JP2765700B2 - マイクロカプセルを含有する医薬調合物 - Google Patents

マイクロカプセルを含有する医薬調合物

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JP2765700B2 JP62504741A JP50474187A JP2765700B2 JP 2765700 B2 JP2765700 B2 JP 2765700B2 JP 62504741 A JP62504741 A JP 62504741A JP 50474187 A JP50474187 A JP 50474187A JP 2765700 B2 JP2765700 B2 JP 2765700B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬調合物からの薬剤の放出の調節に係
る。 現在使用可能な喘息及び気管支炎の治療方法は概ね有
効であるが、頻繁に薬剤を投与する必要があること及び
／又は不快な又は衰弱をもたらす副作用の可能性がある
ことにより制限されている。吸入により気管支拡張剤を
肺に直接投与すると、喘息及び気管支炎の症状を迅速に
緩和できることは従来より立証されている。しかしなが
ら、薬剤をこの経路で投与すると、非常に迅速に全身に
吸収されるので、比較的短時間しか所望の臨床効果が得
られない。従って、この投与経路は急性喘息発作を予防
するために気管支拡張剤を予防用として投与する際には
許容されていない。この目的では所定の経口投与形態が
使用可能である。しかしながら、経口薬は作用部位に直
接投与されない。従って、必要な用量が非常に高く、不
快な副作用が起こる可能性も著しく大きい。 他の経路が不適当又は不都合な状況では薬剤投与手段
として気道も使用され得る。実際に麻酔剤は全身作用を
得るためにこの経路により投与され、インシュリンのよ
うなペプチドが肺から全身に吸収され得ることは文献中
に立証されている。 薬剤を各種のポリマー材料のマイクロカプセルに封入
する方法は、放出制御型ドラッグデリバリーシステム
（DDS）を製造する１種の周知手段である。これらのマ
イクロカプセルから薬剤の放出を制御する因子は、文献
中に十分に記載されている。要約すると、重要な因子は
次の通りである。 1.封入方法、従ってマイクロカプセルの物理的性質； 2.マイクロカプセルの壁を形成するために選択される特
定のポリマー材料； 3.マイクロカプセル中のポリマー材料の物理的状態、即
ち結晶度；及び 4.選択される薬剤の塩形態の溶解度及び拡散特性。 幼児及び老人が従来のタブレット及びカプセルを飲み
込むのは困難である。しかしながら、シロップ又は液体
形態で投与可能な放出制御型ドラッグデリバリーシステ
ム（DDS）を製造するには多くの技術的な問題があっ
た。最大の技術的問題は、保存中には有効成分の大部分
が水溶液状態にならない（溶けない）ようにすると同時
に、一旦生成物が患者に投与されるとこの有効成分がゆ
っくり溶解するように構成することである。 本発明者らは、１μｍを越える範囲の典型的寸法を有
するマイクロカプセルに封入された薬剤粒子を製造し
た。使用した薬剤を各種のポリマー壁形成材料中に配合
した。これらのマイクロカプセルを脂溶性界面活性剤に
露呈するか又はこのような界面活性剤をマイクロカプセ
ルの壁材料中に配合すると、マイクロカプセルからの薬
剤の放出は遅れることが判明した。薬剤の放出速度は時
間に対して調節することが可能であった。 従って、本発明は、 （ｉ）0.1〜10μｍの平均直径を有しており、薬剤を封
入する生体適合性で生体分解性のポリマー壁材料から主
に構成されるマイクロカプセル、及び （ii）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカ
プセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆
する脂溶性界面活性剤 を含有する、吸入に適当な医薬調合物を提供する。 本発明は更に、 （ｉ′）0.1〜20μｍの平均直径を有しており、薬剤を
封入する生体適合性ポリマー壁材料から主に構成される
マイクロカプセル、及び （ii）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカ
プセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆
する脂溶性界面活性剤 を含有する、経口摂取に適当な医薬調合物を提供する。 このような調合物は薬剤を封入するマイクロカプセル
と界面活性剤との単純な混合物であり得る。あるいは、
薬剤を封入するマイクロカプセルを界面活性剤に露呈
し、界面活性剤がマイクロカプセルの壁材料の上にコー
ティングを形成するようにしてもよい。界面活性剤が壁
に配合されたマイクロカプセルは、壁のポリマー材料を
溶媒に溶解させ、界面活性剤及び薬剤をこのポリマー溶
液中に分散させ、溶媒を蒸発させ、こうして形成された
所望の平均直径を有する粒子を得ることによっても調製
され得る。医薬上許容可能なキャリア又は希釈剤を調合
物に配合してもよい。 調合物は吸入に適当な形態であり得る。この目的で、
調合物はマイクロカプセルがエアゾールの噴射剤として
懸濁されているようなエアゾールの形態、又は乾燥粉末
形態であり得る。該システムは気管支拡張剤以外の薬剤
を肺に局所投与するためにも使用される。コルチコステ
ロイド、クロモグリク酸二ナトリウム（disodium chrom
oglycate）、抗ヒスタミン剤及びロイコトリエン拮抗物
質等を含む、喘息の治療で重要な他の薬剤はこのように
投与され得る。更に、抗生物質及び抗ウイルス物質、癌
治療用化学療法剤を肺で緩慢に放出できる。 あるいは、経口投与可能な調合物が調合され得る。こ
のような経口調合物の好適例は、壁中に界面活性剤が配
合されたマイクロカプセルを医薬上許容可能な水不混和
性油に懸濁させ、マイクロカプセルの油懸濁液を水性媒
体中に乳化させることにより調製され得る。 脂溶性界面活性剤をマイクロカプセルと混合するか、
又はマイクロカプセルの壁に界面活性剤を配合すること
により、マイクロカプセルからの薬剤の放出を調節する
ことができる。一方、得られる薬理効果の程度及び持続
時間を調節することもできる。好適な液体経口投与形態
に関する限り、水性形態で安定な薬剤放出デリバリーシ
ステムを製造することができるが更に、該システムは幼
児や老人の患者により簡単に投与することができる。該
システムでは封入により薬剤を保護するので、水性媒体
中の安定性を改良することができる。液体調合物のフレ
ーバー及び風味は改良され得る。 マイクロカプセルに封入される薬剤は、薬理効果を示
すものであればどのような薬剤でもよい。該薬剤は、抗
生物質（例えばアンピシリン又はペニシリンＶ）、心臓
血管薬剤（例えばβ遮断薬）、カルシウム拮抗物質又は
硝酸塩（二硝酸イソソルビド又は一硝酸イソソルビ
ド）、鎮咳剤及び風邪薬（例えばデキストロメトルファ
ン又はジフェンヒドラミン）、ペプチド薬剤（例えばイ
ンシュリン又はヒト成長ホルモン）、他の天然に産生す
る物質及び誘導体（例えばプロスタグランジン）、抗ウ
イルス剤、並びに抗痙攣剤（例えばフェニトイン及びバ
ルプロ酸ナトリウム）から選択され得る。 好ましくは、薬剤は気管支拡張剤である。適当な気管
支拡張剤化合物はβ受容体拮抗物質、より特定的にはア
ドレナリンβアゴニスト（例えばサルブタモール（２−
tert.ブチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−３−ヒド
ロキシメチルフェニル）エタノール、一般にはその硫酸
塩形態）及びテルブタリン（２−tert.ブチルアミノ−
１−（3,5−ジヒドロキシフェニル）エタノール、一般
にはその硫酸塩形態）である。使用され得る他の気管支
拡張剤はキサンチン（テオフィリン）、抗コリン作動薬
（例えば臭化イプラトロピウム等）、カルシウム拮抗物
質（例えばニフェジピン）並びに生物学的製剤（例えば
ロイコトリエン）及びその誘導体である。 マイクロカプセル中の薬剤の配合量は通常１重量％未
