741A1 (ja) | 2015-12-16 | 2017-06-22 | 日本曹達株式会社 | アリールアゾール化合物および有害生物防除剤 |
JP2019504684A (ja) * | 2016-01-29 | 2019-02-21 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末吸入器 |
US20190321290A1 (en) * | 2016-01-29 | 2019-10-24 | Mannkind Corporation | Composition and method for inhalation |
US11180485B2 (en) * | 2016-09-15 | 2021-11-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Diaryl-azole compound and formulation for controlling harmful organism |
JP2021527058A (ja) * | 2018-06-07 | 2021-10-11 | マンカインド コーポレイション | 吸入のための組成物および方法 |
JP7410952B2 (ja) | 2018-12-21 | 2024-01-10 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Glp-1ペプチドの噴霧乾燥のプロセス |
CN111544420B (zh) * | 2020-05-22 | 2022-04-29 | 中国药科大学 | 可吸入泡腾粉雾剂及其在制备感染性肺炎药物中的应用 |
WO2022108939A1 (en) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | United Therapeutics Corporation | Inhaled imatinib for pulmonary hypertension field |
AU2022376952A1 (en) * | 2021-10-27 | 2024-04-11 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension |
Family Cites Families (1060)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB475440A (en) | 1935-09-23 | 1937-11-19 | Mine Safety Appliances Co | Improvements in or relating to apparatus for determining the flow resistance of breathing apparatus elements |
US2549303A (en) | 1949-04-20 | 1951-04-17 | Bristol Lab Inc | Inhaler for crystalline pencilllin or the like |
BE509861A (es) | 1952-03-13 | |||
US2754276A (en) | 1953-02-12 | 1956-07-10 | Du Pont | Cellular compositions utilizing dinitrosopentamethylene-tetramine as the blowing agent |
US3337740A (en) | 1962-02-13 | 1967-08-22 | Deering Milliken Res Corp | Process for separating acrylic acid from impurities |
US4187129A (en) | 1962-05-14 | 1980-02-05 | Aerojet-General Corporation | Gelled mechanically stable high energy fuel composition containing metal platelets |
FR1451293A (fr) | 1964-05-18 | 1966-01-07 | Entoleter | Matière composite et son procédé de préparation |
US3407203A (en) | 1965-03-22 | 1968-10-22 | Union Carbide Corp | Novel process for the preparation of diketopiperazines |
US3669113A (en) | 1966-03-07 | 1972-06-13 | Fisons Ltd | Inhalation device |
US3518340A (en) | 1968-04-15 | 1970-06-30 | Dow Corning | Method of forming silicone rubber drug carriers |
US3622053A (en) | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
US3673698A (en) | 1970-11-25 | 1972-07-04 | Albert S Guerard | Process for freeze drying with carbon dioxide |
BE794951A (fr) | 1972-02-03 | 1973-05-29 | Parke Davis & Co | Conditionnement soluble dans l'eau |
US3873651A (en) | 1972-05-12 | 1975-03-25 | Atomic Energy Commission | Freeze drying method for preparing radiation source material |
US3823843A (en) | 1972-10-26 | 1974-07-16 | Lilly Co Eli | Locking capsule |
US3856142A (en) | 1973-01-24 | 1974-12-24 | Mine Safety Appliances Co | Inhalant package |
FR2224175B1 (es) | 1973-04-04 | 1978-04-14 | Isf Spa | |
US3980074A (en) | 1973-07-18 | 1976-09-14 | Beecham Group Limited | Device for the administration of powders |
GB1479283A (en) | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
GB1459488A (en) | 1974-03-19 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazinedione derivatives |
IT1017153B (it) | 1974-07-15 | 1977-07-20 | Isf Spa | Apparecchio per inalazioni |
US4018619A (en) | 1974-09-23 | 1977-04-19 | Iu Technology Corporation | Highly activated mixtures for constructing load bearing surfaces and method of making the same |
US4005711A (en) | 1975-01-13 | 1977-02-01 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
DE2502251A1 (de) | 1975-01-17 | 1976-07-22 | Schering Ag | Vorrichtung zur inhalation pulverfoermiger feststoffe |
US4040536A (en) | 1975-05-05 | 1977-08-09 | R. P. Scherer Corporation | Locking hard gelatin capsule |
BR7603665A (pt) | 1975-06-09 | 1977-02-01 | Nat Distillers Chem Corp | Processo para comunicar resistencia a aglomeracao a um polimero de etileno-acetano de vinila e o polimero resultant |
US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
US3998226A (en) | 1975-09-22 | 1976-12-21 | Edward G. Gomez | Inhalation device for encapsulated concentrates |
GB1509979A (en) | 1975-11-28 | 1978-05-10 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin |
US4102953A (en) | 1976-05-25 | 1978-07-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Method for making extruded, solventless, composite-modified double base propellant |
USD252707S (en) | 1977-01-03 | 1979-08-21 | Joel Besnard | Inhaler |
GB1598081A (en) | 1977-02-10 | 1981-09-16 | Allen & Hanburys Ltd | Inhaler device for dispensing medicaments |
US4171000A (en) | 1977-03-23 | 1979-10-16 | Uhle Klaus P | Smoking device |
IE46865B1 (en) | 1977-04-29 | 1983-10-19 | Allen & Hanburys Ltd | Device for dispensing medicaments |
US4148308A (en) | 1977-05-31 | 1979-04-10 | Sayer William J | Mouthpiece with a tongue retractor |
US4110240A (en) | 1977-07-29 | 1978-08-29 | Wyrough And Loser, Inc. | Coprecipitation process |
US4091077A (en) | 1977-08-12 | 1978-05-23 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Process for recovering filler from polymer |
US4211769A (en) | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
US4268460A (en) | 1977-12-12 | 1981-05-19 | Warner-Lambert Company | Nebulizer |
CA1113044A (en) | 1977-12-16 | 1981-11-24 | J. Paul Leblond | Personal repellant device |
US4356167A (en) | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
US4175556A (en) | 1978-04-07 | 1979-11-27 | Freezer Winthrop J | Inhaler with flow-through cap |
US4196196A (en) | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
US4168002A (en) | 1978-08-03 | 1979-09-18 | Crosby Leslie O | Multiple-seed package card |
US4272398A (en) | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
DE2840442C2 (de) | 1978-09-16 | 1982-02-11 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verwendung des Diketopiperazins L-Leu-L-Trp als Geschmacksstoff für Getränke mit bitterer Geschmacksrichtung |
DE2849493C2 (de) | 1978-11-15 | 1982-01-14 | Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems | In der Hand zu haltender Aerosolspender |
USD269463S (en) | 1978-12-08 | 1983-06-21 | Fisons Limited | Container for a medicinal inhaler |
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
US4407525A (en) | 1979-10-04 | 1983-10-04 | Gao Gesellschaft Fur Automation Und Organisation Mbh | Identification card with hallmark for authentication by incident and transmitted light |
GB2072536B (en) | 1980-03-25 | 1983-12-07 | Malem H | Nebuliser |
US4289759A (en) | 1980-06-23 | 1981-09-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Immunoregulatory diketopiperazine compounds |
EP0055537B1 (en) | 1980-12-12 | 1984-12-05 | Combi Co., Ltd. | Inhaler |
US4900730A (en) | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
GB2092136B (en) | 1981-01-17 | 1985-06-05 | Mitsui Toatsu Chemicals | Production of n-substituted amide compounds |
JPS58140026A (ja) | 1982-01-14 | 1983-08-19 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
IT1220979B (it) | 1981-06-04 | 1990-06-21 | Lofarma Farma Lab | Capsule contenenti un allergene e procedimento per la loro preparazione |
DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
SE438261B (sv) | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
US5260306A (en) | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
USD276654S (en) | 1981-09-15 | 1984-12-04 | Aktiebolaget Draco | Medical aerosol inhalation device |
KR890000664B1 (ko) | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
US4659696A (en) | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
US4483922A (en) | 1982-05-14 | 1984-11-20 | Amf Inc. | Inactivation of enzymes |
US4526804A (en) | 1982-08-30 | 1985-07-02 | Ball Corporation | Method for providing sheet metal stock with finely divided powder |
US4487327A (en) | 1982-12-21 | 1984-12-11 | Grayson Robert E | Locking capsule |
JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
AU90762S (en) | 1983-06-29 | 1985-08-15 | Glaxo Group Ltd | Inhaler |
US4581020A (en) | 1983-07-18 | 1986-04-08 | Trimedyne, Inc. | Medication delivery device and system for percutaneous administration of medication |
GB8325529D0 (en) | 1983-09-23 | 1983-10-26 | Lilly Industries Ltd | Medicinal forms |
CH661878A5 (de) | 1983-11-04 | 1987-08-31 | Warner Lambert Co | Kapsel-dosierungsformen. |
USD295321S (en) | 1984-03-13 | 1988-04-19 | Glaxo Group Limited | Inhaler container for a medical aerosol |
JPS60248618A (ja) | 1984-05-24 | 1985-12-09 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | ジペプチドを含有する潰瘍治療剤 |
US4927555A (en) | 1984-08-13 | 1990-05-22 | Colgate-Palmolive Company | Process for making thixotropic detergent compositions |
USD288852S (en) | 1984-08-29 | 1987-03-17 | Aruman Co., Ltd. | Disposable inhaler |
US4757066A (en) | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
IE58468B1 (en) | 1984-10-25 | 1993-09-22 | Warner Lambert Co | Method for sealing capsules and capsule |
US4592348A (en) | 1984-12-17 | 1986-06-03 | Waters Iv William C | Aerosol inhaler |
US4946828A (en) | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
US5785989A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-28 | University Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments |
US4615817A (en) | 1985-05-17 | 1986-10-07 | Mccoy Frederic C | Additives containing polytetrafluoroethylene for making stable lubricants |
CA1318730C (en) | 1985-05-30 | 1993-06-01 | C. Edward Capes | Method of separating carbonaceous components from particulate coal containing inorganic solids and apparatus therefor |
US5098590A (en) | 1988-02-04 | 1992-03-24 | Colgate Palmolive Co. | Thixotropic aqueous automatic dishwasher detergent compositions with improved stability |
AU591152B2 (en) | 1985-07-30 | 1989-11-30 | Glaxo Group Limited | Devices for administering medicaments to patients |
AT384552B (de) | 1985-08-01 | 1987-12-10 | Hurka Wilhelm | Inhalationsgeraet zur dosierung und verteilung von festkoerpern in die atemluft |
US4624861A (en) | 1985-09-05 | 1986-11-25 | Gte Products Corporation | Rare earth oxysulfide phosphors and processes for creating same |
PT83613B (en) | 1985-10-28 | 1988-11-21 | Lilly Co Eli | Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue |
WO1987003197A1 (en) | 1985-11-29 | 1987-06-04 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate |
LU86258A1 (fr) | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
US4849227A (en) | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US6849708B1 (en) | 1986-05-05 | 2005-02-01 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone and uses thereof |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US4926852B1 (en) | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
USD301273S (en) | 1986-07-10 | 1989-05-23 | Leonard G Darin | Hand held fly suction device |
JPS6320301A (ja) | 1986-07-11 | 1988-01-28 | Dainichi Color & Chem Mfg Co Ltd | キトサン微小粒体 |
US5042975A (en) | 1986-07-25 | 1991-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose |
JP2765700B2 (ja) | 1986-08-11 | 1998-06-18 | イノベータ・バイオメド・リミテツド | マイクロカプセルを含有する医薬調合物 |
AU610083B2 (en) | 1986-08-18 | 1991-05-16 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
USRE35862E (en) | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
ATE76311T1 (de) | 1986-08-19 | 1992-06-15 | Genentech Inc | Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und zytokinen. |
DE3639836A1 (de) | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Sigrid Bechter | Mundstueck fuer ein inhalationsgeraet |
KR890003520Y1 (ko) | 1986-12-20 | 1989-05-27 | 주식회사 서흥캅셀 | 의약용 캅셀 |
US4861627A (en) | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
US4981295A (en) | 1987-05-11 | 1991-01-01 | City Of Hope | Respiratory training using feedback |
US6645504B1 (en) | 1987-06-24 | 2003-11-11 | Autoimmune Inc. | Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon |
DE3727894A1 (de) | 1987-08-21 | 1989-03-02 | Stephan Dieter | Kapsel fuer pharmazeutisch wirksame inhaltsstoffe einer droge |
GB8723846D0 (en) | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
US4887722A (en) | 1987-12-11 | 1989-12-19 | Greenward Sr Edward H | Method for beneficiating by carbonaceous refuse |
DE3801326A1 (de) | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Asea Brown Boveri | Verfahren zur herstellung einer keramiksuspension |
US4981625A (en) | 1988-03-14 | 1991-01-01 | California Institute Of Technology | Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops |
GB8813338D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Osprey Metals Ltd | Powder production |
USD316902S (en) | 1988-09-02 | 1991-05-14 | Hoelfing H Curt | Meter hose inhaler reservoir |
GB8821287D0 (en) | 1988-09-12 | 1988-10-12 | Ici Plc | Device |
EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
USD321570S (en) | 1988-09-30 | 1991-11-12 | Blasdell Richard J | Inhaler |
ES2051371T3 (es) | 1988-10-04 | 1994-06-16 | Univ Johns Hopkins | Inhalador de aerosoles. |
US4984158A (en) | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
JPH02115154A (ja) | 1988-10-25 | 1990-04-27 | Kao Corp | イミド化合物及びその用途 |
USD326517S (en) | 1988-10-27 | 1992-05-26 | Glaxo Group Limited | Inhalator |
JP2692742B2 (ja) | 1988-11-30 | 1997-12-17 | 株式会社ツムラ | 新規なリグナン類 |
US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US5075027A (en) | 1989-02-06 | 1991-12-24 | Colgate Palmolive Co. | Thixotropic aqueous scented automatic dishwasher detergent compositions |
US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
IT1228460B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore monouso con capsula pre-forata |
US4983402A (en) | 1989-02-24 | 1991-01-08 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Orally administerable ANF |
SE466684B (sv) | 1989-03-07 | 1992-03-23 | Draco Ab | Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator |
US5358734A (en) | 1989-03-30 | 1994-10-25 | Gte Products Corporation | Process for producing a blue emitting lamp phosphor |
US5215739A (en) | 1989-04-05 | 1993-06-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
US4991605A (en) | 1989-04-24 | 1991-02-12 | Philip Morris Incorporated | Container for additive materials for smoking articles |
