SE460638B - Suppositoriepreparat med foerbaettrad absorptionsegenskap - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 40 460 ess rat, som erhållits genom användning av vdmkel, tillsatser, som utvalts såsom önskats, och en avsedd medicin,t atettsumßiunium, som skall införas i rektum eller vagina, är ett bra suppositorium, som utmärkt kan absorberas genom membraner och vidmakthålla en hög koncentration av medicinen i blodet under en lång tid. Medi-L cinerna, som skall användas till föreliggande uppfinning, är mycket allmänna. Särskilt är s k vattenlösliga mediciner med god solubilitet i vatten t ex med fördelningskoefficienter av 50 eller mindre i kloroform/vatten eller mediciner, som lätt dissocieras i joner, användbara. Vidare har endast såsom injektioner använd- bara mediciner inom teknikens ståndpunkt även visat sig att lätt lamna ghas utmärkt absorberbara såsom preparat, såsom supposito- rier. Även en medicin med en hög molekylvikt, sàsok polypeptid- hormoner, har även visat sig såsom ett resultat av föreliggande uppfinning att göras effektivt absorberbar i form av ett preparat, såsom ett suppositorium. ' Föreliggande uppfinning har fullbordats grundats pà ovanståen- de upptäckter och avsikten med föreliggande uppfinning är att till- handahålla ett bra preparat, i vilket en medicin kan förbättras till att få en markerad ökat absorptionsegenskap.

I bifogade ritningar visarí _ Pig. 1 elimíneringskurvor för olika osmotiska tryck av "Cefmetazol", när man använder "Cefmetazol-Na" såsom medicin, vari procent av "Cefmetazol", som elimineras genom absorption, avsattes mot mättiden; fig.-2, 3 och 4 visar variationskurvor av procent elimine- ring av "Cefmetazo1'Na" mot respektive osmotiskt tryck; fig. S visar elimineringskurvan av "Cefoxitin'Na" mot osmo- tiskt tryck; fig. 6 visar elimineringskurvor av respektive prov (A, B, C, D, och E) i exempel 4; fig. 7 visar elimineringskurvor av respektive prov (A, B, C, D, E, F och G) i exempel 7; _ fig. 8 visar en kurva av kalciumkoncentration i serum när man använder "Elcitonin" såsom medicin; fig. 9 visar en elimíneringskurva av "Cefalotin-Na" mot osmotiskt tryck; och fig 10 visar en kurva av kalciumkoncentration i serum när man använder ”Elcitonin" såsom medicin. 25 ras till en koncentraíon avLl 3 460 ess Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas ett sup- nositoriepreoarat med utmärkt absorptionseqenskap. karakteri- serat av minst 1 vikt/vikt % av ett vattenlbsliqt salt. eller vikt/vikt 5 % av en vattenlösliq föreninq med minst en Relaterande liqand. minst 0.25 M av ett vattenlösligt socker. minst 0,5 som utväljea fran karboxylayrflqrupv. aulfonsyraqrupp. fosfor- syragrupp. Eanolisk hydroxylçrupp. hydroxylgrupp, karbgnyl- grupp. aminoqrupp. iminogrupp eller blandningar darav och en vattenlösliq medicin. ~ Speciellt bland vattenlösliga salter är natriumklorid lämp- lig, medan är den är säker och lätt kontrollbar avseende dess osmotiska tryck, och vidare löslig i vatten snabbt vid en hög upplösningshastighet. Vidare är mannitol eller glukos lämpliga bland vattenlösliga socker. Allmänt talat kan vattenlösliga sal- 15 ter omfatta t ex halogenider, sulfater, fosfater eller karbona- ter av alkalimetaller, såsom natrium, kalium eller litium; i all- synnerhet förut angiven natriumklorid, natriumsulfat, dinatrium- vätefosfat, natriumdivätefosfat, natriumfosfat, natriumvätekarbo- nat, natriumkarbonat, kaliumklorid, kaliumsulfat, kaliumvätefos- 10 20 fat, kaliumkarbonat, litiumklorid, etc. Dessa salter kan regleras till koncentrationer, som uppvisar högre tonicitet än osmotiskt- tryck av isotonisk natriumkloridlösning bereonde på den osmotiska egenskapen därav. . ' Exempelvis i fallet av natriumklorid kan den vanligen regle- vikt/viktprocent eller högre för hela innehållet. Den övre gränsen av koncentration är inte speciellt \\\_/begränsad, men lämpligen är koncentrationen ca 2 till 30 vikt/vikt Såsom lämpliga vattenlösliga socker kan man använda monosackarider- eller disackàrider, som ofta användes för reglering av osmotiskt 30 tryck i farmaceutisk teknologi, innefattande exempelvis glukos, mannitol, sorbitol, xylitol, laktos, maltos och sackaros. Ett sådant socker kan användas vid en koncentration medlmgretonici- tet än isotonisk nacriumkloridlösning, som vanligen är 0,25 M eller högre. Dessa vattenlösliga substanser kan användas i kom- 35 _ _ H . _ bination av två eller flera slag for reglering av osmotiskt tryck, som lämpligen är 1,5 till 6-faldigt av det osmotiska trycket, som uppvísas av isotontisk natriumklorídlösning.