満〜最大95重量％までであるが、好ましくは１〜80重量
％である。２種以上の薬剤をマイクロカプセルに封入し
てもよい。そのような場合、試薬は相互に不活性でなけ
ればならない。 マイクロカプセルのポリマー壁材料は生体適合性でな
ければならない。生体適合性ポリマー材料は、人体に非
毒性であり、非発癌性であり人体組織に炎症を誘導しな
いようなポリマー材料である。好ましくは、壁材料は身
体プロセスにより身体から容易に廃棄可能な物質に分解
すべきであり且つ体内に蓄積すべきでないという意味で
生体分解性である。従って、吸入用マイクロカプセルの
場合、壁材料は生体分解性であるべきである。ポリマー
材料の適当な例としては、ポリ（グリコール酸）、ポリ
−d,1−乳酸コポリマー、コポリオキサレート、ポリカ
プロラクトン、ポリ（乳酸−カプロラクトン）等があ
る。経口調製物の場合、エチルセルロースのようなセル
ロース誘導体を使用してもよい。 マイクロカプセルの壁のポリマー材料の分子量は十分
なポリマーコーティングを形成するように十分大きくす
べきである。通常、十分な分子量は10000ダルトンより
大である。ポリマーコーティングの分子量は、分子量が
ポリマーの生体分解速度に影響するという点から見ても
重要である。ポリマー材料を適当に選択することによ
り、薬剤の全部が放出されるまでマイクロカプセルが無
傷の状態を保ち、その後分解するような調合物を製造す
ることができる。 マイクロカプセルは適当な方法であればどのような方
法で調製してもよい。例えば噴霧乾燥により調製され得
る。この方法では、マイクロカプセルの壁のポリマー材
料を塩化メチレンのような溶媒に溶解させる。マイクロ
カプセルの所望のコア充填量に依存して適量の界面活性
剤と必要に応じて薬剤とをポリマー溶液中に分散させ
る。その後、この分散液を噴霧乾燥する。典型的には窒
素のような不活性ガスを分散液と共に噴霧乾燥器のノズ
ルに圧入し、まずマイクロカプセルのエアゾールを形成
する。次にマイクロカプセルを収集する。 あるいは、マイクロカプセルは、 （ａ）薬剤を溶媒（典型的には塩化メチレン）中に溶解
又は分散させ、生体適合性及び生体分解性の壁形成材料
を前記溶媒中に溶解させ、 （ｂ）薬剤及び壁形成材料を含有する溶媒を連続相処理
媒体（例えば水混合物中の１〜10重量％のポリビニルア
ルコール）中に分散させ、 （ｃ）溶媒の一部を段階（ｂ）の分散液から蒸発させ、
薬剤を懸濁液中に含むマイクロカプセルを形成し、 （ｄ）溶媒の残りをマイクロカプセルから抽出する ことにより調製され得る。 マイクロカプセル製品は通常球形の粒子から構成され
るが、場合によってはマイクロカプセルは不定形状でも
よい。吸入用マイクロカプセルは0.1〜10μｍ、好まし
くは１〜５μｍの平均直径を有する。経口摂取用マイク
ロカプセルは0.1〜20μｍ、好ましくは１〜20μｍの平
均直径を有する。 マイクロカプセルは薬剤放出調節剤として脂溶性界面
活性剤を含有する。界面活性剤は典型的には液体の形態
である。該界面活性剤は好ましくはソルビタン脂肪酸エ
ステル、例えば三オレイン酸ソルビタン、一ラウリン酸
ソルビタン、一オレイン酸ソルビタン、一パルミチン酸
ソルビタン及び一ステアリン酸ソルビタンである。ある
いは、界面活性剤はポリオキサマー又はオレイン酸のよ
うな表面活性脂肪酸でもよい。 調合物がマイクロカプセルと界面活性剤の単純な混合
物の場合、界面活性剤の含有量は典型的にはマイクロカ
プセルの重量の２倍以下、好ましくはマイクロカプセル
の重量以下である。但しエアゾールの場合は、界面活性
剤の量は一般にはこれ以下である。マイクロカプセルの
25重量％以下の量の界面活性剤をマイクロカプセルの壁
に配合することができる。好ましくは、量は少なくとも
１重量％である。10重量％以上使用しても効果はほとん
ど増加しない。マイクロカプセルを界面活性剤に露呈
し、界面活性剤でマイクロカプセル壁を被覆させる場
合、マイクロカプセルが露呈される界面活性剤の量は典
型的にはマイクロカプセルの重量の10倍以下、例えば２
倍まで又はそれ以上、好ましくはマイクロカプセルの重
量以下である。 本発明の調合物は吸入に適当な形態であり得る。この
目的で、調合物は一般にエアゾールキャニスター、又は
乾燥粉末形態で吸入器に充填される。エアゾールでは、
マイクロカプセルはエアゾールの噴射剤中に懸濁され
る。乾燥粉末吸入器では、マイクロカプセルはラクトー
スのような希釈剤と混合され得る。典型的には、このよ
うなマイクロカプセルは封入手順の間に界面活性剤が壁
に配合されている。どちらの場合もマイクロカプセルの
微細な懸濁液を患者の肺に取り入れることができる。典
型的には、エアゾールキャニスター又は吸入器は気管支
拡張剤のような薬剤を計量用量だけ吸入させることがで
きる。これは一般に、エアゾールの場合は流体である調
合物の量を計量し、駆動する毎にこの量を放出するバル
ブを備えることにより得られる。 エアゾール中に充填する前にマイクロカプセルを界面
活性剤と接触させるようにしてもよい。しかしながら、
好ましくはマイクロカプセル及びエアゾール用噴射剤と
共に界面活性剤をエアゾールキャニスター中に入れる。
このような場合、界面活性剤の量はマイクロカプセルの
10重量％までである。エアゾールキャニスター中の混合
物中の界面活性剤の濃度は典型的には５重量％以下、好
ましくは0.01〜１重量％である。乾燥粉末吸入器用のマ
イクロカプセルの場合、界面活性剤は吸入器にマイクロ
カプセルを充填する前にマイクロカプセルの壁に配合さ
れる。 本発明の調合物は経口摂取することもできる。マイク
ロカプセルは界面活性剤に露呈され、医薬上許容可能な
水不混和性油に懸濁される。油は典型的には液体であ
り、例えばグリセロールの脂肪酸エステルのような脂肪
油である。例えば、油は綿実油又はオレイン酸エチルで
あり得る。この懸濁液を次に水性媒体中に乳化させる。
マイクロカプセル中の薬剤充填量を変え、界面活性剤及
び油の相対濃度を変化させることにより、混合物の水相
中ですぐに利用できる薬剤の量を変えることが可能であ
り、同時に経口吸収に類似する系に混合物から薬剤を放
出する速度を調節することが可能である。 調合物は吸入又は経口により患者に投与される。治療
上有効量が患者に取り入れられる。用量は治療状態、病
状の段階、治療下の患者及び投与される薬剤に依存す
る。しかしながら、典型的には１日に１又は２用量の本
発明の調合物を患者に与えればよい。 気管支拡張剤が吸入の目的で封入される好適態様で
は、喘息、気管支炎及び他の呼吸器系の疾患が治療され
得る。調合物の投与量は治療される個々の疾患及び投与
される気管支拡張剤の型に依存する。しかしながら、一
般に調合物は１日に１回又は２回だけ吸入すればよい。
即ち、８〜12時間の間隔をおいて１回に50μｇ〜2mg、
より好ましくは100〜500μｇの気管支拡張剤を肺に放出
するに十分な量の調合物を１日２回吸入すればよい。サ
ルブタモールの用量は例えば100μｇずつ２回の吸入に
相当し得る。従来のサルブタモールエアゾール吸入に推
薦されていた用量は、１回の吸入を100μｇずつとして
３〜４時間の間に１〜２回から最高で20時間に８回の割
合で吸入するものであった（Martindale,The Extra Pha
rmacopoeia,28版,1982）が、本発明はこれと対照的であ
る。テルブタリンの投与量は250μｇずつ２回吸入すれ
ばよい。 以下の実施例１〜６は本発明の例示である。尚、添付
図面中、第１図は実施例２の上清の硫酸テルブタリンア
ッセイの結果を示し、第２図は実施例２の溶解試験の結
果を示す。 参考例：テルブタリンマイクロカプセルの調製 0.7mmの噴霧ノズルを備えるBuchi 190 Mini噴霧乾燥
器（Brinkmann Instruments Co,Westbury,N.Y.）を使用
して硫酸テルブタリンマイクロカプセルを調製した。噴
霧乾燥手順は次のように実施した。 塩化メチレンを溶媒として使用して1.25重量％ポリラ
クチド−グリコリドコポリマー（DL−PLG）溶液を調製
した。ポリラクチドの完全な溶解後、DL−PLGの重量に