US5067500A (en) | 1989-04-24 | 1991-11-26 | Philip Morris Incorporated | Container for additive materials for smoking articles |
JPH05501505A (ja) | 1989-04-28 | 1993-03-25 | ライカー ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 乾燥粉末吸入装置 |
GB8909891D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Riker Laboratories Inc | Device |
EP0432232B1 (en) | 1989-05-01 | 1994-01-05 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for producing small particles of biologically active molecules |
US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
US5017383A (en) | 1989-08-22 | 1991-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing fine coated pharmaceutical preparation |
GB8919131D0 (en) | 1989-08-23 | 1989-10-04 | Riker Laboratories Inc | Inhaler |
US5270305A (en) | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
DK544589D0 (da) | 1989-11-01 | 1989-11-01 | Novo Nordisk As | Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof |
JP2571874B2 (ja) | 1989-11-06 | 1997-01-16 | アルカーメス コントロールド セラピューティクス,インコーポレイテッド | タンパク質マイクロスフェア組成物 |
US5188837A (en) | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
US5105291A (en) | 1989-11-20 | 1992-04-14 | Ricoh Company, Ltd. | Liquid crystal display cell with electrodes of substantially amorphous metal oxide having low resistivity |
US5131539A (en) | 1989-12-06 | 1992-07-21 | Canon Kabushiki Kaisha | Package for ink jet cartridge |
USD331106S (en) | 1989-12-30 | 1992-11-17 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh & Co. Kg | Single use inhaler |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
UA26230A (uk) | 1990-03-02 | 1999-07-19 | Глексо Груп Лімітед | Іhгалятор для спільhого використаhhя з лікувальhим блоком і лікувальhий блок |
SK280967B6 (sk) | 1990-03-02 | 2000-10-09 | Glaxo Group Limited | Inhalačný prístroj |
US6536427B2 (en) | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
US5615670A (en) | 1990-03-07 | 1997-04-01 | Fisons Plc | Powder inhaler with centrifugal force used to meter powder |
IT1240750B (it) | 1990-04-12 | 1993-12-17 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di sostanze medicamentose in polvere |
JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US5328464A (en) | 1990-04-24 | 1994-07-12 | Science Incorporated | Closed drug delivery system |
USD338268S (en) | 1990-05-04 | 1993-08-10 | Omron Corporation | Heating inhaler |
WO1991016882A1 (en) | 1990-05-08 | 1991-11-14 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
NZ238489A (en) | 1990-06-14 | 1995-09-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Inhaler with capsule in swirling chamber: capsule pierced in chamber |
DE4021263C2 (de) | 1990-07-04 | 1996-04-11 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
GB9015522D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Braithwaite Philip W | Inhaler |
US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5451410A (en) | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
US5443841A (en) | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5447728A (en) | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US5541155A (en) | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
JPH04103585A (ja) | 1990-08-24 | 1992-04-06 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ピロリジン環を有する化合物 |
SE9002895D0 (sv) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | Astra Ab | Inhalation devices for dispensing powders i |
US5074418A (en) | 1990-09-12 | 1991-12-24 | Pitney Bowes Inc. | Ink replenishing system transport and storage container |
EP0640354B1 (en) | 1990-09-26 | 2001-12-05 | Pharmachemie B.V. | Whirl chamber powder inhaler |
US5170801A (en) | 1990-10-02 | 1992-12-15 | Glaxo Inc. | Medical capsule device actuated by radio-frequency (rf) signal |
FR2667509B1 (fr) | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
GB9024760D0 (en) | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
US5124291A (en) | 1990-11-15 | 1992-06-23 | The Standard Oil Company | Method for deagglomerating and re-exposing catalyst in a fluid bed reactor |
GB9026191D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Harris Pharma Ltd | Breath actuated dispensing device |
GB9027234D0 (en) | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
WO1992011050A1 (en) | 1990-12-17 | 1992-07-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhaler |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
GB2253200A (en) | 1991-02-01 | 1992-09-02 | Harris Pharma Ltd | Inhalation apparatus and fracturable capsule for use therewith |
WO1992014449A1 (en) | 1991-02-20 | 1992-09-03 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
US5208998A (en) | 1991-02-25 | 1993-05-11 | Oyler Jr James R | Liquid substances freeze-drying systems and methods |
AU6130594A (en) | 1991-03-05 | 1994-08-15 | Miris Medical Corporation | Method and device for correcting the drift offset of a pressure sensor of a flowmeter |
US5394866A (en) | 1991-03-05 | 1995-03-07 | Aradigm Corporation | Automatic aerosol medication delivery system and methods |
US5404871A (en) | 1991-03-05 | 1995-04-11 | Aradigm | Delivery of aerosol medications for inspiration |
USD338062S (en) | 1991-03-06 | 1993-08-03 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
USD347057S (en) | 1991-03-14 | 1994-05-17 | Technosystem Limited | Inhaler |
US5797391A (en) | 1991-03-28 | 1998-08-25 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Inhaler |
US5413804A (en) | 1991-04-23 | 1995-05-09 | Cacique, Inc. | Process for making whey-derived fat substitute product and products thereof |
US5244653A (en) | 1991-05-01 | 1993-09-14 | Isp Chemicals Inc. | Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative |
US5327883A (en) | 1991-05-20 | 1994-07-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using |
US6060069A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Pulmonary delivery of pharmaceuticals |
US6055980A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-02 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5492112A (en) | 1991-05-20 | 1996-02-20 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
FR2676929B1 (fr) | 1991-05-30 | 1994-02-11 | Aerosols Bouchage Ste Fse | Inhalateur de poudres. |
AU653026B2 (en) | 1991-06-07 | 1994-09-15 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
IT1248059B (it) | 1991-06-14 | 1995-01-05 | Miat Spa | Insufflatore multidose per farmaci in polvere |
DE69230613T2 (de) | 1991-07-02 | 2000-12-28 | Inhale Inc | Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform |
US6681767B1 (en) | 1991-07-02 | 2004-01-27 | Nektar Therapeutics | Method and device for delivering aerosolized medicaments |
US5203768A (en) | 1991-07-24 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
US5337740A (en) | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
US5139878A (en) | 1991-08-12 | 1992-08-18 | Allied-Signal Inc. | Multilayer film constructions |
DE69211450T2 (de) | 1991-08-16 | 1996-12-05 | Sandoz Ag | Inhalator zur Verabreichung von pulverförmigen Substanzen |
US5287850A (en) | 1991-08-20 | 1994-02-22 | Habley Medical Technology Corporation | Timing and velocity controlled powered pharmaceutical inhaler |
US6119688A (en) | 1991-08-26 | 2000-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Powder dispenser |
USD337636S (en) | 1991-09-12 | 1993-07-20 | Devilbiss Health Care, Inc. | Ultrasonic medicament nebulizer |
US5167506A (en) | 1991-10-24 | 1992-12-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device training system |
USD348100S (en) | 1991-10-29 | 1994-06-21 | Fisons Plc | Medicament inhaler |
USD350602S (en) | 1991-11-01 | 1994-09-13 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Combined dry powder inhaler and cap |
US6063910A (en) | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
USD350821S (en) | 1991-11-18 | 1994-09-20 | Smithkline Beecham P.L.C. | Oral inhaler |
SE9103572D0 (sv) | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
USD340975S (en) | 1991-12-02 | 1993-11-02 | Thayer Medical Corporation | Combined expansion chamber metered dose inhaler dispenser and adaptor |
US5338837A (en) | 1991-12-13 | 1994-08-16 | The Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same |
DE4211475A1 (de) | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Asta Medica Ag | Pulverinhalator |
GB2262452B (en) | 1991-12-19 | 1995-12-20 | Minnesota Mining & Mfg | Inhalation device |
JP3121080B2 (ja) | 1991-12-19 | 2000-12-25 | アール・ピー・シーラー コーポレイション | カプセル封入用溶液 |
US5363842A (en) | 1991-12-20 | 1994-11-15 | Circadian, Inc. | Intelligent inhaler providing feedback to both patient and medical professional |
US5525519A (en) | 1992-01-07 | 1996-06-11 | Middlesex Sciences, Inc. | Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers |
US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
ATE146359T1 (de) | 1992-01-21 | 1997-01-15 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
DE9209050U1 (es) | 1992-02-13 | 1992-10-01 | Schrader, Barthold Von, 2400 Travemuende, De | |
US5476093A (en) | 1992-02-14 | 1995-12-19 | Huhtamaki Oy | Device for more effective pulverization of a powdered inhalation medicament |
US5469971A (en) | 1992-02-26 | 1995-11-28 | Estee Lauder Inc. | Method and apparatus for deagglomerating powder |
EP0558879B1 (en) | 1992-03-04 | 1997-05-14 | Astra Aktiebolag | Disposable inhaler |
US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
USD348929S (en) | 1992-04-03 | 1994-07-19 | Norton Healthcare Limited | Medicament inhaler |
CA2096302A1 (en) | 1992-05-15 | 1993-11-16 | David Kilis | Air flow controller and recording system |
USD344797S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
USD345013S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-08 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
USD344796S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
USD350193S (en) | 1992-06-11 | 1994-08-30 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
CA2115444C (en) | 1992-06-12 | 2000-10-03 | Yuji Makino | Preparation for intratracheobronchial administration |
US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5811127A (en) | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5394868A (en) | 1992-06-25 | 1995-03-07 | Schering Corporation | Inhalation device for powdered medicaments |
GB9213874D0 (en) | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Fisons Plc | Process to novel medicament form |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
GB9214819D0 (en) | 1992-07-13 | 1992-08-26 | Minnesota Mining & Mfg | Valve assemblies |
GB9216038D0 (en) | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Bespak Plc | Dispensing apparatus for powdered medicaments |
GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
GB2270293A (en) | 1992-09-05 | 1994-03-09 | Medix Ltd | Drug dispensing system |
USD348928S (en) | 1992-09-21 | 1994-07-19 | Schering Corporation | Inhaler |
US5333106A (en) | 1992-10-09 | 1994-07-26 | Circadian, Inc. | Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers |
AU5171293A (en) | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Colorado, The | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
CA2147260C (en) | 1992-10-19 | 1999-04-13 | Mark Bernard Mecikalski | Dry powder inhaler |
AU121578S (en) | 1992-10-22 | 1994-09-20 | Fisons Plc | An inhalation device |
USD359555S (en) | 1992-11-18 | 1995-06-20 | Nippon Glaxo Limited | Nasal medicine inhaler |
USD349572S (en) | 1992-12-10 | 1994-08-09 | Schering Corporation | Aerosol inhaler |
USD352107S (en) | 1992-12-10 | 1994-11-01 | Ciba-Geigy Corporation | Inhaler |
US6250300B1 (en) | 1992-12-11 | 2001-06-26 | Ab Astra | System for dispensing pharmaceutically active compounds |
SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
DE69323897T2 (de) | 1992-12-18 | 1999-11-04 | Schering Corp | Inhalator für pulverförmige medikamente |
US5401516A (en) | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
US6105571A (en) | 1992-12-22 | 2000-08-22 | Electrosols, Ltd. | Dispensing device |
US6880554B1 (en) | 1992-12-22 | 2005-04-19 | Battelle Memorial Institute | Dispensing device |
US5896855A (en) | 1992-12-24 | 1999-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Multi dose inhaler apparatus |
FR2700279B1 (fr) | 1993-01-14 | 1995-03-17 | Valois | Dispositif portatif pour projeter des doses d'une substance fluide à l'aide d'un flux d'air comprimé. |
AU119600S (en) | 1993-01-21 | 1994-03-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhaler device |
US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
US5888477A (en) | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
US7448375B2 (en) | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
US6024090A (en) | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
US6131567A (en) | 1993-01-29 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
US5441060A (en) | 1993-02-08 | 1995-08-15 | Duke University | Dry powder delivery system |
IL108780A (en) | 1993-02-27 | 1999-06-20 | Fisons Plc | inhaler |
US5437271A (en) | 1993-04-06 | 1995-08-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
US5372128A (en) | 1993-04-14 | 1994-12-13 | Habley Medical Technology Corporation | Fluidizing powder inhaler |
EP1025840B1 (en) | 1993-04-22 | 2005-06-29 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug compositions |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
ZA939608B (en) | 1993-04-22 | 1994-08-24 | Emisphere Tech Inc | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof. |
US5360614A (en) | 1993-04-26 | 1994-11-01 | The Estee Corporation | Method of controlling the release of carbohydrates by encapsulation and composition therefor |
DE69401204T2 (de) | 1993-04-28 | 1997-06-05 | Akzo Nobel Nv | Gonadotropin enthaltende gefriergetrocknete troepfen |
DE69416245T2 (de) | 1993-05-12 | 1999-07-08 | Teijin Ltd | Vorrichtung und verfahren zur dosierten abgabe von pulverförmigen arzneistoffen |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
US5533502A (en) | 1993-05-28 | 1996-07-09 | Vortran Medical Technology, Inc. | Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle |
USD365876S (en) | 1993-06-16 | 1996-01-02 | Chawla Brindra P S | Medicament inhaler |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
IS1796B (is) | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US5562909A (en) | 1993-07-12 | 1996-10-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants |
GB9314614D0 (en) | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
US5371046A (en) | 1993-07-22 | 1994-12-06 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company | Method to solve sog non-uniformity in the VLSI process |
JPH0741428A (ja) | 1993-07-30 | 1995-02-10 | Teijin Ltd | ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤 |
US5306453A (en) | 1993-08-18 | 1994-04-26 | Edward Shulman | Apparatus and method of making a non-woven fabric |
EP0714314B1 (en) | 1993-08-18 | 1998-10-14 | FISONS plc | Inhalator with breath flow regulation |
US5524613A (en) | 1993-08-25 | 1996-06-11 | Habley Medical Technology Corporation | Controlled multi-pharmaceutical inhaler |
BE1007551A3 (nl) | 1993-09-24 | 1995-08-01 | Philips Electronics Nv | Werkwijze voor het in een rekenmachine automatisch herstellen van consistentie in een hierarchische objektstruktuur na een interaktie door een gebruiker en rekenmachine voorzien van zo een systeem voor automatische consistentieherstelling. |
US5477285A (en) | 1993-10-06 | 1995-12-19 | Thomson Consumer Electronics, Inc. | CRT developing apparatus |
GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US5726156A (en) | 1995-03-06 | 1998-03-10 | Trega Biosciences, Inc. | Cytokine regulatory agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels |
BR9408072A (pt) | 1993-11-16 | 1997-08-12 | Depotech Corp | Vesículas com liberação controlada de ativos |
EP0655237A1 (de) | 1993-11-27 | 1995-05-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medizinische Aerosolformulierung |
USD358880S (en) | 1993-12-02 | 1995-05-30 | Tenax Corporation | Dry powder inhalator |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
DE4422710C1 (de) | 1994-06-29 | 1995-09-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationsgerät mit einem Elektronikmodul zur Funktionsüberwachung |
DK0732952T3 (da) | 1993-12-18 | 2000-09-25 | Merck Patent Gmbh | Pulverinhalator |
USD357603S (en) | 1993-12-20 | 1995-04-25 | Wolff Stephen H | Base for displaying or holding items |
US5415162A (en) | 1994-01-18 | 1995-05-16 | Glaxo Inc. | Multi-dose dry powder inhalation device |
US5484606A (en) | 1994-01-24 | 1996-01-16 | The Procter & Gamble Company | Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives |
PT101450B (pt) | 1994-02-02 | 1999-11-30 | Hovione Produtos Farmaceuticos | Novo dispositivo para inalacao |
NZ279549A (en) | 1994-02-09 | 1996-11-26 | Kinerton Ltd | Obtaining solid material by drying a solution thereof, supercooled spray of solution expanded into vacuum and frozen droplets collected |
SE9400462D0 (sv) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | Filling device |
ATE264096T1 (de) | 1994-03-07 | 2004-04-15 | Nektar Therapeutics | Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
US5505194A (en) | 1994-03-23 | 1996-04-09 | Abbott Laboratories | Aerosol inhalation device having slideably and rotatably connected elliptical cylinder portions |
AU124387S (en) | 1994-03-25 | 1995-08-11 | Astra Ab | Training device for an inhaler |
US5839429A (en) | 1994-03-25 | 1998-11-24 | Astra Aktiebolag | Method and apparatus in connection with an inhaler |
DE59500494D1 (de) | 1994-04-15 | 1997-09-18 | Fissler Gmbh | Gar- und/oder Kochgerät, welches für eine bodenseitige Zuführung von Wärmeenergie durch Wärmeleitung oder durch elektromagnetische Induktion eingerichtet ist |
US6395744B1 (en) | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
FI942196A (fi) | 1994-05-11 | 1995-11-12 | Orion Yhtymae Oy | Jauheinhalaattori |
DE69534318T2 (de) | 1994-05-18 | 2006-04-20 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen |
AU2517095A (en) | 1994-05-19 | 1995-12-18 | R.P. Scherer International Corporation | Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions |
US5483954A (en) | 1994-06-10 | 1996-01-16 | Mecikalski; Mark B. | Inhaler and medicated package |
IL110024A (en) | 1994-06-15 | 1998-04-05 | Yissum Res Dev Co | Controlled release oral drug delivery system containing hydrogel- forming polymer |
USD363775S (en) | 1994-06-21 | 1995-10-31 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Multidose dry powder inhaler |
USD362500S (en) | 1994-06-28 | 1995-09-19 | Thayer Medical Corporation | Medication inhaler spacer |
US5641510A (en) | 1994-07-01 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Method for treating capsules used for drug storage |
US5562231A (en) | 1994-07-29 | 1996-10-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Variable day start tablet dispenser |
US6039208A (en) | 1994-07-29 | 2000-03-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Variable day start tablet dispenser |
US5623724A (en) | 1994-08-09 | 1997-04-22 | Northrop Grumman Corporation | High power capacitor |
GB9416884D0 (en) | 1994-08-20 | 1994-10-12 | Danbiosyst Uk | Drug delivery compositions |
USD359153S (en) | 1994-08-25 | 1995-06-13 | Viggiano Bernard J | Muffin top |
US5574008A (en) | 1994-08-30 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
ATE387925T1 (de) | 1994-09-21 | 2008-03-15 | Nektar Therapeutics | Vorrichtung und verfahren zum dispergieren von trockenen pulvermedikamenten |
FR2725626A1 (fr) | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Sofab | Dispositif pour l'inhalation de produits en poudre |
WO1996013250A1 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Amgem Inc. | Compositions for increased bioavailability of orally delivered therapeutic agents |
SE9404140D0 (sv) | 1994-11-29 | 1994-11-29 | Astra Ab | Dose indicating device |
EP0805149A4 (en) | 1994-12-01 | 1998-03-11 | Toyama Chemical Co Ltd | NEW 2,3-DICETOPIPERAZINE DERIVATIVE OR SALT THEREOF |
SE9404439D0 (sv) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
SA95160463B1 (ar) | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | مساحيق للاستنشاق |
US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
DE69607143T2 (de) | 1995-01-23 | 2000-11-16 | Direct Haler As Odense | Inhalator |
USD368364S (en) | 1995-02-02 | 1996-04-02 | Reitano Joseph R | Inhaler case |
US5901703A (en) | 1995-02-06 | 1999-05-11 | Unisia Jecs Corporation | Medicine administering device for nasal cavities |
US5660835A (en) | 1995-02-24 | 1997-08-26 | East Carolina University | Method of treating adenosine depletion |
EP0870699A3 (en) | 1995-03-10 | 1998-10-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol valves |
US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
US5542539A (en) | 1995-04-04 | 1996-08-06 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Container for quick release packages for surgical instruments |
USD377215S (en) | 1995-04-13 | 1997-01-07 | Glaxo Group Limited | Inhaler |
US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
US5645051A (en) | 1995-04-21 | 1997-07-08 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Unit dose dry powder inhaler |
US5921237A (en) | 1995-04-24 | 1999-07-13 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5622166A (en) | 1995-04-24 | 1997-04-22 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler delivery system |
US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US5922253A (en) | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
US5809997A (en) | 1995-05-18 | 1998-09-22 | Medtrac Technologies, Inc. | Electronic medication chronolog device |
US5924419A (en) | 1995-05-22 | 1999-07-20 | Kotliar; Igor K. | Apparatus for passive hypoxic training and therapy |
DE19519840A1 (de) | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Kaewert Klaus | Gelantinekapsel |
AU128811S (en) | 1995-06-06 | 1996-12-03 | Orion Yhtymae Oy | A protective cover for example a moisture protective cover for a powder inhaler |
US5714007A (en) | 1995-06-06 | 1998-02-03 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate |
US5641861A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-24 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | μopioid receptor ligands: agonists and antagonists |
US5824345A (en) | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
US5610271A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Kappa receptor selective opioid peptides |
US5919897A (en) | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | MU opioid receptor ligands: agonists and antagonists |
US6193844B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-27 | Mclaughlin John R. | Method for making paper using microparticles |
US6672304B1 (en) | 1995-06-08 | 2004-01-06 | Innovative Devices, Llc | Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIs) |
US6357442B1 (en) | 1995-06-08 | 2002-03-19 | Innovative Devices, Llc | Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIS) |
NZ310990A (en) | 1995-06-21 | 2000-03-27 | Asta Medica Ag | Pharmaceutical powder cartridge, with an integrated metering slide, and inhaler therefor |
GB9513218D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Fisons Plc | Inhalation device and method |
DE19523516C1 (de) | 1995-06-30 | 1996-10-31 | Asta Medica Ag | Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen |
USD379506S (en) | 1995-07-01 | 1997-05-27 | Glaxo Group Limited | Inhaler |
JP3098401B2 (ja) | 1995-07-12 | 2000-10-16 | 株式会社エルティーティー研究所 | 経鼻投与用製剤 |
US5758638A (en) | 1995-07-24 | 1998-06-02 | Kreamer; Jeffry W. | Indicator for a medicament inhaler |
US5642727A (en) | 1995-07-25 | 1997-07-01 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Inhaler apparatus using a tribo-electric charging technique |
WO1997004747A1 (en) | 1995-07-27 | 1997-02-13 | Dunn James M | Drug delivery systems for macromolecular drugs |
US6209538B1 (en) | 1995-08-02 | 2001-04-03 | Robert A. Casper | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
SE9502800D0 (sv) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Astra Ab | Disposable inhaler |
SE9502799D0 (sv) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Astra Ab | Device in inhalers |
JP3317823B2 (ja) | 1995-08-11 | 2002-08-26 | 株式会社ユニシアジェックス | 投薬器 |
US5980865A (en) | 1995-08-18 | 1999-11-09 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
US5746197A (en) | 1995-08-18 | 1998-05-05 | Williams; Jeffery W. | Extension for metered dose inhaler |
US5690910A (en) | 1995-08-18 | 1997-11-25 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating asthma |
US6852690B1 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
FR2738153B1 (fr) | 1995-09-04 | 1998-01-02 | Valois | Appareil d'inhalation destine a distribuer des doses precises et reproductibles de produit pulverulent |
US5617844A (en) | 1995-09-21 | 1997-04-08 | King; Russell W. | Aerosol medication delivery system |
KR0124764Y1 (ko) | 1995-09-23 | 1998-09-15 | 양주환 | 의약 및 식품용 하드 공 캅셀 |
SE9503344D0 (sv) | 1995-09-27 | 1995-09-27 | Astra Ab | Inhalation device |
US5849322A (en) | 1995-10-23 | 1998-12-15 | Theratech, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents |
US5766620A (en) | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
CA2236579C (en) | 1995-11-13 | 2009-06-30 | Minimed, Inc. | Methods and compositions for the delivery of monomeric proteins |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
DK0995457T3 (da) | 1995-12-07 | 2004-08-16 | Jago Res Ag | Mundstykke til inhalator til flere dosisvise afgivelser af farmakologisk törpulver |
US7131441B1 (en) | 1995-12-07 | 2006-11-07 | Skyepharma Ag | Inhaler for multiple dosed administration of a pharmacological dry powder |
AU725348B2 (en) | 1996-01-03 | 2000-10-12 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
US6026809A (en) | 1996-01-25 | 2000-02-22 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device |
US6470884B2 (en) | 1996-01-29 | 2002-10-29 | Aventis Pharma Limited | Capsule opening arrangement for use in a powder inhaler |
JPH09208485A (ja) | 1996-01-31 | 1997-08-12 | Teijin Ltd | ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物 |
BR9707477A (pt) | 1996-02-06 | 1999-04-06 | Du Pont | Método para tratar a superfície de materiais particulados método para preparar uma composição colorida composição colorida aperfeiçoamento em aparelho para tratamento subatmosférico de superfícies de partícula e módulo para dispersar partículas |
USD381416S (en) | 1996-02-08 | 1997-07-22 | Astra Aktiebolag | Unit dose inhaler |
USD377861S (en) | 1996-02-21 | 1997-02-11 | Medport, Inc. | Inhaler carrying case |
CN1159076C (zh) | 1996-02-21 | 2004-07-28 | 先灵公司 | 粉状药物吸入器 |
WO1997031626A1 (fr) | 1996-02-27 | 1997-09-04 | Teijin Limited | Composition pulverulente destinee a une adminstration nasale |
US6509313B1 (en) | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
US5699789A (en) | 1996-03-11 | 1997-12-23 | Hendricks; Mark R. | Dry powder inhaler |
JP3328132B2 (ja) | 1996-03-21 | 2002-09-24 | 株式会社ユニシアジェックス | 吸入式投薬器 |
GB9606188D0 (en) | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
USD395499S (en) | 1996-04-08 | 1998-06-23 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5858099A (en) | 1996-04-09 | 1999-01-12 | Sarnoff Corporation | Electrostatic chucks and a particle deposition apparatus therefor |
US5875776A (en) | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
HUP9901575A3 (en) | 1996-04-29 | 1999-11-29 | Dura Pharmaceuticals Inc San D | Methods of dry powder inhalation |
US5817343A (en) | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
AU132977S (en) | 1996-05-17 | 1998-02-17 | Astrazeneca Ab | Container for inhaling apparatus |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
JPH1053765A (ja) | 1996-06-04 | 1998-02-24 | Denso Corp | スメクチック液晶組成物及び液晶セル |
JP2000512280A (ja) | 1996-06-05 | 2000-09-19 | ラポポート,バジル | ヒト甲状腺刺激ホルモンレセプター組成物およびその使用 |
US5871010A (en) | 1996-06-10 | 1999-02-16 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders |
AUPO066096A0 (en) | 1996-06-26 | 1996-07-18 | Peptide Delivery Systems Pty Ltd | Oral delivery of peptides |
US5769276A (en) | 1996-07-10 | 1998-06-23 | Terronics Development Corporation | Powder atomizer |