Hänförande nu till föreningarna med kelaterande verkan, som 40 skall användas såsom absorptionspromotorer i föreliggande uppfin- ning, undersöktes de genom tillsats till exempelvis isotoniska l l l l l 'l l l l r-*Veh 10 15 20 25 30 35 G0 _4en ess 4 preparat för rektal användning. vilka preparat innehöll en mef dicin. för undersökning av ökning eller minskning av en mem- branabsorption av medicinen för att fullborda föreliggande uppfinning. Mekanismen för promotorverkan har än sa länge inte klargjorts, men det tycks sannolikt. att membranabsorptionsme- kanismen kan förändras genom den kelaterande verkan och släkt? skap till membrane som ages av dessa absoroptionspromotorer. pà strukturerna av cellmembraner eller utrymmena mellan epi- telcellerna för att därvid gynna absorption. Fast mekanismen för verkan av absorptionspromotorn för ökning av membranab~ sorption genom rektum eller andra organ kan teoretiserae. sa- som angavs ovan, är en sådan mekanism fortfarande inte mer än blott uppskattning och det är endast tillräckligt att använda en förening med kelaterande verkan i stand att binda minst kalciumjoner eller magnesiumjonsr. I all synnerhet kan såsom de kelaterande liganderna för effektiv kelaterande verkan an- givas exempelvis eyragrupper, såsom karboxylsyrakgrupp, aul- foneyragrupp. fosforsyragrupp. fenolisk hydroxylgrupp. hydr- oxylgrupp, iminogrupp, karbonylgrupp, aminogrupp, etc. Vidare kan sasom föreningarna med kelaterande verkan med dessa kela- terande ligander innefattas organiska föreningar med minst en syragrupp. vilka exemplifieras av organiska föreningar med sy- ragruppar, sasom karboxylsyragrupper, sulfonayragrupper eller fosfersyragrupper. organiska eyraföreningar med syragrupper med fenoliska hydroxylgrupper eller organiska föreningar med minut tva karbonylgrupper. Saeom de organiska föreningarna med minst karboxyleyra grupp, sulfonayragrupp eller foaforeyra~' grupp kan innefattas olika föreningar med karboxyleyragrupper, sulfonayragrupper eller foeforsyragrupper, easom monokarboxyl- ayra-. eulfonsyra~. fouforsyra-föreningar eller keto~karboxyl- syra-, sulfoneyra-. foaforsyra-föreningar med karbonylgrupper, hydroxi~ eller amino-karboxylayra-. imino-karbokyleyra-. sul- fonßyra-, fosforsyraföreningar med hydroxylgrupper eller ami- nogrupper och polysyraföreningar med tva eller flera karboxyl- eyragrupper. sulfonsyragrupper eller fosforsyragrupper. Dessa föreningar kan även klassificeras i respektive grupper av ali- fatiska föreningar. alicyklieka föreningar, aromatiska före- ningar och heterocykliska föreningar. Vidare kan tautomera isomerer av keto-enoltyp klassificeras antingen såsom före~ ningar med karbonylgrupper eller såsom föreningar med hydr- oxylgrupper. Vidare utväljes inte nödvändigtvis klart före~ .måga _; un; UT 10 15 20 25 30 35 40 w." “Wvvwïw ..~,« wv, « ._ .FW .W--H G1 460 638 ningar med flera slag av grupper, såsom karbpxylgrupp, hydroxyl- grupp, aminogrupp eller iminogrupp, för varje gruppering. För att skildra exempel på dessa grupper kan polysyraföreningar innefatta oxalsyra, maloneyra, bärnstenssyra, glutarsyra, maleinsyra, glu- takonsyra, adipinsyra, fumarsyra, akonitsyra,_pímellinsyra, sebafl cinsyra, Suberinsyra, azelainsyra, akrídínsyra, allylmalonsyra, mesakónsyra, brassylsyra, dodekanolsyra, metylmalonsyra, etylma- lonsyra, ftalsyra, tereftalsyra, homoftalsyra, fenylbärnsrenssyra, fenylmalonsyra, fenylendiättiksyra, 1,3-naftalendikarboxylsyra, imínodiättiksyra, B-alanindíättiksyra, hydrafiælidonsyra, l,2- § cyklohexandikarboxylsyra, antranylínoättíksyra, öxanylsyra-o-kar- t : bøxylsyra, trikarbakylsyra, 1,3-diaminopropantetraättiksyra, hyd~ V roxietyliminodiättiksyra, etylendiaminodíättíksyra, etylendíamino~ å propicnsyra, hydroxíetylctylendiamintriättiksyra, ecylendiamintetra- ättisyra, etylenglykol-bis(ß-aminoetyleter))N;N'-tetraättíksyra, trans-cyklohexandiamin-tetraättiksyra, díaminopropanøltetraättik- syra, di6tylentriaminpentaättiksyra, etylendíamín-di-o-hydroxífe- nylättiksyra, trietylentetramínhešaättíksyra, nítrilotriättiksyra, nítrilotripropionsyra och liknande. Exempel pà hjdroxi-syraföre- ningar eller fcnoliska hydroxylgrupp-syraföreningar är mjölksyra,- citronsyra, isocitronsyra, äppelsyra, glycerolsyra, vinsyra, oxi- ättiksyra, dihydroxyletylglycinpantotensyra, 2,4-dihydroxi-3,3- dímetylsmörsårn, mevalonsyra, iduronsyra, sackarinsyra, fosfe-. nolpyrodruvsyra, -2-fosfoglycerolsyra, 3-fosfoglycerolsyra, gly- cero-3-foaforayra. qlykoa-1.6-difosforayra. fruktos-1.6-difos- ß-oxismöreyra, glukonsyra. &~ox1lso- š Å ; forsyra. Geoxismörayra. amörßyra, glukorønayra, galakturonæyra, leucinayra. oxiqlut~ aminayra. dietoxalßyra. atrolaktinsyra, fenylmjölksyra. nai- tylglukolayra, fanylhydroakrylflyra, benaylsyra, mandelsyra, salicylßyra. 2.5~dihydroxibenaoesyra, 2.3-dihydroxibanaoesyrag shikimi~ 2.6-dihydroxibensoeayra. tetraoxihexahydrobensoaayra. syra, melolitayra. hexahydrosalicylayra. o-, m~. 1-naftol-2-sul- p-fenolsul- 1.2-hydroxibensen~3.5-disulfonsyra, 4-aminofanol~2~sulfønsyra fonayra, fonsyra, 1-naftol~3.6~diaulfonsyra. och liknande. Exempel pà karbonylsyraföreningar är glyoxalsy- ra, glycxylättikayra. acetoattiksyra, oxaloättiksyrai Q-kato- smörsyra. acetapyrodruvsyra, pyrodruvfiyra, G-ketoglutarsyra, ß~ketoglutarsyra. G-ketomalonsyra, Gfketovalerxansyra, ß-keto- valeriansyra, bensoylmyrsyra, bensoylqlukolsyra, bensoylpro- pronsyra, bensoylsmörsyra, levulinsyra, B-ketokaprinsyra. fe- * 460 ess " 6 nylpyrodruvayra. oxanylsyra och liknande. Typiska exempel på monoayraföreningar är emörsyra. isovaleriansyra, kapronsyra, kaprylsyra. kaprineyra. undecylsyra. laurinsyra. myristinsyra, palmitinsyra. etearinsyra. eikosansyra. arakidonsyra. linolsy- 5 ra. linolensyra. fenyltioättiksyra. fenylpropionayra, G-fenyl- smöreyra. acetylsalicylsyra. anieeyra. fenylfosforeyra och H liknande. En förening, som innehåller fenoliska hydroxylgrup- per. kan exempelvis vara salicylsyra. som anqavš ovan. Amino- eyraföreningar kan innefatta aminosyror. såsom kinaldinsyra, 10 kynureneyra, glycin. alanin. prolin. hydroxiprolin. fenylala- nin.fenylglycin, tyrosin. cystin. cysteinsyra, e-aminokspron- Å syra. asparaqinsyra. glutamin, glutamineyra. leucin, isoleu- ein. narin. vnliñ. troonin. motionin. p-hydroxifenylqlycin, alqinin. tryptofsn. hystidin. lyuin. Y-kerboxylglutaminsyra, A15 kynurenin och liknande. Vidare kan såsom de organiska föra- ' É ningarna med minst tva karbonylgrupper lämpligen användas ena- mindørivat mellan aminosyror (t ex qlycin. lycin. leucin. se- rin, íenylalanin, glutaminsyra, tyroein. fonylqlycin.vp-hydr- oxifenylçlyein. prolin. hydroxiprolin> och diketoföraninqar 20- (t ex acetylueeton. propionylaceton. butyroylaceton. 3-fenyl- acøtylaceton. metylaoetoacetat. etylaeetoacetat. etyldiaceto- aeatat, propyloootoacetat; metoxietylecetoucotat. etoxietyl- acatoacetat. dietyl~etoximetylenmalonat. dibutyl-etoximetylma- lonat. etc). Dessutom kan de ovanstående diketoforeningarna 25 även användas i och for sig såsom absorptionapromotorer. Dessa ubsorptionepromotoror användes vanligen i form av alkelima- tallsnltar. såsom natriumsalter eller kaliumsalter. eller ammoniumsalter, men de kan även vara förestrade till en grad, ~ _¿ sådan att vattensolubiliteten inte försämras. I nägra absorptions- ¿§ 30 promotorer, t ex polysyraföreningár, såsom etylendiamintetraättik- syra (EDTA) eller etylenglykol-bis(B-aminoetyleter)-N,N'-tetra- ättiksyra (EGTA), kan en del av syragrupperna skyddas genom för- estring, etc för att omvandlas till derivat. Speciellt vid fallet av EDTA kan en av karbokylgrupperna omvandlas till etylester för 35 erhållande av ettcknivatmedbättre verkan att gynna absorption av en medicin.

Dessutom kan såsom vattenlösliga makromolekylära föreningar med kelaterande verkan i stånd att binda minst kalciomjoner eller magnesiumjoner, varje vattenlöslig makromolekylär med två eller ' 40 flera kelaterande ligander användas. Typiska exempel är vatten- " ï""“'"“ "'“'*hunü"f*w"r'"”“'"'“ G1 10 15 20 25 30 35 40 7 466 ass lösliga polysackaridföreningar, vattenlösliga cellulosaderivat, dextranderivat, vattenlösliga stärkelsederivat, vattenlösliga syntetiska polymerer, vattenlösliga peptidföreningar eller vatten- lösliga derivat därav, med två eller flera kelaterande legander.

Dessa föreningar kan även förestras till en grad, sådan att den kelaterande verkan inte förloras. Dessa föreningar kan innehålla minst~tvá eller en eller flera slag av kelaterande ligander, som utväljes från karboxylsyragrupper, sulfonsyragrupper, fosforsyra- grupper, fenoliska hydroxylgrupper, hydroxylgrupper, iminogrupper, karbonylgrupper och aminogrupper, och de kan antingen vara neut- ra1a,_semi-syntetiska ellenisyntetiska produkter. Exempel på dessa naturliga, semi-syntetiska eller syntetiska vattenlösliga makro- molekylära föreningar med kelaterande verkan uppräknas nedan, menfl föreliggande uppfinning är inte begränsad därtill.

Vattenlösliga polysackarider som innehåller uronsyra: alginsyra, pektinsyra, kondroitinsulfat, hyaluronsyra, arabin- syra, Vattenlösliga cellulosabesläktade föreningar: Karboximetylcellulosa, karboxietylcellulosa, karboxípropylcellu- losa, cellulosaacetat-ftalat; “ Vattenlösliga stärkelsebesläktade föreningar: Karboximetylstärkelse, karboxietvlstärkelse; Dextranbesläktade föreningar: Karboximetyldextran, dextransulfat} Polypeptidföreningar: Polyglutaminsyra, poly-y~karboxiglutaminsyra, polyasparaginsyra, polylysín, polyalginin och sampolymerer av dessa aminosyror; _Vattenlösliga syntetiska polymera föreningar: ;Polyakrylsyra, polymetakrylsyra, metakrrlsyra-akrylsyra~sampoly- mer, akrylamid-akrylsyra-sampolymer, polyfosforsyra.

Vidare kan dessa föreningar eller vattenlösliga grundpolyj merer, som inte uppvisar någon upptäckbar kelaterande verkan, bindas med det kelaterande medel med låg molekylvikt med kelate- rande verkan för att omvandlas till vattenlösliga makromolekylärav föreningar med kelaterande verkan såsom en helhetf I detta fall kan grundpolymeren vara vilken som hels vatten-solubilitet och kan exemplifieras av syntetiska polymerer, såsom polyvintylalkohol, polyetylenoxid, etc eller olika naturliga polymerer. Lämpligen användes en polymer ofarlig för levande kroppar och en sådan polymer kan ha funktionella grupper i sido- t med I . i - m 10 15 20 25 30 35 40- vwvqqy» ' ~ ~-,- www. “W , ll." p Typiska exempel på vattenlösliga grundpolymerer *IhllIIr*IWnIf*“r“”“uruuuWW~«w “www M~~w m~n~~~ 8 460 630 kedjan för införande av kelater, såsom hydroxylgrupper, karboxyl- grupper, aminpgrupper eller iminogrupper.

Polymeren har en molekylvikt, som inte är speciellt begrän- sad, sa länge som den är löslig i vatten eller i stànd att bilda hydrogeler, men allmänhet inom området från 1000 till 1 000 000.

Typiska exempel på en sádan_vattenlöslig grundpolymer skild- ras nedan, till vilken föreliggande uppfinning inte är begränsad.

Polysackarider som innehåller uronsyra: Kondroitinsulfat, heparin, arabinsyra, pektin, dragantgummi, dragantsyra, pektinsyra; Ä Andra polysackarider: Karragenan, ß~gulkan, galaktomannan, konjakamannan, galaktan, Q fukan, inulin, levan; A _ Cellulosabesläktade föreningar: hydroxietylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, cellulosa, metyl- cellulosa, etylcellulosa, hydroxípropylmetylccllulosa, agaros; Stärkelsebesläktade föreningar: _ V Löslig stärkelse, fosforsyrastarkelse, acetylstärkelse, hydroxi- etylstärkelse, dextrin, amylos, amylopektin; _ Dextranbesläktade föreningar: Dextran, dietylaminoetyl-dextran, aminoetyldextran; Polypeptider: Gelantin, kasein, albumin, globulin; Syntetiska polymerer: polyetylenglykol, polyvínylalkohol, polyetylenoxid, vinylacetat- maleinsyra-sampolymer, vínylacetat-krotonsyra-sampolymerer, vinyl- acetat-akrylsyra-sampolymer, polyvínylalkohol-maleinsyra-sam- polymer, polyakrylamid, polyvinylucetat-díetylaminoacetatQ 2- metyl-5-vinyl-pyridin/metylakrylat/metakrylsyra-sampolymer.