等しい量の硫酸テルブタリンをポリマー溶液に加えた。
次にBrinkmann Polytronホモジナイザー（Brinkmann In
struments Co,Westbury N.Y.）を使用して均質化するこ
とにより硫酸テルブタリン粒子を懸濁させた。均質化の
完了直後に薬剤／ポリマー混合物を約1ml/minの流量で
噴霧乾燥器のノズルにポンプ送入した。エアゾール化を
実施するために、窒素も直接ノズルに流した。窒素の圧
力は約103KPa（15lbs/in2）に維持した。噴霧乾燥器チ
ャンバーの温度は約70℃に維持した。薬剤／ポリマー混
合物の全部が処理されたら、噴霧乾燥器を室温まで徐冷
させ、マイクロカプセル生成物を収集した。 実施例1:三オレイン酸ソルビタンがマイクロカプセルか
らのテルブタリンのin vitro放出に及ぼす効果 三オレイン酸ソルビタン（Span85）の溶液を次のよう
に調製した。113g（4oz）のガラスジャーにガスシリン
ダーを介して150〜160gのフレオンを加えた。次に、各
ジャーに適量のSpan85を加えた。フレオン中に１％のSp
an85を調製するために、約1.5gのSpan85を天秤で量り、
フレオンを収容するジャーに注入した。より希薄な界面
活性剤溶液を調製するためには、ピペットを介してSpan
85界面活性剤を加える必要があった。10滴のSpan85が約
150mgに相当することが決定された。従って、１滴は約1
5mgに相当する。 界面活性剤を添加後、ジャーにテフロンでライニング
したねじ付キャップで蓋をし、振蕩した。ジャーを−70
℃で保存した。 マイクロカプセルを計量してプラスチックのシンチレ
ーションバイアルに入れ、各界面活性剤溶液を各バイア
ルに別々に加えた。こうしてバイアルを標識し、各バイ
アルに攪拌棒を入れた。サンプルを未被覆の状態で約４
時間室温で攪拌した。次にサンプルをフードの下に置
き、連続空気流を30分間流し、フレオンを完全に除去し
た。マイクロカプセル/Span85混合物を次にバイアルか
ら掻き取った。 約15mgの硫酸テルブタリンを含有する量のマイクロカ
プセルを計量し（３組）、小さいナイロンパウチに入れ
た。これらのパウチは５μｍのナイロンメッシュ（Smal
l Parts Inc.,Miami,Florida）から構成され、3.81cm×
3.81cm（1.5in×1.5in）のものを使用した。パウチは、
縁部を高温のスパチュラプレートでヒートシールするこ
とにより形成した。同様にこの方法によりマイクロカプ
セルをパウチ内に密封した。 マイクロカプセルを収容するナイロンパウチを次に22
7g（8oz）のガラスジャー内に配置し、200mlの脱イオン
水を加えた。次に、37℃に維持され且つ約120サイクル/
minの速度で振動する振蕩器浴中にガラスジャーを配置
した。次に収容流体からアリコートを周期的に取り出
し、227nmで分光光度分析し、硫酸テルブタリンの濃度
を決定した。次に、記録された最高の吸光度を使用する
ことにより硫酸テルブタリンの放出量を計算し、マイク
ロカプセルからの薬剤の100％の放出を決定した。最大
即ち100％の放出が得られたら、比例して放出率％を決
定した。ちなみに、フレオン中の0.10％ Span85に露呈
した後にMicrocapsule Batch D743−021では次のような
データが得られた。 従って、227nmで分光光度分析により決定した最大吸
光度は88.6μg/mlであった。これは予め作成した標準曲
線により決定した。１時間後の最大放出率が88.6μg/ml
であると決定した後は、比例してそれより早い時期の放
出率（百分率）を計算した。例えば５分後の放出率は次
のように計算した。 結果を下記の第１表に示す。 実施例2:液体経口テルブタリン調合物 参考例に従って噴霧乾燥により硫酸テルブタリンのマ
イクロカプセルを調製した。マイクロカプセルの粒子寸
法は１〜10μｍとした。マイクロカプセルを三オレイン
酸ソルビタン界面活性剤と混合した後、油、オレイン酸
エチルと混合し、最後にまず油とマイクロカプセルとの
混合物に非イオン性界面活性剤Cremophor ELを加え、次
に激しく混合しながら適量の水を加えることにより、マ
イクロカプセルを水中に乳化させた。テルブタリンマイ
クロカプセル：三オレイン酸ソルビタンの重量比は約1:
5であった。組成は次の量を使用した。 テルブタリンマイクロカプセル 174mg 三オレイン酸ソルビタン 1ml オレイン酸エチル 5ml Cremophor EL 5ml 水（残） 合計100ml 調製後１日目、５日目及び14日目に水性上清のテルブ
タリン含有量を試験した。更に14日目以後、この混合物
の20mlのサンプルを37℃でpH6.8の緩衝液中で50サイク
ル/minの攪拌頻度で攪拌し、標準USP溶解試験を行っ
た。結果を第１図及び第２図に示す。 第１図は、混合物を14日間保存した際の上清のアッセ
イのデータを示す。この図面から明らかなように、調製
後１日目の水相中の硫酸テルブタリンの濃度は全体のテ
ルブタリン濃度の8.9％であり、14日目の濃度も同一で
あった。これに対して、第２図の結果はこの同一の液体
調製物のin vitro溶解のデータを示す。この薬局方試
験は多くのタブレット及びカプセル状の長期作用型調合
物に勧められていると同一の試験である。第２図から明
らかなように、混合物にこのUSP試験を行うと、薬剤は
ゆっくりとではあるが、２時間かかって水性媒体中に完
全に溶解した。 実施例3:マイクロカプセルを含有するエアゾールの調製 適量の硫酸テルブタリンのマイクロカプセルを空のア
ルミニウムキャニスターに加えることにより実験用エア
ゾールを調製した。マイクロカプセルは参考例に従って
噴霧乾燥により調製した。該マイクロカプセルをバッチ
D743−055−１と命名した。マイクロカプセル中の硫酸
テルブタリンのコア充填率は26.6重量％とした。界面活
性剤の不在下でマイクロカプセルから放出される硫酸テ
ルブタリンの量を実施例１に記載の手順によりin vitr
oで測定した。５、10及び30分後に放出される硫酸テル
ブタリンの重量％は夫々84.5％、98.6％及び98.8％であ
った。 残りの成分を適当に冷却してエアゾールに加えた。25
μの混合物を計量放出することが可能なバルブをキャ
ニスターに付け、シールした。次のエアゾールを調製し
た。 エアゾールNo.1 マイクロカプセルバッチD743−055−１ 200mg 三オレイン酸ソルビタン 140mg トリクロロフルオロメタン（噴射剤11 BP 80） 3.44g ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤114 BP 80）
3.44g ジクロロジフルオロメタン（噴射剤12 BP 80） 6.88g エアゾールNo.2 マイクロカプセルバッチD743−055−１ 200mg トリクロロフルオロメタン（噴射剤11 BP 80） 3.44g ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤114 BP 80）
3.44g ジクロロジフルオロメタン（噴射剤12 BP 80） 6.88g 実施例4:テルブタリンマイクロカプセルのin vivo試験 実施例３に記載したように調製したエアゾールをボラ
ンティアで試験した。１実験ではエアゾールNo.1を使用
した。このエアゾールにより生じた生理的効果を市販の
テルブタリンエアゾールによりボランティアに生じた同
様の効果と比較した。ボランティアに市販のテルブタリ
ン吸入器から４回吸入し（合計吸入量は硫酸テルブタリ
ン約1mgに相当）、別の時にエアゾールNo.1を８回吸入
した（吸入量は硫酸テルブタリン約1mgに相当）。薬剤
物質の吸入後、一定体積体躯プレチスモグラフを使用し
て一定間隔で気道抵抗を測定し、比気道コンダクタンス
（sGaw）として表した。この方法は例えばJ E Harvey及
びA E Tattersfield Thorax 1982;37:280−287に記載さ
れている。この実験の結果を下記第２表に示す。第２表