US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
AU133903S (en) | 1996-08-19 | 1998-05-29 | Orion Yhtymae Oy | Inhaler device |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
JP3890099B2 (ja) | 1996-09-30 | 2007-03-07 | キヤノン株式会社 | パターン認識装置及びその方法、及びそのプログラムを記憶した記憶媒体 |
JP3020141B2 (ja) | 1996-10-07 | 2000-03-15 | 株式会社富士薬品 | 経鼻投与用製剤 |
US6532437B1 (en) | 1996-10-23 | 2003-03-11 | Cornell Research Foundation, Inc. | Crystalline frap complex |
UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
US6441172B1 (en) | 1996-11-07 | 2002-08-27 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof |
ES2237790T3 (es) | 1996-11-12 | 2005-08-01 | Novo Nordisk A/S | Uso de peptidos glp-1. |
DE19647947A1 (de) | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
US5868774A (en) | 1996-11-21 | 1999-02-09 | Reil; Vladimir | Unique cartridge and earring stud gun system |
US6159360A (en) | 1996-11-22 | 2000-12-12 | Heinkel Industriezentrifugen Gmbh & Co. | Invertible filter centrifuge including a solids drier |
GB2320245B (en) | 1996-12-11 | 2000-11-08 | John Henry Watt | Methods and apparatus for use in processing and treating particulate material |
USD390651S (en) | 1996-12-12 | 1998-02-10 | Inhale Therapeutics Systems | Medicament inhaler housing |
GB9626263D0 (en) | 1996-12-18 | 1997-02-05 | Innovata Biomed Ltd | Powder inhaler |
GB9626233D0 (en) | 1996-12-18 | 1997-02-05 | Chawla Brinda P S | Medicament packaging and deliveery device |
GB2320489A (en) | 1996-12-20 | 1998-06-24 | Norton Healthcare Ltd | Inhaler dose counter |
AU5806998A (en) | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Processes for spray drying solutions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes |
USD397435S (en) | 1997-01-03 | 1998-08-25 | GGU Gesellschaft fuer Gesundheits-und Umweltforschung mbH | Combined inhaler and cover |
US5794613A (en) | 1997-01-09 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Multiple-dose dispenser for dry powder inhalers |
USD389238S (en) | 1997-01-24 | 1998-01-13 | Healthscan Products, Inc. | Inhaler mask |
US6884435B1 (en) | 1997-01-30 | 2005-04-26 | Chiron Corporation | Microparticles with adsorbent surfaces, methods of making same, and uses thereof |
CN1215999A (zh) | 1997-01-30 | 1999-05-05 | 尤尼夏·杰克斯株式会社 | 吸入式给药装置 |
SE9700423D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Disposable inhaler |
SE9700422D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler II |
SE9700421D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler I |
JP3011898B2 (ja) | 1997-02-20 | 2000-02-21 | フォルテ グロウ メディカル株式会社 | 吸引器 |
DE19708406A1 (de) | 1997-03-03 | 1998-09-10 | Alfred Von Schuckmann | Gerät zur dosierten Ausgabe von Substanzen |
USD390653S (en) | 1997-03-04 | 1998-02-10 | Blasdell Richard J | Inhaler |
SE9700935D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Inhalation device |
SE9700937D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler I |
TW469832U (en) | 1997-03-14 | 2001-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
SE9700940D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler IV |
SE9700938D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler II and a method of construction thereof |
SE9700943D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler V |
SE9700936D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Inhalation device |
SE9700948D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler X |
US6006747A (en) | 1997-03-20 | 1999-12-28 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
US5904139A (en) | 1997-03-28 | 1999-05-18 | Hauser; Stephen G. | Breath coordinated inhaler |
CA2283834A1 (en) | 1997-03-31 | 1998-10-08 | James Arthur Hoffmann | Glucagon-like peptide-1 analogs |
JP4037464B2 (ja) | 1997-04-01 | 2008-01-23 | シーマ・ラブス・インコーポレイテッド | ブリスタパッケージ及びパッケージタブレット |
WO1998043615A1 (en) | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Purdue Research Foundation | Method for oral delivery of proteins |
PT101988B (pt) | 1997-04-04 | 2004-02-27 | Hovione Farmaciencia Sa | Sistema de orientacao e posicionamento de um objecto |
USD410541S (en) | 1997-06-30 | 1999-06-01 | Novartis Ag | Inhaler |
SE9702796D0 (sv) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Pharmacia & Upjohn Ab | A device at a pharmaceutical container or inhaler |
CA2212430A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-07 | George Volgyesi | Inhalation device |
GB2327895B (en) | 1997-08-08 | 2001-08-08 | Electrosols Ltd | A dispensing device |
US5855564A (en) | 1997-08-20 | 1999-01-05 | Aradigm Corporation | Aerosol extrusion mechanism |
US5846447A (en) | 1997-08-26 | 1998-12-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for forming a dispersion of polytetrafluoroethylene |
USD416085S (en) | 1997-09-05 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn | Inhaler |
USD417271S (en) | 1997-09-10 | 1999-11-30 | Medic-Aid Limited | Drug delivery device |
JP2001516765A (ja) | 1997-09-12 | 2001-10-02 | ヴォルフ ゲオルグ フォースマン | 真性糖尿病及び肥満の治療のための組成物 |
US5848589A (en) | 1997-09-18 | 1998-12-15 | Welnetz; Robert J. | Altitude mask simulator |
AU135340S (en) | 1997-09-24 | 1998-10-12 | Innovata Biomed Ltd | An inhaler |
US6394085B1 (en) | 1997-09-25 | 2002-05-28 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
US6073629A (en) | 1997-09-25 | 2000-06-13 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
USD463544S1 (en) | 1997-09-26 | 2002-09-24 | 1263152 Ontario Inc. | Aerosol medication delivery inhaler |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
EP2042161A1 (en) | 1997-10-01 | 2009-04-01 | Novadel Pharma Inc. | Propellant-free spray composition comprising anti-emetic agent |
US6228394B1 (en) | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
NZ504021A (en) | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
USD398992S (en) | 1997-10-21 | 1998-09-29 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Nasal inhaler |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
IN188720B (es) | 1997-11-06 | 2002-11-02 | Panacea Biotec Ltd | |
AU135120S (en) | 1997-11-14 | 1998-09-21 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
SE9704184D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | Inhalation device |
US6116238A (en) | 1997-12-02 | 2000-09-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
USD412978S (en) | 1997-12-02 | 1999-08-17 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Inhaler |
USD418600S (en) | 1997-12-04 | 2000-01-04 | Charmaine Haerle | Inhaler clip |
CA2312190A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
US6192876B1 (en) | 1997-12-12 | 2001-02-27 | Astra Aktiebolag | Inhalation apparatus and method |
US6380357B2 (en) | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
US5965701A (en) | 1997-12-23 | 1999-10-12 | Ferring Bv | Kappa receptor opioid peptides |
US6077940A (en) | 1997-12-24 | 2000-06-20 | Genentech, Inc. | Free solution ligand interaction molecular separation method |
US6358058B1 (en) | 1998-01-30 | 2002-03-19 | 1263152 Ontario Inc. | Aerosol dispensing inhaler training device |
JP3530004B2 (ja) | 1998-02-06 | 2004-05-24 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
US6158431A (en) | 1998-02-13 | 2000-12-12 | Tsi Incorporated | Portable systems and methods for delivery of therapeutic material to the pulmonary system |
USD421800S (en) | 1998-02-19 | 2000-03-21 | Pierre Fabre Medicament | Powder and compressed-air inhaler |
USD412979S (en) | 1998-02-27 | 1999-08-17 | Diemolding Corporation | Metered dose inhaler spacer |
US7143764B1 (en) | 1998-03-13 | 2006-12-05 | Astrazeneca Ab | Inhalation device |
YU56600A (sh) | 1998-03-16 | 2004-03-12 | Inhale Therapeutic Systems Inc. | Uređaj za raznošenje aktivnog agensa u pluća pacijenta |
US6998387B1 (en) | 1998-03-19 | 2006-02-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds |
SE9801078D0 (sv) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Shl Medical Ab | Inhalator |
AU138849S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
AU138847S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
AU138848S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
IL138687A0 (en) | 1998-04-08 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene |
HUP0101912A2 (hu) | 1998-04-09 | 2001-10-28 | Axiva Gmbh | Különleges hatóanyag-hordozó tüdőben való alkalmazáshoz |
FR2777283B1 (fr) | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6578571B1 (en) | 1998-04-20 | 2003-06-17 | Infamed Ltd. | Drug delivery device and methods therefor |
GB9810126D0 (es) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Glaxo Group Ltd | |
US6257233B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems | Dry powder dispersing apparatus and methods for their use |
SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
US6152130A (en) | 1998-06-12 | 2000-11-28 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device with acoustic control |
USD412572S (en) | 1998-06-19 | 1999-08-03 | Gray Gene W | Nasal inhaler adaptor for left and right nostril |
ATE277658T1 (de) | 1998-06-22 | 2004-10-15 | Astrazeneca Ab | Vorrichtung zum leersaugen pulverenthaltender kavitäten |
PT1094781E (pt) | 1998-07-07 | 2008-10-08 | Transdermal Technologies Inc | Composições para administração transdérmica rápida e não irritante de agentes farmacologicamente activos e métodos para formulação de tais composições e sua administração |
DE19831525A1 (de) | 1998-07-14 | 2000-01-20 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Spender für Medien |
US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
US6087334A (en) | 1998-08-21 | 2000-07-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Anti-diabetic peptides |
PT1025859E (pt) | 1998-08-26 | 2006-10-31 | Teijin Ltd | Formulacoes em po para administracao por via nasal |
US6720407B1 (en) | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
CN1314818A (zh) | 1998-08-28 | 2001-09-26 | 伊莱利利公司 | 服用促胰岛素肽的方法 |
US20020088458A1 (en) | 1998-09-24 | 2002-07-11 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
NZ510478A (en) | 1998-09-24 | 2002-09-27 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
GB9820886D0 (en) | 1998-09-26 | 1998-11-18 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
GB9820937D0 (en) | 1998-09-26 | 1998-11-18 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
US6187291B1 (en) | 1998-09-28 | 2001-02-13 | Robert Weinstein | Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus |
USD411005S (en) | 1998-09-29 | 1999-06-15 | Pharmadesign Inc. | Arthritic aid for metered dose inhaler |
UA73924C2 (en) | 1998-10-09 | 2005-10-17 | Nektar Therapeutics | Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient |
US6279511B1 (en) | 1998-10-23 | 2001-08-28 | Instech Laboratories, Inc. | Powered multichannel infusion and monitoring system |
US6263871B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-07-24 | Richard I. Brown | Mouthpiece with coupler |
US6235725B1 (en) | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
US6261594B1 (en) | 1998-11-25 | 2001-07-17 | The University Of Akron | Chitosan-based nitric oxide donor compositions |
US6540672B1 (en) | 1998-12-09 | 2003-04-01 | Novo Nordisk A/S | Medical system and a method of controlling the system for use by a patient for medical self treatment |
GB9827145D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in or relating to powders |
US6375975B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
SE9900215D0 (sv) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | Pharmacia & Upjohn Ab | New use |
JP2000217917A (ja) | 1999-01-27 | 2000-08-08 | Unisia Jecs Corp | 吸入式投薬器 |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
SK286981B6 (sk) | 1999-03-05 | 2009-08-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku |
IT1309592B1 (it) | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
US6632258B1 (en) | 1999-03-16 | 2003-10-14 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Coal beneficiation by gas agglomeration |
US6803044B1 (en) | 1999-03-24 | 2004-10-12 | Zengen, Inc. | Antimicrobial and anti-inflammatory peptides for use in human immunodeficiency virus |
US6630169B1 (en) | 1999-03-31 | 2003-10-07 | Nektar Therapeutics | Particulate delivery systems and methods of use |
JP2002540850A (ja) | 1999-04-05 | 2002-12-03 | ファーマシューティカル ディスカバリー コーポレイション | 微粉形成のための方法 |
USD441859S1 (en) | 1999-04-06 | 2001-05-08 | Istituto Biochimico Pavese Pharma S.P.A. | Disposable dry-powder inhaler |
US6615987B1 (en) | 1999-05-07 | 2003-09-09 | Imerys Pigments, Inc. | Method of treating an aqueous suspension of kaolin |
US6417920B1 (en) | 1999-05-11 | 2002-07-09 | Shimadzu Corporation | Particle size analyzer based on laser diffraction method |
US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
GB9911388D0 (en) | 1999-05-18 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Dispenser |
KR20020012221A (ko) | 1999-05-20 | 2002-02-15 | 파르마솔 게엠베하 | 체액성 및 세포성 면역 반응을 증진시키기 위한, 안정성과생체 적합성이 최적화된 애쥬반트 |
US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
ES2207123T3 (es) | 1999-06-14 | 2004-05-16 | Baxter International Inc. | Microesferas de liberacion sostenida. |
US6644315B2 (en) | 1999-06-18 | 2003-11-11 | Saeed Ziaee | Nasal mask |
SE516826C2 (sv) | 1999-06-18 | 2002-03-05 | Shl Medical Ab | Anordning i en inhalator med organ för aktivering och avaktivering av en kanister som svar på ett luftflöde |
US7169889B1 (en) | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
USRE40876E1 (en) | 1999-06-21 | 2009-08-18 | Eli Lilly And Company | Method for treating non-insulin dependent diabetes using thiazolidinediones with glucagonlike peptide-1 and agonists thereof |
US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
GB2353222B (en) | 1999-06-23 | 2001-09-19 | Cambridge Consultants | Inhalers |
USD444226S1 (en) | 1999-06-24 | 2001-06-26 | Novo Nordisk A/S | Inhaler |
DK1808438T3 (da) | 1999-06-29 | 2014-10-27 | Mannkind Corp | Rensning og stabilisering af peptid og proteiner i lægemidler |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
US6606992B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
