JPS58140026A - 吸収性良好な製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式ｒＩ） Ｒ−Ｃｏ−ＡＣＩ） （ただし式中、Ｒは置換基を有してもよい非環式炭化水
素基、芳香族基、アラルキル基、Ａはアミノ酸残基また
はペプチド残基を示す。）で示されるＮ−アシルアミノ
酸誘導体またはＮ−アシルペプチド誘導体の１種以上を
吸収促進剤として含み、生理食塩水より高い浸透圧を呈
する濃度の水溶性物質および主薬を含有してなる吸収性
良好な製剤に関するもので、そのままでは膜吸収性の乏
しい薬物の消化管、直腸、その他の粘膜吸収を大幅に改
善せしめ、かつ高血中濃度を長時間維持せしめる吸収性
の良好な製剤を与えるものである。

従来より薬物の消化管吸収は、胃、小腸、大腸、直腸、
口腔内を問わず、おおむね、ｐＨ分配仮説（ｐＨＰａｒ
ｔｉｔｉｏｎ　　ｔｈｅｏｒｙ）に従っている（Ｍｏｄ
ｅｒｎ　Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄ
ｅｋｋｅｒＩＮＣ，、Ｐ、　８１〜４９）。、、そのた
め吸収部位の名器管内で解離しやすい薬物や脂溶性の乏
しい薬物の吸収は悪い傾向にあり、それら難吸収性薬物
は、注射薬として投与されているのが現状である。薬物
の吸収性改良としてはこれまでにもプロドラッグ（Ｐｒ
ｏｄｒｕｇ　）、ノットドラノブ（Ｓｏｆｔｄｒｕｇ）
、イオン対の利用、コンプレックス形成などとして種々
研究されてきたが、いずれも個々の薬物について特異的
であり、広く普遍的な方法は見い出されていないもので
ある。（野上著「薬剤学」）。

本発明者らは、種々研究した結果、上記ｐ　Ｈ分配仮説
に従っていると推定されでいる消化管等膜吸収の機構を
、一般式（１） ％式％ （ただし式中、Ｒは置換基を有してもよい非環式炭化水
素基、芳香族基、アラルキル基、Ａはアミノ酸残基また
はペプチド残基を示す。）で示されるＮ−アシルアミノ
酸誘導体まだはＮ−アシルペプチド誘導体が膜透過性の
変化を生ぜしめ、それにより薬物の膜吸収が改善され、
吸収促進作用を奏することを知った。さらに、生理食塩
水より高い浸透圧を呈する濃度の水溶性物質を加えて体
液の浸透圧より高張な状態となすことにより、膜吸収性
が著しく改善されることを知った。さらにまた、これら
とともに、必要に応じて選択した基剤、添加剤、および
目的とすべき薬物をもって製剤化せしめて得られた製剤
、例えば直腸や膣等の坐剤は良好な膜吸収をなし、高血
中濃度にて長時間維持せしめ得る良好な坐剤であること
を知った。さらに対象とする薬物は、広く、水溶性が良
好な、いわゆる水溶性薬物で例えばクロロホルム／水に
おける分配系数が５０以下の水溶性・薬物やイオン型に
解離しやすい薬物に特に有用であり、まだ従来では注射
剤としてしか可能でなかった薬物をも容易に坐剤等の製
剤にて良好に吸収せしめることができるものであること
を知った。またポリペプチドの如き分子量の大きな薬物
であっても、本発明の結果から、坐剤等製剤にて効率よ
く吸収せしめうるものであった。

本発明は上記の知見に基いて完成されたもので、薬物の
吸収性を著しく良好とせしめる良好な製剤を提供するこ
とを目的とするものである。

まず本発明において使用される生理食塩水より高い浸透
圧を呈する濃度の水溶性物質において用いられる水溶性
物質は、全体に害のない、できるだけ少量で高い浸透圧
を呈するものが好ましい１、この水溶性物質としては、
水溶性塩類や水溶性糖類が好適なものとして挙られる。

特に水溶性塩類においては塩化ナトリウムが安全であり
、しかも容易に浸透圧を調節でき、さらに水に対する溶
解速度も速く、好ましいものであり、さらに、水溶性糖
類においてはマ／二ｌ・−ルやグルコースが好ましいも
のである。一般に水溶性塩類としては、例えばナトリウ
ム、カリウムやリチウムなどのアルカリ金属の・・ロゲ
／化塩、硫酸塩、リン酸塩や炭酸塩、さらに詳しくは、
上記の塩化ナトリウムや硫酸ナトリウム、リン酸水素二
ナトリウム、リン酸二水素−ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カリ
ウム、硫酸カリウム、リン酸−水素カリウム、炭酸カリ
ウム、塩化リチウムなどが挙られる。これらの塩類は、
その浸透性に基ついて生理食塩水の示す浸透圧より高張
なものとじて調整すればよく、一般に例えば塩化す）　
ＩＪウムの場合には含量に対してＩＷ／Ｗ％以上の濃度
としては何んら限定されるものではないが、好ましくは
２〜８０Ｗ／Ｗ％程度である。まだ水溶性糖類としては
、好ましくは、例えばグルコース、マンニトール、ノル
ビトール、キシリトール、ラクトース、マルトースやン
ユクロースナトノ製剤技術上において、浸透圧調整のた
めに繁用されている単糖類や三糖類が挙られ、通常０．
２５Ｍ以上の濃度として生理食塩水よりも高張なものと
して便用すればよい。またこれらの水溶性物質は、２種
以上併用してその浸透圧を調整してもよく、好捷しくは
、生理食塩水の示す浸透圧の１．５倍ないし６倍程度で
ある。