及び第３表で使用されている時間の単位は分である。 第２の実験は別のボランティアを使用して行った。実
施例３のエアゾールNo.2を標準テルブタリンエアゾール
と比較した。この場合、ボランティアに実験調合物を４
回吸入し、標準吸入器からは２回吸入し、この場合も上
記に記載したように一定の間隔でsGawを測定した。この
実験の結果を下記第３表に示す。 第２表及び第３表のデータに明示されるように、マイ
クロカプセルに封入したテルブタリンを含有するエアゾ
ールNo.1及び２はsGawに対する薬剤の効果を引き延ばす
ことが可能であった。第１及び第２の実験の結果を比較
すると、エアゾール混合物の三オレイン酸ソルビタン成
分も結果に顕著な影響を有することが明らかである。エ
アゾールNo.1からのテルブタリンへの初期応答は実質的
に弱められ、応答は６時間まで一定であることが明白で
ある。比較として、エアゾールNo.2の最大薬理効果は薬
剤のマイクロカプセル化の結果として約１時間遅れた。
応答は一定ではなく、４時間までに急激に低下した。こ
れらのデータは、界面活性剤が吸入されるマイクロカプ
セル調合物の効果を引き伸ばすことを明示している。 実施例5:壁材料中に界面活性剤を配合するマイクロカプ
セルの調製 0.7mmの噴霧ノズルを備えるBuchi 190 Mini噴霧乾燥
器（Brinkmann Instruments Co.,Westbury,NY）を使用
して、Span85を含有する硫酸サルブタモールマイクロカ
プセルを調製した。噴霧乾燥手順は次のように実施し
た。 塩化メチレンを溶媒として使用してDL−BLG溶液（0.8
0重量％）を調製した。ポリマーの完全な溶解後、Span8
5を加えた。所定量のSpan85を加え、界面活性剤のコア
充填率を10重量％にした。Span85が溶液全体に分散して
から、硫酸サルブタモールを加えた。所定量の硫酸サル
ブタモールを加え、所望の薬剤のコア充填率を21.1重量
％にした。次にBrinkmann Polytronホモジナイザー（Br
inkmann Instruments Co,Westbury,NY）を使用して均質
化により硫酸サルブタモール粒子を懸濁させた。この均
質化手順を実施するために、ホモジナイザーのプローブ
をポリマー／薬剤混合物中に浸漬させた。ホモジナイザ
ーは約６の設定で運転した。30秒間のバーストを30秒間
隔で３回使用し、混合物を均質化した。 均質化手順の直後、ポリマー／薬剤混合物を攪拌プレ
ート上に置き、激しく攪拌し、硫酸サルブタモール粒子
が懸濁液中に残るようにした。次にGilson Minipulse 2
ポンプ（Gilson Medical Electronics Inc,Middleton,W
I）を使用して混合物を噴霧乾燥器のノズルに送り混ん
だ。サイズ14のViton管（Cole−Parmer Instrument and
Equipment Co,Chicago,IL）を使用して約1ml/minの流
量に達した。アルミニウム箔の小さい片を管と溶媒ジャ
ーの口にしっかりと巻き付け、蒸発による塩化メチレン
の損失を阻止した。 エアゾール化を実施するために、窒素を噴霧乾燥器の
ノズルに流した。窒素圧力は窒素タンクのレギュレータ
により決定される圧力が約103KPa（15lb/in2）となるよ
うに維持した。噴霧乾燥器の入口チャンバーの温度は約
50℃に維持し、収集チャンバーは約40℃に維持した。混
合物全体を処理してから、噴霧乾燥器を室温まで徐冷
し、マイクロカプセル生成物を収集した。 実施例6:壁材料中に界面活性剤を配合したマイクロカプ
セルからのin vitro放出率の測定 肺への薬剤の放出を刺激するために、簡単な溶解／拡
散装置を使用した。このシステムでは、実施例５に従っ
て調製したサルブタモール含有マイクロカプセル、実施
例５に従って調製したがSpan85を含有しないサルブタモ
ール含有マイクロカプセル又は純粋なサルブタモールの
正確に計量した量を透析管の密閉部材の内側に配置し
た。次に管の該部材をpH7.4の緩衝液150mlを収容するビ
ーカー中に懸濁させた。緩衝液を一定の速度で攪拌し
た。小さいサンプルをビーカー内に流体から一定の間隔
で取り出し、次の手順を使用して活性薬剤を試験した。 Novopakカラム及びGuardpakプレカラムを有する２−M
oduleと、発光フィルターをもたない230nm励起に設定し
た蛍光検出器とを備えるHPLCに緩衝液のサンプルを直接
注入した。使用した溶媒は4:96のアセトニトリル／水に
TEAを加え、オルトリン酸でpH3に調整し、流量は2.5ml/
minとした。 一方が界面活性剤を含有し、他方が含有しないマイク
ロカプセルの２種の異なるバッチからのサルブタモール
の放出を下記第４表に示す。明らかに、マイクロカプセ
ル中のSpan界面活性剤の存在は薬剤の放出を実質的に遅
れさせる。 実施例７ 参考例の方法を使用してサルブタモールマイクロカプ
セルを調製し、ソルビタントリオレエートの代わりにオ
レイン酸を界面活性剤として使用した以外は実施例１に
記載したようにIn vitro放出試験を行った。得られた結
果を下記第５表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テイス，トーマス・ロバート アメリカ合衆国、アラバマ・35255- 5305、バーミンガム、ピー・オー・ボッ クス・55305、ナインス・アベニユー・ サウス・200 (72)発明者 ギレイ，リチヤード・マツク アメリカ合衆国、アラバマ・35255- 5305、バーミンガム、ピー・オー・ボツ クス・55305、ナインス・アベニユー・ サウス・200 (72)発明者 プレドガー，ケネス・ローレンス アメリカ合衆国、アラバマ・35255- 5305、バーミンガム、ピー・オー・ボツ クス・55305、ナインス・アベニユー・ サウス・200 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/50 - 9/52,9/12 A61K 47/14,47/22

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．（Ｉ）0.1〜10μｍの平均直径を有しており、薬剤
    を封入する生体適合性で生体分解性のポリマー壁材料か
    ら主に構成されるマイクロカプセル、及び （II）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカ
    プセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆
    する脂溶性界面活性剤 を含有する、吸入に適当な医薬調合物。 ２．吸入用エアゾールの形態であることを特徴とする請
    求項１に記載の調合物。 ３．エアゾールキャニスター中の界面活性剤の濃度が、
    0.01〜１重量％であることを特徴とする請求項２に記載
    の調合物。 ４．吸入用乾燥粉末の形態であり、界面活性剤の１〜10
    重量％がマイクロカプセルの壁に配合されていることを
    特徴とする請求項１に記載の調合物。 ５．薬物がコルチコステロイド、クロモグリク酸二ナト
    リウム及び抗ヒスタミン剤から選択された気管支拡張剤
    又は他の抗喘息剤であることを特徴とする請求項４に記
    載の調合物。 ６．気管支拡張剤がアドレナリンβ作動薬、キサンチ
    ン、抗コリン作動薬、カルシウム拮抗物質又はロイコト
    リエンもしくはその誘導体であることを特徴とする請求
    項５に記載の調合物。 ７．薬物がサルブタモール又はテルブタリンであること
    を特徴とする請求項６に記載の調合物。 ８．界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステルであること
    を特徴とする請求項１に記載の調合物。 ９．界面活性剤が三オレイン酸ソルビタンであることを
    特徴とする請求項８に記載の調合物。 １０．薬剤が抗生物質、心臓血管薬剤、鎮咳剤又は風邪
    薬、ペプチド薬剤、他の任意の天然に産生する物質又は