ITMI991582A1 (it) | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
PT1200149E (pt) | 1999-07-23 | 2007-01-31 | Mannkind Corp | Inalador de pó seco |
US7305986B1 (en) | 1999-07-23 | 2007-12-11 | Mannkind Corporation | Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler |
US7464706B2 (en) | 1999-07-23 | 2008-12-16 | Mannkind Corporation | Unit dose cartridge and dry powder inhaler |
CN1175961C (zh) | 1999-09-17 | 2004-11-17 | 株式会社新王磁材 | 稀土合金的切割方法和切割装置 |
USD438612S1 (en) | 1999-09-27 | 2001-03-06 | G-Intek Co., Ltd. | Snivel inhaler |
ES2195948T3 (es) | 1999-10-06 | 2003-12-16 | Eckardt Angela | Dispositivo de inhalacion para polvo seco, controlado por la respiracion. |
DE60044070D1 (de) | 1999-10-29 | 2010-05-06 | Novartis Ag | Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter Dispersität |
SE9903990D0 (sv) | 1999-11-02 | 1999-11-02 | Shl Medical Ab | Inhalator with aerosolizing unit |
GB9928311D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
IT1308581B1 (it) | 1999-12-03 | 2002-01-08 | Medel Italiana Srl | Apparato per nebulizzare un liquido, in particolare per uso medico. |
SE9904706D0 (sv) | 1999-12-21 | 1999-12-21 | Astra Ab | An inhalation device |
PE20010720A1 (es) | 1999-12-11 | 2001-07-26 | Glaxo Group Ltd | Distribuidor de medicamento |
US7204250B1 (en) | 1999-12-16 | 2007-04-17 | Compumedics Limited | Bio-mask |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
DE19961300A1 (de) | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Asta Medica Ag | Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator |
US6669960B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-12-30 | Rxkinetix, Inc. | Particulate drug-containing products and method of manufacture |
US7080642B2 (en) | 1999-12-22 | 2006-07-25 | 3M Innovative Properties Company | Refillable device with counting means |
AU783795B2 (en) | 1999-12-30 | 2005-12-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Methods for pulmonary delivery of interleukin-2 |
EP1250126A2 (en) | 2000-01-11 | 2002-10-23 | Novo Nordisk A/S | Transepithelial delivery of glp-1 derivatives |
AU2001231000A1 (en) | 2000-01-19 | 2001-07-31 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration |
DE60115840T2 (de) | 2000-01-19 | 2006-07-13 | Mannkind Corp., Danbury | Formulierung mit mehrfach gepulster wirkstofffreisetzung |
US6540983B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
US6540982B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
AU2001232735A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-08-07 | Eli Lilly And Company | Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 compounds |
US7171965B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-02-06 | Valois S.A.S. | Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip |
US6427688B1 (en) | 2000-02-01 | 2002-08-06 | Dura Pharmaceuticals, Icn. | Dry powder inhaler |
USD439325S1 (en) | 2000-02-08 | 2001-03-20 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Cover for a nasal inhaler |
EP1129705A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-09-05 | Rijksuniversiteit te Groningen | Powder formulation for inhalation |
GB0004456D0 (en) | 2000-02-26 | 2000-04-19 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
AU2001234005B2 (en) | 2000-02-28 | 2006-01-19 | Pharmakodex Limited | Improvements in or relating to the delivery of oral drugs |
USD439656S1 (en) | 2000-03-06 | 2001-03-27 | Astrazeneca Uk Limited | Inhaler |
US6443151B1 (en) | 2000-03-08 | 2002-09-03 | Aradigm Corporation | Fluid velocity-sensitive trigger mechanism |
JP4934798B2 (ja) | 2000-03-10 | 2012-05-16 | オーリエル・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 乾燥粉末吸入装置、複数投与分乾燥粉末薬剤パッケージ、制御システム、及び関連方法 |
US6608038B2 (en) | 2000-03-15 | 2003-08-19 | Novartis Ag | Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy |
GB2360216A (en) | 2000-03-18 | 2001-09-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
US6823863B2 (en) | 2000-03-18 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
GB0006525D0 (en) | 2000-03-18 | 2000-05-10 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
GB2360218A (en) | 2000-03-18 | 2001-09-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
SE0000935D0 (sv) | 2000-03-21 | 2000-03-21 | Astrazeneca Ab | An inhalation device |
AU145610S (en) | 2000-03-24 | 2001-10-18 | Astrazeneca U K Ltd | Inhaler |
US6432383B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-08-13 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Method for administering insulin |
US6567686B2 (en) | 2000-04-03 | 2003-05-20 | Iep Pharmaceutical Devices, Inc. | Method for improving lung delivery of pharmaceutical aerosols |
DE60114393T2 (de) | 2000-04-11 | 2006-04-27 | Trudell Medical International, London | Aerosolspender mit einer möglichkeit für positiven ausatemdruck |
DE10019879A1 (de) | 2000-04-20 | 2001-10-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung |
MY136453A (en) | 2000-04-27 | 2008-10-31 | Philip Morris Usa Inc | "improved method and apparatus for generating an aerosol" |
US6447750B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-09-10 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
US6468507B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-10-22 | Aeropharm Technology, Inc. | Non-aqueous aerosol formulation comprising rosiglitazone maleate, a non-aqueous carrier, and an amino acid stabilizer |
USD442685S1 (en) | 2000-05-02 | 2001-05-22 | Salter Labs | Medication inhaler spacer |
US20010039442A1 (en) | 2000-05-06 | 2001-11-08 | Sal Gorge | Headache relief device |
US6948494B1 (en) | 2000-05-10 | 2005-09-27 | Innovative Devices, Llc. | Medicament container with same side airflow inlet and outlet and method of use |
US20020000225A1 (en) | 2000-06-02 | 2002-01-03 | Carlos Schuler | Lockout mechanism for aerosol drug delivery devices |
CN1141974C (zh) | 2000-06-07 | 2004-03-17 | 张昊 | 结肠定位释放的口服生物制剂 |
KR100847615B1 (ko) | 2000-06-16 | 2008-07-21 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 글루카곤-유사 펩티드-1 유사체 |
RU2181297C2 (ru) | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
GB0015043D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
GB0015034D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
AR028746A1 (es) | 2000-06-23 | 2003-05-21 | Norton Health Care Ltd | Cartucho de dosis previamente medidas para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion, el inhalador y un metodo de provision de dosis previamente medidas de polvo seco |
US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
AR028747A1 (es) | 2000-06-23 | 2003-05-21 | Norton Health Care Ltd | Desaglomerador para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion, un inhalador de polvo seco y un metodo de desaglomeracion de polvo seco. |
TWI224512B (en) | 2000-06-23 | 2004-12-01 | Norton Healthcare Ltd | Reservoir pressure system for medicament inhaler |
USD450117S1 (en) | 2000-06-29 | 2001-11-06 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
USD452910S1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-08 | Innovata Biomend Limited | Inhaler |
JP2004502690A (ja) | 2000-07-04 | 2004-01-29 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 酵素dpp−ivのインヒビターである複素環式化合物 |
US6363932B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-04-02 | Clinical Technologies, Inc. | Aerosol enhancement device |
US6951215B1 (en) | 2000-07-14 | 2005-10-04 | Tufts University | Drug delivery device for animals |
US6360929B1 (en) | 2000-07-17 | 2002-03-26 | Mccarthy Madeleine | Medicinal atomizing inhaler pouch/retainer |
GB2364919A (en) | 2000-07-21 | 2002-02-13 | Cambridge Consultants | Inhalers |
CN100553636C (zh) | 2000-08-04 | 2009-10-28 | Dmi生物科学公司 | 二酮基哌嗪和包含它们的组合物的使用方法 |
US6967202B2 (en) | 2000-08-04 | 2005-11-22 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of synthesizing diketopiperazines |
AR032471A1 (es) | 2000-08-05 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Derivado de androstano y solvatos del mismo, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, procesos para preparar tales derivados, intermediarios utiles en la preparacion de tales derivados, procesos para preparar tales intermediarios, y compuestos inter |
EP1309312A2 (en) | 2000-08-07 | 2003-05-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
WO2002013897A2 (en) | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device and method |
US6704255B2 (en) | 2000-08-22 | 2004-03-09 | Ricoh Company, Ltd. | Lens actuator |
US6514482B1 (en) | 2000-09-19 | 2003-02-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
WO2002024262A2 (de) | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Bon F Del | Inhalationsvorrichtung und zugehörige zerstäubungsvorrichtung |
USD460173S1 (en) | 2000-09-20 | 2002-07-09 | P.A. Knowledge Limited | Inhaler device |
SE517225C2 (sv) | 2000-09-21 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Optimering av en elektrostatiskt doserad inhalator för torrt pulver |
SE517228C2 (sv) | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator för torrt pulver med andningsaktivering |
SE517226C2 (sv) | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator med luftbroms för torrt pulver |
GB0023653D0 (en) | 2000-09-27 | 2000-11-08 | Cambridge Consultants | Device for dispensing particulate material |
ES2261466T3 (es) | 2000-09-29 | 2006-11-16 | Pfizer Limited | Medio sensible y procedimiento de fabricacion asociado. |
US6756062B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-06-29 | Board Of Regents University Of Texas System | Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions |
GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
USD455208S1 (en) | 2000-12-05 | 2002-04-02 | Clinical Designs Limited | Inhaler |
JP2004521093A (ja) | 2000-12-13 | 2004-07-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | グルカゴン様インスリン刺激性ペプチドを用いる長期治療計画 |
ATE355849T1 (de) | 2000-12-21 | 2007-03-15 | Nektar Therapeutics | Lagerstabile pulverzusammensetzungen mit interleukin-4 rezeptor |
US6799572B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-10-05 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol |
US7077130B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-07-18 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable inhaler system |
WO2002053190A2 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20020141946A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
US6626173B2 (en) | 2001-01-08 | 2003-09-30 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Dry powder inhaler |
US6644309B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-11-11 | Becton, Dickinson And Company | Medicament respiratory delivery device and method |
FI20010144A0 (fi) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | Valtion Teknillinen | Menetelmä ja laite aerosolilähteiden tutkimiseksi |
AUPR272901A0 (en) | 2001-01-25 | 2001-02-22 | Gainful Plan Limited | Method of preparing biological materials and preparations produced using same |
GB2374010B (en) | 2001-02-26 | 2004-12-29 | Council Scient Ind Res | Novel vitamin B12 - biodegradable micro particulate conjugate carrier systems for peroral delivery of drugs, therapeutic peptides/proteins and vaccines |
ATE255929T1 (de) | 2001-03-05 | 2003-12-15 | Ivo Pera | Inhalationsvorrichtung zum dispergieren von in kapseln enthaltenen pulverförmigen medikamente durch den respirationstrakt |
US6698422B2 (en) | 2001-03-12 | 2004-03-02 | Birdsong Medical Devices, Inc. | Canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism and a flexible, elastic mouthpiece |
US6523536B2 (en) | 2001-03-12 | 2003-02-25 | Birdsong Medical Devices, Inc. | Dual-canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism |
USD453264S1 (en) | 2001-03-30 | 2002-02-05 | Benjamin Acevedo, Jr. | Pouch for medical inhaler |
GB0108213D0 (en) | 2001-04-02 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
SE0101233L (sv) | 2001-04-05 | 2002-10-01 | Microdrug Ag | Förfarande och anordning för frigörande av pulver och inhalatoranordning för administrering av medicinskt pulver |
US6652838B2 (en) | 2001-04-05 | 2003-11-25 | Robert E. Weinstein | Method for treating diabetes mellitus |
JP2004536047A (ja) | 2001-04-11 | 2004-12-02 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 糖尿病処置用c−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法 |
US6766799B2 (en) | 2001-04-16 | 2004-07-27 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device |
US6447751B1 (en) | 2001-04-18 | 2002-09-10 | Robert E. Weinstein | Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus |
US7281539B2 (en) | 2001-04-19 | 2007-10-16 | Technology Innovation Limited | Medicament container |
US7232897B2 (en) | 2001-04-24 | 2007-06-19 | Harvard University, President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for modulating NH2-terminal Jun Kinase activity |
USD451597S1 (en) | 2001-04-24 | 2001-12-04 | G-Intek Co.,Ltd | Snivel inhaler |
JP4663906B2 (ja) | 2001-04-26 | 2011-04-06 | 富士フイルム株式会社 | セルロースアシレートフイルム |
WO2002089881A1 (en) | 2001-05-10 | 2002-11-14 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
YU98503A (sh) | 2001-05-21 | 2006-05-25 | Nektar Therapeutics | Pulmonarno ordiniranje hemijski modifikovanog insulina |
SE0101825D0 (sv) | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Astrazeneca Ab | An Inhalation device |
EP1542712A2 (en) | 2001-06-01 | 2005-06-22 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations with protracted time action |
US7035294B2 (en) | 2001-06-04 | 2006-04-25 | Calix Networks, Inc. | Backplane bus |
EG24184A (en) | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
FI20011317A0 (fi) | 2001-06-20 | 2001-06-20 | Orion Corp | Jauheinhalaattori |
EP1399374B1 (en) | 2001-06-22 | 2005-08-10 | 3M Innovative Properties Company | Method of improving flow of aerosol formulation in a metering valve for a metered dose inhaler |
US6681768B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-01-27 | Sofotec Gmbh & Co. Kg | Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers |
DE10136555A1 (de) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Boehringer Ingelheim Int | Optimierte Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung derartiger Verfahren |