なお、浸透圧に関して、生理含塩水に基づいて比較し、
記述しているが、生理食塩水をその対照として述べるこ
とは浸透圧の比較のだめの例示であって、この生理食塩
水等張の体液や他の塩類溶液などをもって浸透圧の比較
を行なってもよいものである。

さらに本発明に用いられる吸収促進剤としての一般式　
（１’１ Ｒ−ＣＯ−Ａ　　　　　　　ＣＩ　」 （たたし式中、Ｒは置換基を有してもよい非環式炭化水
素基、芳香族基、アラルキル基、Ａはアミノ酸残基捷た
はペプチド残基を示す。）で示されるＮ−アンルアミノ
酸誘導体またはＮ−ア／ルペプチド誘導体としては例え
ば薬物を含有する等張の直腸用製剤に、これら吸収促進
剤としてのＮ　−アンルアミノ酸誘導体捷たはＮ−アフ
ルペプチド誘導体を添加し、その化合物の添加の有無に
よる薬物の膜吸収性の増減を求めて、本発明に到ったも
のである。吸収促進効果の作用機序は不明であるが、腸
管粘膜の細胞膜や細胞間隙の構造に対して、これら吸収
促進剤の有するキレート能が作用して、膜吸収機序を変
化せしめ、よって吸収促進すると推定されるものである
。このように吸収促進剤の直腸等の膜吸収増大の作用機
序は推定されるものの、その作用機序はなお推定の域で
あり、少なくともカルシウムイオン捷たはマグネンウム
イオンに対して結合性を有するキレート能を有する水溶
性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体、Ｎ−ア／ルペプチド誘導
体であれば良い。

さらに本発明で用いられる　般式〔目で示されるＮ−ア
シルアミノ酸誘導体またはＮ−アンルペプチド誘導体と
しては、一般式〔■〕 Ｒ−Ｃｏ−ＯＨ（Ｉ＋〕 （ただし式中、Ｒは前記と同じ基を意味する）で示され
る酸化合物またはその反応性誘導体と、一般式（Ｉ［ｆ
］ Ｈ−Ａ　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ］（ただし式
中、Ｈ−Ａはアミノ７捷たはペプチドを意味する）また
けその保護されたカルボキシル基をもつアミノ酸または
ペプチドを反応させることによりそのアミノ酸またはペ
プチドのアミノ基またはアミン基に酸化合物のアンル基
を導入せし無水物、酸イミダゾリドまたは活性エステル
などゝの公知のカルボキシル基の活性化手段により得ら
れ、さらにカルボジイミド、例えばＮ　−Ｎ：−ジンク
ロヘキンルーカルボジイミドやウッドワード反応剤など
の縮合剤を使用して反応させることによりル法およびカ
ルボジイミド法である。

またこの一般式（ＩＩ）で示される酸化合物としては、
例えばＲが置換基を有してもよい非環式炭化水素基で示
される脂肪酸、Ｒが置換基を有してもよい芳香族基で示
される芳香族カルボン酸、Ｒが置換基を有してもよいア
ラルキル基で示される芳香低級脂肪酸などが挙られる。

さらにその脂肪酸としては炭素数１〜２０の化合物が好
ましく、より好適には炭素数４〜１８の化合物が挙られ
る。

このような脂肪酸としては、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、ｎ−吉草酸、ヘキサン酸、エナント酸、オク
タン酸、ペラルゴン酸、デカン酸、ウンデシル酸、ラウ
リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
アクリル酸、クロトン酸、ビニル酢酸、メタクリル酸、
４−ペンテン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン酸、
ソルビン酸などが挙られ、またこれらの脂肪酸において
、低級アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、ハた芳
香族カルボン酸と１では、例えば安息香酸、エチル安息
香酸、フタル酸、イソフタル酸、アミン安息香酸、ヒド
ロキシ安息香酸、ジヒドロキ７安息香酸、メトキシ安息
香酸などが好ましい化合物として挙られ、また前記の如
くの置換基を有していてもよい。さらに芳香低級脂肪酸
としては、例えばフェニル酢酸、フェニルプロピオン酸
、ヒドロキンフェニル酢酸、フェニルマロン酸、フェニ
ルコハク酸、クイ皮酸、フェニルピルビン酸、ベンゾイ
ル酢酸などが好ましい化合物として挙られ、また前記の
如くの置換基を有していてもよい。

さらに一般式〔ｌ［［）で示されるアミノ酸まだはペプ
チドとしては天然のものが好寸しく、ま＆Ｄ体、Ｌ体ま
たはＤＬ体のいずれを用いてもよく、さらにその一部を
ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アル
キル基、アルコキシ基、υノ酸基々どで置換したもので
もよく、さらげ水溶性をそこなわない程度にエステル化
してもよい。このヨウなアミノ酸としては、天然の種々
のアミノ酸（例えばＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ
　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ第１ｄｓ８〜８頁等）のほか
に、例えばｏ−、ｍ−。

ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンｖｏ−，ｍ−。

ｐ−ヒドロキシフェールアラニン、α−１β−９γ−カ
ルボキシグルタミン酸、グルタミン酸−α−メチルエス
テル、アスパラギン酸−α−メチルエステル、α−１β
−９ｒ−アミノ酪酸、イミジノ酢酸などが挙られる。ま
たペプチドとしては、アミノ酸２個以上からなるもので
あればよく、好ましくはアミノ酸２〜４個からなるペプ
チ゛Ｙ゛で、前記のアミノ酸を適宜選択して公知のペプ
チド合成手段により合成したものであってもよく、さら
に天然の蛋白質、例えばコラーゲ／、クラチン、フィブ
ロイン、アルブミン、グロブリン、ゼラチンなどを酸、
アルカリあるいはグロテアービで加水分解して得たもの
でもよく、これらのペプチドはエチレンジアミン四酢酸
のキレート能に比較して１０００分の１以上のキレート
能を有するものであればよい。

さらにこれらの化合物を用いて得られる　般式〔Ｉ〕で
示されるＮ−アンルアミノ酸誘導体呼たはＮ−アシルペ
プチド誘導体は、水溶性を良好とせしめるために、アル
カリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウ
ム塩として用いてもよい。

本発明におけるＮ−アシルアミノ酸誘導体およびＮ−ア
シルペプチド誘導体は膜吸収促進剤として用いられてい
るが、その機構は推定の域を出ないが、腸管粘膜の細胞
膜や細胞間隙に存在するカルシウムイオンに作用して膜
吸収機構を変化せしめ、よって吸収を促進すると推定さ
れるものである。これら吸収促進剤は、全量に対して０
．０１ｗ／ｗチ以上使用すれば良く通常０．１〜８０ｗ
／　ｗ　％程度用いれば良くより好ましくは、ｏ、５〜
２０ｗ／ｗ％程度である。また上記の吸収促進剤と生薬
および好ましくは高張化の目的で加えられる水溶性塩類
を含有してなる坐剤の製造において用いられる基剤は通
常坐剤あるいは直腸注入剤として用いられる油性基剤お
よび水溶性基剤を適宜選択して使用すれば良く、また必
要に応じて界面活性剤を加えても良い。

これらの油性基剤や水油性基剤としてはザ・セオリー・
アンド拳プラクテイス・オフ゛・インダストリア／ｌ／
　−７７−７シー　（Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　　ａｎｄ
ｐｒａｃｔｉｃｅ　　ｏｆ　　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　
　ｐｈａｒｒｎａｃｙ）第２４５〜２６９頁（１９７６
年）記載のものが適宜使用される。

さらに使用される主薬たる薬物としては、特に限定され
るものではなく、通常の医薬品が対象と／水における分
配系数の５０以丁の水溶性薬物やイオン型に解離し易い
薬物に有用であり、一般に例えば催眠剤、鎮静剤、抗て
んかん剤、解熱剤、鎮痛剤、抗抑うつ剤、筋弛緩剤、抗
炎症剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、
血管拡張剤、止血剤、血圧降下剤、抗生物質、抗菌剤、
尿路殺菌剤、制癌剤、ビタミン剤、ホルモン剤、生薬な
どの種々の薬物が挙げられ、さらに詳しく例示すれば、
アンビンリン、ヘタシリ／、アモキシシリン、ンクラシ
リン、クロキサシリン、ジクロキサンリン、オキサシリ
ン、チヵルンリ／、カルベニシリン、カリンダシリン、
スルペニンリン、ピペラジリン、アンピシリン、メチン
リンなどやアンピシリンやアモキシシリンと、オキサシ
リンやクロキサシリン、フロキサシリン、ジクロキサシ
リンとの合剤などのベニンリン系抗生物質、セファロチ
ン、セファゾリン、セファロリジン、セフアセドリル、
セフオキシチン、セファドロキシル、セファトリジン、
セファログリシン、セファレキシン、セファピリン、セ
ファクロール、セファゾリン、セフロキシム、セファロ
チン、セフメタゾールなどのセファロスポリン系抗生物
質などのβ−ラクタム系抗生物質、またはそれらの非毒
性塩、例えばナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属
塩やアンモニウム塩、ベンジルアミン塩などが挙げられ
る。その他ドキシサイクリン、オキシサイクリンなどの
テトラサイクリン系抗生物質、カナマイシン、シソミシ
ン、アミカシン、トブラマイシン、ネトロマイシン、ゲ
ンタマイシン、１−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−）＼イ
ドロキシグロピオニル）−ゲンタマイシンＢなどのアミ
ン糖基抗生物質、ツベラクチノマイシンＮやアクチンマ
イシンなどのペプチド系抗生物質、またはそれらの非毒
性塩や、さらにインシュリン、ノマトスタチン、カルチ
トニン、アンジオアン７ン、カリクレイン、セクレチン
、ガストリシン、バラチロイドホルモンなどのペプチド
ホルモン類、その他パルビターｎ・、テオフィリン、ア
スピリン、ミゾリビン、プレデイニン、５−フルオロウ
ラシル、メトトレキセート、Ｌ−ドーパなと種々の薬物
が挙げられる。また薬物の使用量としては、適宜選択設
計すればよく、例えばβ−ラクタム系抗生物質などの抗
生物質では、製剤１ｆ当り２０〜５００ｒｎ９力価、通
常１００〜３００■力価、インシュリンの如きペプチド
ホルモン類では通常１〜５００単位含有せしめればよい
。また一般に薬物は１〜５０μ径の微細化したものを用
いるかもしくは水溶液として用いることが好ましい。