    その誘導体、抗ウイルス剤、抗痙攣剤、癌治療用の化学
    療法剤であることを特徴とする請求項１に記載の調合
    物。 １１．薬剤がコルチコステロイド、クロモグリク酸二ナ
    トリウム及び抗ヒスタミン剤から選択された気管支拡張
    剤又は他の抗喘息剤であることを特徴とする請求項１に
    記載の調合物。 １２．気管支拡張剤がアドレナリンβ作動薬、キサンチ
    ン、抗コリン作動薬、カルシウム拮抗物質又はロイコト
    リエンもしくはその誘導体であることを特徴とする請求
    項11に記載の調合物。 １３．薬剤がサルブタモール又はテルブタリンであるこ
    とを特徴とする請求項12に記載の調合物。 １４．気管支拡張剤を封入するマイクロカプセルがマイ
    クロカプセルの重量以下の量のソルビタン脂肪酸エステ
    ルと混合されていることを特徴とする請求項１に記載の
    調合物。 １５．（Ｉ′）0.1〜20μｍの平均直径を有しており、
    薬剤を封入する生体適合性ポリマー壁材料から主に構成
    されるマイクロカプセル、及び （II）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカ
    プセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆
    する脂溶性界面活性剤 を含有する経口摂取に適当な医薬調合物。 １６．経口投与に適当な組成物の形態であり、界面活性
    剤で被覆されているマイクロカプセルが水性媒体中に乳
    化されるような医薬上許容可能な水不混和性油に懸濁さ
    れていることを特徴とする請求項15に記載の調合物。 １７．界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステルであるこ
    とを特徴とする請求項15に記載の調合物。 １８．界面活性剤が三オレイン酸ソルビタンであること
    を特徴とする請求項17に記載の調合物。 １９．薬剤が抗生物質、心臓血管薬剤、鎮咳剤又は風邪
    薬、ペプチド薬剤、他の任意の天然に産生する物質又は
    その誘導体、抗ウイルス剤、抗痙攣剤、癌治療用の化学
    療法剤であることを特徴とする請求項15に記載の調合
    物。 ２０．（Ｉ）0.1〜10μｍの平均直径を有しており、薬
    剤を封入する生体適合性で生体分解性のポリマー壁材料
    から主に構成されるマイクロカプセル、及び （II）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカ
    プセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆
    する脂溶性界面活性剤 を含有する、吸入に適当な医薬調合物の製造方法であっ
    て、 マイクロカプセルを界面活性剤と混合する段階を含む製
    造方法。 ２１．（Ｉ）0.1〜10μｍの平均直径を有しており、薬
    剤を封入する生体適合性で生体分解性のポリマー壁材料
    から主に構成されるマイクロカプセル、及び （II）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカ
    プセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆
    する脂溶性界面活性剤 を含有する、吸入に適当な医薬調合物の製造方法であっ
    て、 界面活性剤がマイクロカプセルの壁材料を被覆するよう
    に薬剤を封入するマイクロカプセルを前記界面活性剤に
    露呈する段階を含む製造方法。 ２２．界面活性剤がマイクロカプセルの壁材料に配合さ
    れている、 （Ｉ）0.1〜10μｍの平均直径を有しており、薬剤を封
    入する生体適合性で生体分解性のポリマー壁材料から主
    に構成されるマイクロカプセル、及び （II）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカ
    プセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆
    する脂溶性界面活性剤 を含有する、吸入に適当な医薬調合物の製造方法であっ
    て、 壁のポリマー材料を溶媒中に溶解させる段階と、界面活
    性剤及び薬剤をポリマー溶液中に分散させる段階と、溶
    媒を蒸発させる段階と、こうして形成された0.1〜10μ
    ｍの平均直径を有するマイクロカプセルを得る段階とを
    含む前記方法。 ２３．（Ｉ′）0.1〜20μｍの平均直径を有しており、
    薬剤を封入する生体適合性ポリマー壁材料から主に構成
    されるマイクロカプセル、及び （II）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカ
    プセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆
    する脂溶性界面活性剤 を含有する経口摂取に適当な医薬調合物の製造方法であ
    って、 マイクロカプセルを界面活性剤と混合する段階を含む製
    造方法。 ２４．（Ｉ′）0.1〜20μｍの平均直径を有しており、
    薬剤を封入する生体適合性ポリマー壁材料から主に構成
    されるマイクロカプセル、及び （II）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカ
    プセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆
    する脂溶性界面活性剤 を含有する経口摂取に適当な医薬調合物の製造方法であ
    って、 界面活性剤がマイクロカプセルの壁材料を被覆するよう
    に薬剤を封入するマイクロカプセルを前記界面活性剤に
    露呈する段階を含む製造方法。 ２５．界面活性剤に露呈したマイクロカプセルを医薬上
    許容可能な水不混和生油に懸濁させる段階と、形成され
    た懸濁液を水性媒体中で乳化させる段階とを更に含む請
    求項24に記載の方法。 ２６．界面活性剤がマイクロカプセルの壁材料に配合さ
    れている、 （Ｉ′）0.1〜20μｍの平均直径を有しており、薬剤を
    封入する生体適合性ポリマー壁材料から主に構成される
    マイクロカプセル、及び （II）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカ
    プセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆
    する脂溶性界面活性剤 を含有する経口摂取に適当な医薬調合物の製造方法であ
    って、壁のポリマー材料を溶媒中に溶解させる段階と、
    界面活性剤及び薬剤をポリマー溶液中に分散させる段階
    と、溶媒を蒸発させる段階と、こうして形成された0.1
    〜20μｍの平均直径を有するマイクロカプセルを得る段
    階とを含む前記方法。
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Families Citing this family (245)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40786E1 (en) 1984-03-16 2009-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Vaccines against intracellular pathogens using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres
US6217911B1 (en) 1995-05-22 2001-04-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres
US20030161889A1 (en) * 1984-03-16 2003-08-28 Reid Robert H. Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres
US5693343A (en) 1984-03-16 1997-12-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Microparticle carriers of maximal uptake capacity by both M cells and non-M cells
US6410056B1 (en) 1984-03-16 2002-06-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US5811128A (en) * 1986-10-24 1998-09-22 Southern Research Institute Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor
US5075109A (en) * 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
SE8605515D0 (sv) * 1986-12-22 1986-12-22 Astra Laekemedel Ab A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
US5690954A (en) * 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
GB8712176D0 (en) * 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
HU203040B (en) * 1988-07-05 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing weight-increasing composition containing 1-(3,5-dihydroxy-phenyl)-2-(terc-butyl-amino)-ethanol
DE3917617A1 (de) * 1989-05-31 1990-12-06 Boehringer Ingelheim Kg Mikronisierte bioabbaubare partikel, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
CA2046830C (en) 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
US6344213B1 (en) * 1996-03-29 2002-02-05 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
WO1992014449A1 (en) * 1991-02-20 1992-09-03 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
YU48420B (sh) * 1991-03-25 1998-07-10 Hoechst Aktiengesellschaft Postupak za dobijanje biološki razgradljivih mikročestica sa dugotrajnim delovanjem
WO1992019263A1 (en) 1991-04-24 1992-11-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army Oral-intestinal vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres
WO1993025198A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Teijin Limited Ultrafine powder for inhalation and production thereof
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
CA2145418A1 (en) * 1992-09-29 1994-04-14 John S. Patton Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
US5401516A (en) * 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US7448375B2 (en) * 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US6024090A (en) * 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
IL109403A0 (en) 1993-04-22 1994-07-31 Emisphere Tech Inc Oral drug delivery compositions and methods
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US6461643B2 (en) * 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US6939546B2 (en) 1993-05-21 2005-09-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Model for testing immunogenicity of peptides
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US6794357B1 (en) 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US5747445A (en) * 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
SG47445A1 (en) 1993-11-19 1998-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted1 1 2-benzisoxazoles and 1 2-benzisothiazoles
ES2218543T3 (es) 1994-03-07 2004-11-16 Nektar Therapeutics Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar.
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US6447796B1 (en) 1994-05-16 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres
US6855331B2 (en) 1994-05-16 2005-02-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres
JPH10500672A (ja) * 1994-05-18 1998-01-20 インヘイル セラピューティック システムズ，インコーポレイティド インターフェロンの乾燥粉末製剤に関する方法及び組成物
US6165976A (en) 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
MX9704550A (es) 1994-12-22 1997-10-31 Astra Ab Formulaciones de medicamentos en aerosol.