US7414720B2 (en) | 2001-07-27 | 2008-08-19 | Herbert Wachtel | Measuring particle size distribution in pharmaceutical aerosols |
GB0120018D0 (en) | 2001-08-16 | 2001-10-10 | Meridica Ltd | Pack containing medicament and dispensing device |
AU2002322403A1 (en) | 2001-08-23 | 2003-03-10 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
WO2003020201A2 (en) | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of glp-1 and basal insulin |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
EP1487417A4 (en) | 2001-09-17 | 2010-03-17 | Glaxo Group Ltd | DRY POWDER DRUG FORMULATIONS |
WO2003024514A1 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Advent Pharmaceuticals Pty Ltd | An inhaler |
US6568390B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Dual capillary fluid vaporizing device |
US6640050B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-10-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
WO2003026559A2 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Kurve Technology, Inc | Nasal nebulizer |
WO2003030974A1 (en) | 2001-10-08 | 2003-04-17 | Eli Lilly And Company | Portable medication inhalation kit |
DK1436439T3 (da) | 2001-10-16 | 2008-10-20 | Internat Non Toxic Composites | Ikke-toksiske kompositter med höj densitet, omfattende wolfram-, et andet metal- og polymerpulver |
USD461239S1 (en) | 2001-10-18 | 2002-08-06 | Anna L. Cassidy | Inhaler sleeve with spring clip |
CA2463803A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Eli Lilly And Company | Biphasic mixtures of glp-1 and insulin |
CA2464250C (en) | 2001-10-24 | 2008-08-05 | Frank-Christophe Lintz | Kit for the preparation of a pharmaceutical composition |
USD473298S1 (en) | 2001-11-01 | 2003-04-15 | Astrazeneca Ab | Inhaler refill |
ES2358642T3 (es) | 2001-11-07 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | Vectores de expresión que codifican epítopos de antígenos y métodos para su diseño. |
ATE508735T1 (de) | 2001-12-19 | 2011-05-15 | Novartis Ag | Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden |
US6994083B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-02-07 | Trudell Medical International | Nebulizer apparatus and method |
GB0130857D0 (en) | 2001-12-22 | 2002-02-06 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
USD469866S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-02-04 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medication |
USD471273S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-03-04 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medication |
US20030198666A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-10-23 | Richat Abbas | Oral insulin therapy |
USD479745S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-09-16 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medications |
USD474536S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-05-13 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medications |
ITMI20020078A1 (it) | 2002-01-16 | 2003-07-16 | Fabrizio Niccolai | Dispositivo utilizzabile nel tratamento di affezzioni delle vie respiratorie |
US6991779B2 (en) | 2002-01-18 | 2006-01-31 | Mannkind Corporation | Compositions for treatment or prevention of bioterrorism |
US7258118B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-08-21 | Sofotec Gmbh & Co, Kg | Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same |
US20050148497A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-07-07 | Khan Mohammed A. | Method for administering glp-1 molecules |
US6591832B1 (en) | 2002-02-21 | 2003-07-15 | Saint-Gobain Calmar Inc. | Dry powder dispenser |
US7008644B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
JP4681231B2 (ja) | 2002-03-20 | 2011-05-11 | マンカインド コーポレイション | 吸入装置 |
US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
US20030194420A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Richard Holl | Process for loading a drug delivery device |
USD475133S1 (en) | 2002-04-18 | 2003-05-27 | Mcluckie Lynne E. | Luminescent-colored inhaler |
US7316748B2 (en) | 2002-04-24 | 2008-01-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Apparatus and method of dispensing small-scale powders |
US6830046B2 (en) | 2002-04-29 | 2004-12-14 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Metered dose inhaler |
US20040151059A1 (en) | 2002-05-01 | 2004-08-05 | Roberts Ii William Leroy | Deagglomerator apparatus and method |
USD478983S1 (en) | 2002-05-01 | 2003-08-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Inhaler |
AU2003218635A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir |
US6889690B2 (en) | 2002-05-10 | 2005-05-10 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages |
USD473640S1 (en) | 2002-05-13 | 2003-04-22 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Breath actuated inhaler |
USD492769S1 (en) | 2002-05-24 | 2004-07-06 | Glaxosmithkline K.K. | Lens for an inhaler |
USD477665S1 (en) | 2002-06-12 | 2003-07-22 | Microdrug Ag | Inhaler |
AU154760S (en) | 2002-06-20 | 2004-03-02 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
CA2488976C (en) | 2002-06-28 | 2009-08-25 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalable epinephrine |
US20060003316A1 (en) | 2002-07-15 | 2006-01-05 | John Simard | Immunogenic compositions derived from poxviruses and methods of using same |
GB0217198D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
GB0217382D0 (en) | 2002-07-26 | 2002-09-04 | Pfizer Ltd | Process for making orally consumable dosage forms |
DE60211507T2 (de) | 2002-07-31 | 2006-09-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pulverinhalator |
USD489448S1 (en) | 2002-07-31 | 2004-05-04 | Advanced Inhalations Revolutions, Inc. | Vaporization apparatus |
US20040038865A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-26 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
US20080260838A1 (en) | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
US20150283213A1 (en) | 2002-08-01 | 2015-10-08 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia with glp-1 |
EP2409686A1 (en) | 2002-08-01 | 2012-01-25 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
GB0315791D0 (en) | 2003-07-07 | 2003-08-13 | 3M Innovative Properties Co | Two component molded valve stems |
US20040121964A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-06-24 | Madar David J. | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
USD509296S1 (en) | 2002-09-21 | 2005-09-06 | Aventis Pharma Limited | Inhaler |
JP2004121061A (ja) | 2002-10-01 | 2004-04-22 | Sanei Gen Ffi Inc | 粉末組成物の製造方法 |
CA2694183C (en) | 2002-10-11 | 2013-06-25 | Otsuka Techno Corporation | Powder inhalator |
CN1176649C (zh) | 2002-10-16 | 2004-11-24 | 上海医药工业研究院 | 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法 |
ITMO20020297A1 (it) | 2002-10-16 | 2004-04-17 | Roberto Oliva | Inalatore per preparati monodose in capsule. |
WO2004041118A2 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Umd, Inc. | Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia |
AU2003276447A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-06-07 | Cambridge Consultants Limited | Inhalers |
USD493220S1 (en) | 2002-11-06 | 2004-07-20 | Merck Patent Gmbh | Inhaler |
US20080015457A1 (en) | 2002-11-07 | 2008-01-17 | Silva Carlos D | Device for Monitoring Respiratory Movements |
USD483860S1 (en) | 2002-11-12 | 2003-12-16 | Pari Gmbh Spezialisten Fur Effektive Inhalation | Electronic inhaler and control unit |
US6904907B2 (en) | 2002-11-19 | 2005-06-14 | Honeywell International Inc. | Indirect flow measurement through a breath-operated inhaler |
US7550133B2 (en) | 2002-11-26 | 2009-06-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them |
US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
US20040138099A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
CA2507758A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | The Governors Of The University Of Alberta | Device and method for deagglomeration of powder for inhalation |
US7284553B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder inhaler comprising a chamber for a capsule for taking up a non-returnable capsule being filled with an active ingredient |
NZ540936A (en) | 2002-12-13 | 2007-01-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Inhalation device for transpulmonary administration |
CA2510199A1 (en) | 2002-12-17 | 2004-07-08 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
US6941947B2 (en) | 2002-12-18 | 2005-09-13 | Quadrant Technologies Limited | Unit dose dry powder inhaler |
US7185650B2 (en) | 2002-12-19 | 2007-03-06 | Arie Huber | Systems and methods for determining a minimum effective dose of an inhaled drug for an individual patient at a given time |
US6962006B2 (en) | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
WO2004060387A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
DE10300032B3 (de) | 2003-01-03 | 2004-05-27 | E. Braun Gmbh | Pulverinhalator |
GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
US20040187869A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-09-30 | Schering Corporation | Training device for medicament inhalers |
JP2006514119A (ja) | 2003-02-12 | 2006-04-27 | アール アンド ピー コリア カンパニー リミテッド | 溶解率が向上した難溶性薬剤の溶媒系 |
GB0303870D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Norton Healthcare Ltd | Pre-metered dose magazine for breath-actuated dry powder inhaler |
US20040171518A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Medtronic Minimed, Inc. | Compounds for protein stabilization and methods for their use |
CA2518148A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | The Technology Development Company Ltd. | Long acting injectable insulin composition and methods of making and using thereof |
CN1780655B (zh) | 2003-03-04 | 2010-12-15 | 诺顿·希尔思凯尔有限公司 | 具有指示内部药物容器状态的显示器的药物分配设备 |
CA2518216C (en) | 2003-03-06 | 2017-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral insulin therapies and protocol |
CA2458288A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-09-11 | Institut De Cardiologie De Montreal / Montreal Heart Institute | Method and compound to reduce the incidence of diabetes in a subject with chronic heart failure |
USD499802S1 (en) | 2003-04-01 | 2004-12-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Powder inhaler |
HUE026950T2 (en) | 2003-04-09 | 2016-08-29 | Novartis Ag | Nozzle with guide wire for puncturing the capsule |
US20040204439A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
EP1468935A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-20 | Alcan Technology & Management Ltd. | Blisterverpackung |
AU155845S (en) | 2003-05-15 | 2004-07-13 | Glaxo Group Ltd | A dispensing device for example an inhaler device |
CN103142599A (zh) | 2003-05-15 | 2013-06-12 | Dmi生物科学公司 | T-细胞介导的疾病的治疗 |
WO2004101040A1 (en) | 2003-05-16 | 2004-11-25 | University Of Alberta | Add-on spacer design concept for dry-powder inhalers |
AU155633S (en) | 2003-05-16 | 2004-06-01 | Henkel Kgaa | Blister pack |
GB0312007D0 (en) | 2003-05-24 | 2003-07-02 | Innovata Biomed Ltd | Container |
CA2528007C (en) | 2003-06-02 | 2012-03-27 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions based on microparticles comprising adsorbed toxoid and a polysaccharide-containing antigen |
CA2528064C (en) | 2003-06-13 | 2010-01-12 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Low dose pharmaceutical powders for inhalation |
US20040265238A1 (en) | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
US7001622B1 (en) | 2003-06-30 | 2006-02-21 | Robert Berndt | Composition and method for treatment and prevention of pruritis |
GB0315509D0 (en) | 2003-07-02 | 2003-08-06 | Meridica Ltd | Dispensing device |
AU158576S (en) | 2003-07-05 | 2006-08-22 | Clinical Designs Ltd | Inhaler |
US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
US8921311B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
USD569967S1 (en) | 2003-08-06 | 2008-05-27 | Meridica Limited | Inhaler |
DE10338402A1 (de) | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum |
US20050043247A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative |
US20050056535A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Makoto Nagashima | Apparatus for low temperature semiconductor fabrication |
DE10343668A1 (de) | 2003-09-18 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arzneimittelblister |
GB2398065A (en) | 2003-10-16 | 2004-08-11 | Bespak Plc | Dispensing apparatus |
JP2007509072A (ja) | 2003-10-16 | 2007-04-12 | キャラ セラピューティックス, インコーポレイテッド | アミドまたはチオアミド誘導体および疼痛の処置におけるその使用方法 |
WO2005041022A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Judy Singley | Method, system, and computer program for performing carbohydrate/insulin calculation based upon food weight |
USD511208S1 (en) | 2003-10-24 | 2005-11-01 | Valois Sas | Metered dose inhaler |
US7377277B2 (en) | 2003-10-27 | 2008-05-27 | Oriel Therapeutics, Inc. | Blister packages with frames and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems |
US7451761B2 (en) | 2003-10-27 | 2008-11-18 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances |
WO2005044173A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Oriel Therapeutics, Inc. | Blister packages and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems |
US20050147581A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-07-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same |
SE0303269L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
US20090124697A1 (en) | 2003-12-16 | 2009-05-14 | United Therapeutics Corporation | Inhalation formulations of treprostinil |
GB0329884D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Glaxo Group Ltd | Method |
ES2584867T3 (es) | 2004-01-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corporation | Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 |
US20070027063A1 (en) | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
WO2005072803A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Biodel, Inc. | Sublingual drug delivery device |
DE102004006450B4 (de) | 2004-02-05 | 2012-09-27 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Dosiervorrichtung |