次いで製剤化するに当っては、一般の製剤、例えば肛門
坐剤、尿路坐剤や膣用坐剤などの坐剤や軟膏、クリーム
剤として常法に従って製剤化すればよく、例えば選択し
た吸収促進剤、生理食塩水よシ高張の浸透性を呈す濃度
の量の水溶性物質および薬物を基剤に加え、さらに必要
に応じて界面活性剤を併用し、これを充分混和し、製剤
化１ればよい。

さらにこれらの製剤化に当って、パラオキ７安息香酸メ
チルやプロピルなどの保存剤や着色剤、芳香剤、安定剤
を加えてもよい。

次に本発明の実施例を挙げて詳しく述べるが、本発明は
これらによって何ら限定されるものではなく、実施例に
おける薬物、高張化剤、吸収促進剤は種々のものが選択
組合せし得るものである。

伺、本明細書中に記載の略記号は次の意味を有する。

Ｇ　’　Ｙ　　　　；　　グリシン Ｐ「０　　　；　　プロリン Ｐｈｅ　　　；　　フェニルアラニ゛／Ｖａｌ　　　：
　　バリン Ａｓｐ　　　　；　　アスノくラギン酸Ｇｌｕ　　　　
；　　グルタミン酸 ＡＩ、　　　；　　アラニン Ｔｈｒ　　　’　　スレオニン と−Ａｃｐ　　　；　　　イプシロン−アミノカプロン
酸Ｌｙｓ　　　’　　リジン １１ｅ　　　　’　　インロイシン ｐｂｙ　　　’　　フェニルグリシン ＯＭｅ　　　　’　　メチルエステル ＯＥｔ　　　　：　　エチルエステル ｎｅｔ　　　　；　　塩酸 ＮａＯＨ；　　水酸化サトリウム Ｂｏｃ　　　　’　　ｔ−ブトキシカルボニルＨＯＢｔ
　　　　；　　　１−ヒドロキシベンン゛ト１ノアソ゛
−ルＤＭＦ　　　；　　ジメチルフォルムアミド９ＷＳ
ＣＤ　　　；　　水溶性カルボジイミドＡｃ０Ｅｔ　　
：　　酢酸エチル ＴＦＡ；）リフルオロ酢酸 ＴＨＦ　　　；　　テトラヒドロフランＮＭＭ’Ｎ−メ
チルモルフォリン ０．１ｗ／ｗ％セファロチン・プトリウム（Ｎａ）塩溶
液に、Ｎ−、ラウロイル−グリシンＮａを０．０１ｗ　
／　ｗ％添加し、さらに塩化ナトリウムを添加して等張
溶液、２倍高張溶液、４倍高張溶液を調整した。また対
照としてＮ−ラウロイル−グリシンＮａを用いない等張
溶液を調整したつ次いでこれらの各試料を用いてウィス
ター系ラットに投与し、セファロチンの吸収による試料
中のセファロチンの消失量を測定した。またその実験方
法としては、ウィスター系ラット（雄）２５０〜３００
２を、ベンドパルビタール（５０〜／ｋｇ）に又麻酔せ
しめた後、Ｆ腹部を切開し、肛門から約１，５Ｃｒｎの
位置にカニユーレを固定し、そこから上部５　Ｃｒｎの
位置に別のカニユーレを固定した、次いで３８℃に保温
した生理食塩水的２０ｍ１にて直腸内を洗浄した後、各
試料１０ｍ１を５分間還流（２ｍｌ１分）させて系内の
濃度を一定にせしめた。その後、各試料６　ｍｌを２　
ｍｌ　７分の流速で還流させ、還流後１０分、２０分、
３０分、４５分、６０分後に０．０５ｍ１の試料を採取
し、希釈後紫外部吸光光度計または高速液体クロマトグ
ラフィーにて薬物の吸収による消失量を求めた。

その結果、第１図に示す通りで、また図中、△−△はＮ
−ラウロイルＧｌｙＯＮａを用いない対照としてのセフ
ァロチンの消失曲線を示し、ローロはＮ−ラウロイルＧ
ｌｙＱＮａを用いた等張溶液、・−・はＮ−ラウロイル
Ｇ’１ｙＱＮａを用いた２倍高張溶液、◎−◎はＮ−ラ
ウロイルＧ　Ｉ　ｙＱＮａを用いた４倍高張溶液におけ
るセファロチンの消失曲線を示すものである。

この第１図に示す通り、Ｎ−ラウロイルＧ　ｌ　ｙ□Ｎ
ａの使用はセファロチンの吸収を著しく良好に改善せし
めるもので、さらにＮ−ラウロイルＧｌｙＱＮａおよび
高張条件との併用はセファロチンの吸収をより良好に改
善せしめたものであることが明らかである。

実施例２ 上記の実施例１のＮ−ラウロイルＧＩｙＱＮａの代わり
にＮ−ミリストイｐｖＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＧＩｙＱＮａを
（１１ｗ　／　ｗ　％用いて同様の実験を行なった。