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
JPH10511090A (ja) * 1994-12-22 1998-10-27 アストラ・アクチエボラーグ 副甲状腺ホルモン，ｐｔｈ含有吸入用治療製剤
US5660835A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
DE19507410C2 (de) * 1995-03-03 1997-05-22 Gsf Forschungszentrum Umwelt Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Aerosolen
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU740760B2 (en) * 1995-04-14 2001-11-15 Novartis Ag Pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US7033608B1 (en) 1995-05-22 2006-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army “Burst-free” sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres
US6902743B1 (en) 1995-05-22 2005-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
CA2227287A1 (en) 1995-07-21 1997-02-06 Brown University Research Foundation A method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US6248720B1 (en) 1996-07-03 2001-06-19 Brown University Research Foundation Method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles
AU7072596A (en) 1995-09-11 1997-04-01 Emisphere Technologies, Inc. Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
EP0965336A1 (en) † 1995-11-09 1999-12-22 Microbiological Research Authority Microencapsulated DNA for gene therapy
US6270795B1 (en) 1995-11-09 2001-08-07 Microbiological Research Authority Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US5855913A (en) * 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
AU3828597A (en) 1996-06-14 1998-01-07 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) * 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6126919A (en) * 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
AU3555599A (en) 1998-04-13 1999-11-01 Luminex Corporation Liquid labeling with fluorescent microparticles
JP2002512183A (ja) * 1998-04-18 2002-04-23 グラクソ グループ リミテッド 医薬用エアゾール製剤
US6264991B1 (en) 1998-08-18 2001-07-24 Southern Research Institute Compositions and methods for treating intracellular infections
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AU4417500A (en) 1999-04-14 2000-11-14 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
PT1196430E (pt) 1999-06-29 2012-04-18 Mannkind Corp Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6458383B2 (en) * 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
JP2003507410A (ja) * 1999-08-25 2003-02-25 アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド 乾燥粉末製剤からの放出調節
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
MXPA02008361A (es) 2000-02-28 2004-05-17 Genesegues Inc Sistema y metodo de encapsulacion de nanocapsulas.
US7575761B2 (en) * 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
GB0024271D0 (en) * 2000-09-25 2000-11-15 Colaco Camilo Improved methods and compositions for pulmonary delivery of actives
ES2326209T3 (es) 2000-10-27 2009-10-05 Baxter Healthcare S.A. Produccion de microesferas.
GB0027357D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
ES2474199T3 (es) 2000-11-30 2014-07-08 Vectura Limited Composiciones farmacéuticas para inhalaci�n
JP2004516262A (ja) 2000-12-21 2004-06-03 ネクター セラピューティクス 親水性活性剤を含有するマイクロ粒子の製造のための誘発相転移法
US20030125236A1 (en) * 2000-12-29 2003-07-03 Advenced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
EP1345629A2 (en) * 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6712805B2 (en) 2001-01-29 2004-03-30 Ultra Sonic Tech Llc Method and apparatus for intradermal incorporation of microparticles containing encapsulated drugs using low frequency ultrasound
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US6746635B2 (en) * 2001-08-08 2004-06-08 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US20080026068A1 (en) * 2001-08-16 2008-01-31 Baxter Healthcare S.A. Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles
DK1418890T3 (da) * 2001-08-16 2008-08-11 Baxter Int Drivmiddel-baserede mikropartikelformuleringer
AR045702A1 (es) * 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
EP1446104B2 (en) * 2001-11-01 2011-08-03 Novartis AG Spray drying methods
JP4031232B2 (ja) * 2001-11-09 2008-01-09 カプスゲル・ジャパン株式会社 新規カプセル
US20030129250A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-10 Advanced Inhalation Research Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
PT1455755E (pt) * 2001-11-20 2013-06-18 Civitas Therapeutics Inc Composições particuladas melhoradas para distribuição pulmonar
EP1460897A4 (en) * 2001-12-10 2006-09-13 Spherics Inc PROCESSES AND PRODUCTS SUITED TO THE FORMATION AND ISOLATION OF MICROPARTICLES
AU2003212866A1 (en) * 2002-01-31 2003-12-31 Southwest Research Institute Controlled release compositions and methods for using same
EP1894591B1 (en) 2002-03-20 2013-06-26 MannKind Corporation Cartridge for an inhalation apparatus
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
GB0216562D0 (en) * 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
DE10234165B4 (de) * 2002-07-26 2008-01-03 Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material
CN1694689A (zh) * 2002-09-30 2005-11-09 阿库斯菲尔公司 供吸入的缓释多孔微粒
AU2003302329B2 (en) * 2002-12-30 2010-01-07 Novartis Ag Prefilming atomizer
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004084870A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Sigmoid Biotechnologies Limited Solid oral dosage form containing seamless microcapsules
US20070092452A1 (en) * 2003-07-18 2007-04-26 Julia Rashba-Step Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles
US20050142205A1 (en) * 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
SG135204A1 (en) * 2003-07-18 2007-09-28 Baxter Int Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation
EP1646354A4 (en) * 2003-07-22 2010-03-17 Baxter Int SMALL SPHERICAL PARTICLES OF LOW MOLECULAR WEIGHT MOLECULES AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND USE
JP2007505136A (ja) * 2003-09-10 2007-03-08 マツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレーテツド ジヒドロエルゴタミンを肺吸入により体循環に送達するためのエアゾール製剤
CA2533887A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Acusphere, Inc. Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20050191245A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-01 Adams Christopher P. Nasal administration of calcium channel, blockers for treatment of hypertension and other cardiovascular disorders
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US7491263B2 (en) * 2004-04-05 2009-02-17 Technology Innovation, Llc Storage assembly
US7815941B2 (en) 2004-05-12 2010-10-19 Baxter Healthcare S.A. Nucleic acid microspheres, production and delivery thereof
WO2005112893A1 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Baxter International Inc. Microspheres comprising protein and showing injectability at high concentrations of said agent
US8728525B2 (en) * 2004-05-12 2014-05-20 Baxter International Inc. Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
CN103432079A (zh) * 2004-05-12 2013-12-11 巴克斯特国际公司 含有寡核苷酸的微球体及其在制备用于治疗1型糖尿病的药物中的应用
WO2006017337A1 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Altairnano, Inc. Ceramic structures for controlled release of drugs
WO2006017336A2 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Altairnano, Inc. Ceramic structures for prevention of drug diversion
CN101010305B (zh) 2004-08-20 2010-08-11 曼金德公司 二酮哌嗪合成的催化反应
PL2322180T3 (pl) 2004-08-23 2015-10-30 Mannkind Corp Sole diketopiperazyny do dostarczania leków
CA2604225A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Baxter International Inc. Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same
US20070004692A1 (en) * 2005-06-01 2007-01-04 Arnd Doerfler Preparations and therapy of intrathecal inflammatory disease
AU2006283170A1 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 Altairnano, Inc. Highly photocatalytic phosphorus-doped anatase-TiO2 composition and related manufacturing methods
CN104324362B (zh) 2005-09-14 2018-04-24 曼金德公司 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20070148211A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-28 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