Såsom kelaterande medel, som skall införlivas i dessa vat- tenlösliga grundpolymerer, kan användas en förening i stånd att bilda en kelat med kalciumjoner eller magnesiumjoner, vilken kan införas i polymersidokedjan och fortfarande ha en kelatbil- dande verkan efter införandet.

Man kan använda ett kelateringsmedel, som har en atomgrupp i stånd att bilda en ring, som innehåller ligander mellan cent- rala metalljoner, som kan införas i polymerkedjan och koordineras med tvâ eller flera molekyler per metalljon. Mera lämpligt kan kelateringsmedlet vara ett, som innehåller tre slag av ligand Q 10 15 20 25 30 35 40 l9ïUPPf 'wqgyu-w-(v H " “vw ~ f» gm ' 460 ess :§ eller funktionell qrupp. nämligen en liqand (I). som innehål- ler en proton som kelatbildandle funktionell qrupn som skall jš aubstitueras med metalljonen (t ex hydroxylgrupp. karboxyl~ š I iminoqrupp. etc). en ligand (II) 1 stånd att koordine- rat bindas till metalljonen (t ex karbonylqrupp. aminoqrupp. § etc) och en funktionell gruon (III) for att binda kelater till den polymera aidokedjan genom bildning av bindningar. såsom amidbindning. esterbindnino eller eterbindninq, genom reaktion med sidokedjorna hos ovanstående polymarer (t ex aminoqrupp; kerboxylgrupp. hydroxylgrupp. etc) och med en struktur sådan. É att de ketalbildande liqanderna (I) och (II) en bindning med 1 till 2 kolatomer eller att (I) och (II) ar separerade från (III). som är bindninqen med en polymer. genom Sâpârâïâiš QGHON en organisk çrupp med 1 till 10 kolatomar. såsom en alifatisk qrupp eller en aromntisk qrupy. . w Typiska exempel på sådana föreningar uppräknas nedan, men föreliggande uppfinning är inte begränsad därtill: Alifatišk polykarboxylsyraföreningar: ' Oxalsyra, malonsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, fumarsyra, ako- nitsyra, pimellinsyra, sebacinsyra, allylmalonsyra, etylmalon- syra; _ 4 Alifatiska,oxikarboxylsyraföreningar: > Citronsyra, äpplesyra, glycerolsyra, vinsyra,_meva1ønsyra, oxi- v glutarsyra; _ Alifatiska ketofpolykarboxylsyraföreningar: oxaloättiksyra, u-kcto-glutarsyra, ß-keto-glutarsyrå, u-keto-ma- lonsyra; _ Uronsyraföreningar: _ Glukuronsyra, galakturonsyra, mannuronšyra; Aminosyraföreningar: Asparaginsyra, glutaminsyra,glychn alanhn lycín,lnetidhn alghnn, cystein, c~aminokapronsyra, fcnylalanín, fenylglycin, p-hydroxi- fenylglycin, p-amínofenylalanin, y-karboxíglutamínsyra; Aminopolykarboxylsyraförcningar: - É Iminodiättíksyra, hydroxíotyliminodiättiksyra, etylmuhemhuhüttikm syra, etylendiamintetraüttiksyra,-trans~cyklohexandiamintetra- ättiksyra, dietylendiaminpentaättiksyra, B-alanin~diättiksyra, diaminopimellinsyra; Aromatiska karboxylsyraföreningar: Ftalsyra, terftalsyra, homoftalsyra, fenylbärnstenssyra, fenyl- fr» ~~ (Il 10 15 20 25 30 35 40 46Û 6580 10 malonsyra, oxanylsyra-o-karboxylsyra, anitralininoättíksyra, 2,4-díhydroxibensoesyra, p-aminosalicylsyra, ftalylglutamínsyra, kynurenin; Alifatiska och aromatiska sulfonsyraföreníngar: 1,2-hydroxibensen-3,5-disulfonsyra, 4-aminofenol-2-sulfonsyra, cysteinsyra; Fosforsyraföreningarz- _ -2-fosfoglycerolsyra, glycero-3-fosforsyra, glukos-1,6-dífosfor- syra, fruktos-1,6~difosforsyra. _ För ínförlivandet av ett sådant kelateríngsmedel i mvvattarf löslig grundpolymer utväljes kelateríngsmedlet och införlivnings- metoden, som skall användas, läinpligen beroende pà sidokedjoma hos den vattenlösliga grundpolymeren, som användes, och bindningen, som bildas sàsom"ott resultat av reaktionen, bestämmes även av kombi- nationen därav, såsom beskrivas i detalj i japanska patentpublika- tionen 16979/1979 (USP 4024073).

Verkan av att gynna absorption av en medicin genom den vattenlöelige makromolekylära föreningen med kelatarunde ver- kan. vilken vørkan erhållits enligt föreliggande uppfinning, undersöktes genom användning av t ex “Elcitonin“-preparat. som innehåller lyain-dextren T-150. framställt enligt exempel 1. japenæka patentpublikationen 16979/1979 4024073) genom intrerektal injektion in vivo i råttor och mät- nom beskrivas i ning av minskning i kalciumkoncentration i serum. varvid det visar mig att preparatet uppviaade betydande abeorptionagyn- nande verkan jämfört med kontroll. som inte använde något ly- ein-dextran T-150. Denne mnkromolekylära absorption användas vanligæn i de bildada alkalimatallsalterna. såsom natriumaa1~ tor eller kaliumaalter. eller ammoniumaalter.> Den vattenlösliga föreningen med låg molekylvikt och den makromolekylära föreningen med kelaterande verkan eller den vattenlösliga polymeren. som har inforlivat ett kelaterande medel i föreliggande uppfinning, användes såsom en membranab- sorptionspromotor. Dessa nbsorptionspromotorer kan användas i mängder av 0.05 vikt/vikt % eller mera. vanligen inom omradet från 0.1 till 50 vikt/vikt %. lämpligen fràn 1.0 till 30 vikt- /vikt %. Såsom vehikeln. som skall användas för framställning av ett suppooitorium. som innehåller ovanstående absorptions~ promotor. en medicin och lämpligen ett vattenlösligt salt. som skall tillsättas för ökning av tonicitet. kan man lämpligen ,~.__:.........____..._,_____..,.,,_ ._ . . ..._ _. o., ...........,_.._..-.......fl_-.-.._,. 10 15 20 25 30 35 40 11 460 638 välja en från oljiqa vahiklar och vattenlösliqa vehiklar. som konventionellt användes vid framställning av suppositorier el- ler rektala injektioner. och ett ytaktivt medel kan även till- sättes. om så önskas. Det är självklart att tva eller flera promotorer kan användas tillsammans.

Såsom dessa oljiga vehiklar eller vattenlösliga vehiklar kan man lämpligen använda de som beskrivas i"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", sid 245 till 269 (1976).

Medicinen, som skall användas i föreliggande uppfinning är inte speciellt begränsad, utan man kan använda ordinära farma- ceutiska medel, speciellt lämpligt s k vattenlösliga mediciner, som är utmärkt lösliga i vatten, såsom vattenlösliga mediciner med en fördelnirgskoefficient av SO eller mindre i kloroform/vatten eller mediciner, som lätt dissocieras till joner. Exempelvis kan innefattas olika mediciner, såsom hypnotika, lugnande medel, anti- eleptika, antipyretika, antalšika , antidämpande medel, muskel- avslappnande medel, antiinflammatoriska medel, antialleréiska medel, immunosuppressionsmedel, anthæumatiska medel, vasodilata- torer, antihemorragiska medel, antihypertensiva medel, antibio- tika, antibakteriella medel, steriliseringsmedel för urinvägar, antitumörmedel, vitaminer, hormoner och galeniska medel. I all- synnerhet är typiska exempel antibiotika av penicillintyp, såsom ampicillin, hetacillin, amoxicillin, cyklocillin, cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, carindacillin, sulbenicillin, piperi- cillin, apalcillin, meticillin, etc eller kombinerade läkemedel av ampicillin eller amoxicillin med oxacillin, cloxacillin, floxacillin eller dicloxacillin; antibiotika av cefalosporintyp, såsom cefalotin, cefazolin, cefaloridin, cefacetoril, cefoxitin, cefadroxil, cefatrizin, cefaloglycln, cefalexin, cefapirin, cefaklor, ceftezol, ccfuroxim, cefsulodin, cefmetazol, etc och icke-toxiska salter därav, såsom alkalimetallsalter (t ex natrium- salter eller kaliumsalter), ammoniumsalter eller bensylaminsalter.

Dessutom kan även angivas antibiotika och tetracyklintvp, såsom doxicyklin, oxicyklin, etc; antibiotika av aminosackaridtyp, sä- som kanamyckin, sisomicin, amikacin, tobramycin, netromycin, gentamycin, etc; antibiotika av peptidtyp, såsom tuberaktino- mycin N, aktinomycin, etc eller icke-toxiska salter därav; Vida- re peptidhormoner, såsom insulin, somatostatin, kalcitonin, angio- tensin, kallikrein, sekretin, gastrisin, paratyroidhormon, etc; och andra mediciner, som barbital, teofvllin, aspirin, mizoribin, G1 10 15 20 25 30 35 40 460 638 12, bredinin, 5-fluorouracil, metotrexat, L-dopa, etc. Medicinen kan användas i en mängd, som lämpligen kan utväljas och beräknas.