その結果第２図に示す通りで、図中△−△は、Ｎ−ミリ
ストイルＰｒｏ−Ｐｒ　ｏ−０１ｙＯＮａを用いない対
照としてのセファロチンの消失を示し、Ｎ−ミリストイ
ルＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＯＮａを用いた場合、［−］
−口は等張溶液、・−・は２倍高張溶液、◎−◎は４倍
高張溶液におけるセファロチンの消失曲線を示すもので
ある。

実施例３ 実施例１の方法と同様にて、Ｎ−アシルアミノ酸および
Ｎ−アシルペプチド誘導体としてア゛／ル基がアルカノ
イル基である吸収促進剤について、下記の第１表中の各
吸収促進剤をＯ，ＩＷ／Ｗ％用い、塩化ｆ　）　ＩＪウ
ムを用いて等張溶液（×１）、２倍高張溶液（×２）、
４倍高張液（×４）を調整し、還流後６０分後のセファ
ロチンの還流液からの吸収による消失量を測定した。そ
の結果は第１表に示す通りであった。

第１表 実施例４ 実施例３と同様の方法で、Ｎ−アシルアミノ酸誘導体お
よびペプチド誘導体のアシル基がアロイル基、アリール
低級アルカノイル基である吸収促進剤を用いて、環流液
からのセファロチンの消失量を求めた。結果を第３表に
示した。

実施例５ セファロチン・ナトリウム（Ｎａ）塩６０ｔｒｕｇ力価
、吸収促進剤として、Ｎ−アシルペプチド誘導体を１０
ｍｇ、を蒸留水１００μノに分散させた後、温時溶解し
たウイテプゾールＨ−１５を加えて全量を１２としたも
のをウィスター系ラット（約２０Ｏｆ　）に１９７に９
直腸投与し、経時的に採血し、血しよう中のセファロチ
ン・Ｎａの濃度を日本抗生物質規準に基づく生物学的検
定法により測定した。用いたＮ−アシルペプチド誘導体
としては、Ｎ　　Ｓ　リストイルＰｒｏ　−Ｐｒｏ　−
Ｇａｙ　ＯＮａ　、　Ｎ−ラウロイルｐｒ。

−ｐｒｏ　−Ｇｌｙ　ＯＮａ　＋　Ｎ−デカノイルＰｒ
ｏ　−Ｐｒｏ　−Ｇｌｙ　ＯＮａ　、　Ｎ−ミリスト・
イルＰｒｏ　−Ｇｌｙ　ＯＮａである。また対照として
、吸収促進剤を加えない場合についても行った。その結
果を第３図に示した。

図中・−・は対照を示し、〇−〇はＮ−ラウロイｋ　Ｐ
ｒｏ　−ｐｒｏ　−Ｇｌｙ　ＯＮａ　ｒ　△−ΔはＮ−
デカノイルＰｒｏ　　Ｐｒｏ　−Ｇｌｙ　ＯＮａ　、　
ｏ　−ｏはＮ−ミリストイルＰｒｏ　−Ｐｒｏ　−Ｇ１
７　ＯＮａ　、　ｘ　−ｘはＮ−ミリストイルＰｒＯ−
Ｇｌｙ　ＯＮａを半開に添加した場合のセファロチンの
血中濃度を示す。

実施例６ 薬物としてトブラマイシン２００■力価、Ｎ−７シルア
ミノ酸誘導体１０＋ｎ９、をウイテツブゾールＨ−１５
を温時溶解したものに加えて均一に分散せしめ全量を１
２とした。これを実施例５と同様に直腸投与し、経時的
に採血して、血しよう中のトブラマイシンを日本抗生物
質規準に従かい血中濃度を測定した。用いたＮ−アシル
アミノ酸誘導体としては、Ｎ−ラウロイルＰｈｅＯＮａ
、Ｎ−ブチリルＰｈｅ　ＯＮａ　、　Ｎ−ラウロイルｐ
ｈｙ　ＯＮａ　、　Ｎ−ブチリルＰｈ３’　ＯＮａを用
いた。また、吸収助剤を用いない場合を対照として同様
に実験を行った。結果を第４図に示した。図中・−・は
対照を示し、△−ΔはＮ−ブチリルＰｈｅ　ＯＮａ　、
〇−〇はＮ−ブチリルｐｈｙ　−ＯＮａ　、　ｏ　−ｏ
はＮ−ラウロイルＰｈｙ　ＯＮａ　。

×−×はＮ−ラウロイルｐｈθＯＮａ添加時のトブラマ
イシンの血中濃度を示す。

実施例７ エルシトニン［Ａｓｕ　　−ウｔギカルシトニン〕１０
単位および２単位、Ｎ−ヘキサノイルＰｈｅ　０Ｎａ５
０■、塩化ナトリウム５０■を蒸留水１ｆｎｌに溶解し
、その０．１−をＳＤ系雌雄性ラット４週令）に直腸投
与し、投与後３０分、６０分、９０分１２０分後の血清
カルシウム値を原子吸光法にて測定した。なお対照とし
て、吸収促進剤を含まない溶液を用いた。さらに他の吸
収促進剤として、Ｎ−ラウロイルＧｌｙ　ＯＮａ　５０
　’９　、　Ｎ　−ヘキサノイルＰｒ。