CA2631493A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
CN104383546B (zh) 2006-02-22 2021-03-02 曼金德公司 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法
US20080020175A1 (en) * 2006-03-02 2008-01-24 Fred Ratel Nanostructured Indium-Doped Iron Oxide
US20080038482A1 (en) * 2006-03-02 2008-02-14 Fred Ratel Method for Low Temperature Production of Nano-Structured Iron Oxide Coatings
WO2007103829A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Altairnano, Inc. Method for production of metal oxide coatings
AU2007238114B2 (en) 2006-04-12 2010-10-14 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20070281031A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Guohan Yang Microparticles and methods for production thereof
CN105168146A (zh) * 2006-08-04 2015-12-23 巴克斯特国际公司 预防和/或逆转新发作自身免疫糖尿病的基于微球的组合物
RU2321392C1 (ru) * 2006-09-05 2008-04-10 Валерий Сергеевич Комаров Способ получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и/или паст
US20080248122A1 (en) * 2006-10-06 2008-10-09 Baxter International Inc. Microencapsules Containing Surface-Modified Microparticles And Methods Of Forming And Using The Same
EP2077821B1 (en) 2006-10-12 2019-08-14 The University Of Queensland Compositions and methods for modulating immune responses
KR20090094336A (ko) 2006-11-27 2009-09-04 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 헤테로아릴 아미드 유도체
ES2538082T3 (es) * 2007-02-11 2015-06-17 Map Pharmaceuticals Inc Método de administración terapéutica de DHE para permitir el rápido alivio de migraña mientras que se minimiza el perfil de efectos secundarios
US20080254258A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-16 Altairnano, Inc. Teflon® replacements and related production methods
AU2008242842B2 (en) * 2007-04-17 2014-06-05 Baxter Healthcare Sa Nucleic acid microparticles for pulmonary delivery
WO2011163272A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
JP2011504505A (ja) 2007-11-21 2011-02-10 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 肺および心血管障害を治療するためのビアリールｐｄｅ４抑制剤
AU2009204048B2 (en) 2008-01-11 2013-08-01 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as MCH antagonists
EP2257220B1 (en) * 2008-03-13 2017-06-14 Liebel-Flarsheim Company LLC Multi-function, foot-activated controller for imaging system
DK2982753T3 (en) 2008-04-18 2018-09-03 Baxter Int Microsphere-based composition to prevent and / or reverse newly started autoimmune diabetes
DK2293833T3 (en) 2008-06-13 2016-05-23 Mannkind Corp DRY POWDER INHALER AND MEDICINAL ADMINISTRATION SYSTEM
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101628410B1 (ko) 2008-06-20 2016-06-08 맨카인드 코포레이션 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
US8323685B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8367427B2 (en) * 2008-08-20 2013-02-05 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8323615B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing multi-phasic dispersions
US20100047292A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Baxter International Inc. Methods of processing microparticles and compositions produced thereby
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US11304960B2 (en) * 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
DK2405963T3 (da) 2009-03-11 2013-12-16 Mannkind Corp Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator
BRPI1013154B1 (pt) 2009-06-12 2020-04-07 Mannkind Corp Micropartículas de dicetopiperazina com áreas de superfície específicas definidas, pó seco compreendendo as referidas micropartículas, método para formação das referidasmicropartículas e formação de micropartículas de fumaril diacetopiperazina, uso das referidas micropartículas e sistema de inalação
WO2010151804A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
BR112013010926A2 (pt) 2010-11-01 2016-08-23 Univ Technology Sidney agentes imunomoduladores e seus usos
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US9808030B2 (en) 2011-02-11 2017-11-07 Grain Processing Corporation Salt composition
SG194034A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Mannkind Corp Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
MX350198B (es) 2011-07-06 2017-08-30 Novartis Ag Emulsiones aceite en agua que contienen acidos nucleicos.
SG10201605500TA (en) 2011-07-06 2016-08-30 Novartis Ag Cationic oil-in-water emulsions
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
GB201218012D0 (en) * 2012-10-08 2012-11-21 Jagotec Ag Dosage forms
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
ES2928365T3 (es) 2013-03-15 2022-11-17 Mannkind Corp Composiciones de dicetopiperazina microcristalina, métodos de preparación y uso del mismo
EP3021834A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 MannKind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
CN105517607A (zh) 2013-08-05 2016-04-20 曼金德公司 吹入设备和方法
EP3116483B1 (en) * 2014-03-11 2021-04-21 DuPont Nutrition USA, Inc. Controlled release composition and method
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
WO2015179918A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 The University Of Queensland Modulation of cellular stress
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
SG10201902499VA (en) 2014-09-03 2019-04-29 Genesegues Inc Therapeutic nanoparticles and related compositions, methods and systems
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
EP3544614A4 (en) 2016-11-28 2020-08-05 Lipocine Inc. ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY
CA3093340A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
CN113508111A (zh) 2018-12-31 2021-10-15 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1540461A (en) * 1975-08-20 1979-02-14 Damon Corp Chemical processes
IL58965A (en) * 1978-12-19 1982-08-31 Mars Inc Production of microcapsules
JPS56152739A (en) * 1980-04-25 1981-11-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of microcapsule
US4479911A (en) * 1982-01-28 1984-10-30 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material
AU569277B2 (en) * 1983-03-03 1988-01-28 Dow Chemical Company, The Aqueuos dispersion of water-insoluble organophilic cellulose ether for sustained release of active agents
JPS6058915A (ja) * 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
DE3585967D1 (de) * 1984-03-08 1992-06-11 Phares Pharma Holland Liposombildende zusammensetzung.
GB8423436D0 (en) * 1984-09-17 1984-10-24 Riker Laboratories Inc Preparation of liposomes
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JPS63500175A (ja) * 1985-05-22 1988-01-21 リポソ−ム　テクノロジ−，インコ−ポレイテツド リポソ−ム吸入法および吸入システム
GB8522963D0 (en) * 1985-09-17 1985-10-23 Biocompatibles Ltd Microcapsules
JPS6295134A (ja) * 1985-10-21 1987-05-01 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk リポソ−ムの製造法
US4742066A (en) * 1986-03-17 1988-05-03 Charles Of The Ritz Group Ltd. Skin treatment composition and method
US4781871A (en) * 1986-09-18 1988-11-01 Liposome Technology, Inc. High-concentration liposome processing method
US4837028A (en) * 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4857406A (en) * 1987-04-10 1989-08-15 The Mead Corporation Microcapsules with polysalt capsule walls and their formation
US4861627A (en) * 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules

Also Published As

Publication number Publication date
EP0257915A1 (en) 1988-03-02
KR880701541A (ko) 1988-11-03
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GB2211413A (en) 1989-07-05
DK195988A (da) 1988-06-08
GB2211413B (en) 1990-03-21
NO881533D0 (no) 1988-04-08
GB8902288D0 (en) 1989-04-05
DE3784594T2 (de) 1994-01-05
PT85521A (en) 1987-09-01
ES2053549T3 (es) 1994-08-01
IE59720B1 (en) 1994-03-23
DE3784594D1 (de) 1993-04-15
WO1988001165A1 (en) 1988-02-25
AU612591B2 (en) 1991-07-18
EP0318492A1 (en) 1989-06-07

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