Exempelvis i fallet av antibiotika, såsom Bflaktamantibiotíka, kan 20 till 500 mg aktivitet, vanligen 100 till 300 mg aktivitet, i fallet av peptidhormoner, såsom insulin, 1 till S00 en- ínnehållas per g preparat. I allmänhet kan medicinen lämp- former med 1-50 um-diameter eller eller heter iligen användas i fint fördelade såsom en vattenlösning.

Steget_att bilda preparatet kan utföras enligt konventio-' nella metoder för framställning av preparat i allmänhet, såsom rektalsuppositorium, uretralsuppositorium- eller vaginalsuppo- sitoriumsalvor eller krämer. Exempelvis sättesdenxnnaldazmsoqr tionspromotor, en vattenlöslig substans i en mängd, som uppvisar högre osmotiskt tryck än isotoniskt natriumkloridlösning, och en medicin till en vehikel, eventuellt i kombination med ett yt- aktivt medel, och dessa komponenter blandas noggrant för att tillhandahålla preparat.

Vidare kan vid framställning av dessa preparat även till? sättas konserveringsmedel, såsom metyl- eller propyl-p-oxibensoat, färgmedel, luktämnen och stabilisatorer.

Föreliggande uppfinning belyses vidare i detalj genom att hänföra till följande exempel, med vilka föreliggande uppfinning inte alls är begränsad utan olika mediciner, hypertonika och absorptionspromotorer kan utväljas och kombineras förutom de som visas i exemplen. 0 Exempel 1 Absorptionsverkningar och förhållanden med olika tonici- teter undersöktes. Varje provlösning framställdes genom att sätta 0,1 vikt/vikt % “Cefmetazol'Na“ såsom medicin tillsammans med natriumoxalat eller natriumglyoxalat såsom absorptionspromo-_ tor till en fosfatbuffert av pH 7,0, som konditionerats med natriumklorid till en tonicitet, som varieras från isotonisk till två gånger hypertonisk än isotonisk(tvâfaldig tonicitet), tre gånger hypertonisk än isotonisk(trefaldig tonicitet), 5 gånger hvoertonisk än isotonisk (femfaldig tonicitet), 6 gånger högre än isotonisk (sexfaldig tonicitet) och 7 gånger hypertoå nisk än isotonisk (sjufaldig tonicitet).

Experimentet ufördes på följande sätt. Spraque Dawleg- råttor (hanar), som vägde 200 till 300 g, narkotiserades nämligen (efter att ha fastat i 20 timmar),med pentobarbital (50 mg/kg) LTI 10 15 20 25 30 35 40 638 is a _ A 4f5è och underkastades därefter hypoabdominalt snitt för ett första g. kanylinförande vid en ställning ca 1,5 cm från anus och även ett andra kanylinförande vid en ställning 5 cm över det första ka- nylinförandet. Därefter tvättades rektum invärtes med ca 50 ml isotonisk natriumkloridlösning, som hölls vid 38°C, och prov pà vardera 10 ml cirkulerades genom rektum i 5 minuter (2 ml/min) för att göra koncentrationen i systemet konstant. Sedan cirkule- rades 5 ml av varje prov vid en flödeshastighet av 2 ml/minut och varje prov på 0,05 ml uppsamlades i intervaller av 10 minu- _ ter från 0 minut. Varje prov späddes till 5 ml med destillerat _ É vatten och kvantiteten medicin, som eliminerats genom absorption, bestämdes genom UV-spektrofotometer. _ _ V Såsom resultat erhölls elimineringskurvan av "Cefmetazol-Ya" under förhållandet av 0,1 vikt/vikt $ natriumoxalat såsom visas ii fig 1, vari x ~ x visar resultat under det isotoniska förhållan- det, A - A under tváfaldig tonicitet, A - A under trefaldig to- nicitet, o -Ao under femfaldig tonicitet, u -'o.under sexfaldig tonicitet ochQ§Ä-C)under sjufaldig tonicitet.

Fig 2 visar även absorptionskurvan av "Cefmetazol-Na" un~' der ovanstående förhållande av 0,1 vikt/vikt % natriumoxalat vid respektive osmotiskt tryck.

Pig. 3 visar absorptionskurvan av "Cefmetazol'Na" under förhållandet av 0,2 vikt/vikt % natriumoxalat vid respektive osmotiskt tryck. 'I Vidare visar fig 4 absorptionskurvan av "Cefmatazol-Na" under förhållandet av 0,5 vikt/vikt % natriumglyoxalat vid res- pektive osmotiskt tryck. r Exempel 2 : Under användning av 0,1 vikt/vikt % "Cefoxitin'Na" såsom medicin och 0,5 viktïvikt % natriumglyoxalat såsom absorptions- promotor under respektive osmotiska tryckförhállanden (nämligen tváfaldig, fyrfaldig och sexfaldig toniciteter under användning 'av natriumklorid) och i övrigt följande samma förfarande som i exempel 1 bestämdes kvantitcter av "Cefoxitín“, som climinerats genom absorption, genom UV~spektrofotometer pà liknande sätt så- som i exempel 1.

Resultaten visas i exempel S, vari x---x är eliminerings- kurvan genom absorption av endast "Cefoxitin" under isotoniskt förhållande utan användning av natriumglyoxalat, x - x är elimí- É neringskurvan av "Cefoxitin“ under användning av natriumglyoxa- UI 10 15 20 25 30 35 40 ~sultat befanns absorptionerna genom rektum ökas genom närvaron affär 460 ess 14 lat under isotoniskt förhållande, A -.A är det under tvåfaldígt toniskt förhållande, o - o är det under fyrfaldígt tonískt för- hållande ochf) ~ (Där respektive det under sexfaldigt toniskt förhållande. V Exemgel 3 Kvantiteter av 0,5 vikt/vikt % neras av absorption under isotoniskt respektive trefaldigt toniskt för- "Cefmetazol-Na", som elimi- hållande, bestämdes under användning av natriummalat, natriumpy- rovat, natriumfosfenolpyrovat, natrium-B-hydroxibutyrat, natrium- 8-hydroxiglutarat och natrium-2-fosfo-D-glycerat. Resultaten visas i tabell 1. ' ' Tabell 1 U (Värden efter 60 min) Isotoniskt Trefaldigt förhållande toniskt förhållande Natríummalat "4,9i$ l0,2'% Natriumpyruvat 5,2 $ 10,9 % Natriumfosfenolpyruvat 7,3 % 16,6 % Natrium-B-oxibutyrat _ 6,6 % 14,0 % Nanrium-s-oxigiunara: 7,8 'æ 16,5 æ Natriume%iosfo-D-glycerat 5,4 % 13,8 % När inte någon absorptionspromotor användes var kvantite- ten 0,1 vikt/vikt % "Cefametazol-Na", som elimineras av absorp- tion under isotoniskt förhållande, väsentligen försumbar. § Exemgel 4 V Ä lösning“Tuberaetinomycin" utför- Q Under användning av 0,01 % des rekïumcirkulationsexperíment på samme sätt som i exempel 1 och "Tuberactinomycin"-koncentrationerna i "Perfusates" bestäm- des genom mätning av antimikrobiella aktiviteter (enligt japans- ka antimíkrobiella standardmetoder) med tidsförloppet. Såsom re- m av EDTA-2Na och natriumklorid, såsom visas i fig 6.

Prov A íkontrollšz 0,61 % “Tuberactínomycin" 0,9 % natriumklorid Prov B (kontroll): 0,01 % "Tuberactinomycin" 5 % natriumklorid G1 10 15 20 25 iso 35 40 15 460 ess Prov C (föreliggande uppfinning): 0,01 "Tuberactinomycin"' “ S % natriumsalt 0,05 2 EDTA+dinatríumsalt 0,01 5 % natriumklorid 0,1 % EDTA-dinatriumsalt 0,01 % "Tuberactinomycin" 5 % 1 % Prov C (föreliggande uppfinníng): % "Tuberactinomycin" Prov E (föreliggande uppfinning): natriumklorid EDTA-dinatriumsalt (Varje prov löstes i 0,1 M Tric-Hcl-buffert och reglerades til pH 7,5). ' Exemgel 5 Under användning av en 1-procentig lösning av "Tuberacti- nomycin" (0,1 N Tris-HCl buffert, pH 7,5) såsom kontroll fram- sflflldmsett injektionsmedel genom att sätta 5 % natriumklorid od11,0% EDTA-dinatriumsalt till lösningen. Vardera 0,5 ml av dessa prov injicerades i ratta genom anus och koncentrationen av "Tuberactinomycin" i blodet mättes för att finna att den fram- trädde i blodet vid koncentrationer som visas nedan.

Koncentration i blod (pg ml) 10 mim. zo'mim. so min. as min. eo min. 90 min.