USD512777S1 (en) | 2004-02-19 | 2005-12-13 | Chrysalis Technologies Incorporated | Inhaler |
DE102004008141A1 (de) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren |
KR101149275B1 (ko) | 2004-02-24 | 2012-05-25 | 마이크로도스 테라퓨특스, 인코포레이티드 | 합성 제트 기반 약제 운반 방법 및 장치 |
NZ549588A (en) | 2004-02-24 | 2009-03-31 | Microdose Technologies Inc | Directional flow sensor inhaler |
CA2558835C (en) | 2004-03-12 | 2011-06-28 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
ITMO20040060A1 (it) | 2004-03-18 | 2004-06-18 | Roberto Oliva | Inalatore per preparati in polvere |
USD515696S1 (en) | 2004-03-19 | 2006-02-21 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
JP4792457B2 (ja) | 2004-03-26 | 2011-10-12 | ユニヴァーシタ’デグリ ステュディ ディ パルマ | 高度に呼吸に適したインスリンのマイクロ粒子 |
USD533268S1 (en) | 2004-04-18 | 2006-12-05 | Bahram Olfati | Inhaler |
CA2562386C (en) | 2004-04-21 | 2014-11-18 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
WO2005102428A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | The Governors Of The University Of Alberta | Enhanced drug delivery for inhaled aerosols |
PT1745247E (pt) | 2004-04-23 | 2016-02-10 | Philip Morris Products S A S | Geradores de aerossóis e métodos de produção de aerossóis |
USD527817S1 (en) | 2004-05-13 | 2006-09-05 | Novartis Ag | Inhaler |
GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050265927A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Yale University | Intranasal delivery of nucleic acid molecules |
PA8633401A1 (es) | 2004-05-19 | 2006-09-08 | Cipla Ltd | Dispositivo inhalador de medicamentos |
USD529604S1 (en) | 2004-05-28 | 2006-10-03 | Quadrant Technologies Limited | Dry powder inhaler |
USD548833S1 (en) | 2004-05-28 | 2007-08-14 | Quadrant Technologies Limited | Dry powder inhaler |
RU2006145654A (ru) | 2004-06-07 | 2008-07-20 | Медерио Аг (Ch) | Защита дозированного лекарства, предназначенного для ингаляции |
SE528190C2 (sv) | 2004-06-07 | 2006-09-19 | Mederio Ag | Inhalator |
US20060000469A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-05 | Tseng Daniel C | Nebulizing apparatus for medical use with improved nozzle positioning structure |
US7850619B2 (en) | 2004-07-23 | 2010-12-14 | Intercure Ltd. | Apparatus and method for breathing pattern determination using a non-contact microphone |
AU2005266789B2 (en) | 2004-07-26 | 2010-11-25 | 1355540 Ontario Inc. | Powder inhaler featuring reduced compaction inhaler |
MX2007001424A (es) | 2004-08-03 | 2008-03-13 | Biorexis Pharmaceutical Corp | Terapia de combinacion usando proteinas de fusion a transferrina que comprenden peptido 1 tipo glucagon. |
EP1786784B1 (en) | 2004-08-20 | 2010-10-27 | MannKind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
WO2006023944A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mannkind Corporation | Pulmonary delivery of inhibitors of phosphodiesterase type 5 |
DK2322180T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Diketopiperazinsalte for drug delivery |
GB0419849D0 (en) | 2004-09-07 | 2004-10-13 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
WO2006031712A2 (en) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Oriel Therapeutics, Inc. | Tubular dry powder drug containment systems, associated inhalers and methods |
USD537936S1 (en) | 2004-09-15 | 2007-03-06 | Glaxo Group Limited | Cap with an extension, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler |
USD537522S1 (en) | 2004-09-15 | 2007-02-27 | Glaxo Group Limited | Telescopic strap, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler |
USD518170S1 (en) | 2004-09-28 | 2006-03-28 | Vectura, Ltd. | Inhaler |
EP1819388A2 (en) | 2004-10-06 | 2007-08-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dispensing device, storage device and method for dispensing powder |
US7469696B2 (en) | 2004-10-13 | 2008-12-30 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Thermal drop generator |
USD515924S1 (en) | 2004-11-01 | 2006-02-28 | Warner-Lambert Company Llc | Blister card |
DE102005033398A1 (de) | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Alfred Von Schuckmann | Inhalier-Gerät |
CA2589118A1 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Mederio Ag | A medical product comprising a glucagon-like peptide medicament intended for pulmonary inhalation |
SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
GB0427028D0 (en) | 2004-12-09 | 2005-01-12 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
KR20070090036A (ko) | 2004-12-22 | 2007-09-04 | 센토코 인코포레이티드 | Glp-1 작용제, 조성물, 방법 및 용도 |
JP2008526893A (ja) | 2005-01-10 | 2008-07-24 | マンカインド コーポレイション | 肺における吸入可能なインスリンの自然増加を最少化するための方法及び組成物 |
US20060165756A1 (en) | 2005-01-27 | 2006-07-27 | Catani Steven J | Method for weight management |
USD538423S1 (en) | 2005-02-04 | 2007-03-13 | Berube-White | Panda bear inhaler |
GB0503738D0 (en) | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Optinose As | Powder delivery devices |
JP4656397B2 (ja) | 2005-03-31 | 2011-03-23 | 株式会社吉野工業所 | 粉体用容器 |
CN100431634C (zh) | 2005-04-04 | 2008-11-12 | 陈庆堂 | 干粉气溶胶化吸入器 |
US7762953B2 (en) | 2005-04-20 | 2010-07-27 | Adidas Ag | Systems and methods for non-invasive physiological monitoring of non-human animals |
US7694676B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dry powder inhaler |
CA2604225A1 (en) | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Baxter International Inc. | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
US7219664B2 (en) | 2005-04-28 | 2007-05-22 | Kos Life Sciences, Inc. | Breath actuated inhaler |
AU2006241543A1 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Astrazeneca Ab | An arrangement and a method for opening a cavity, a medical package and a dispensing device |
USD544093S1 (en) | 2005-06-02 | 2007-06-05 | Bang & Olufsen A/S | Inhaler |
CN103948927B (zh) | 2005-06-17 | 2017-11-07 | 威斯康星校友研究基金会 | 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法 |
US20080251072A1 (en) | 2005-07-13 | 2008-10-16 | Amar Lulla | Inhaler Device |
US8763605B2 (en) | 2005-07-20 | 2014-07-01 | Manta Devices, Llc | Inhalation device |
USD550835S1 (en) | 2005-07-22 | 2007-09-11 | Omron Healthcare Co., Ltd. | Atomizer for inhaler |
CA2617226A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
EP1917301B1 (en) | 2005-08-05 | 2014-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Compositions exhibiting improved flowability |
EP1934805A4 (en) | 2005-08-25 | 2017-01-11 | Oriel Therapeutics, Inc. | Drug containment systems with sticks, related kits, dry powder inhalers and methods |
WO2008048234A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-04-24 | North Carolina State University | Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery |
EP1928437A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-06-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
JP2007061281A (ja) | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Hitachi Ltd | 吸入量測定システム |
WO2007030706A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-15 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Fragments of the glucagon-like peptide-i and uses thereof |
KR101643478B1 (ko) | 2005-09-14 | 2016-07-27 | 맨카인드 코포레이션 | 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법 |
US20070086952A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
US20070074989A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Container for lyophilization and storage of tissue |
GB0520794D0 (en) | 2005-10-12 | 2005-11-23 | Innovata Biomed Ltd | Inhaler |
ITMI20051999A1 (it) | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
EP1951253A2 (en) | 2005-10-26 | 2008-08-06 | Cotherix, Inc. | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
US8039432B2 (en) | 2005-11-09 | 2011-10-18 | Conjuchem, Llc | Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect |
AR058289A1 (es) | 2005-12-12 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Colector para ser usado en dispensador de medicamento |
WO2007075534A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-05 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer conjugates of glp-1 |
USD557799S1 (en) | 2006-01-25 | 2007-12-18 | Valois S.A.S. | Inhaler |
GB0602897D0 (en) | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
CN101432601A (zh) | 2006-02-14 | 2009-05-13 | 巴特尔纪念研究院 | 精确计量系统 |
MX360812B (es) * | 2006-02-22 | 2018-11-16 | Mannkind Corp | Un método para mejorar las propiedades farmacéuticas de micropartículas que contienen dicetopiperazina y un agente activo. |
EP1991574B1 (en) | 2006-02-22 | 2016-10-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin derivatives |
DE102006010089A1 (de) | 2006-02-24 | 2007-10-18 | Aha-Kunststofftechnik Gmbh | Trockenpulver-Inhalator |
US8037880B2 (en) | 2006-04-07 | 2011-10-18 | The University Of Western Ontario | Dry powder inhaler |
EP1844809A1 (de) | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Medikamentenmagazin für einen Inhalator, sowie Mehrdosispulverinhalator |
EP1844806A1 (de) | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH | Medikamenten-Ausgabevorrichtung, Medikamentenmagazin dafür, und Verfahren zur Entnahme eines Medikaments aus einer Medikamentenkammer |
KR101558829B1 (ko) * | 2006-04-14 | 2015-10-08 | 맨카인드 코포레이션 | 글루카곤 유사 펩타이드 1 (glp-1) 약제학적 제제 |
GR1005620B (el) | 2006-05-09 | 2007-09-03 | Βελτιωση συσκευης εισπνοων ξηρης σκονης | |
US20090151720A1 (en) | 2006-05-10 | 2009-06-18 | S.K.I. Net, Inc. | Small animal anesthesia system |
DE102006021978A1 (de) | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Robert Bosch Gmbh | Vorrichtung und Verfahen zum Verstärken eines Blisters |
US20080200449A1 (en) | 2006-05-15 | 2008-08-21 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil administration using a metered dose inhaler |
PT103481B (pt) | 2006-05-16 | 2008-08-01 | Hovione Farmaciencia S A | Inalador de uso simples e método de inalação |
GB0611659D0 (en) | 2006-06-13 | 2006-07-19 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
GB0611656D0 (en) | 2006-06-13 | 2006-07-19 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
US8522775B2 (en) | 2006-06-16 | 2013-09-03 | Cipla Limited | Dry powder inhaler |
EP2035068A1 (en) | 2006-06-27 | 2009-03-18 | Brin Tech International Limited | Inhaler |
CN101484201B (zh) | 2006-06-27 | 2011-06-15 | 大冢制药株式会社 | 粉末吸入器 |
GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
US20090250058A1 (en) | 2006-07-14 | 2009-10-08 | Astrazeneca Ab | Inhalation System and Delivery Device for the Administration of a Drug in the Form of Dry Powder |
JP5357022B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-12-04 | マヌス ファーマシューティカルズ (カナダ) リミテッド | 多機能生物活性化合物 |
GB0616299D0 (en) | 2006-08-16 | 2006-09-27 | Cambridge Consultants | Drug Capsules for dry power inhalers |
US20080066739A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-20 | Lemahieu Edward | Methods and systems of delivering medication via inhalation |
US20080108574A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-08 | Braincells, Inc. | Melanocortin receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20090036465A1 (en) | 2006-10-18 | 2009-02-05 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for pulmonary arterial hypertension |
US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
NZ577107A (en) | 2006-11-10 | 2012-01-12 | Cara Therapeutics Inc | Synthetic peptide amide ligands of the kappa opiod receptor |
US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
CA2667335A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-22 | Proveris Scientific Corporation | Automated nasal spray pump testing |
US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
US20100048693A1 (en) | 2006-12-04 | 2010-02-25 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Treatment of COPD |
US7824014B2 (en) | 2006-12-05 | 2010-11-02 | Canon Kabushiki Kaisha | Head substrate, printhead, head cartridge, and printing apparatus |
USD548619S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-14 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
USD548618S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-14 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
USD549111S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-21 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
UA95506C2 (uk) | 2006-12-22 | 2011-08-10 | Альміраль, С.А. | Інгаляційний пристрій для медикаментів у порошковій формі |
WO2008092864A1 (en) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Novo Nordisk A/S | Method and devices for aerosolizing a drug formulation |
US8172817B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-05-08 | Allegiance Corporation | Liquid collection system and related methods |
CA2677932A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
US8196576B2 (en) | 2007-02-28 | 2012-06-12 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler |
WO2009005546A1 (en) | 2007-03-05 | 2009-01-08 | Board of Governors for Higher Education, State of Rhode Island and the Providence Plantations | High efficiency mouthpiece/adaptor for inhalers |
JP2008212436A (ja) | 2007-03-06 | 2008-09-18 | Canon Inc | 吸入装置 |
US8146745B2 (en) | 2007-03-09 | 2012-04-03 | Cardpak, Inc. | Environmentally separable packaging device with attaching base |
GB0704928D0 (en) | 2007-03-14 | 2007-04-25 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
WO2009076325A2 (en) | 2007-04-11 | 2009-06-18 | Starr Life Sciences Corp. | Noninvasive photoplethysmographic sensor platform for mobile animals |
CN104000779A (zh) | 2007-04-23 | 2014-08-27 | 精达制药公司 | 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用 |
US8499758B2 (en) | 2007-04-30 | 2013-08-06 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Inhalation device |
USD583463S1 (en) | 2007-04-30 | 2008-12-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhaler |
USD577815S1 (en) | 2007-04-30 | 2008-09-30 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhaler |
CN101715428B (zh) | 2007-05-16 | 2016-08-24 | 神秘制药公司 | 用于输送药物组成物的剂型和包括该剂型的剂量带 |
EP1992378A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device |
USD579545S1 (en) | 2007-06-07 | 2008-10-28 | Novartis Ag | Inhaler |