−Ｐｒｏ　−Ｇｌｙ　ＯＮａ　５０’　ｍｇ　、　Ｎ−
ラウロイルＡｓｐ　０Ｎａ５０Ｉ１１９を用いて同様の
実験を行なった。

その結果、第５図に示す通りで、図中、×−×は対照、
〇−〇はエルシトニン１０単位調整時のＮ−ヘキサノイ
ルＰｈｅ　ＯＮａ　＋Δ−△はＮ−ラウロイルＧｌｙ　
ＯＮａ　＋・−・はＮ−ミリストイルＰｒｏ　−Ｐｒｏ
　−Ｇ１７　ＯＮａ　ｔｔ　ｔローロはエルシトニン？
単位調整時のＮ−ラウロイル０１７　ＯＮａ　、ムーム
はＮ−ヘキサノイルｐｈθＯＮａ　、Φ二１は、Ｎ−ラ
ウロイルＡｓｐ　ＯＮａを添加した試料を投与した時の
血清カルシウム値の変化を示す。

実施例８ エルシトエン２００単位、Ｎ−オクタノイルｐｈｅＯＮ
ａ　５０　ｒｎ９．塩化ナトリウム５０■を５％ゼラチ
ン溶液１ｒｎｌに溶解し、その０．１−をウィスター系
雄性ラット（１００週令に直腸投与し、投与後１５分、
３０分、６０分、１２０分後のエルントニン濃度をエン
ザイムイムノアツセイ法にて測定した。

また、Ｎ−オクタノイルＰｈｅ　ＯＮａの代わりに、Ｎ
ラウロイルＱｌｙ　ＱＮａ　、　Ｎ−オクタノイルＧｌ
ｙ　ＯＮａを用いて同様の実験を行なった。対照として
吸収促進剤を添加しない場合の血中濃度を示した。その
結果を第６図に示した。図中×−×は対照、ローロはＮ
−オクタノイルＰｈθＯＮａ添加時、・−・はＮ−ラウ
ロイルＧｌｙ　ＯＮａ添加時、△−△はＮ−オクタノイ
ルＧａｙ　ＯＮａを添加した時の血中濃度を示した。

実施例９ セファロチン・Ｎａ２００ｆ力価、Ｎ−ラウロイルＧｌ
ｙ　ＯＮａ　５０　ｆ　、塩化ナトリウム５０りを各々
微細化して混合し、これを、２％ゼラチン溶液に溶解し
て１１とし、各１−づつ注射筒に充填して直腸注入剤を
得た。

実施例１０ ゲンタマイシン１００を力価、Ｎ−デカノイルＡｓｐＯ
Ｎａ５０９、マンニット２５０　ｆを各々微細化して混
合し、これを５％ゼラチン溶液に均一に分散せしめて１
ノとし、各１−づつ注射筒に充填して直腸注入剤を得た
。

実施例１１ エルシトエン１０００単位、Ｎ−ヘキサノイルｐｈθＱ
Ｎａ　５０　ｆ　、マンニラ）　２５Ｏｆを微細化して
混合した後、これを５％ゼラチン溶液に均一に分散せし
めて１ノとし、各１ゴづつ注射筒に充填して農用注入剤
を得た。

実施例１２ エルシトエン１０００単位、Ｎ−ミリストイル−Ｐｒｏ
　−Ｇｌｙ　ＯＮａ　５　？　、塩化ナトリウム５ｆを
蒸留水１００−に溶解し、これを、１％スパン６０（花
王アトラス社製）を含む、ライテップゾールＨ−１５に
加えて５００ｆとし、さらに均一に乳化分散せしめ、各
１ｔづつ半開コンテナーに充填して直腸学則を得た。

実施例１３ セフオキシチン・Ｎａ２００９力価、Ｎ−フタロイルＧ
ｌｕ　ＯＮａ　５０９　、塩化ナトリウム５０２の各々
を微細化して混合し、加温溶解したウイテツフ゛ソ゛−
ルＨ−５に均一に分散して１　ｋｇとし、各１７づつ半
開コンテナーに充填して学則を得た。

実施例１４ 実施例１０のセフオキシチン・Ｎａの代りに、セファゾ
リン・Ｎａ２００ｆ力価を用い、以下実施例１０と同様
にして学則を得た。

実施例１５ １−Ｎ−（Ｓ−３−アミノ−２−）・イドロキシプロビ
オニル）−ゲンタマイシンＢ　１００　ｆ力価、Ｎ−ヘ
キサノイルＧｌｙ　ＯＮａ　１０　ｔ　、塩化ナトリウ
ム５０ｆを各々微細化して混合し、これに加温融解した
ライテップゾールＨ−１５を加えて全体を均一にして１
　ｋｇとし、半開コンテナーに充填して１ｆ坐剤とした
。

実施例１６ Ｇｌｙ　ＯＥｔ　　−ＨＱＩ　２９．３１　　ｆ　　、
Ｂｏａ　　Ｐｒｏ　ＯＨ４８，０５ｆ　。

ＨＯＢｔ　２Ｂ、３７ｔを各々ＤＭＦ１５０−に溶解し
、冷却下ＷＳＣＤ３８．４３−を滴下し、冷却下２時間
、室温−晩攪拌した。減圧下ＤＭＦを留去し、Ａｃ０Ｅ
ｔ　１１を加え、５％炭酸水素ナトリウム液、食塩溶液
、ｌＮ−Ｈ０１溶液、Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨ溶液、蒸留水
の順に洗浄し、脱水後、減圧濃縮して淡黄色油状物質７
０．２２を得た（Ｂｏａ　−Ｐｒｏ　−Ｇｌｙ　　ＯＥ
ｔ　）　ｏこの油状物質１４２をジクロメタン２０ｍ／
に溶解し冷却下ＴＦＡ７０ｄを加えた後、室温で３０分
攪拌した。次いで減圧下ＴＦＡを留去して得た油状残査
にＴＨＦ８０Ｗｔを加え、冷却下ＮＭＭにて中和した。

これに、ミリスチン酸７５４ｇの５０ｍｇＴＨＦ溶液に
冷却下ＷＳＣＩ６．５９−を滴下してそのまま１時間攪
拌して得た溶液を加え、室温で１夜攪拌した。減圧上反
応液を濃縮し、クロロホルム３００−に溶解し、５％炭
酸水素ナトリウム溶液、ＩＮ−ＨＣ！！、ｌＮ−ＮａＯ
Ｈ、蒸留水の順に洗浄して無水硫酸す）　ＩＪウムにて
乾燥した。乾燥剤を除き、濃縮して、シリカゲル２００
２のカラムにチャージし、ベンゼン−ＡｃＯＥｔ　１　
：　１で溶出を行った。薄層クロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール、酢酸９５：５：３）にて展開し
ＲｆＯ，３０の部分を集めて濃縮し油状物質１０．４１
ｙを得た（Ｎ−ミリストイル−ｐｒ。

−Ｇｌｙ　ＯＥ　ｔ　）　ｏこれをエタノール３０ｒｎ
ｌに溶解し、冷却下ｌＮ−ＮａＯＨ溶液３３献を加えて
室温にて１時間攪拌した。減圧上濃縮し、セファデック
スＬＨ−２０のカラムにチャージし、主要溶出部分を濃
縮して凍結乾燥し、Ｎ−ミリストイル−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
　ＯＮａ　５．８２９を得た。収率５６．６％ｍｐ　　
１４５　１４８’ Ｒｆ＝０．８（ｎ−ブタノール：酢酸：水３：１：１） 元素分析　　　ＯＨＮ 計算値　　　５９．７０９．３１　６．９２実測値　　
　５９．６１９．２０　７．２２アミノ酸分析　　ｐｒ
ｏ　　０．９モルＧｌｙ　　１．０モル 実施例１７ Ｇｌｙ　ＯＭｅ−Ｈｃノ　３０．２　　ｔ　、　ＢＯＣ
−Ｐｒｏ　４．３ｆ。

ＨＯＢｔ　２８．３７　？　、　Ｗｈｏ　Ｉ　３８．４
３　ｍｌを用いて実施例１６と同様に操作し、６８．６
９９の淡黄色油状物質（Ｂｏｃ　−Ｐｒｏ　−Ｇｌｙ　
−ＯＭｅ　）を得た。これを１０．３１を分取しジオキ
サン５ゴに溶解し４．３２Ｎ−塩化水素含有ジオキサン
液３０ｍ１を水冷下加え、室温で３０分攪拌した後、減
圧下にて溶媒を留去し、デシケータ−乾燥後、ＤＭＦ３
０ｍｌに溶解し、ＮＭＭＯ９５−加えた。これにＢＯＣ
−Ｐｒｏ　６．４６　ｆ　、　ＨＯＢｔ４．０５ｆを３
０ｄのＤＭＦに溶解し、ＷＳ（：！Ｉ５．４９ｍ／を加
えて水冷下２０分攪拌した液を加えて水冷下２時間、室
温１晩攪拌した。これを減圧下溶媒を留去し、クロロホ
ルム３００艷に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液、
ｌＮ−ＨＣｌ、水の順に洗い脱水し、減圧濃縮して１６
．８４ｆのＢｏｃ　−Ｐｒｏ　−Ｐｒ。

−Ｇｌｙ　−ＯＭｅを得た。

Ｒｆ　＝　０−６５　（ＣＨＣｌ　３：　Ｅ　ｔＯＨ：
　Ａｃ　ｏＥ　ｔ　５　：　２　：　５　）これを１１
．２３ｆ取り、実施例１６と同様の方法で、Ｎ−ミリス
トイルＰｒｏ　−Ｐｒｏ　−Ｇｌｙ　−ＯＭｅ８．５Ｏ
ｆを得た。これを３０−のエタノールに溶解し、１−Ｎ
　　ＮａＯＨ溶液２０．０８−加え室温３０分、攪拌し
た後、セファデックスカラムＬ　Ｉ（−２０にて溶出し
、主要フラクションを集め凍結乾燥して、４．６１９の
Ｎ−ミリストイルＰｒｏ−Ｐｒｏ　−Ｇｌｙ　ＯＮａを
得た。収率５４．９％、Ｒｆ　Ｏ，６６（ｎ−Ｂｕ（Ｍ
ｌ　：　ＡｃＯＨ：　Ｈ２Ｏ３：　１　：　１　） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　　６０，１０　８，９２　８．０９実測値　　
５９，８９　９．２０　７．８２アミノ酸分析　　ｐｒ
ｏ　　１．９モル０１７　１．０モル 実施例１８ 実施例１７と同様にして、ミリスチン酸の代りにデカン
酸を用いて、Ｎ−デカノイルＰｒｏ−ｐｒ。

Ｇｌｙ　ＯＮａ　７．２２９を得た。収率８１．００％
Ｒｆ　　　Ｏ，６５（ｎ−Ｂ（ＩＯＨ：ＡｃＯＨ：　　
Ｈ２Ｏ３：１　　二　１　）元素分析　　　　ＣＨＮ 計算値　　　５４．８７　８．３８　８．７３実測値　
　　５５．０３　８．６２　８．３９アミノ酸分析　　
ｐｒｏ　　　１．８モルＧｌｙ　　　１．０モル 実施例１９ 実施例１７と同様に、ミリスチン酸の代りに、ラウリン
酸を用いて、Ｎ−ラウロイル−Ｐｒｏ　−Ｐｒ。

−Ｇｌｙ　ＯＮａ　５．２９　ｆ得た。収率７８．４２
％Ｒｆ　Ｏ，６６（ｎ　−ＢｔＯＨ：　ＡｃＯＨ：　Ｈ
２Ｏ３：１　：１）元素分析　　ＣＨＮ 計算値　５８．６４　８．６１　８．５５実測値　５９
．０１　８．９０　８．２０アミノ酸分析ｒＰｒｏ１．
９モル Ｇｌｙ　　１．０モル

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図はセファロチン・Ｎａを薬物として用い
て浸透圧の変化に対してその吸収による消失率を測定時
間に対してプロットしたセファロチン・Ｎａの消失曲線
を示し、第３図はセファロチン・Ｎａを薬物として用い
たときの血しよう中のセファロチン・Ｎａ濃度を示し、
第４図はトブラマイシンを薬物として用いたときの血し
よう中のトブラマイシン濃度を示し、第５図はエルシト
ニンを薬物として用いたときの血清カルシウム濃度を示
し、第６図はエルシトニンを薬物として用いたときの血
しよう中エルシトニン濃度を示す。 特許出願人　東洋醸造株式会社 代表者伊東富士馬 第１図 １０　２０　３０　４５　６０ 時間（分） 第　　２　　図 １０　　　２０　　　　３０　　　　　　４５　　　　
　　６０時間（分） 第３図 ５１０１５２０　　　３０　　　　　　４５　　　　　
６０第　　４　　図 ５１０１５　　　３０　　　　　　　　　６０　　　　
　　　　９０　　　　　　　　１２０第　　５　　図 １ □□□□−−−−ス （ 第６図 當 日 ＼ Ｉｓ　　　３０　　４５　　６０　　　　　　　！ｌ（
１１２０手続補正書 昭和５７年Ｃ月よ６日 昭和５７年特許願第ダ２２２号 λ９発明の名称 吸収性良好な製剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　静岡県田方郡大仁町三福６３２のｌ自　　　発 乙、補正の内容 明細書第７頁第を行の「２〜３０　ｗ／ｗ％」を「ｌ〜
３０　ｗ／ｗ％」と訂正する。 手続補正書 昭和５７年１０月６日 昭和５７年特許願第１Ｉコ２２号 コ）発明の名称 吸収性良好な製剤 ３−％補正をする者 事件との関係　特許出願人 自　　発 はＮ−オクタノイルＰｈｅ　ＯＮａ添加時」を［］０口
明細書第２３頁第１２行〜／３行の「Ｆ・はＮ−ラウロ
イルａ：ｔｙ　ＯＮａ添加時」を「・−・はＮ−オクタ
ノイルＰｈｅ　ＯＮａ添加時」と訂正する。 手続補正書 昭和５ｇ年〕月コγ日 昭和５７年特許願第１１２２２号 ２　発明の名称 吸収性良好な製剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　静岡県田方郡大仁町三福乙３２の／１　　　　　
　　自　　発 よ　補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式〔１〕 Ｒ−ＣＯ−Ａ　　　　　　　　（１：］（ただし式中、
   Ｒは置換基を有してもよい非環式炭化水素基、芳香族基
   、アラルギル基、Ａけアミノ酸残基またはペプチド残基
   を示す。）で示されるＮ−アシルアミノ酸誘導体または
   Ｎ−アシルペプチド誘導体の１種以上を吸収促進剤とし
   て含み、生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水溶
   性物質および主薬を含有してなる吸収性良好な製剤。 （２）生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水溶性
   物質がＩＷ／Ｗ％以上のアルカリ金属の水溶性塩類であ
   る特許請求の範囲第１項記載の吸収性良好な製剤。 （３）　　アルカリ金属の水溶性塩類がナトリウム、カ
   リウムまだはリチウムのハロゲン化塩、硫酸塩、リン酸
   塩、炭酸塩である特許請求の範囲第２項記載の吸収性良
   好な製剤。 （４）生理食塩水より高い浸透圧を呈する濃度の水溶性
   物質が０．２５Ｍ以上の水溶性糖類である特許請求の範
   囲第１項記載の吸収性良好な製剤っ（５）　　水溶性糖
   類がソルビトール、グルコース、マンニトール、マルト
   ース、ラクトース、／ユクロースである特許請求の範囲
   第４項記載の吸収性良好な製剤。 （６）一般式［１）で示されるＮ−アノルアミ７酸囲第
   １項ないし第５項に記載のいずれかの項記載の吸収性良
   好な製剤。 （７）　　主薬が水溶性の良好な水溶性薬物である特許
   請求の範囲第１項記載の吸収性良好な製剤。 （８）水溶性薬物がクロロホルム／水における分配係数
   が５０以下である特許請求の範囲第７項記載の吸収性良
   好な製剤。