Kontroll: ---- lägre än mätbar gräns av antimikrobiell verkan ----- Föreliggande » ' uppfinning: 5 og 10 ug 11 ug 8 pg 7 ug 2 ug Exemgel 6 Under användning av en 2~procentig lösning av UCefalotin~Na" G 0,1 M Tris-HCl buffert, pH 8,0) såsom kontroll och framställes injektionsmedel genom att sätta 6 % natriumklorid och 1,Q 1 di- natrium-EDTA-mono-etylat till lösningen. vardera 0,5 ml av dessa prov injicerade i rått genom anus och koncentrationen av "Cefalo- tin" i blod bestämdes genom mätning av antimikrobiella aktivite- ter (enligt japanska antimikrobiella standardmetoder) för att finna koncentraionerna i blodet var betydligt ökade. ~'.=*;«~=~a:,=< _._, ,, _ 10 rs 20 25 30 35 40 460 ess *6 Koncentration i blod (ag/ml) 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min 90 min' Kontroll: I - 1 <1pg <1pg - V - Föreliggande ' ~ uppfinning: 8 pg 12 pg 14 ng 5 pg -3 pg - Exempel 7 Under användning av 0,04 procentig lösning av "Theophyllin" (i 0,1 M Tris-HCl buffert, pH 8,0) mättes koncentrationer av cir- knlerade fluíder genom Uvëabsorption (lmaX=270 nm) med tidsför- loppet på liknande sätt som i exempel 1, varvid absorption av rektum visade.sig ökas genom närvaron av EDTA-2Na och natríum- klorid som visas i fig 7.

A (kontrol1): 0,04 % "Theophylline", 0,9 % natriumklorid B (kontroll): 0,04 % "Theophylline", 0,1 % EDTA-dinatriumsalt 0,8 % natriumklorid C (föreliggande uppfinning): 0,04 % "Theophylline", 0,1 EDTA dinatriumsalt, 2 % natríumklorid D (föreliggande uppfinning): 0,04 % "Theophyllinc", 0,1 EDTA dinatriusalt, 4 % natriumklorid E (föreliggande uppfinning): 0,04 % "Theophylline", 0,1 % EDTA dinatriumsalt, 8 % natriumklorid F (föreliggande uppfinning): 0,04 % "Theophylline", 1,0_% EDTA dinatriumsalt, 4 % natríumklorid G (föreliggande uppfinninglz 0,04 l "Theophylline", 4,0 % EDTA- dinatriumsalt, 4 % natriumklorid (Varje prov löstes i 0,1 M Tris-HCl buffert och pH reglera~ des överallt till 8,0).

Exempel 8 Ett intrarektalt injektionspreparat erhölls genom att till- sätta kalcitonin (CT: 625 mE/ml) räknat på den totala mängden; 25 ng/0,2 ml), natriumoxalat (0,2 vikt/vikt % räknat på den to- tala mängden) och glukos (isotonisk; 0,25 M, trefaldigt tonisk; 0,75 M, sexfaldigt tonisk; 1,5 M) till en bas av karboxivinyl- polymer (CVP; "Wake Gel 105", framställd av Wake Junyaku Co., Ltd.) och 0,2 ml av detta preparat injicerades i råttor (SD- råttor, 4 veckor gamla). Kalcíumkoncentration efter en timme mättes och de relativa verkningarna utvärderades jämfört med kalciumkoncentrationen av CVP och CT, som sattes vid standard- värdet 1. Resultaten visas i tabell Z.

(Il 10 20 30 40 17 460 638 Tabell 2 HQQÅQÅQ Isotonisk 3-faldíg tonisk 6-faldiq tonisk CT 1 a 1,5 1,67 CT + natrium- oxalat 5,4 6,9 10,9 Exemnel 9' Suppositorium med följande sammansättningar insättes genom anus i 6 banbeaglehundar som väger 9,5 till 10,5 kg och koncent- rationer i blodet mättes 15 minuter, 30 minuter, 60 minuter, 120 minuter och 180 minuter efter administreringen för erhållan- de av resultaten som visas i tabell 5.

Suppositorium som omfattar 100 mg aktivitet av "Tuberactinomycin N'sulfat" pulveriserad till 50 um eller mindre och 400 mg knkaosmör Kontroll: Föreliggande uppfinning; Suppositoríum som omfattar 100 mg aktivitet av "Tuberaetinomycin N-sulfafl' 50 mg natriumklorid, 10 mg EDTA-2Na och 180 mg kakaosmör Tabell 3 Beaglehund nr Koneentration i blod (ng/ml) 15 min 30 min 60 min 120 min 180 min 1 ~ 0,8 0 - - 2 1,0 2,3 1,3 - ' - Kontroll 5 - 1,5 - - - 4 - 0,9' 0,7 - - 5 _ _ _ _ _ 5 _. _. ._ _ _ 1 3,9 12,0 ~ 7,6 4,2 2,2 2 ' 9,7 11,7 5,4 3,5 2,7 Förèuiišgànde s 9,2, 1o,o 8,1 4,8 s,o_ “Pfinníng 4 5,6 7,7 7,4 3,21 1,9' 5 10,8 9,2 7,3 6,0 2,0 6 6,9 11,4 9,3 ' 7,7 4,4 *s 10 15 20 25 'hölls vid 38°C, och varje prov cirkulerades vid en flödeshastig- flsoiess 18 Såsom grupp av polykarboxylsyraföreningar (alifatiska före- ningar) använder man natriumoxalat, malonsyra, maleinsyra, fu- marsyra, adipinsyra; glutarsyra, pimellinsyra, EDTA-2Na, trans- cyklohexandiamintetraättiksyra (CyDTA), iminodiättiksyra, nitrilo- triättiksyra, etylmalonsyra, trans-akonitsyra, diaminopropanol- tetraättiksyra (DTPA-OH), vardera vid en koncentration av 0,1 % vikt/volym, och kvantiteterna av "Cefalotin-Na", som elimineras genom absorption, bestämdes en timme efter administrering av 0,1 % vikt/volym (Cefalotin°Na" under isotoniska_(X l) tvàfaldig toniska (X 2) respektive fyrafaldig toniska förhållanden (X 4).

Experimenten utfördes på liknande sätt som i exempel 1, dvs han- råttor av Wistarstam, som vägde 250 till 300 g, narkotiseradesi med pentobarbital (50 mg/kg) och underkastades därefter hyp- abdominalt snitt ett första kanylinförande vid en ställning ca 1,5 cm från anus och även ett andra kanylinförande vid en ställ- ning 5 cm över det första kanylinförandet. Därefter tvättades rektum invärtes med ca 20 ml isotonisk natriumkloridlösning, som het av 2 ml/minut under 5 minuter för att göra koncentrationen i systemet konstant. Sedan cirkulerade 6 ml av varje prov vid en flödeshastighet av 2 ml/minut och prov på vardera 0,05 ml upp- samlades vid intervaller av 10 minuter. Varje prov späddes och kvantiteten av ÜCefalotin", som eliminierats, bestämdes genom UV-spektrofotometer och vätskekromatografi med hög hastighet.

Resultaten av eliminerad "Cefa1otin", när man uppsamlade respektive prov efter en timme, visas nedan tabell 4. 19 ' :3__b¿<_e_1___4_ 460 638 Grupp av polykarboxylsyor * (alífatiska föreningar) 1 Osmotískt tryck X 1 X 2 X 4 Inte nagnn :insats 1,2 1. 1,6 1 3,1 <2, -Kalciumoxalat ~ 6,6 % 11,1 1 , 18,3 8 bblonsyra W 4,5 1 - 13,0 1 Bärnstenssyra I 8,2 % 13,1 %_ 24,0 % Mnleinsgyra 6,3 1. 10,6 1, 1 113,3 1, Fumarsyra '&,5 1 - 17,3 % Adípinsyra . 7,5 1 11,2 8 20,0 1 Gluuarsyra 1 '5,7 % 9,3 1 15,2 1 Phnellínsyra~ 5,1 1 7,8 1 15,0 1 5 BDTA-zzwa - " 9,4 1 17,1 1 31,21 CyDTA 8,1 1 15,0 1 32,3 1 Iminodiättiksyra 7,1 % 14,2 % 17,0 % Nitrilotriättiksyra 4,4 1 - 10,4 1 ~DTPA-OH 7,5 1 13,7 1 21,6 1 Trans-akonitsyra 10,5 1 18,6 1 27,8 1 Bcymnmnsyra 12,3 1. 24,2 1.' 36,9 1 Exempel 11 Såsom gruppen av a1ifatiska keto-karboxylsyraföreníngar an- vänder man natriumglyoxalat, natriumpyruvat, natriumketomalcnat, natrium-a-ketoglutarat, natriumoxaloacetat, a~ketosmörsyra, u- ketovaleriansyra øch levulínsyra vardera vid en konšentration av 0,1 Vikt/vülym $ Och kvantitetcn av "Cefalotin", som elimineras genom absorption, bestämdes en timme_cfner administrering av 0,1 vikt/volym % "Cefalotin-Na" under isotoniska (X 1), tvàfal- dig toníska (X 2) respektive fyrfaldig toníska förhållanden. Re- sultatcn visas i tabell 5. (Den experimentella metoden var den- samma som i exempel 10 och enhßter i tabellen är prøcent. 10 15 20 460 658 Tabell 5 Grupp av alifatiska keto- karboxylsyror Osmotíska trzck X 1 X 2 X'4 Natríumglyoxalat 4,9 - 13,1 Natriumpyruvat _ 7,0_ -11,6 23,1 Natriumketomalonat 8,4 12,7 19,6 a-ketoglutarsyra _ 7,1 - - 25,6 Natriuoxaloacetat - 13,8 17,5 22,2 a-ketosmörsyra 11,2 18,3 “ 30,9 a-ketovaleriansyra ' 9,8 14,7 23,2 Levulínsyra ' g 11,9 21,1 34,3 Inte någon tillsats 1,2 1,6 3,1 Exempel 12 Under användning av citronsyra, äppelsyra, mjölksyra, glu- kuronsyra och gahdxuronsyra såsom grupp av alifatiska hydroxi- karboxylsyraföreningar, vardera med en koncentration av 0,1 vikt/volym %, bestämdes kvantiteter "Cefalotin" som eliminerats genom absorption, en timme efter administrering av 0,1 vikt/volym 1 "Cefalotin-Na" under isotoniska (X 1), tvàfaldíg toniska (X 2) respektive fyrfaldíg toniska (X 4) förhàllanden. Resul- taten visas i tabell 6. Den experimentella metoden var densamma som i exempel 10, och enheter i tabellen är procent.

Iabell 6 Grupp av alifatiska hydroxi- karboxylsyraföreningar Osmotískt trvck X 1 X 2 X 4 Cintronsyra 4,5 - 11,3 Äppelsyra - 7,2 12,3 18,8 Mjölksyra 4,3 - 15,5 Glukuronsyra 5,5 11,1 , 16,4 Galakturonsyra 5,8 10,5 16,1 Inte någon tillsats ' 1,2 1,6 3,1 Exempel 13 Under användning såsom grupp av aromatiska karboxylsyror natríumsalieylat, natriumsulfosalicylat, natriumftalat och 2,6- dihydrobensoesyra, vardera vid en koncentration av 0,5 vikt/volym %, bestämdes kvantiteter "Cefa1otin", som eliminerats genom absorp- “www-- ,.I,.." »w V “ 460 ess tion, en timme efter administrering av 0,1 vikt/volym % "Cefalo- tin°Na" under isotoniska (X 1), tvåfaldig toniska (X 2) respekti- ve fyrfaldigt toniska (X 4) förhållanden. Resultaten visas i ta- bell 7.(Dai experimentella metoden var densamma som i exempel 10 och enheterna i tabellen är procent). _ , “ 1 ' Tabell 7 Grupp av aromatiska karboxyl~ syraföreningar Osmotiskt trvck X 1 X 2 X 4 Natriumsalicylat 8,9 16,5 29,8 _ Natriumsulfosalicylat 10,4 - 19,7 ' Natriumftalat 7,1 - 18,9 2,6-dihydroxibensoesyra 9,5 15,3 22,9 Exempel 14 Såsom grupp av aromatiska sulfonsyraföreningar användes 1,2-dihydroxibensen-3,5-disulfonsyrn (DHBDS) och 1-naftol-3,6- disulfonsyra (NDS), vardera vid en koncentration av 0,1 vikt/volym %, och cxperimenten utfördes på liknande sätt som i exempel 10.

Resultaten visas i tabell 8, vari enheterna är i procent. rabelirs Grupp av aromatiska sulfonsyraföreningar Osmotiskt trvck X 1 X 2 X 4 DHBDS 9,8 - 22, NDS 12, 19,8 31,6 Exempel 15 Exempel 1 upprepades med undantag av att smörsyra, isova- leriansyra, natriumkatroat, natriumkaprylat, natriumkaprat och natriumlaurat användes såsom alifutiska karboxylsyraföreningar,A vardera vid en koncentration av 0,1 vikt/volym %, för att erhålla resultaten som visas i tabell 9. (Enheterna i tabellen är procent). 10 15 460 638 N Tabell 9 1 Fettszror “ Osmotiskt tryck 1 X 1 0 X 2 X 4 smarsyra 9,9 17,1 21,0, Isovaleriansyra 7,7 - 14,4 Natriumkaproat 10,4 14,7 17,2 Natiumkaprylat 5,8 - ' 13,0- Natriumkaprat 5,2 - 8,6 Natriumlaurat 3,9 r 6.5 Exempel 16 Exempel 10 upprepades med undantag av att de alifatiska lkarbokyliskah föreningarna ersattes med etylacetoacetat och 3- fenylacetylaceton såsom diketo-föreningar för erhållande av re- sultaten som visas i tabell 10, vari enheterna är procent.

Tabell 10 ' Grupp av diketo-föreningar Osmotiskt tryck X 1 X 2 X 4 tylacetoacetat 14,6 20,2 26, 3-fenylacetyl-aceton 9,1 16,3 22, åšempel 17 Exempel 10 upprepades med undantag av att de alifatiska karboxylsyraföreningarna ersattes med gruppen av amino-karboXyl- syraföreningar och imino-karboxylsyraföreningar av DL-glycin, DL-hydroxiprolin (vardera vid 0,5 vikt/volym %), DL-fenylalanin, DL-fenylglvcin, N-fenylglycin, DL-asparagínsyra, DL~g1utaminsyra, u-metyl-DL-glutamat, DL-cysteinsyra, c-aminokapronsyra, N-dimetyl- fenylalanin, Y-fiarboxiglutamínsyra, glycyl-DL?aminsmörsyra, glycyl-DL-asparaginsyra (vardera vid 0,1 vikt/volym %). Resulta- ten visas i tabell 11, vari enheterna är procent. 10 w., , ,,.r¶..WWs,,“.I..W. , Hwwwalr, 23 1 Tabell 11 1 460 638m» Grupp av amino-karboxylsyra- Osmotiskt tgyck och iminokarboxylsyraföre- ningar _ X 1 - X 2 X 4 nL-glycin 6,9 9,4 14,0 DL-hydroxiprolin V 5,5 _ - 12,9 DLffeny1alanin 6,6 - 15,6 DL-fenylglycin V 11,5 19,8 29,3 N-fenylglycin ' 12,0 22,5 30,8 DL-asparaginsyra - I 11,6 15,6 22,4 DL-glutaminsyra “ 12,1 - 22,3 a-mezyl-DL-giuçænar 11 ,9 - 21 ,4 i DL-cysteinsyra 5,3 9,0 14,6 a-aminokapronsyra_ , " 7,1 11,8 17,0 N-dimetylfenylalanin 10,9 - 25,5 7-karboxíglutaminsyra 13,1 _ 24,6 31,4 Glycyl-DL-amínsmörsyra 11,0 - 30,4 Glycyl-DL-asparaginsyra 1,6 - 19,0 Exempel 18 Exempel 10 upprepades med undantag av att såsom andra syra- föreningar glycero-3-fosforsyra, fruktos-1,6-difosforsyra och etylendiamintetrakis(metylenfosfonsyra)(EDTPO) användes vardera vid 0,1 vikt/volym 1 istället för de alifatiska karboxylsyraföre- ningarna. Resultaten visas i tabell 12, vari enheterna är procent.

Tabell 12 Syraföreningar Osmotiskt trvck X 1 X 2 X 4 Glycero-3-fosforsyra 4,0 - - 11,5 Iïuktos-1,6-difosoforsyra 4,1 7,5 15,3 EDTPO 7,6 e 20,0 Exempel 19 "Cefalotin-Na" (1 g aktivitet) såsom medicin, a-ketoglu- tarsyra-Na (1 g) såsom_absorptionspromotor och natríumklorid (S00 mg) såsom hypertonikum pulveriserades vardera och blanda- des tillsammans. En homogen dispersion framställdes genom att sätta till erhâllen blandning en bas av "Wítepsol H-15", tidi- gare smält genom fusion, till en total mängd av 10 g. Dispersio- nen administrerades intrarektalt vid en dos av 50 mg/kg till råttor av Wistarstam (hanar,_ vägande 250-300 g, fyra per grupp) 10 15 20 25 460 ass och blodprov togs 15 minuter, 30 minuter, 60 minuter och 120 mi- nuter efter adminstrering för mätning av "Cefalotin"-koncnetratio- nen i serum (enligt bioanalysen under användning av Bacillus subtilis ATCC 6633). Såsom kontroller erhölls även ett preparat, som innehöll en natriumklorid utan användning av absorptionspro- motorn (kontroll 1) och ett preparat, som innehöll absorptions- promotorn utan användning av natriumklorid (kontroll 2). Dess- utom framställdes även ett annat preparat enligt föreliggande uppfinning genom användning av 1 g d-ketosmörsyra istället för gi ovanstående absorptionspromotor, följande i övrigt samma förfa- 1 rande som beskrivits ovan. _ Såsom resultat erhölls "Cefalotin"-koncentrationer för respektive preparat såsom uppräknats i tabell 13.

Tabell 13 Koncentration i blod (ug/ml) 30 min 60 min 120 min Preparat 15^min Kontroll 1 _ c _ _ V (Næriumklorid) 0,2 0,5 ' - - Kontroll à* - ' (a-ketoglutarsyra-Na) 2,1 5,3 1,2 0,3 Föreliggande uppfinning (o-ketoglutarsyra-Na/ nátriumklorid) V 5,9 Föreliggande uppfinning (d-ketosmörsyra/natrium- klorid) 7,9 13,0 4,5 1,4 Exempel 20 "Tuberactinomycin-N'sulfat" D-fenylglycin såsom absorptionspromotor (1 g) och natriumklorid såsom hypertonikum (500 ml) pulveriserades vardera och blandades noggrant. Till erhållen blandning sattes "Witepsol H-15", som' tidigare smälts genom upphettning, följt av homogen dispersionh för att tillhandahålla ett suopositorium för intrarektal administ- rering. Exempel 19 upprepades även med undantag av att L-aspara- ginsyra (1 g) användes istället för D-fenylglycin för erhållande av ett suppositorium för intrarektal administrering.- Såsom kontroll framställdes även ett preparat med samma sammansättning som ovanstående preparat med undantag av att det inte innehöll någon absorptionspromotor, Vardera av dessa pre- parat adminístrerades till råttor och koncentrationer i blod mättes på samma sätt som i exempel 19 för erhållande av resul- 11,4 3,1 1,2 (1 g aktivitet) såsom medicin, 10 15 20 25 25 460 638 taten som visas i tabell 14.

Tabell 14 Preparat Koncentration i blod (ng/ml) 15 min 50 min 60 min 120 min» V Kontroll (natriumklorid) 0,9 1,8 10,3 - Föreliggande uppfinning ' (D-fenylglycin/natrium- klorid) , ' 13,1 10,7, _ 3,5 1,3 Föreliggande uppfinning (L-asparag1nsyra/ natriumklorid) 8,4 10,3 2,8 0,9 Exempel 21 I Tio enheter av "Elcitonin"¿Äsu. (1,7) ål-kalcitonin] såsom medicin, pulveriserad EDTA-2Na (20 mg] såsom absorptionspromotor och pulveriserad natriumklorid såsom hypertonikum (50 mg) löstes i 5-procentig gelantinglösning i en mängd av 1 g, som sedan ad- ministrerades intrarektalt till S.D. råttor, fyra veckor gamla,A vardera i en mängd av 0,1 ml. Kalciumkoncentrationer i serum mättes 15 minuter, 30 minuter, 60 minuter och 90 minuter efter administrering enligt atomabsorptionsmetoden. Samma experiment upprepades med undantag av att 20 mg CyDTA användes istället för EDTA'2Na. Vidare framställdes såsom kontroll ett preparat utan användning av absorptionspromotor, följt av ett liknande förfarande. Resulta- ten visas i fig 8, vari 0 - 0 anger kalciumkoncentrationer i serum i fallet av preparatet, som innehöll EDTA-2Na såsom absorp- tionspromotor enligt föreliggande uppfinning, A - A anger kal- ciumkoncentrationen i serum i faller av preparatet, som innehöll CyDTA enligt föreliggande uppfinning och vidare anger o - o kal- ciumkoncentration i serum vid fallet av preparatet såsom kontroll, vilket inte ínnethöll någon absorptionspromotor.

Exempel 22 in Till en 0,1 vikt/vikt % "Cefalotin-Na"-lösning sattes 0,1 vikt/vikt % pektinsyra och ytterligare mannitol vid olika nivåer för att framställa isotonisk lösning, tvåfaldig tonisk lösning och respektive fyrfaldig tonisk lösning. Såsom kontroll framställes även en isotonisk lösning utan användning av pektin- syra. Därefter administrerades dessa prov till råttor av Wistar- stam på liknande sätt såsom i exempel 10 och kvantiteter "Cefa-- fog:- lotin", som eliminerats genom absorption, mättes.

Resultaten visas i fig 9 vari A - A anger elimineríngskur- '“' 460 ess 26 -~ van av "Cefalotin" i fall av kontroll under användning av inte nâgon_pektinsyra,Lj-[Q anger elimíneringskurvan i fallet av iso- Éf tonisk lösning under användning av pektinsyra, o Q o anger den i för tvâfaldig tonisk lösning under användning av pektinsyra och C)-C) anger den för fyrfaldig tonisk lösning under användning av pektinsyra.

Såsom tydligt ses från fig 9 förbättrar användning av pek- tinsyra anmärkningsbart absorption av "Cefalotin" och vidare åstadkommer förbättring genom att använda en kombination pektin- syra under hynertoniska förhållanden.

Exemgel 23 “ I stället för pektínsyra i ovanstående exempel 22 använder man natríumalginat, natriumkarboximetylcellulosa, natriumpoly- g akrylat, kondroitinsulfat, natriumpolyaspartat och natriumpolye ' Å glutamat, vardera vid en koncentration av 0,1 vikt/vikt %, och vardera lösning reglerades med natriumklorid till olika tonici- teter, nämligen isotoniska (X 1), tvåfaldig toniska (X 2) och fyrfaldig toniska (X 4) lösningar. Såsom resultat visas kvanti- teterna av "Cefalotin", som eliminerats vid provtagningstiden 60 minuter efter cirkulation, i tabell 15.

Tabell 1§ Absorptionspromotor Osmotískt trvck i X1 xz X4 Natriumalginat ~ 6,3 1 10,2 % _22,4 % Natriumkarboximetyl- - cellulosa 7,1 % 10,. % 18,7 1 Natriumpolyakrylat 6,7 1 - 14,6 % Kondroitinsulfat - 4»Û % 6,7 % 11-5 % Natriumpolyaspartat 8,4 % 11,5 % 20,4 % Natriumpolyglutamat 7,9 1 15,0 $ 33,0 % Inte någon tillsats 1,2 % 1,6 % 3,1 % g ßxemgel 24 Under användning av absorptionspromotorer, som framställts såsom beskrivits härefter i referensexemplen, av asparaginsyra- karboxímetylcellulosa, iminodiättiksyra-alginsyra, iminodiättík- syra-karboxímetylstärkelse, glycin-stärkelse, glycin-pobmkndsynn etylendiamintetraättiksyra-dextran och hwhochelidonsyra-albumin, erhölls olika prov av preparat med reglering av tonicitet till .isotonisk (X 1), tvåfaldig tonisk (X 2) och fyrfaldig tonisk (X 4). För varje prov bestämdes kvantiteten av eliminerad "Cefa- lotin" på liknande sätt som i exempel 10. Såsom resultat erhölls \ PSIIIII_--____n_----II--IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII---IIIIIIIIIIIIIIIIIIE 10 15 20 25 à 27 460 ess _ kvantiterna "Cefalotin", som eliminerats vid provtagningstiden 60 minuter efter cirkulation, såsom visas i tabell 16.

Tabell 16 Absorptionspromotor Qsmotiskt trvck x 1 __ x z ' x 4 Asparaginsyra-karboximetyl- cellulosa 7,0 % 10,4 % 22, % Iminodlättiksyra _ 7,2 t, 10,5 <1, ia, t.

Iminodiättiksyra-karboxi- I menyistärkeise 5,2 z 9,8 e. 1s,s 2.

Glycinstärkelse 5,1 % 8,8 % 11,9 % Glycinpolyakrylsyra 6,9 1 10,1 % 17,0 % Etylendiamintetraättik- _ syra-dextran 5,8 % 9,2 % 16,7 % Hydrokelidonsyra- I 1 albumin 4,2 l _ - 9,5 % ššslllàsifi _ "Elcitonin"[Äsu1'7àl-kalcitonin] (100 enheter och 10 enhe- ter), natriumalgínat (50 mg) och natriumklorid (50 mg) löstes i i 1 ml destillerat vatten. Vardera lösning (0,1 ml) administrerades intrarektalt till hanráttor av SD~stam (fyra veckor gamla) och kalciumkoncentrationer i serum mättes 30 minuter, 60 minuter och 90 minuter efter administrering med atomabsorptionsmetod.

Såsom kontroll användes en lösning, som inte innehöll något na- triumalginat (reglerad till 100 enheter "Eleitonin"). Vidare ut- fördes en liknande test genom användning av S0 mg pektinsyra istället för natriumalginat. w Resultaten visas i fig 10, vari x-~--x anger kalciumkon- centrationer i serum vid fallet av kontroll, o - o anger de i fallet av en lösning, som innehåller natriumalginat och natrium- klorid reglerad till 100 enheter "Elcitonin", A - A anger de i fallet av en lösning, som innehåller pektinsyra och natriumklo- rid vid 100 enheter "Elcitonin", o - o anger de i fallet av en lösning, som innehåller natriumalginat och natriumklorid vid 10 enheter "Elcitonin", respektive A - A anger de i fallet av en lösning, som innehåller pektinsyra och natriumklorid vid 10 en- .nu heter "Elcitonín".

Exemgel 26 Und:r_användning av ampicillin-Na (20 g styrka) såsom me- dicin, natriumoxalat som absorptionspromotor (0,5 g) och natrium- 1 klorid (4 g) såsom vattenlöslig lösning för högre toniska förhål- 10 15 20 25 30 35 ifwun'w'*tf“í" " 460 638 28 landen, vilka vardera är pulveriserade, framställdes en homogen dispersion genom att sätta dessa komponenter till en bas av 50 g jordnötsolja, följt av ytterligare spädning till en total mängd av 100 g. Preparatet fylldes sedan alikvoter vardera av 1 g i mjuka gelantinkapslar. 1 I Exempel 27 .

"Tuberctínomycin-N-sulfatf såsom vattenlöslig substans för hypertoniska förhållanden och natriumoxalat som absorptionspromotor (0,2 g), vilka vardera var ä (20 g), natriumklorid (3 g) .pulveriserade, sattes.till en oljig bas av jordnötsolja till en total mängd av 100 g för erhållande av rektalkapslar.

Exempel 28 _ g "Cefalo2in'Na'(20O g aktivitet), D-fenylglycin (50 g) och natriumklorid (50 g) pulveriserades vardera och blandades till- sammans. Till erhållen blandning sattes "Witepsol W-35", som smälts genom upphettning, till 1 kg, följt av homogen disperge- ring. Dispersionen formades sedan i_en suppositoriebehállare för att tillhandahålla suppositorier om vardera 1 g. ' i Exemnei 29' i ' "Ampitiiiitvwawzoo g aktivitet), n-fenyigiytin (zoo g) och natriumklorid (50 g), som vardera pulveriserats; blandades och erhállen blandning blandades med "Witepsol W-15" som smälts ge- nom upphettning, till en mängd av 1 kg_vilken ytterligare homo- gan.dispergerades. Dispersionen formades i supposítoriebehållare för att tillhandahålla suppositorier på vardera 1 g. “_ Exempel 30 A Fint puivetiserad ampitiiiin-sazo (250 g aktivitet), a- ketosmörsyra (100 g) och fint pulveriserad natriumklorid (50 g) blandades tillsammans. Erhållen blandning blandades med "Witep- sol W-35", som smälts genom upphettning, till en mängd av 1 kg, följd av homogen dispersion. Suppositorier på vardera 1 g forma- des i suppositoriebehâllare.

Exempel 31 Fint pulveriserad "Cefalotin-Na" (250 g styrka), etylace- tat (100 g) och fint fördelad natriumklorid (50 g) blandades med sesamolja till en mängd av 1 kg för att bilda en homogen disper- síon. Dispersionen fylldes i alikvoter om vardera 2 g i plastin- jektionscylindrar för erhållande av-intrarektala injektíonspre- paret. 10 15 20 25 30 35 40 n w" "awvlwnvwívn u' W v “y .w 29 Exemgel 32 "Tuberactinomycin-N-sulfat" (500 g styrka), och oxaloättik- syra (100 g) och natriumklorid (50 g) pulveriserades vardera och blandades. Blandningen blandades och dispergerades homogent med "Witepsol H-5", som smälts genom upphettning, till en mängd av 1 kg. Dispersionen formades i suppositoriebehållare för att till- V handahälla suppositorier (vardera 2,5 g). _ 1E ä Exemgel 33 1 :ii Etthundratusen enheter av "Elcitonin", 20 g fint pulveri- serad CyDTA och 50 g fint natriumklorid sattes till "Witepsol H-15", som smälts genom.upphettning, till en mängd av 1 kg och erhållen blandning formades i alikvoter på vardera 1 g i suppositoriebe- hållare för att tillhandahålla suppositorier (1 g).

Exemgel 34 1 '- Etthundratusen enheter "Elcitonin", 30 g fint pulveriserad natríumfenylpyruvat och 250 g fint pulveriserad mannitol disper- gerades genom upplösning i 0,1-procentig karboxivinylpolymer- lösning (Wake Gel®, framställd av Wako Junyaku Co., Ltd.) till en mängd av 1 kg, som sedan injicerades i plasttillförselbehàl- lare i alikvoter om vardera 1 g för att tillhandahålla intrarek- tala injektionspreparat. _ Exemnel 35 _ Pentamycin (200 g styrka), natriumkaproat (50 g) och nat- riumklorid (50 g) pulveriserades vardera fint och blandades till- sammans. Blandningen blandades med "Witepsol W-35", som smälts genom upphettníng, till en mängd av 1 kg och erhållen blandning formades i suppositoriebehållare för att tillhandahålla 1 g sup- positorier.

Exempel 36 Amicacin-sulfat (ZOO g styrka), Y-ketoglutaminsyra (50 g) och natriumklorid (50 g) fördelades vardera fint och blandades- tillsammans, och "Witepsol H-15", som smälts genom blandning, sattes till blandningen till en mängd av 1 kg. Vidare formades erhållen blandning i suppositoriebehållare för att tillhandahålla 1 g suppositorier.

Exemnel 37 "Cefalotin°Na" (200 g styrka), natriumalginat (50 g) nat- riumklorid (50”g), som vardera pulveriserats, blandades och er- hâllen blandning löstes i 2-procentig gelantinlösning till en volym av en liter som sedan fylldes i injektionscylindrar i alikvoter i var- 10 15 20 25 30 35 40 .,,wn,,..,,.. . .__, ,, www, ,,,_ ,, ,, WH", .,,,_.r,¶,<<...,._.,.. _ ,,....._..v ,. .. mwwo, u. - 460 638 50 dera 1 ml för att tillhandahålla intrarektalainjektionspreparat. sxemgei ss ' ' Gentamycin (100 g styrka), natriumpektinat (S0 g) och mannitol (250 g), som vardera pulveriserats, blandades och bland- ningen dispergerades homogent i S-procentig gelatinlösning till w en volym av en liter, som sedan fylldes i injektionscylindrar i ali- "kvoter på wndera1 mlför att tillhandahålla intrarektala injek- tionspreparat. I _ Exemgel 39 _ g Ettusen enheter av "Elcitonin", S0 g natriumpektínat och 250 g mannitol pulveriserades vardera och blandades tillsammans.

Erhållen blandning dispergerades homogent i 5-procentíg gela- Itinlösning till en volym av en liter, som sedan fylldes i injek- tionscylindrar ialíkvoter vardera på 1 ml för att tillhandahålla injektionspreparat för vaginalsuppositoreium. 1 Exemnel 40 ' Ettusen enheter "Elcitonin", 50 g natriumpektinat och 250 g mannitol dispergerades homogent i'W1itepsol H-15", som smälts genom upphettning, till en mängd av 1 kg, vilken sedan fylldes i suppositoriebehallare i alikvoter på vardera 1 g för att till- handahàlla rektalsuppositoríer.

Exemgel 41 Ettusen enheter "Elcitonin", 50 g natríumalginat och 5 g natriumklorid löstes i 100 ml destillerat vatten och lösningen sattes till "Witcpsol H-5", som innehöll 1 % "Span 60" (fram- ställd av Kao-Atlas Co.) till en mängd av 500 g, vidare följt av homogen emulgering. Emulsionen fylldes i suppositoriebehálla- re i alikvoterpà vardera 1 g för att tillhandahålla rektalsuppo- sitorier.

Exemgel 42' 1 "Cefoxitin'Na" (200 g styrka), natriumalginat (50 g) och- natriumklorid (50 g), som vardera pulveriserats, blandades och f dispergerades i "Witepsol H-5", som smälts genom upphettning, _ till en mängd av 1 kg, som sedan fylldes i supposítoriebehálla~ re i alikvoter i vardera 1 g för att tillhandahålla supposito- ggn/sm, -_.l.». ,. __., ~_ rier.

Exemegl 43 Exempel 42 upprepades med undantag av att "Cefaaolin'Na" (200 g styrka) användes i stället för "Cefoxitin-Na" för erhàllan-' 1% å: de av suppositorier. '10 15 20 25 40 __ w h. . _.. i, -«“~-«yw-~~. y; w' * w* "vr" W Referensexemgel 1 _ Tio g kommersiellt tillgänglig karboximetylcellulosa'Na löstes i 400 ml 17,5-procentig natriumhydroxidlösning och under- kastades mercisering vid 3 till SCC under kväveatmosfär. Produk- ten späddes till 2 lUßdYhjmfiserat\ættmioch reglerades sedan till pH 11 med saltsyra. Sedan sattes 100 ml av en vattenhaltig lös- ning, som innehöll 5 g bromocyan, till lösningen och reaktionen utfördes vid rumstemperatur i 5 minuter. Efter det att reaktio- nen var över tillsattes stycken av is för att kyla blandningen till lägre än SOC, varpå en vattenhaltig lösning med pH 10 som innehöll 10 mmol ättiksyra, tillsattes och reaktionen utfördes vid 5°C över natten.

Efter reaktionen neutraliserades reaktionsblandningen med 6N-salt- asparaginsyra och 1 mmol etylendiamintetra- syra, koncentrerades under reducerat tryck, reglerades ytterliga- re till pH 10,5 med 5 N-natriumhydroxidlösning'för_att upplösa olösliga material, som bildats under koncentreringen. Sedan dia- lyserades blandningen mot vatten och ytterligare mot 0,01 N- saltsyra, följt lyofilisering för erhållande av 8,5 g asparagin- syra-karboximetylcellulosa.

Referensexempel 2 _Natriuma1ginat (1,5 g) löstes i 100 ml destillerat vatten, reglerades till pH 8,0 och 10 mmol hydroxisuccinimid sattes där- till och reaktionen utfördes vid SOC i 60 minuter för erhållande av en aktiverad ester. Efter reaktionen tillsattes 10 mmol amino- diättiksyra för att verkställa reaktionen. Sedan sattes reaktions- blandningen till "Cefadex G-200" och eluerades med 10 mM fosfat- buffert (pH 6,5). De eluerade fraktionerna utvanns och lyofili- serades för erhållande av 1,0 g iminodiättiksyra-alginsyra{ Referensexempel 3 Referensexempel 2 upprepades med undantag av 1,5 g karboxi- metylstärkelse-Na användes i stället för natriumalginat för er- hållande av 0,8 g iminodiättiksyra-karboximetylstärkelse.

Referensexempel 4 A Under användning av en kommersiell tillgänglig löslig stär- kelse, efter aktivering på liknande sätt såsom i referensexem- pel 1, bringades den att reagera med glycin för erhållande av 4 7,6 g glycin-stärkelse.

Referensexempel 5 Efter det att den kommersiellt tillgänglig natriumpolyak- rylat underkastats aktiverad! förestring på liknande sätt som . -r_,._._. _- 10 15 t 32 460 638 i referensexempel 2, bringades reaktionsprodukten att reagera med glycin för erhållande av 8,2 g glycin-polyakrylsyra.

~ReferensexemPel 6' En blandning av etylendiamintetraättiksyra, ättiksyra, an- hydríd och pyridin underkastades reaktion vid 65°C i 24 timmar för erhållande av dihydrid av etylendiamintetraättiksyra. Pro- dukten sattes sedan tíll dímetylformamid och ytterligare dextran tillsattes för att utföra reaktionen. Destillerat vatten sattes till reaktionsblandningen och sedan erhölls etylendiamin-dextran genom filtrering..' Referensexempel 7 Efter det att hydrochelidonsyra omvandlats till en aktiv ester på liknande sätt som referensexempel 6, bringades estern att reagera med albumin för erhållande av hydrochelídonsyra-a1- bumin. ---_ _ ~ n - - - n-

Claims (3)

55 l 1160 ess

1. Suppoaitoriepreparat med utmärkt absorptionsegenskap, k ä n n e t e c k n a t av minst 1 vikt/vikt X av ett vatten- lösligt salt, eller minst 0,25 M av ett vattenlöaligt socker, minst 0,5 vikt/vikt X av en vattenlöelig förening med minst en kelaterende ligand, som utväljea från kerboxyleyragrupp, eulfoneyragrupp, foeforayragrupp, fenoliek hydroxylgrupp, hydroxylgrupp, karbonylgrupp, eminogrupp, iminogrupp eller blandningar därav och en vettenlöelig medicin.

2. Preparat enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a t därav, att den vattenlöeliga föreningen med kelaterande verkan är en vettenlöeliq förening med leg molekylvikt och med en eller flera kelaterande llgander.

3. Preperat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n e t därav, att den vattenlösliqa föreningen med kelaterande verkan är en vettenlöelig makromolekylär förening med 2 eller flere kelaterende liqender. Ä