WO2008157751A2 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Cara Therapeutics, Inc. | Substituted imidazoheterocycles |
CN101795723B (zh) | 2007-07-06 | 2013-06-19 | 蒙塔设备有限公司 | 用于存储和输送药物的吸入装置 |
WO2009046072A1 (en) | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Baxter International Inc | Dry powder inhaler |
EP2048112A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-15 | Kemira Kemi AB | Use of a nozzle for manufacturing sodium percarbonate |
PL2211842T3 (pl) | 2007-10-24 | 2015-12-31 | Mannkind Corp | Preparat suchego proszku do inhalacji zawierający glp-1 do stosowania w leczeniu hiperglikemii i cukrzycy w podawaniu płucnym |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
EP2214647A2 (en) | 2007-10-24 | 2010-08-11 | MannKind Corporation | Delivery of active agents |
BRPI0818818A2 (pt) | 2007-10-25 | 2015-04-22 | Novartis Ag | Condicionamento de pó |
GB0721394D0 (en) | 2007-10-31 | 2007-12-12 | Vectura Group Plc | Compositions for trating parkinson's disease |
AU2008323924B2 (en) | 2007-11-06 | 2013-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal inhalation devices and components thereof |
EP2060268A1 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides |
USD594753S1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-23 | The Procter & Gamble Company | Blister card |
WO2009079078A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Labogroup S.A.S. | Delivering aerosolizable food products |
CN101965208B (zh) | 2007-12-20 | 2013-04-17 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于在气流中夹带粉末的方法和分配器 |
US7584846B2 (en) | 2007-12-21 | 2009-09-08 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Shaped packaging for a refill |
US20110077272A1 (en) | 2008-02-01 | 2011-03-31 | Vectura Limited | Pulmonary formulations of triptans |
GB0802028D0 (en) | 2008-02-05 | 2008-03-12 | Dunne Stephen T | Powder inhaler flow regulator |
USD614045S1 (en) | 2008-02-22 | 2010-04-20 | Ima Safe S.R.L. | Blister packaging |
EP2254629B1 (en) | 2008-03-27 | 2015-11-04 | MannKind Corporation | A dry powder inhalation system |
CA2720864C (en) | 2008-04-07 | 2017-07-04 | National Institute Of Immunology | Compositions useful for the treatment of diabetes and other chronic disorder |
EP2285345A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-02-23 | Novartis AG | Pulmonary delivery of a fluoroquinolone |
USD597418S1 (en) | 2008-05-22 | 2009-08-04 | Wm. Wrigley Jr. Company | Blister card |
USD598785S1 (en) | 2008-05-22 | 2009-08-25 | Wm. Wrigley Jr. Company | Blister card |
USD597657S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-08-04 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD605752S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-08 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD604833S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-11-24 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD614760S1 (en) | 2008-06-13 | 2010-04-27 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
KR101655053B1 (ko) | 2008-06-13 | 2016-09-07 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
USD604832S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-11-24 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
USD635241S1 (en) | 2008-06-13 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD605753S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-08 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
USD613849S1 (en) | 2008-06-13 | 2010-04-13 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
EP2330893A4 (en) | 2008-09-25 | 2013-01-09 | Aradigm Corp | DEEP PULMONARY ADMINISTRATION OF TREPROSTINIL |
USD635243S1 (en) | 2008-12-01 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629888S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629506S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-21 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD635242S1 (en) | 2008-12-01 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629887S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629505S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-21 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD629886S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
WO2010068754A2 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of medicaments to the lungs |
PT2379511E (pt) | 2008-12-29 | 2015-02-27 | Mannkind Corp | Análogos substituídos de dicetopiperazina para utilização como agentes de administração de fármacos |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
US8877710B2 (en) | 2008-12-30 | 2014-11-04 | Righospitalet | Methods of identifying critically ill patients at increased risk of development of organ failure and compounds for the treatment hereof |
PT2379100E (pt) | 2009-01-08 | 2015-02-09 | Mannkind Corp | Tratamento de hiperglicemia com glp-1 |
US8550074B2 (en) | 2009-01-15 | 2013-10-08 | Manta Devices, Llc | Delivery device and related methods |
JP5624063B2 (ja) | 2009-03-04 | 2014-11-12 | マンカインドコーポレイション | 改善された乾燥粉末薬物送達システム |
DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
JP5671519B2 (ja) | 2009-03-18 | 2015-02-18 | マンカインド コーポレイション | レーザ回折装置用の吸入器アダプタおよび粒径分布を測定するための方法 |
GB0907425D0 (en) | 2009-04-29 | 2009-06-10 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
USD628090S1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-30 | Mccormick & Company, Incorporated | Seasoning package |
USD620375S1 (en) | 2009-05-11 | 2010-07-27 | Mcneil-Ppc, Inc. | Blister |
BRPI1011194A2 (pt) | 2009-05-21 | 2016-12-27 | Microdose Therapeutx Inc | sistema de receptáculo rotativo para inalador de pó seco |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
EP2440186B1 (en) | 2009-06-12 | 2019-08-07 | MannKind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents |
DE102009031274A1 (de) | 2009-06-30 | 2011-01-13 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Liposomen zur pulmonalen Applikation |
US9180263B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-11-10 | Microdose Therapeutx, Inc. | Laboratory animal pulmonary dosing device |
US8642548B2 (en) | 2009-08-07 | 2014-02-04 | Mannkind Corporation | Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
US20120184622A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-07-19 | Scipharm Sarl | Composition for the treatment of cystic fibrosis |
EP2470167A4 (en) | 2009-08-27 | 2013-08-14 | Stc Unm | METHOD AND SYSTEM FOR DOSING AND COATING INHALATION POWDER ON SUPPORT PARTICLE |
IT1395945B1 (it) | 2009-09-30 | 2012-11-02 | Oliva | Inalatore perfezionato per preparati in polvere |
USD647195S1 (en) | 2009-10-09 | 2011-10-18 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler having cover |
USD647196S1 (en) | 2009-10-09 | 2011-10-18 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler having cover |
RU2563122C2 (ru) | 2009-11-02 | 2015-09-20 | Мэннкайнд Корпорэйшн | Система и способ криогрануляции фармацевтической композиции |
US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
USD650295S1 (en) | 2009-11-13 | 2011-12-13 | Avidiamed Gmbh | Blister pack for pharmaceuticals |
USD641076S1 (en) | 2010-03-26 | 2011-07-05 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhaler |
PT105065B (pt) | 2010-04-26 | 2012-07-31 | Hovione Farmaciencia S A | Um inalador simples de cápsulas |
US20130040898A1 (en) | 2010-04-29 | 2013-02-14 | Pär Johansson | Methods of treatment of patients at increased risk of development of ischemic events and compounds hereof |
USD645954S1 (en) | 2010-05-21 | 2011-09-27 | Consort Medical Plc | Mechanical dosage counter apparatus |
USD636867S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD636868S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
USD636869S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
CN101851213A (zh) | 2010-06-21 | 2010-10-06 | 于清 | 3,6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2,5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法 |
EP2582421A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-04-24 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
USD643308S1 (en) | 2010-09-28 | 2011-08-16 | Mannkind Corporation | Blister packaging |
BR112013007849A2 (pt) | 2010-10-01 | 2016-06-07 | Rigshospitalet | compostos capazes de modular/preservar a integridade endotelial para uso na prevenção ou tratamento de coagulopatia traumática aguda e parada cardíaca com ressuscitação |
EP3536368A1 (en) | 2010-11-09 | 2019-09-11 | MannKind Corporation | Dry powder inhaler comprising a serotonin receptor agonist and a diketopiperazine for treating migraines |
USD642483S1 (en) | 2010-12-03 | 2011-08-02 | Mccormick & Company, Incorporated | Seasoning package |
US9504663B2 (en) | 2011-02-07 | 2016-11-29 | Scipharm Sarl | Composition for the treatment of cystic fibrosis |
WO2012107364A1 (en) | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Scipharm Sàrl | Novel composition for the treatment of cystic fibrosis |
WO2012109256A2 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Mannkind, Corp | Formation of n-protected bis-3,6-(4-aminoalkyl) -2,5,diketopiperazine |
AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
US20140044797A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-02-13 | Rigshospitalet | Prostacyclin and analogs thereof administered during surgery for prevention and treatment of capillary leakage |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
USD674893S1 (en) | 2011-10-20 | 2013-01-22 | Mannkind Corporation | Inhaler device |
CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
CN103193626B (zh) | 2012-01-10 | 2016-05-11 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 |
CN103193627B (zh) | 2012-01-10 | 2016-04-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 |
WO2013143548A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Rigshospitalet | Compounds capable of modulating/preserving endothelial integrity for use in prevention or treatment of acute traumatic coagulopathy and resuscitated cardiac arrest |
KR20150023315A (ko) | 2012-04-27 | 2015-03-05 | 맨카인드 코포레이션 | 에틸푸마레이트의 합성방법 및 중간체로서의 이들의 용도 |
JP6312262B2 (ja) | 2012-07-12 | 2018-04-18 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
CN104755097A (zh) | 2012-08-29 | 2015-07-01 | 曼金德公司 | 用于治疗高血糖症的方法和组合物 |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
US20150328232A1 (en) | 2012-11-30 | 2015-11-19 | Insmed Incorpration | Prostacylin compositions and methods for using the same |
KR102391750B1 (ko) * | 2013-03-15 | 2022-04-28 | 맨카인드 코포레이션 | 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법 |
CA2911172C (en) | 2013-04-30 | 2021-10-19 | United Therapeutics Corporation | Controlled release pharmaceutical formulations |
CN105451716A (zh) | 2013-07-18 | 2016-03-30 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
GB201400412D0 (en) | 2014-01-10 | 2014-02-26 | Heart Biotech Ltd | Pharmaceutical formulations for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
WO2015138423A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Insmed Incorporated | Prostacylin compositions and methods for using the same |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
BR112017016084A2 (pt) | 2015-01-27 | 2018-03-27 | Scipharm Sarl | composição e método para o tratamento da doença veno-oclusiva hepática |
AU2017261317A1 (en) | 2016-05-05 | 2018-12-13 | Liquidia Technologies, Inc. | Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension |
-
2014
- 2014-03-14 KR KR1020217012093A patent/KR102391750B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 CN CN201480015837.1A patent/CN105102436B/zh active Active
- 2014-03-14 KR KR1020157028971A patent/KR102246914B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/029491 patent/WO2014144895A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 AU AU2014228415A patent/AU2014228415B2/en active Active
- 2014-03-14 JP JP2016503112A patent/JP6523247B2/ja active Active
- 2014-03-14 SG SG10201708090TA patent/SG10201708090TA/en unknown
- 2014-03-14 ES ES14721140T patent/ES2754388T3/es active Active
- 2014-03-14 CA CA2906817A patent/CA2906817C/en active Active
- 2014-03-14 EP EP19186542.7A patent/EP3587404B1/en active Active
- 2014-03-14 KR KR1020227013752A patent/KR102499439B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 ES ES19186542T patent/ES2928365T3/es active Active
- 2014-03-14 MX MX2015013017A patent/MX369136B/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 US US14/774,311 patent/US10421729B2/en active Active
- 2014-03-14 BR BR112015023168-3A patent/BR112015023168B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-14 CN CN201810488158.6A patent/CN108578372B/zh active Active
- 2014-03-14 SG SG11201507564PA patent/SG11201507564PA/en unknown
- 2014-03-14 EP EP14721140.3A patent/EP2970149B1/en active Active
-
2015
- 2015-09-10 IL IL241490A patent/IL241490B/en active IP Right Grant
- 2015-09-14 MX MX2019012752A patent/MX2019012752A/es unknown
-
2016
- 2016-06-17 HK HK16107016.7A patent/HK1219097A1/zh unknown
-
2018
- 2018-10-24 AU AU2018253545A patent/AU2018253545B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-18 JP JP2019049517A patent/JP6814834B2/ja active Active
- 2019-08-06 US US16/532,968 patent/US10745359B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-31 AU AU2020200744A patent/AU2020200744B2/en active Active
- 2020-07-09 US US16/925,166 patent/US11192862B2/en active Active
- 2020-12-21 JP JP2020211421A patent/JP7071488B2/ja active Active
-
2021
- 2021-05-18 AU AU2021203201A patent/AU2021203201B2/en active Active
- 2021-09-09 US US17/470,212 patent/US20220048868A1/en active Pending
-
2022
- 2022-05-06 JP JP2022076455A patent/JP7305842B2/ja active Active
- 2022-09-19 AU AU2022235510A patent/AU2022235510B2/en active Active
-
2023
- 2023-06-28 JP JP2023105985A patent/JP2023115244A/ja active Pending
- 2023-12-14 AU AU2023282272A patent/AU2023282272A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2754388T3 (es) | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina | |
ES2943333T3 (es) | Micropartículas de dicetopiperazina con superficies específicas definidas | |
BR122019026637B1 (pt) | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |