SE460638B - SUPPOSITORY PREPARATION WITH FORERBAETTRAD ABSORPTION PROPERTY - Google Patents

SUPPOSITORY PREPARATION WITH FORERBAETTRAD ABSORPTION PROPERTY

Info

Publication number
SE460638B
SE460638B SE8200103A SE8200103A SE460638B SE 460638 B SE460638 B SE 460638B SE 8200103 A SE8200103 A SE 8200103A SE 8200103 A SE8200103 A SE 8200103A SE 460638 B SE460638 B SE 460638B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
sodium
water
compounds
soluble
Prior art date
Application number
SE8200103A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8200103L (en
Inventor
M Morishita
R Aikawa
Y Yamamoto
Y Miyauchi
Original Assignee
Toyo Jozo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56003263A external-priority patent/JPS57118509A/en
Priority claimed from JP18150881A external-priority patent/JPS57146723A/en
Priority claimed from JP56184861A external-priority patent/JPS5885813A/en
Application filed by Toyo Jozo Kk filed Critical Toyo Jozo Kk
Publication of SE8200103L publication Critical patent/SE8200103L/en
Publication of SE460638B publication Critical patent/SE460638B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/80—Falling particle mixers, e.g. with repeated agitation along a vertical axis

Description

15 20 25 30 35 40 460 ess rat, som erhållits genom användning av vdmkel, tillsatser, som utvalts såsom önskats, och en avsedd medicin,t atettsumßiunium, som skall införas i rektum eller vagina, är ett bra suppositorium, som utmärkt kan absorberas genom membraner och vidmakthålla en hög koncentration av medicinen i blodet under en lång tid. Medi-L cinerna, som skall användas till föreliggande uppfinning, är mycket allmänna. Särskilt är s k vattenlösliga mediciner med god solubilitet i vatten t ex med fördelningskoefficienter av 50 eller mindre i kloroform/vatten eller mediciner, som lätt dissocieras i joner, användbara. Vidare har endast såsom injektioner använd- bara mediciner inom teknikens ståndpunkt även visat sig att lätt lamna ghas utmärkt absorberbara såsom preparat, såsom supposito- rier. Även en medicin med en hög molekylvikt, sàsok polypeptid- hormoner, har även visat sig såsom ett resultat av föreliggande uppfinning att göras effektivt absorberbar i form av ett preparat, såsom ett suppositorium. ' Föreliggande uppfinning har fullbordats grundats pà ovanståen- de upptäckter och avsikten med föreliggande uppfinning är att till- handahålla ett bra preparat, i vilket en medicin kan förbättras till att få en markerad ökat absorptionsegenskap. 4060 60 4060 essat, obtained by using vdmkel, additives selected as desired, and a suitable medicine, t atettsumssumunium, to be inserted into the rectum or vagina, is a good suppository which can be excellently absorbed by membranes and maintain a high concentration of the drug in the blood for a long time. The medicinal products to be used in the present invention are very general. In particular, so-called water-soluble drugs with good solubility in water, for example with partition coefficients of 50 or less in chloroform / water or drugs which are easily dissociated in ions, are useful. Furthermore, drugs which are useful only as injections in the state of the art have also been found to easily leave ghas excellently absorbable as preparations, such as suppositories. Even a high molecular weight drug, such as polypeptide hormones, has also been found as a result of the present invention to be made effectively absorbable in the form of a preparation, such as a suppository. The present invention has been fully based on the above findings and the object of the present invention is to provide a good preparation in which a medicine can be improved to have a marked increased absorption property.

I bifogade ritningar visarí _ Pig. 1 elimíneringskurvor för olika osmotiska tryck av "Cefmetazol", när man använder "Cefmetazol-Na" såsom medicin, vari procent av "Cefmetazol", som elimineras genom absorption, avsattes mot mättiden; fig.-2, 3 och 4 visar variationskurvor av procent elimine- ring av "Cefmetazo1'Na" mot respektive osmotiskt tryck; fig. S visar elimineringskurvan av "Cefoxitin'Na" mot osmo- tiskt tryck; fig. 6 visar elimineringskurvor av respektive prov (A, B, C, D, och E) i exempel 4; fig. 7 visar elimineringskurvor av respektive prov (A, B, C, D, E, F och G) i exempel 7; _ fig. 8 visar en kurva av kalciumkoncentration i serum när man använder "Elcitonin" såsom medicin; fig. 9 visar en elimíneringskurva av "Cefalotin-Na" mot osmotiskt tryck; och fig 10 visar en kurva av kalciumkoncentration i serum när man använder ”Elcitonin" såsom medicin. 25 ras till en koncentraíon avLl 3 460 ess Enligt föreliggande uppfinning tillhandahållas ett sup- nositoriepreoarat med utmärkt absorptionseqenskap. karakteri- serat av minst 1 vikt/vikt % av ett vattenlbsliqt salt. eller vikt/vikt 5 % av en vattenlösliq föreninq med minst en Relaterande liqand. minst 0.25 M av ett vattenlösligt socker. minst 0,5 som utväljea fran karboxylayrflqrupv. aulfonsyraqrupp. fosfor- syragrupp. Eanolisk hydroxylçrupp. hydroxylgrupp, karbgnyl- grupp. aminoqrupp. iminogrupp eller blandningar darav och en vattenlösliq medicin. ~ Speciellt bland vattenlösliga salter är natriumklorid lämp- lig, medan är den är säker och lätt kontrollbar avseende dess osmotiska tryck, och vidare löslig i vatten snabbt vid en hög upplösningshastighet. Vidare är mannitol eller glukos lämpliga bland vattenlösliga socker. Allmänt talat kan vattenlösliga sal- 15 ter omfatta t ex halogenider, sulfater, fosfater eller karbona- ter av alkalimetaller, såsom natrium, kalium eller litium; i all- synnerhet förut angiven natriumklorid, natriumsulfat, dinatrium- vätefosfat, natriumdivätefosfat, natriumfosfat, natriumvätekarbo- nat, natriumkarbonat, kaliumklorid, kaliumsulfat, kaliumvätefos- 10 20 fat, kaliumkarbonat, litiumklorid, etc. Dessa salter kan regleras till koncentrationer, som uppvisar högre tonicitet än osmotiskt- tryck av isotonisk natriumkloridlösning bereonde på den osmotiska egenskapen därav. . ' Exempelvis i fallet av natriumklorid kan den vanligen regle- vikt/viktprocent eller högre för hela innehållet. Den övre gränsen av koncentration är inte speciellt \\\_/begränsad, men lämpligen är koncentrationen ca 2 till 30 vikt/vikt Såsom lämpliga vattenlösliga socker kan man använda monosackarider- eller disackàrider, som ofta användes för reglering av osmotiskt 30 tryck i farmaceutisk teknologi, innefattande exempelvis glukos, mannitol, sorbitol, xylitol, laktos, maltos och sackaros. Ett sådant socker kan användas vid en koncentration medlmgretonici- tet än isotonisk nacriumkloridlösning, som vanligen är 0,25 M eller högre. Dessa vattenlösliga substanser kan användas i kom- 35 _ _ H . _ bination av två eller flera slag for reglering av osmotiskt tryck, som lämpligen är 1,5 till 6-faldigt av det osmotiska trycket, som uppvísas av isotontisk natriumklorídlösning.In the accompanying drawings, see _ Pig. 1 elimination curves for different osmotic pressures of "Cefmetazole", when using "Cefmetazole-Na" as medicine, in which percentage of "Cefmetazole", which is eliminated by absorption, was plotted against the measurement time; Figures 2, 3 and 4 show variation curves of percent elimination of "Cefmetazo1'Na" against respective osmotic pressure; Fig. S shows the elimination curve of "Cefoxitin'Na" against osmotic pressure; Fig. 6 shows elimination curves of the respective samples (A, B, C, D, and E) in Example 4; Fig. 7 shows elimination curves of the respective samples (A, B, C, D, E, F and G) in Example 7; Fig. 8 shows a curve of serum calcium concentration when using "Elcitonin" as a medicine; Fig. 9 shows an elimination curve of "Cephalotin-Na" against osmotic pressure; and Fig. 10 shows a curve of calcium concentration in serum when using "Elcitonin" as a medicine. of a water-soluble salt or weight / weight 5% of a water-soluble compound with at least one Relative ligand, at least 0.25 M of a water-soluble sugar, at least 0.5 selected from carboxylic acid group, aulfonic acid group, phosphoric acid group, ethanolic hydroxyl group, hydroxyl group, carbyl group group, amino group, imino group or mixtures thereof and a water-soluble medicine ~ Especially among water-soluble salts sodium chloride is suitable, while it is safe and easily controllable with respect to its osmotic pressure, and further soluble in water rapidly at a high dissolution rate. For example, mannitol or glucose are suitable among water-soluble sugars. are, sulphates, phosphates or carbonates of alkali metals, such as sodium, potassium or lithium; in particular the aforesaid sodium chloride, sodium sulphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium phosphate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium chloride, potassium sulphate, potassium hydrogen phosphate, potassium chloride, potassium chloride, lithium tonicity than osmotic pressure of isotonic sodium chloride solution due to its osmotic property. . For example, in the case of sodium chloride, it may usually control weight / weight percent or higher for the entire content. The upper limit of concentration is not particularly limited, but suitably the concentration is about 2 to 30% w / w. As suitable water-soluble sugars, one can use monosaccharides or disaccharides, which are often used for regulating osmotic pressure in pharmaceutical technology. , including, for example, glucose, mannitol, sorbitol, xylitol, lactose, maltose and sucrose. Such a sugar can be used at a concentration of medium magneticity other than isotonic sodium chloride solution, which is usually 0.25 M or higher. These water-soluble substances can be used in comm. combination of two or more kinds to control osmotic pressure, which is suitably 1.5 to 6 times the osmotic pressure exhibited by isotonic sodium chloride solution.

Hänförande nu till föreningarna med kelaterande verkan, som 40 skall användas såsom absorptionspromotorer i föreliggande uppfin- ning, undersöktes de genom tillsats till exempelvis isotoniska l l l l l 'l l l l r-*Veh 10 15 20 25 30 35 G0 _4en ess 4 preparat för rektal användning. vilka preparat innehöll en mef dicin. för undersökning av ökning eller minskning av en mem- branabsorption av medicinen för att fullborda föreliggande uppfinning. Mekanismen för promotorverkan har än sa länge inte klargjorts, men det tycks sannolikt. att membranabsorptionsme- kanismen kan förändras genom den kelaterande verkan och släkt? skap till membrane som ages av dessa absoroptionspromotorer. pà strukturerna av cellmembraner eller utrymmena mellan epi- telcellerna för att därvid gynna absorption. Fast mekanismen för verkan av absorptionspromotorn för ökning av membranab~ sorption genom rektum eller andra organ kan teoretiserae. sa- som angavs ovan, är en sådan mekanism fortfarande inte mer än blott uppskattning och det är endast tillräckligt att använda en förening med kelaterande verkan i stand att binda minst kalciumjoner eller magnesiumjonsr. I all synnerhet kan såsom de kelaterande liganderna för effektiv kelaterande verkan an- givas exempelvis eyragrupper, såsom karboxylsyrakgrupp, aul- foneyragrupp. fosforsyragrupp. fenolisk hydroxylgrupp. hydr- oxylgrupp, iminogrupp, karbonylgrupp, aminogrupp, etc. Vidare kan sasom föreningarna med kelaterande verkan med dessa kela- terande ligander innefattas organiska föreningar med minst en syragrupp. vilka exemplifieras av organiska föreningar med sy- ragruppar, sasom karboxylsyragrupper, sulfonayragrupper eller fosfersyragrupper. organiska eyraföreningar med syragrupper med fenoliska hydroxylgrupper eller organiska föreningar med minut tva karbonylgrupper. Saeom de organiska föreningarna med minst karboxyleyra grupp, sulfonayragrupp eller foaforeyra~' grupp kan innefattas olika föreningar med karboxyleyragrupper, sulfonayragrupper eller foeforsyragrupper, easom monokarboxyl- ayra-. eulfonsyra~. fouforsyra-föreningar eller keto~karboxyl- syra-, sulfoneyra-. foaforsyra-föreningar med karbonylgrupper, hydroxi~ eller amino-karboxylayra-. imino-karbokyleyra-. sul- fonßyra-, fosforsyraföreningar med hydroxylgrupper eller ami- nogrupper och polysyraföreningar med tva eller flera karboxyl- eyragrupper. sulfonsyragrupper eller fosforsyragrupper. Dessa föreningar kan även klassificeras i respektive grupper av ali- fatiska föreningar. alicyklieka föreningar, aromatiska före- ningar och heterocykliska föreningar. Vidare kan tautomera isomerer av keto-enoltyp klassificeras antingen såsom före~ ningar med karbonylgrupper eller såsom föreningar med hydr- oxylgrupper. Vidare utväljes inte nödvändigtvis klart före~ .måga _; un; UT 10 15 20 25 30 35 40 w." “Wvvwïw ..~,« wv, « ._ .FW .W--H G1 460 638 ningar med flera slag av grupper, såsom karbpxylgrupp, hydroxyl- grupp, aminogrupp eller iminogrupp, för varje gruppering. För att skildra exempel på dessa grupper kan polysyraföreningar innefatta oxalsyra, maloneyra, bärnstenssyra, glutarsyra, maleinsyra, glu- takonsyra, adipinsyra, fumarsyra, akonitsyra,_pímellinsyra, sebafl cinsyra, Suberinsyra, azelainsyra, akrídínsyra, allylmalonsyra, mesakónsyra, brassylsyra, dodekanolsyra, metylmalonsyra, etylma- lonsyra, ftalsyra, tereftalsyra, homoftalsyra, fenylbärnsrenssyra, fenylmalonsyra, fenylendiättiksyra, 1,3-naftalendikarboxylsyra, imínodiättiksyra, B-alanindíättiksyra, hydrafiælidonsyra, l,2- § cyklohexandikarboxylsyra, antranylínoättíksyra, öxanylsyra-o-kar- t : bøxylsyra, trikarbakylsyra, 1,3-diaminopropantetraättiksyra, hyd~ V roxietyliminodiättiksyra, etylendiaminodíättíksyra, etylendíamino~ å propicnsyra, hydroxíetylctylendiamintriättiksyra, ecylendiamintetra- ättisyra, etylenglykol-bis(ß-aminoetyleter))N;N'-tetraättíksyra, trans-cyklohexandiamin-tetraättiksyra, díaminopropanøltetraättik- syra, di6tylentriaminpentaättiksyra, etylendíamín-di-o-hydroxífe- nylättiksyra, trietylentetramínhešaättíksyra, nítrilotriättiksyra, nítrilotripropionsyra och liknande. Exempel pà hjdroxi-syraföre- ningar eller fcnoliska hydroxylgrupp-syraföreningar är mjölksyra,- citronsyra, isocitronsyra, äppelsyra, glycerolsyra, vinsyra, oxi- ättiksyra, dihydroxyletylglycinpantotensyra, 2,4-dihydroxi-3,3- dímetylsmörsårn, mevalonsyra, iduronsyra, sackarinsyra, fosfe-. nolpyrodruvsyra, -2-fosfoglycerolsyra, 3-fosfoglycerolsyra, gly- cero-3-foaforayra. qlykoa-1.6-difosforayra. fruktos-1.6-difos- ß-oxismöreyra, glukonsyra. &~ox1lso- š Å ; forsyra. Geoxismörayra. amörßyra, glukorønayra, galakturonæyra, leucinayra. oxiqlut~ aminayra. dietoxalßyra. atrolaktinsyra, fenylmjölksyra. nai- tylglukolayra, fanylhydroakrylflyra, benaylsyra, mandelsyra, salicylßyra. 2.5~dihydroxibenaoesyra, 2.3-dihydroxibanaoesyrag shikimi~ 2.6-dihydroxibensoeayra. tetraoxihexahydrobensoaayra. syra, melolitayra. hexahydrosalicylayra. o-, m~. 1-naftol-2-sul- p-fenolsul- 1.2-hydroxibensen~3.5-disulfonsyra, 4-aminofanol~2~sulfønsyra fonayra, fonsyra, 1-naftol~3.6~diaulfonsyra. och liknande. Exempel pà karbonylsyraföreningar är glyoxalsy- ra, glycxylättikayra. acetoattiksyra, oxaloättiksyrai Q-kato- smörsyra. acetapyrodruvsyra, pyrodruvfiyra, G-ketoglutarsyra, ß~ketoglutarsyra. G-ketomalonsyra, Gfketovalerxansyra, ß-keto- valeriansyra, bensoylmyrsyra, bensoylqlukolsyra, bensoylpro- pronsyra, bensoylsmörsyra, levulinsyra, B-ketokaprinsyra. fe- * 460 ess " 6 nylpyrodruvayra. oxanylsyra och liknande. Typiska exempel på monoayraföreningar är emörsyra. isovaleriansyra, kapronsyra, kaprylsyra. kaprineyra. undecylsyra. laurinsyra. myristinsyra, palmitinsyra. etearinsyra. eikosansyra. arakidonsyra. linolsy- 5 ra. linolensyra. fenyltioättiksyra. fenylpropionayra, G-fenyl- smöreyra. acetylsalicylsyra. anieeyra. fenylfosforeyra och H liknande. En förening, som innehåller fenoliska hydroxylgrup- per. kan exempelvis vara salicylsyra. som anqavš ovan. Amino- eyraföreningar kan innefatta aminosyror. såsom kinaldinsyra, 10 kynureneyra, glycin. alanin. prolin. hydroxiprolin. fenylala- nin.fenylglycin, tyrosin. cystin. cysteinsyra, e-aminokspron- Å syra. asparaqinsyra. glutamin, glutamineyra. leucin, isoleu- ein. narin. vnliñ. troonin. motionin. p-hydroxifenylqlycin, alqinin. tryptofsn. hystidin. lyuin. Y-kerboxylglutaminsyra, A15 kynurenin och liknande. Vidare kan såsom de organiska föra- ' É ningarna med minst tva karbonylgrupper lämpligen användas ena- mindørivat mellan aminosyror (t ex qlycin. lycin. leucin. se- rin, íenylalanin, glutaminsyra, tyroein. fonylqlycin.vp-hydr- oxifenylçlyein. prolin. hydroxiprolin> och diketoföraninqar 20- (t ex acetylueeton. propionylaceton. butyroylaceton. 3-fenyl- acøtylaceton. metylaoetoacetat. etylaeetoacetat. etyldiaceto- aeatat, propyloootoacetat; metoxietylecetoucotat. etoxietyl- acatoacetat. dietyl~etoximetylenmalonat. dibutyl-etoximetylma- lonat. etc). Dessutom kan de ovanstående diketoforeningarna 25 även användas i och for sig såsom absorptionapromotorer. Dessa ubsorptionepromotoror användes vanligen i form av alkelima- tallsnltar. såsom natriumsalter eller kaliumsalter. eller ammoniumsalter, men de kan även vara förestrade till en grad, ~ _¿ sådan att vattensolubiliteten inte försämras. I nägra absorptions- ¿§ 30 promotorer, t ex polysyraföreningár, såsom etylendiamintetraättik- syra (EDTA) eller etylenglykol-bis(B-aminoetyleter)-N,N'-tetra- ättiksyra (EGTA), kan en del av syragrupperna skyddas genom för- estring, etc för att omvandlas till derivat. Speciellt vid fallet av EDTA kan en av karbokylgrupperna omvandlas till etylester för 35 erhållande av ettcknivatmedbättre verkan att gynna absorption av en medicin.Now referring to the chelating compounds to be used as absorption promoters in the present invention, they were investigated by adding to, for example, isotonic l l l l l 'l l l l r- * Veh 10 15 20 25 30 35 G0 _4en ess 4 preparations for rectal use. which preparations contained a mef dicin. for examining an increase or decrease in a membrane absorption of the drug to complete the present invention. The mechanism of promoter action has not yet been clarified, but it seems likely. that the membrane absorption mechanism can be changed by the chelating effect and related? membrane to ages used by these absorption promoters. on the structures of cell membranes or the spaces between the epithelial cells in order to promote absorption. However, the mechanism of action of the absorption promoter to increase membrane absorption through the rectum or other organs can be theorized. as stated above, such a mechanism is still nothing more than an estimate and it is only sufficient to use a compound having a chelating effect capable of binding at least calcium ions or magnesium ions. In particular, as the chelating ligands for effective chelating action, there can be stated, for example, yra groups, such as carboxylic acid group, aulfonic acid group. phosphoric acid group. phenolic hydroxyl group. hydroxyl group, imino group, carbonyl group, amino group, etc. Furthermore, as the compounds having chelating action with these chelating ligands, organic compounds having at least one acid group may be included. which are exemplified by organic compounds having acid groups, such as carboxylic acid groups, sulfonic acid groups or phosphoric acid groups. organic ear compounds with acid groups having phenolic hydroxyl groups or organic compounds having minute two carbonyl groups. As the organic compounds having at least carboxylic acid group, sulfonic acid group or phosphoric acid group may be included various compounds having carboxylic acid groups, sulfonic acid groups or phosphoric acid groups, such as monocarboxylic acid group. eulfonic acid ~. phosphoric acid compounds or keto-carboxylic acid, sulfonic acid. phosphoric acid compounds having carbonyl groups, hydroxy- or amino-carboxylayra-. imino-carboxylic acid-. sulfonic acid, phosphoric acid compounds having hydroxyl groups or amino groups and polyacid compounds having two or more carboxylic acid groups. sulfonic acid groups or phosphoric acid groups. These compounds can also be classified into respective groups of aliphatic compounds. alicyclic compounds, aromatic compounds and heterocyclic compounds. Furthermore, keto-enol-type tautomeric isomers can be classified either as compounds with carbonyl groups or as compounds with hydroxyl groups. Furthermore, it is not necessarily clearly selected before ~ .capacity _; un; UT 10 15 20 25 30 35 40 w. "" Wvvwïw .. ~, «wv,« ._ .FW .W - H G1 460 638 with several kinds of groups, such as carboxyl group, hydroxyl group, amino group or imino group To illustrate examples of these groups, polyacid compounds may include oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, maleic acid, glutaconic acid, adipic acid, fumaric acid, aconitic acid, pimellinic acid, sebacic acid, suberic acid, azalamic acid, mesrylic acid, alriacic acid, mesriacetic acid brassylic acid, dodecanolic acid, methylmalonic acid, ethylmalonic acid, phthalic acid, terephthalic acid, homophthalic acid, phenylsuccinic acid, phenylmalonic acid, phenylenediacetic acid, 1,3-naphthalenedicarboxylic acid, iminodiacetic acid, β-alaninediolacetic acid, cycloacetic acid, hydroxyacetic acid, - t: boxylic acid, tricarbacylic acid, 1,3-diaminopropane tetraacetic acid, hydroxyethyliminodiacetic acid, ethylenediaminodiacetic acid, ethylenediamino- propionic acid, hydroxyethylctylenediaminetriacetic acid, ecylenediaminetetraacetic acid acetic acid, ethylene glycol-bis (β-aminoethyl ether)) N; N'-tetraacetic acid, trans-cyclohexanediamine tetraacetic acid, diaminopropanol / tetraacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid, ethylenediamine-di-o-hydroxyprametriacetylacetylacetic acid, Examples of hydroxy acid compounds or phenolic hydroxyl group acid compounds are lactic acid, citric acid, isocitric acid, malic acid, glycerolic acid, tartaric acid, oxyacetic acid, dihydroxylethylglycine pantothenic acid, 2,4-dihydroxyrimicuronic acid, 3,3-valuric acid fosfe-. nolpyruvic acid, -2-phosphoglycerolic acid, 3-phosphoglycerolic acid, glycero-3-phosphoric acid. glycoa-1,6-diphosphorayra. fructose-1,6-diphos- β-oxamicbutyric acid, gluconic acid. & ~ ox1lso- š Å; forsyra. Geoxismörayra. amoric acid, glucuronic acid, galacturonic acid, leucine acid. oxiqlut ~ aminayra. dietoxalic acid. atrolactic acid, phenyl lactic acid. naitylglucolic acid, phenylhydroacrylic acid, benaylic acid, mandelic acid, salicylic acid. 2,5-dihydroxybenzoic acid, 2,3-dihydroxybenzoic acid shikimi ~ 2,6-dihydroxybenzoic acid. tetraoxyhexahydrobenzoic acid. acid, melolitayra. hexahydrosalicylayra. o-, m ~. 1-naphthol-2-sul-p-phenolsul-1,2-hydroxybenzene-3,5-disulfonic acid, 4-aminophanol-2-sulfonic acid phonic acid, phonic acid, 1-naphthol-3,6-diaulfonic acid. and similar. Examples of carbonyl acid compounds are glyoxalic acid, glycyl acetic acid. acetoacetic acid, oxaloacetic acid and Q-catobutyric acid. acetapyroduric acid, pyruvic acid, G-ketoglutaric acid, ß ~ ketoglutaric acid. G-ketomalonic acid, Gfketovalerxanoic acid, β-ketovaleric acid, benzoyl formic acid, benzoylglucolic acid, benzoylproponic acid, benzoylbutyric acid, levulinic acid, β-ketocapric acid. fe- * 460 ess "6 nylpyrodruvayra. oxanyl acid and the like. Typical examples of monoayra compounds are emoric acid. isovaleric acid, caproic acid, caprylic acid. caprine acid. undecyl acid. lauric acid. myristic acid, palmitic acid. ethearic acid. phenylpropionic acid, G-phenylbutyric acid, acetylsalicylic acid, anieic acid, phenylphosphoric acid and the like etc. A compound containing phenolic hydroxyl groups may be, for example, salicylic acid, as indicated above. Amino acid compounds may include amino acids, such as quinalduric acid, glycine, alanine, proline, hydroxyproline, phenylalanine, phenylglycine, tyrosine, cystine, cysteic acid, e-aminoxoproic acid, aspartic acid, glutamine, glutamic acid, leucine, isolein, narin, vinyl, troonine, motionin and p-hydroxyphenyl. , Alquinine, Tryptophan, Hytidine, Lyuine, Y-Kerboxylglutamic acid, A15 kynurenine, etc. Furthermore, as the organic compounds having at least two carbonyl groups, suitable again, enamine derivatives are used between amino acids (eg glycine. lycin. leucine. serine, phenylalanine, glutamic acid, thyroin. phonyllycine.vp-hydroxyphenylcyanine. proline. hydroxyproline and diketofuran 20- (eg acetylueetone, propionylacetone, butyroylacetone, 3-phenylacetylacetone, methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate, ethyldiacetoacetate, propylootoacetate, diethyl acetoxetyl ethoxetyl acetoxetyl ethoxetyl acetoxetyl acetoxetyl acetoxetyl). In addition, the above diketo compounds can also be used per se as absorption promoters. These absorption promoters are commonly used in the form of alkali metal filters. such as sodium salts or potassium salts. or ammonium salts, but they may also be esterified to a degree such that water solubility is not impaired. In some absorption promoters, such as polyacid compounds, such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or ethylene glycol bis (β-aminoethyl ether) -N, N'-tetraacetic acid (EGTA), some of the acid groups may be protected by esterification, etc. to be converted into derivatives. Especially in the case of EDTA, one of the carbocyl groups can be converted to ethyl ester to obtain a level-enhancing effect to promote the absorption of a drug.

Dessutom kan såsom vattenlösliga makromolekylära föreningar med kelaterande verkan i stånd att binda minst kalciomjoner eller magnesiumjoner, varje vattenlöslig makromolekylär med två eller ' 40 flera kelaterande ligander användas. Typiska exempel är vatten- " ï""“'"“ "'“'*hunü"f*w"r'"”“'"'“ G1 10 15 20 25 30 35 40 7 466 ass lösliga polysackaridföreningar, vattenlösliga cellulosaderivat, dextranderivat, vattenlösliga stärkelsederivat, vattenlösliga syntetiska polymerer, vattenlösliga peptidföreningar eller vatten- lösliga derivat därav, med två eller flera kelaterande legander.In addition, as water-soluble macromolecular compounds having chelating action capable of binding at least calcium ions or magnesium ions, any water-soluble macromolecular with two or more chelating ligands can be used. Typical examples are water-soluble polysaccharide compounds, water-soluble cellulose derivatives, g1 10 15 20 25 30 35 40 7 466 ass soluble polysaccharide compounds, water-soluble cellulose derivatives, dextran derivatives, water-soluble starch derivatives, water-soluble synthetic polymers, water-soluble peptide compounds or water-soluble derivatives thereof, with two or more chelating ligands.

Dessa föreningar kan även förestras till en grad, sådan att den kelaterande verkan inte förloras. Dessa föreningar kan innehålla minst~tvá eller en eller flera slag av kelaterande ligander, som utväljes från karboxylsyragrupper, sulfonsyragrupper, fosforsyra- grupper, fenoliska hydroxylgrupper, hydroxylgrupper, iminogrupper, karbonylgrupper och aminogrupper, och de kan antingen vara neut- ra1a,_semi-syntetiska ellenisyntetiska produkter. Exempel på dessa naturliga, semi-syntetiska eller syntetiska vattenlösliga makro- molekylära föreningar med kelaterande verkan uppräknas nedan, menfl föreliggande uppfinning är inte begränsad därtill.These compounds can also be esterified to such an extent that the chelating effect is not lost. These compounds may contain at least two or one or more kinds of chelating ligands selected from carboxylic acid groups, sulfonic acid groups, phosphoric acid groups, phenolic hydroxyl groups, hydroxyl groups, imino groups, carbonyl groups and amino groups, and they may be either neutral, ellenisynthetic products. Examples of these natural, semi-synthetic or synthetic water-soluble macromolecular compounds with chelating action are listed below, but the present invention is not limited thereto.

Vattenlösliga polysackarider som innehåller uronsyra: alginsyra, pektinsyra, kondroitinsulfat, hyaluronsyra, arabin- syra, Vattenlösliga cellulosabesläktade föreningar: Karboximetylcellulosa, karboxietylcellulosa, karboxípropylcellu- losa, cellulosaacetat-ftalat; “ Vattenlösliga stärkelsebesläktade föreningar: Karboximetylstärkelse, karboxietvlstärkelse; Dextranbesläktade föreningar: Karboximetyldextran, dextransulfat} Polypeptidföreningar: Polyglutaminsyra, poly-y~karboxiglutaminsyra, polyasparaginsyra, polylysín, polyalginin och sampolymerer av dessa aminosyror; _Vattenlösliga syntetiska polymera föreningar: ;Polyakrylsyra, polymetakrylsyra, metakrrlsyra-akrylsyra~sampoly- mer, akrylamid-akrylsyra-sampolymer, polyfosforsyra.Water-soluble polysaccharides containing uronic acid: alginic acid, pectic acid, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, arabic acid, Water-soluble cellulose-related compounds: Carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, carboxypropylcellulose, cellulose acetate phthalate; Water-soluble starch-related compounds: Carboxymethyl starch, carboxyethyl starch; Dextran-Related Compounds: Carboxymethyldextran, Dextran Sulfate} Polypeptide Compounds: Polyglutamic acid, poly-γ-carboxiglutamic acid, polyaspartic acid, polylysine, polyalginine and copolymers of these amino acids; Water-soluble synthetic polymeric compounds: polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid-acrylic acid copolymer, acrylamide-acrylic acid copolymer, polyphosphoric acid.

Vidare kan dessa föreningar eller vattenlösliga grundpolyj merer, som inte uppvisar någon upptäckbar kelaterande verkan, bindas med det kelaterande medel med låg molekylvikt med kelate- rande verkan för att omvandlas till vattenlösliga makromolekylärav föreningar med kelaterande verkan såsom en helhetf I detta fall kan grundpolymeren vara vilken som hels vatten-solubilitet och kan exemplifieras av syntetiska polymerer, såsom polyvintylalkohol, polyetylenoxid, etc eller olika naturliga polymerer. Lämpligen användes en polymer ofarlig för levande kroppar och en sådan polymer kan ha funktionella grupper i sido- t med I . i - m 10 15 20 25 30 35 40- vwvqqy» ' ~ ~-,- www. “W , ll." p Typiska exempel på vattenlösliga grundpolymerer *IhllIIr*IWnIf*“r“”“uruuuWW~«w “www M~~w m~n~~~ 8 460 630 kedjan för införande av kelater, såsom hydroxylgrupper, karboxyl- grupper, aminpgrupper eller iminogrupper.Furthermore, these compounds or water-soluble polymers which do not exhibit any detectable chelating action can be bonded with the low molecular weight chelating agent with chelating action to be converted into water-soluble macromolecular compounds of chelating action as a whole. In this case, the base polymer may be which is completely water solubility and can be exemplified by synthetic polymers, such as polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, etc. or various natural polymers. Suitably a polymer harmless to living bodies is used and such a polymer may have functional groups in addition to I. i - m 10 15 20 25 30 35 40- vwvqqy »'~ ~ -, - www. Typical examples of water-soluble base polymers * IhllIIr * IWnIf * "r" "" uruuuWW ~ «w“ www M ~~ wm ~ n ~~~ 8 460 630 chain for the introduction of chelates, such as hydroxyl groups, carboxyl groups, aminp groups or imino groups.

Polymeren har en molekylvikt, som inte är speciellt begrän- sad, sa länge som den är löslig i vatten eller i stànd att bilda hydrogeler, men allmänhet inom området från 1000 till 1 000 000.The polymer has a molecular weight, which is not particularly limited, as long as it is soluble in water or capable of forming hydrogels, but generally in the range of 1,000 to 1,000,000.

Typiska exempel på en sádan_vattenlöslig grundpolymer skild- ras nedan, till vilken föreliggande uppfinning inte är begränsad.Typical examples of such a water-soluble base polymer are described below, to which the present invention is not limited.

Polysackarider som innehåller uronsyra: Kondroitinsulfat, heparin, arabinsyra, pektin, dragantgummi, dragantsyra, pektinsyra; Ä Andra polysackarider: Karragenan, ß~gulkan, galaktomannan, konjakamannan, galaktan, Q fukan, inulin, levan; A _ Cellulosabesläktade föreningar: hydroxietylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, cellulosa, metyl- cellulosa, etylcellulosa, hydroxípropylmetylccllulosa, agaros; Stärkelsebesläktade föreningar: _ V Löslig stärkelse, fosforsyrastarkelse, acetylstärkelse, hydroxi- etylstärkelse, dextrin, amylos, amylopektin; _ Dextranbesläktade föreningar: Dextran, dietylaminoetyl-dextran, aminoetyldextran; Polypeptider: Gelantin, kasein, albumin, globulin; Syntetiska polymerer: polyetylenglykol, polyvínylalkohol, polyetylenoxid, vinylacetat- maleinsyra-sampolymer, vínylacetat-krotonsyra-sampolymerer, vinyl- acetat-akrylsyra-sampolymer, polyvínylalkohol-maleinsyra-sam- polymer, polyakrylamid, polyvinylucetat-díetylaminoacetatQ 2- metyl-5-vinyl-pyridin/metylakrylat/metakrylsyra-sampolymer.Polysaccharides containing uronic acid: chondroitin sulphate, heparin, arabic acid, pectin, gum tragacanth, gout acid, pectic acid; Ä Other polysaccharides: Carrageenan, ß ~ gulkan, galactomannan, konjakamannan, galaktan, Q fukan, inulin, levan; A-Cellulose-Related compounds: hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, agarose; Starch-Related Compounds: Soluble Starch, Phosphoric Acid Starch, Acetyl Starch, Hydroxyethyl Starch, Dextrin, Amylose, Amylopectin; Dextran-Related Compounds: Dextran, Diethylaminoethyldextran, Aminoethyldextran; Polypeptides: Gelantine, casein, albumin, globulin; Synthetic polymers: polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, vinyl acetate-maleic acid copolymer, vinyl acetate-crotonic acid copolymers, vinyl acetate-acrylic acid copolymer, polyvinyl alcohol-maleic acid copolymer, polyacetylamino-polyacetylamino-polyacetylamino pyridine / methyl acrylate / methacrylic acid copolymer.

Såsom kelaterande medel, som skall införlivas i dessa vat- tenlösliga grundpolymerer, kan användas en förening i stånd att bilda en kelat med kalciumjoner eller magnesiumjoner, vilken kan införas i polymersidokedjan och fortfarande ha en kelatbil- dande verkan efter införandet.As the chelating agent to be incorporated into these water-soluble base polymers, a compound capable of forming a chelate with calcium ions or magnesium ions can be used, which can be introduced into the polymer side chain and still have a chelating effect after introduction.

Man kan använda ett kelateringsmedel, som har en atomgrupp i stånd att bilda en ring, som innehåller ligander mellan cent- rala metalljoner, som kan införas i polymerkedjan och koordineras med tvâ eller flera molekyler per metalljon. Mera lämpligt kan kelateringsmedlet vara ett, som innehåller tre slag av ligand Q 10 15 20 25 30 35 40 l9ïUPPf 'wqgyu-w-(v H " “vw ~ f» gm ' 460 ess :§ eller funktionell qrupp. nämligen en liqand (I). som innehål- ler en proton som kelatbildandle funktionell qrupn som skall jš aubstitueras med metalljonen (t ex hydroxylgrupp. karboxyl~ š I iminoqrupp. etc). en ligand (II) 1 stånd att koordine- rat bindas till metalljonen (t ex karbonylqrupp. aminoqrupp. § etc) och en funktionell gruon (III) for att binda kelater till den polymera aidokedjan genom bildning av bindningar. såsom amidbindning. esterbindnino eller eterbindninq, genom reaktion med sidokedjorna hos ovanstående polymarer (t ex aminoqrupp; kerboxylgrupp. hydroxylgrupp. etc) och med en struktur sådan. É att de ketalbildande liqanderna (I) och (II) en bindning med 1 till 2 kolatomer eller att (I) och (II) ar separerade från (III). som är bindninqen med en polymer. genom Sâpârâïâiš QGHON en organisk çrupp med 1 till 10 kolatomar. såsom en alifatisk qrupp eller en aromntisk qrupy. . w Typiska exempel på sådana föreningar uppräknas nedan, men föreliggande uppfinning är inte begränsad därtill: Alifatišk polykarboxylsyraföreningar: ' Oxalsyra, malonsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, fumarsyra, ako- nitsyra, pimellinsyra, sebacinsyra, allylmalonsyra, etylmalon- syra; _ 4 Alifatiska,oxikarboxylsyraföreningar: > Citronsyra, äpplesyra, glycerolsyra, vinsyra,_meva1ønsyra, oxi- v glutarsyra; _ Alifatiska ketofpolykarboxylsyraföreningar: oxaloättiksyra, u-kcto-glutarsyra, ß-keto-glutarsyrå, u-keto-ma- lonsyra; _ Uronsyraföreningar: _ Glukuronsyra, galakturonsyra, mannuronšyra; Aminosyraföreningar: Asparaginsyra, glutaminsyra,glychn alanhn lycín,lnetidhn alghnn, cystein, c~aminokapronsyra, fcnylalanín, fenylglycin, p-hydroxi- fenylglycin, p-amínofenylalanin, y-karboxíglutamínsyra; Aminopolykarboxylsyraförcningar: - É Iminodiättíksyra, hydroxíotyliminodiättiksyra, etylmuhemhuhüttikm syra, etylendiamintetraüttiksyra,-trans~cyklohexandiamintetra- ättiksyra, dietylendiaminpentaättiksyra, B-alanin~diättiksyra, diaminopimellinsyra; Aromatiska karboxylsyraföreningar: Ftalsyra, terftalsyra, homoftalsyra, fenylbärnstenssyra, fenyl- fr» ~~ (Il 10 15 20 25 30 35 40 46Û 6580 10 malonsyra, oxanylsyra-o-karboxylsyra, anitralininoättíksyra, 2,4-díhydroxibensoesyra, p-aminosalicylsyra, ftalylglutamínsyra, kynurenin; Alifatiska och aromatiska sulfonsyraföreníngar: 1,2-hydroxibensen-3,5-disulfonsyra, 4-aminofenol-2-sulfonsyra, cysteinsyra; Fosforsyraföreningarz- _ -2-fosfoglycerolsyra, glycero-3-fosforsyra, glukos-1,6-dífosfor- syra, fruktos-1,6~difosforsyra. _ För ínförlivandet av ett sådant kelateríngsmedel i mvvattarf löslig grundpolymer utväljes kelateríngsmedlet och införlivnings- metoden, som skall användas, läinpligen beroende pà sidokedjoma hos den vattenlösliga grundpolymeren, som användes, och bindningen, som bildas sàsom"ott resultat av reaktionen, bestämmes även av kombi- nationen därav, såsom beskrivas i detalj i japanska patentpublika- tionen 16979/1979 (USP 4024073).A chelating agent having an atomic group capable of forming a ring containing ligands between central metal ions can be used, which can be introduced into the polymer chain and coordinated with two or more molecules per metal ion. More suitably, the chelating agent may be one containing three kinds of ligand Q 10 15 20 25 30 35 40 l9ïUPPf 'wqgyu-w- (v H "" vw ~ f »gm' 460 ess: § or functional group. Namely, a ligand ( I). Which contains a proton as a chelating agent functional group to be substituted with the metal ion (eg hydroxyl group. Carboxyl-β in imino group etc.) a ligand (II) capable of being co-ordinated to the metal ion (e.g. carbonyl group, amino group, etc.) and a functional gruon (III) to bind chelates to the polymeric aid chain by formation of bonds, such as amide bond, ester bond amino or ether bond, by reaction with the side chains of the above polymers (eg amino group; kerboxyl group, hydroxyl group). etc.) and having a structure such that the ketal-forming ligands (I) and (II) are a bond having 1 to 2 carbon atoms or that (I) and (II) are separated from (III) which is the bond with a polymer. by Sâpârâïâiš QGHON an organic group with 1 to 10 carbon atoms. such as an aliphatic group or an aromatic group. . Typical examples of such compounds are listed below, but the present invention is not limited thereto: Aliphatic polycarboxylic acid compounds: Oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, aconic acid, pimellic acid, sebacic acid, allylmalonic acid, ethylmalonic acid; 4 Aliphatic, oxicarboxylic acid compounds:> Citric acid, malic acid, glycerol acid, tartaric acid, methylenoic acid, oxy-glutaric acid; Aliphatic ketofolycarboxylic acid compounds: oxaloacetic acid, u-kcto-glutaric acid, ß-keto-glutaric acid, u-keto-malonic acid; _ Uric acid compounds: _ Glucuronic acid, galacturonic acid, mannuronic acid; Amino acid compounds: Aspartic acid, glutamic acid, glycine alanine lycine, methylidene alginic acid, cysteine, c-aminocaproic acid, phenylalanine, phenylglycine, p-hydroxyphenylglycine, p-aminophenylalanine, γ-carboxyglutamic acid; Aminopolycarboxylic acid compounds: - Aminodiacetic acid, hydroxyethyliminodiacetic acid, ethylmuhemhuhutic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, trans-cyclohexanediaminetetraacetic acid, diethylenediaminepentaacetic acid, b-alimeacetic acid; Aromatic carboxylic acid compounds: Phthalic acid, terephthalic acid, homophthalic acid, phenylsuccinic acid, phenyl- (1) (malonic acid, oxanylic acid-o-carboxylic acid, anitralininoacetic acid, 2,4-dihydroxybenzoylsalicylic acid, Aliphatic and aromatic sulfonic acid compounds: 1,2-hydroxybenzene-3,5-disulfonic acid, 4-aminophenol-2-sulfonic acid, cysteic acid; Phosphoric acid compounds--2-phosphoglycerol acid, glycero-3-phosphoric acid, glucose-1,6- Diphosphoric acid, fructose-1,6-diphosphoric acid For the incorporation of such a chelating agent into a water-soluble base polymer, the chelating agent and the method of incorporation to be used are selected depending on the side chains of the water-soluble base polymer used and the bonding used. formed as a result of the reaction is also determined by the combination thereof, as described in detail in Japanese Patent Publication No. 16979/1979 (USP 4024073).

Verkan av att gynna absorption av en medicin genom den vattenlöelige makromolekylära föreningen med kelatarunde ver- kan. vilken vørkan erhållits enligt föreliggande uppfinning, undersöktes genom användning av t ex “Elcitonin“-preparat. som innehåller lyain-dextren T-150. framställt enligt exempel 1. japenæka patentpublikationen 16979/1979 4024073) genom intrerektal injektion in vivo i råttor och mät- nom beskrivas i ning av minskning i kalciumkoncentration i serum. varvid det visar mig att preparatet uppviaade betydande abeorptionagyn- nande verkan jämfört med kontroll. som inte använde något ly- ein-dextran T-150. Denne mnkromolekylära absorption användas vanligæn i de bildada alkalimatallsalterna. såsom natriumaa1~ tor eller kaliumaalter. eller ammoniumaalter.> Den vattenlösliga föreningen med låg molekylvikt och den makromolekylära föreningen med kelaterande verkan eller den vattenlösliga polymeren. som har inforlivat ett kelaterande medel i föreliggande uppfinning, användes såsom en membranab- sorptionspromotor. Dessa nbsorptionspromotorer kan användas i mängder av 0.05 vikt/vikt % eller mera. vanligen inom omradet från 0.1 till 50 vikt/vikt %. lämpligen fràn 1.0 till 30 vikt- /vikt %. Såsom vehikeln. som skall användas för framställning av ett suppooitorium. som innehåller ovanstående absorptions~ promotor. en medicin och lämpligen ett vattenlösligt salt. som skall tillsättas för ökning av tonicitet. kan man lämpligen ,~.__:.........____..._,_____..,.,,_ ._ . . ..._ _. o., ...........,_.._..-.......fl_-.-.._,. 10 15 20 25 30 35 40 11 460 638 välja en från oljiqa vahiklar och vattenlösliqa vehiklar. som konventionellt användes vid framställning av suppositorier el- ler rektala injektioner. och ett ytaktivt medel kan även till- sättes. om så önskas. Det är självklart att tva eller flera promotorer kan användas tillsammans.Effect of promoting absorption of a drug by the water-soluble macromolecular compound having chelating effect. which was obtained according to the present invention, was examined using, for example, "Elcitonin" preparations. containing lyain-dextren T-150. prepared according to Example 1. Japanese Patent Publication 16979/1979 4024073) by intrerectal injection in vivo in rats and measured in terms of reduction in serum calcium concentration. whereby it shows me that the preparation exhibited significant abeorage-promoting effect compared with control. which did not use any lyne-dextran T-150. This micromolecular absorption is commonly used in the alkali metal salts formed. such as sodium meter or potassium salts. or the ammonium alter.> The low molecular weight water-soluble compound and the chelating action macromolecular compound or the water-soluble polymer. which has incorporated a chelating agent into the present invention, is used as a membrane absorption promoter. These absorption promoters can be used in amounts of 0.05 w / w% or more. usually in the range of 0.1 to 50% w / w. preferably from 1.0 to 30% w / w. Such as the vehicle. to be used for the manufacture of a suppository. containing the above absorption promoter. a medicine and preferably a water-soluble salt. to be added to increase tonicity. can one suitably, ~ .__: .........____..._, _____ ..,. ,, _ ._. . ..._ _. o., ..........., _.._..-....... fl _-.-.._ ,. 10 15 20 25 30 35 40 11 460 638 select one from oily vehicles and water soluble vehicles. which is conventionally used in the manufacture of suppositories or rectal injections. and a surfactant may also be added. if desired. It goes without saying that two or more promoters can be used together.

Såsom dessa oljiga vehiklar eller vattenlösliga vehiklar kan man lämpligen använda de som beskrivas i"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", sid 245 till 269 (1976).As these oily vehicles or water-soluble vehicles, one can conveniently use those described in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", pages 245 to 269 (1976).

Medicinen, som skall användas i föreliggande uppfinning är inte speciellt begränsad, utan man kan använda ordinära farma- ceutiska medel, speciellt lämpligt s k vattenlösliga mediciner, som är utmärkt lösliga i vatten, såsom vattenlösliga mediciner med en fördelnirgskoefficient av SO eller mindre i kloroform/vatten eller mediciner, som lätt dissocieras till joner. Exempelvis kan innefattas olika mediciner, såsom hypnotika, lugnande medel, anti- eleptika, antipyretika, antalšika , antidämpande medel, muskel- avslappnande medel, antiinflammatoriska medel, antialleréiska medel, immunosuppressionsmedel, anthæumatiska medel, vasodilata- torer, antihemorragiska medel, antihypertensiva medel, antibio- tika, antibakteriella medel, steriliseringsmedel för urinvägar, antitumörmedel, vitaminer, hormoner och galeniska medel. I all- synnerhet är typiska exempel antibiotika av penicillintyp, såsom ampicillin, hetacillin, amoxicillin, cyklocillin, cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, carindacillin, sulbenicillin, piperi- cillin, apalcillin, meticillin, etc eller kombinerade läkemedel av ampicillin eller amoxicillin med oxacillin, cloxacillin, floxacillin eller dicloxacillin; antibiotika av cefalosporintyp, såsom cefalotin, cefazolin, cefaloridin, cefacetoril, cefoxitin, cefadroxil, cefatrizin, cefaloglycln, cefalexin, cefapirin, cefaklor, ceftezol, ccfuroxim, cefsulodin, cefmetazol, etc och icke-toxiska salter därav, såsom alkalimetallsalter (t ex natrium- salter eller kaliumsalter), ammoniumsalter eller bensylaminsalter.The drugs to be used in the present invention are not particularly limited, but ordinary pharmaceuticals can be used, especially suitably so-called water-soluble drugs, which are excellently soluble in water, such as water-soluble drugs with a partition coefficient of SO or less in chloroform / water. or medications, which are easily dissociated into ions. For example, various medications may be included, such as hypnotics, sedatives, anti-eleptics, antipyretics, anticoagulants, anti-depressants, muscle relaxants, anti-inflammatory agents, anti-allergic agents, immunosuppressive agents, anti-inflammatory agents, vasodilators, anti-hemorrhagic agents, anti-hypertensive agents. bitches, antibacterial agents, urinary sterilizers, antitumor agents, vitamins, hormones and galenic agents. In particular, typical examples are penicillin-type antibiotics, such as ampicillin, hetacillin, amoxicillin, cyclocillin, cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, carindacillin, sulbenicillin, pipericillin, apalcillin, methicillin, etc. or ampicillin. , floxacillin or dicloxacillin; cephalosporin-type antibiotics, such as cephalothin, cefazolin, cephaloridine, cefacetoril, cefoxitin, cefadroxil, cefatrizine, cephaloglycin, cefalexin, cefapirin, cefachlor, ceftezole, cffuroxime, salts or potassium salts), ammonium salts or benzylamine salts.

Dessutom kan även angivas antibiotika och tetracyklintvp, såsom doxicyklin, oxicyklin, etc; antibiotika av aminosackaridtyp, sä- som kanamyckin, sisomicin, amikacin, tobramycin, netromycin, gentamycin, etc; antibiotika av peptidtyp, såsom tuberaktino- mycin N, aktinomycin, etc eller icke-toxiska salter därav; Vida- re peptidhormoner, såsom insulin, somatostatin, kalcitonin, angio- tensin, kallikrein, sekretin, gastrisin, paratyroidhormon, etc; och andra mediciner, som barbital, teofvllin, aspirin, mizoribin, G1 10 15 20 25 30 35 40 460 638 12, bredinin, 5-fluorouracil, metotrexat, L-dopa, etc. Medicinen kan användas i en mängd, som lämpligen kan utväljas och beräknas.In addition, antibiotics and tetracycline types, such as doxycycline, oxycycline, etc .; amino-saccharide-type antibiotics such as kanamycin, sisomicin, amikacin, tobramycin, netromycin, gentamycin, etc .; peptide-type antibiotics, such as tuberactinomycin N, actinomycin, etc. or non-toxic salts thereof; Further peptide hormones such as insulin, somatostatin, calcitonin, angiotensin, kallikrein, secretin, gastrisin, parathyroid hormone, etc .; and other drugs, such as barbital, theophylline, aspirin, mizoribine, bredinin, 5-fluorouracil, methotrexate, L-dopa, etc. The drugs may be used in an amount which may be suitably selected. and calculated.

Exempelvis i fallet av antibiotika, såsom Bflaktamantibiotíka, kan 20 till 500 mg aktivitet, vanligen 100 till 300 mg aktivitet, i fallet av peptidhormoner, såsom insulin, 1 till S00 en- ínnehållas per g preparat. I allmänhet kan medicinen lämp- former med 1-50 um-diameter eller eller heter iligen användas i fint fördelade såsom en vattenlösning.For example, in the case of antibiotics, such as lactam antibiotics, 20 to 500 mg of activity, usually 100 to 300 mg of activity, in the case of peptide hormones, such as insulin, 1 to 500 may be contained per gram of preparation. In general, the medicine suitable forms of 1-50 μm diameter or or called iligen can be used in finely divided as an aqueous solution.

Steget_att bilda preparatet kan utföras enligt konventio-' nella metoder för framställning av preparat i allmänhet, såsom rektalsuppositorium, uretralsuppositorium- eller vaginalsuppo- sitoriumsalvor eller krämer. Exempelvis sättesdenxnnaldazmsoqr tionspromotor, en vattenlöslig substans i en mängd, som uppvisar högre osmotiskt tryck än isotoniskt natriumkloridlösning, och en medicin till en vehikel, eventuellt i kombination med ett yt- aktivt medel, och dessa komponenter blandas noggrant för att tillhandahålla preparat.The step of forming the preparation may be carried out according to conventional methods for preparing preparations in general, such as rectal suppository, urethral suppository or vaginal suppository ointments or creams. For example, a disintegration promoter, a water-soluble substance in an amount exhibiting higher osmotic pressure than isotonic sodium chloride solution, and a drug are added to a vehicle, optionally in combination with a surfactant, and these components are thoroughly mixed to provide preparations.

Vidare kan vid framställning av dessa preparat även till? sättas konserveringsmedel, såsom metyl- eller propyl-p-oxibensoat, färgmedel, luktämnen och stabilisatorer.Furthermore, in the preparation of these preparations can also to? preservatives such as methyl or propyl p-oxybenzoate, colorants, odorants and stabilizers are added.

Föreliggande uppfinning belyses vidare i detalj genom att hänföra till följande exempel, med vilka föreliggande uppfinning inte alls är begränsad utan olika mediciner, hypertonika och absorptionspromotorer kan utväljas och kombineras förutom de som visas i exemplen. 0 Exempel 1 Absorptionsverkningar och förhållanden med olika tonici- teter undersöktes. Varje provlösning framställdes genom att sätta 0,1 vikt/vikt % “Cefmetazol'Na“ såsom medicin tillsammans med natriumoxalat eller natriumglyoxalat såsom absorptionspromo-_ tor till en fosfatbuffert av pH 7,0, som konditionerats med natriumklorid till en tonicitet, som varieras från isotonisk till två gånger hypertonisk än isotonisk(tvâfaldig tonicitet), tre gånger hypertonisk än isotonisk(trefaldig tonicitet), 5 gånger hvoertonisk än isotonisk (femfaldig tonicitet), 6 gånger högre än isotonisk (sexfaldig tonicitet) och 7 gånger hypertoå nisk än isotonisk (sjufaldig tonicitet).The present invention is further illustrated in detail by reference to the following examples, by which the present invention is by no means limited but various drugs, hypertonics and absorption promoters may be selected and combined in addition to those shown in the examples. Example 1 Absorption effects and conditions with different tonicities were investigated. Each sample solution was prepared by adding 0.1% w / w of "Cefmetazol'Na" as a medicine together with sodium oxalate or sodium glyoxalate as an absorption promoter to a phosphate buffer of pH 7.0, conditioned with sodium chloride to a tonicity ranging from isotonic to twice hypertonic than isotonic (double tonicity), three times hypertonic than isotonic (triple tonicity), 5 times hvertonic than isotonic (fivefold tonicity), 6 times higher than isotonic (sixfold tonicity) and 7 times hypertonic than isotonic (sevenfold) tonicity).

Experimentet ufördes på följande sätt. Spraque Dawleg- råttor (hanar), som vägde 200 till 300 g, narkotiserades nämligen (efter att ha fastat i 20 timmar),med pentobarbital (50 mg/kg) LTI 10 15 20 25 30 35 40 638 is a _ A 4f5è och underkastades därefter hypoabdominalt snitt för ett första g. kanylinförande vid en ställning ca 1,5 cm från anus och även ett andra kanylinförande vid en ställning 5 cm över det första ka- nylinförandet. Därefter tvättades rektum invärtes med ca 50 ml isotonisk natriumkloridlösning, som hölls vid 38°C, och prov pà vardera 10 ml cirkulerades genom rektum i 5 minuter (2 ml/min) för att göra koncentrationen i systemet konstant. Sedan cirkule- rades 5 ml av varje prov vid en flödeshastighet av 2 ml/minut och varje prov på 0,05 ml uppsamlades i intervaller av 10 minu- _ ter från 0 minut. Varje prov späddes till 5 ml med destillerat _ É vatten och kvantiteten medicin, som eliminerats genom absorption, bestämdes genom UV-spektrofotometer. _ _ V Såsom resultat erhölls elimineringskurvan av "Cefmetazol-Ya" under förhållandet av 0,1 vikt/vikt $ natriumoxalat såsom visas ii fig 1, vari x ~ x visar resultat under det isotoniska förhållan- det, A - A under tváfaldig tonicitet, A - A under trefaldig to- nicitet, o -Ao under femfaldig tonicitet, u -'o.under sexfaldig tonicitet ochQ§Ä-C)under sjufaldig tonicitet.The experiment was performed as follows. Namely, Spraque Dawleg rats (males), weighing 200 to 300 g, were anesthetized (after fasting for 20 hours), with pentobarbital (50 mg / kg) LTI 10 15 20 25 30 35 40 638 is a _ A 4f5è and was then subjected to hypoabdominal incision for a first g. cannula insertion at a position about 1.5 cm from the anus and also a second cannula insertion at a position 5 cm above the first cannula insertion. Thereafter, the rectum was washed internally with about 50 ml of isotonic sodium chloride solution, which was kept at 38 ° C, and samples of 10 ml each were circulated through the rectum for 5 minutes (2 ml / min) to make the concentration in the system constant. Then 5 ml of each sample was circulated at a flow rate of 2 ml / minute and each sample of 0.05 ml was collected at intervals of 10 minutes from 0 minutes. Each sample was diluted to 5 ml with distilled water and the quantity of drug eliminated by absorption was determined by UV spectrophotometer. As a result, the elimination curve of "Cefmetazol-Ya" was obtained in the ratio of 0.1 wt / wt of sodium oxalate as shown in Fig. 1, where x ~ x shows results under the isotonic ratio, A - A under double tonicity, A - A under triple tonicity, o -Ao under five times tonicity, u -'o.up under six times tonicity and Q§Ä-C) under seven times tonicity.

Fig 2 visar även absorptionskurvan av "Cefmetazol-Na" un~' der ovanstående förhållande av 0,1 vikt/vikt % natriumoxalat vid respektive osmotiskt tryck.Fig. 2 also shows the absorption curve of "Cefmetazole-Na" under the above ratio of 0.1% w / w sodium oxalate at the respective osmotic pressure.

Pig. 3 visar absorptionskurvan av "Cefmetazol'Na" under förhållandet av 0,2 vikt/vikt % natriumoxalat vid respektive osmotiskt tryck. 'I Vidare visar fig 4 absorptionskurvan av "Cefmatazol-Na" under förhållandet av 0,5 vikt/vikt % natriumglyoxalat vid res- pektive osmotiskt tryck. r Exempel 2 : Under användning av 0,1 vikt/vikt % "Cefoxitin'Na" såsom medicin och 0,5 viktïvikt % natriumglyoxalat såsom absorptions- promotor under respektive osmotiska tryckförhállanden (nämligen tváfaldig, fyrfaldig och sexfaldig toniciteter under användning 'av natriumklorid) och i övrigt följande samma förfarande som i exempel 1 bestämdes kvantitcter av "Cefoxitín“, som climinerats genom absorption, genom UV~spektrofotometer pà liknande sätt så- som i exempel 1.Pig. Figure 3 shows the absorption curve of "Cefmetazol'Na" under the ratio of 0.2% w / w sodium oxalate at the respective osmotic pressure. Furthermore, Fig. 4 shows the absorption curve of "Cefmatazole-Na" under the ratio of 0.5% w / w sodium glyoxalate at the respective osmotic pressure. Example 2: Using 0.1 w / w% "Cefoxitin'Na" as medicine and 0.5 wt% sodium glyoxalate as absorption promoter under respective osmotic pressure conditions (namely double, quadruple and six-fold tonicities using sodium chloride) and otherwise following the same procedure as in Example 1, quantities of "Cefoxitín", which had been terminated by absorption, were determined by UV spectrophotometer in a manner similar to Example 1.

Resultaten visas i exempel S, vari x---x är eliminerings- kurvan genom absorption av endast "Cefoxitin" under isotoniskt förhållande utan användning av natriumglyoxalat, x - x är elimí- É neringskurvan av "Cefoxitin“ under användning av natriumglyoxa- UI 10 15 20 25 30 35 40 ~sultat befanns absorptionerna genom rektum ökas genom närvaron affär 460 ess 14 lat under isotoniskt förhållande, A -.A är det under tvåfaldígt toniskt förhållande, o - o är det under fyrfaldígt tonískt för- hållande ochf) ~ (Där respektive det under sexfaldigt toniskt förhållande. V Exemgel 3 Kvantiteter av 0,5 vikt/vikt % neras av absorption under isotoniskt respektive trefaldigt toniskt för- "Cefmetazol-Na", som elimi- hållande, bestämdes under användning av natriummalat, natriumpy- rovat, natriumfosfenolpyrovat, natrium-B-hydroxibutyrat, natrium- 8-hydroxiglutarat och natrium-2-fosfo-D-glycerat. Resultaten visas i tabell 1. ' ' Tabell 1 U (Värden efter 60 min) Isotoniskt Trefaldigt förhållande toniskt förhållande Natríummalat "4,9i$ l0,2'% Natriumpyruvat 5,2 $ 10,9 % Natriumfosfenolpyruvat 7,3 % 16,6 % Natrium-B-oxibutyrat _ 6,6 % 14,0 % Nanrium-s-oxigiunara: 7,8 'æ 16,5 æ Natriume%iosfo-D-glycerat 5,4 % 13,8 % När inte någon absorptionspromotor användes var kvantite- ten 0,1 vikt/vikt % "Cefametazol-Na", som elimineras av absorp- tion under isotoniskt förhållande, väsentligen försumbar. § Exemgel 4 V Ä lösning“Tuberaetinomycin" utför- Q Under användning av 0,01 % des rekïumcirkulationsexperíment på samme sätt som i exempel 1 och "Tuberactinomycin"-koncentrationerna i "Perfusates" bestäm- des genom mätning av antimikrobiella aktiviteter (enligt japans- ka antimíkrobiella standardmetoder) med tidsförloppet. Såsom re- m av EDTA-2Na och natriumklorid, såsom visas i fig 6.The results are shown in Example S, where x --- x is the elimination curve by absorption of only "Cefoxitin" under isotonic conditions without the use of sodium glyoxalate, x - x is the elimination curve of "Cefoxitin" using sodium glyoxalate. 15 20 25 30 35 40 ~ result the absorptions by the rectum were found to be increased by the presence of 460 ess 14 lat under isotonic ratio, A -.A it is under twice tonic ratio, o - o it is under four times tonic ratio andf) ~ ( Where, respectively, under a six-fold tonic ratio V Exemgel 3 Quantities of 0.5% w / w are reduced by absorption under isotonic and triple tonic conditions, respectively - "Cefmetazole-Na", as elimination ratio, was determined using sodium malate, sodium pyruvate , sodium phosphenol pyrovate, sodium B-hydroxybutyrate, sodium 8-hydroxy glutarate and sodium 2-phospho-D-glycerate The results are shown in Table 1. '' Table 1 U (Values after 60 min) Isotonic Triple ratio tonic ratio Sodium malate 4.9% $ 10.2% Sodium pyruvate 5.2% 10.9% Sodium phosphenolpyruvate 7.3% 16.6% Sodium B oxybutyrate 6.6% 14.0% Sodium p-oxyguinar: 7.8 'æ 16.5 æ Sodium% iosfo-D-glycerate 5.4% 13.8% When no absorption promoter was used, the quantity was 0.1 w / w% "Cefametazole-Na", which is eliminated by absorption tion under isotonic conditions, substantially negligible. § Exemgel 4 V Solution "Tuberaethinomycin" was performed. Using 0.01%, the recirculation experiments were performed in the same manner as in Example 1 and the "Tuberactinomycin" concentrations in "Perfusates" were determined by measuring antimicrobial activities (according to Japanese standard antimicrobial methods) over time, such as EDTA-2Na and sodium chloride, as shown in Fig. 6.

Prov A íkontrollšz 0,61 % “Tuberactínomycin" 0,9 % natriumklorid Prov B (kontroll): 0,01 % "Tuberactinomycin" 5 % natriumklorid G1 10 15 20 25 iso 35 40 15 460 ess Prov C (föreliggande uppfinning): 0,01 "Tuberactinomycin"' “ S % natriumsalt 0,05 2 EDTA+dinatríumsalt 0,01 5 % natriumklorid 0,1 % EDTA-dinatriumsalt 0,01 % "Tuberactinomycin" 5 % 1 % Prov C (föreliggande uppfinníng): % "Tuberactinomycin" Prov E (föreliggande uppfinning): natriumklorid EDTA-dinatriumsalt (Varje prov löstes i 0,1 M Tric-Hcl-buffert och reglerades til pH 7,5). ' Exemgel 5 Under användning av en 1-procentig lösning av "Tuberacti- nomycin" (0,1 N Tris-HCl buffert, pH 7,5) såsom kontroll fram- sflflldmsett injektionsmedel genom att sätta 5 % natriumklorid od11,0% EDTA-dinatriumsalt till lösningen. Vardera 0,5 ml av dessa prov injicerades i ratta genom anus och koncentrationen av "Tuberactinomycin" i blodet mättes för att finna att den fram- trädde i blodet vid koncentrationer som visas nedan.Sample A control 0.61% "Tuberactinomycin" 0.9% sodium chloride Sample B (control): 0.01% "Tuberactinomycin" 5% sodium chloride G1 10 15 20 25 iso 35 40 15 460 ess Sample C (present invention): 0 .01 "Tuberactinomycin" '"S% sodium salt 0.05 2 EDTA + disodium salt 0.01 5% sodium chloride 0.1% EDTA disodium salt 0.01%" Tuberactinomycin "5% 1% Sample C (present invention):%" Tuberactinomycin "Sample E (present invention): sodium chloride EDTA disodium salt (Each sample was dissolved in 0.1 M Tric-HCl buffer and adjusted to pH 7.5). Example 5 Using a 1% solution of" Tuberacti " nomycin "(0.1 N Tris-HCl buffer, pH 7.5) as control prepared injectable by adding 5% sodium chloride or 111.0% EDTA disodium salt to the solution. Each 0.5 ml of these samples was injected into rat through the anus and the concentration of "Tuberactinomycin" in the blood was measured to find that it appeared in the blood at concentrations shown below.

Koncentration i blod (pg ml) 10 mim. zo'mim. so min. as min. eo min. 90 min.Concentration in blood (pg ml) 10 mim. zo'mim. so min. as min. eo min. 90 min.

Kontroll: ---- lägre än mätbar gräns av antimikrobiell verkan ----- Föreliggande » ' uppfinning: 5 og 10 ug 11 ug 8 pg 7 ug 2 ug Exemgel 6 Under användning av en 2~procentig lösning av UCefalotin~Na" G 0,1 M Tris-HCl buffert, pH 8,0) såsom kontroll och framställes injektionsmedel genom att sätta 6 % natriumklorid och 1,Q 1 di- natrium-EDTA-mono-etylat till lösningen. vardera 0,5 ml av dessa prov injicerade i rått genom anus och koncentrationen av "Cefalo- tin" i blod bestämdes genom mätning av antimikrobiella aktivite- ter (enligt japanska antimikrobiella standardmetoder) för att finna koncentraionerna i blodet var betydligt ökade. ~'.=*;«~=~a:,=< _._, ,, _ 10 rs 20 25 30 35 40 460 ess *6 Koncentration i blod (ag/ml) 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min 90 min' Kontroll: I - 1 <1pg <1pg - V - Föreliggande ' ~ uppfinning: 8 pg 12 pg 14 ng 5 pg -3 pg - Exempel 7 Under användning av 0,04 procentig lösning av "Theophyllin" (i 0,1 M Tris-HCl buffert, pH 8,0) mättes koncentrationer av cir- knlerade fluíder genom Uvëabsorption (lmaX=270 nm) med tidsför- loppet på liknande sätt som i exempel 1, varvid absorption av rektum visade.sig ökas genom närvaron av EDTA-2Na och natríum- klorid som visas i fig 7.Control: ---- lower than measurable limit of antimicrobial effect ----- Present invention: 5 and 10 μg 11 μg 8 pg 7 μg 2 μg Exemgel 6 Using a 2% solution of UCefalotin-Na G 0.1 M Tris-HCl buffer, pH 8.0) as a control and injection is prepared by adding 6% sodium chloride and 1.0 g disodium EDTA monoethylate to the solution, each 0.5 ml of these samples injected into crude through the anus and the concentration of "Cephalotin" in blood were determined by measuring antimicrobial activities (according to Japanese standard antimicrobial methods) to find the concentrations in the blood were significantly increased. ~ '. = *; «~ = ~ a:, = <_._, ,, _ 10 rs 20 25 30 35 40 460 ess * 6 Concentration in blood (ag / ml) 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min 90 min 'Control: I - 1 < 1pg <1pg - V - The present invention: 8 pg 12 pg 14 ng 5 pg -3 pg - Example 7 Using 0.04% solution of "Theophylline" (in 0.1 M Tris-HCl buffer, pH 8 , 0) concentrations of cir- knl fluids by UV absorption (lmaX = 270 nm) over time in a manner similar to Example 1, the absorption of the rectum being shown to be increased by the presence of EDTA-2Na and sodium chloride shown in Fig. 7.

A (kontrol1): 0,04 % "Theophylline", 0,9 % natriumklorid B (kontroll): 0,04 % "Theophylline", 0,1 % EDTA-dinatriumsalt 0,8 % natriumklorid C (föreliggande uppfinning): 0,04 % "Theophylline", 0,1 EDTA dinatriumsalt, 2 % natríumklorid D (föreliggande uppfinning): 0,04 % "Theophyllinc", 0,1 EDTA dinatriusalt, 4 % natriumklorid E (föreliggande uppfinning): 0,04 % "Theophylline", 0,1 % EDTA dinatriumsalt, 8 % natriumklorid F (föreliggande uppfinning): 0,04 % "Theophylline", 1,0_% EDTA dinatriumsalt, 4 % natríumklorid G (föreliggande uppfinninglz 0,04 l "Theophylline", 4,0 % EDTA- dinatriumsalt, 4 % natriumklorid (Varje prov löstes i 0,1 M Tris-HCl buffert och pH reglera~ des överallt till 8,0).A (control 1): 0.04% "Theophylline", 0.9% sodium chloride B (control): 0.04% "Theophylline", 0.1% EDTA disodium salt 0.8% sodium chloride C (present invention): 0 , 04% "Theophylline", 0.1 EDTA disodium salt, 2% sodium chloride D (present invention): 0.04% "Theophyllinc", 0.1 EDTA disodium salt, 4% sodium chloride E (present invention): 0.04% " Theophylline ", 0.1% EDTA disodium salt, 8% sodium chloride F (present invention): 0.04%" Theophylline ", 1.0% EDTA disodium salt, 4% sodium chloride G (present invention 0.04 l" Theophylline ", 4 .0% EDTA disodium salt, 4% sodium chloride (Each sample was dissolved in 0.1 M Tris-HCl buffer and the pH was adjusted everywhere to 8.0).

Exempel 8 Ett intrarektalt injektionspreparat erhölls genom att till- sätta kalcitonin (CT: 625 mE/ml) räknat på den totala mängden; 25 ng/0,2 ml), natriumoxalat (0,2 vikt/vikt % räknat på den to- tala mängden) och glukos (isotonisk; 0,25 M, trefaldigt tonisk; 0,75 M, sexfaldigt tonisk; 1,5 M) till en bas av karboxivinyl- polymer (CVP; "Wake Gel 105", framställd av Wake Junyaku Co., Ltd.) och 0,2 ml av detta preparat injicerades i råttor (SD- råttor, 4 veckor gamla). Kalcíumkoncentration efter en timme mättes och de relativa verkningarna utvärderades jämfört med kalciumkoncentrationen av CVP och CT, som sattes vid standard- värdet 1. Resultaten visas i tabell Z.Example 8 An intrarectal injection preparation was obtained by adding calcitonin (CT: 625 mE / ml) based on the total amount; 25 ng / 0.2 ml), sodium oxalate (0.2 w / w% based on the total amount) and glucose (isotonic; 0.25 M, triple tonic; 0.75 M, six-fold tonic; 1.5 M) to a base of carboxyvinyl polymer (CVP; "Wake Gel 105", manufactured by Wake Junyaku Co., Ltd.) and 0.2 ml of this preparation was injected into rats (SD rats, 4 weeks old). Calcium concentration after one hour was measured and the relative effects were evaluated compared to the calcium concentration of CVP and CT, which was set at the standard value 1. The results are shown in Table Z.

(Il 10 20 30 40 17 460 638 Tabell 2 HQQÅQÅQ Isotonisk 3-faldíg tonisk 6-faldiq tonisk CT 1 a 1,5 1,67 CT + natrium- oxalat 5,4 6,9 10,9 Exemnel 9' Suppositorium med följande sammansättningar insättes genom anus i 6 banbeaglehundar som väger 9,5 till 10,5 kg och koncent- rationer i blodet mättes 15 minuter, 30 minuter, 60 minuter, 120 minuter och 180 minuter efter administreringen för erhållan- de av resultaten som visas i tabell 5.(Il 10 20 30 40 17 460 638 Table 2 HQQÅQÅQ Isotonic 3-fold tonic 6-fold tonic CT 1 a 1.5 1.67 CT + sodium oxalate 5.4 6.9 10.9 Example 9 'Suppository with the following compositions are inserted through the anus of 6 beagle dogs weighing 9.5 to 10.5 kg and blood concentrations were measured 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes and 180 minutes after administration to obtain the results shown in Table 5.

Suppositorium som omfattar 100 mg aktivitet av "Tuberactinomycin N'sulfat" pulveriserad till 50 um eller mindre och 400 mg knkaosmör Kontroll: Föreliggande uppfinning; Suppositoríum som omfattar 100 mg aktivitet av "Tuberaetinomycin N-sulfafl' 50 mg natriumklorid, 10 mg EDTA-2Na och 180 mg kakaosmör Tabell 3 Beaglehund nr Koneentration i blod (ng/ml) 15 min 30 min 60 min 120 min 180 min 1 ~ 0,8 0 - - 2 1,0 2,3 1,3 - ' - Kontroll 5 - 1,5 - - - 4 - 0,9' 0,7 - - 5 _ _ _ _ _ 5 _. _. ._ _ _ 1 3,9 12,0 ~ 7,6 4,2 2,2 2 ' 9,7 11,7 5,4 3,5 2,7 Förèuiišgànde s 9,2, 1o,o 8,1 4,8 s,o_ “Pfinníng 4 5,6 7,7 7,4 3,21 1,9' 5 10,8 9,2 7,3 6,0 2,0 6 6,9 11,4 9,3 ' 7,7 4,4 *s 10 15 20 25 'hölls vid 38°C, och varje prov cirkulerades vid en flödeshastig- flsoiess 18 Såsom grupp av polykarboxylsyraföreningar (alifatiska före- ningar) använder man natriumoxalat, malonsyra, maleinsyra, fu- marsyra, adipinsyra; glutarsyra, pimellinsyra, EDTA-2Na, trans- cyklohexandiamintetraättiksyra (CyDTA), iminodiättiksyra, nitrilo- triättiksyra, etylmalonsyra, trans-akonitsyra, diaminopropanol- tetraättiksyra (DTPA-OH), vardera vid en koncentration av 0,1 % vikt/volym, och kvantiteterna av "Cefalotin-Na", som elimineras genom absorption, bestämdes en timme efter administrering av 0,1 % vikt/volym (Cefalotin°Na" under isotoniska_(X l) tvàfaldig toniska (X 2) respektive fyrafaldig toniska förhållanden (X 4).Suppository comprising 100 mg of activity of "Tuberactinomycin N'sulphate" powdered to 50 μm or less and 400 mg of buttermilk Control: The present invention; Suppository comprising 100 mg activity of "Tuberaethinomycin N-sulfa 50 '50 mg sodium chloride, 10 mg EDTA-2Na and 180 mg cocoa butter Table 3 Beagle dog no Concentration in blood (ng / ml) 15 min 30 min 60 min 120 min 180 min 1 ~ 0.8 0 - - 2 1.0 2.3 1.3 - '- Control 5 - 1.5 - - - 4 - 0.9' 0.7 - - 5 _ _ _ _ _ _ 5 _. _. ._ _ _ 1 3,9 12,0 ~ 7,6 4,2 2,2 2 '9,7 11,7 5,4 3,5 2,7 Förèuiišgànde s 9,2, 1o, o 8,1 4.8 s, o_ “Pfinníng 4 5.6 7.7 7.4 3.21 1.9 '5 10.8 9.2 7.3 6.0 2.0 6 6.9 11.4 9, 3 '7.7 4.4 * s 10 15 20 25' were kept at 38 ° C, and each sample was circulated at a flow rate flow 18 As a group of polycarboxylic acid compounds (aliphatic compounds), sodium oxalate, malonic acid, maleic acid, fu are used. - Marchic acid, adipic acid; glutaric acid, pimellinic acid, EDTA-2Na, trans-cyclohexanediamine tetraacetic acid (CyDTA), iminodiacetic acid, nitrilotriacetic acid, ethylmalonic acid, trans-aconitic acid, diaminopropanol-tetraacetic acid (DTPA) weight / volume, and the quantities of "Cephalotin-Na", which is eliminated by absorption, was determined one hour after administration of 0.1% w / v (Cefalotin ° Na "under isotonic (X 1) two-fold tonic (X 2) and four-fold tonic conditions (X 4), respectively.

Experimenten utfördes på liknande sätt som i exempel 1, dvs han- råttor av Wistarstam, som vägde 250 till 300 g, narkotiseradesi med pentobarbital (50 mg/kg) och underkastades därefter hyp- abdominalt snitt ett första kanylinförande vid en ställning ca 1,5 cm från anus och även ett andra kanylinförande vid en ställ- ning 5 cm över det första kanylinförandet. Därefter tvättades rektum invärtes med ca 20 ml isotonisk natriumkloridlösning, som het av 2 ml/minut under 5 minuter för att göra koncentrationen i systemet konstant. Sedan cirkulerade 6 ml av varje prov vid en flödeshastighet av 2 ml/minut och prov på vardera 0,05 ml upp- samlades vid intervaller av 10 minuter. Varje prov späddes och kvantiteten av ÜCefalotin", som eliminierats, bestämdes genom UV-spektrofotometer och vätskekromatografi med hög hastighet.The experiments were performed in a similar manner as in Example 1, i.e. male rats of Wistarstam, weighing 250 to 300 g, were anesthetized with pentobarbital (50 mg / kg) and then subjected to a hypo-abdominal incision a first cannula insertion at a position of about 1.5 cm from the anus and also a second cannula insertion at a position 5 cm above the first cannula insertion. Then, the rectum was washed internally with about 20 ml of isotonic sodium chloride solution, as hot at 2 ml / minute for 5 minutes to make the concentration in the system constant. Then 6 ml of each sample circulated at a flow rate of 2 ml / minute and samples of 0.05 ml each were collected at 10 minute intervals. Each sample was diluted and the quantity of ÜCefalotin "eliminated was determined by UV spectrophotometer and high speed liquid chromatography.

Resultaten av eliminerad "Cefa1otin", när man uppsamlade respektive prov efter en timme, visas nedan tabell 4. 19 ' :3__b¿<_e_1___4_ 460 638 Grupp av polykarboxylsyor * (alífatiska föreningar) 1 Osmotískt tryck X 1 X 2 X 4 Inte nagnn :insats 1,2 1. 1,6 1 3,1 <2, -Kalciumoxalat ~ 6,6 % 11,1 1 , 18,3 8 bblonsyra W 4,5 1 - 13,0 1 Bärnstenssyra I 8,2 % 13,1 %_ 24,0 % Mnleinsgyra 6,3 1. 10,6 1, 1 113,3 1, Fumarsyra '&,5 1 - 17,3 % Adípinsyra . 7,5 1 11,2 8 20,0 1 Gluuarsyra 1 '5,7 % 9,3 1 15,2 1 Phnellínsyra~ 5,1 1 7,8 1 15,0 1 5 BDTA-zzwa - " 9,4 1 17,1 1 31,21 CyDTA 8,1 1 15,0 1 32,3 1 Iminodiättiksyra 7,1 % 14,2 % 17,0 % Nitrilotriättiksyra 4,4 1 - 10,4 1 ~DTPA-OH 7,5 1 13,7 1 21,6 1 Trans-akonitsyra 10,5 1 18,6 1 27,8 1 Bcymnmnsyra 12,3 1. 24,2 1.' 36,9 1 Exempel 11 Såsom gruppen av a1ifatiska keto-karboxylsyraföreníngar an- vänder man natriumglyoxalat, natriumpyruvat, natriumketomalcnat, natrium-a-ketoglutarat, natriumoxaloacetat, a~ketosmörsyra, u- ketovaleriansyra øch levulínsyra vardera vid en konšentration av 0,1 Vikt/vülym $ Och kvantitetcn av "Cefalotin", som elimineras genom absorption, bestämdes en timme_cfner administrering av 0,1 vikt/volym % "Cefalotin-Na" under isotoniska (X 1), tvàfal- dig toníska (X 2) respektive fyrfaldig toníska förhållanden. Re- sultatcn visas i tabell 5. (Den experimentella metoden var den- samma som i exempel 10 och enhßter i tabellen är prøcent. 10 15 20 460 658 Tabell 5 Grupp av alifatiska keto- karboxylsyror Osmotíska trzck X 1 X 2 X'4 Natríumglyoxalat 4,9 - 13,1 Natriumpyruvat _ 7,0_ -11,6 23,1 Natriumketomalonat 8,4 12,7 19,6 a-ketoglutarsyra _ 7,1 - - 25,6 Natriuoxaloacetat - 13,8 17,5 22,2 a-ketosmörsyra 11,2 18,3 “ 30,9 a-ketovaleriansyra ' 9,8 14,7 23,2 Levulínsyra ' g 11,9 21,1 34,3 Inte någon tillsats 1,2 1,6 3,1 Exempel 12 Under användning av citronsyra, äppelsyra, mjölksyra, glu- kuronsyra och gahdxuronsyra såsom grupp av alifatiska hydroxi- karboxylsyraföreningar, vardera med en koncentration av 0,1 vikt/volym %, bestämdes kvantiteter "Cefalotin" som eliminerats genom absorption, en timme efter administrering av 0,1 vikt/volym 1 "Cefalotin-Na" under isotoniska (X 1), tvàfaldíg toniska (X 2) respektive fyrfaldíg toniska (X 4) förhàllanden. Resul- taten visas i tabell 6. Den experimentella metoden var densamma som i exempel 10, och enheter i tabellen är procent.The results of eliminated "Cefa1otin", when collecting the respective samples after one hour, are shown below Table 4. 19 ': 3__b¿ <_e_1 ___ 4_ 460 638 Group of polycarboxylic acids * (aliphatic compounds) 1 Osmotic pressure X 1 X 2 X 4 No name: insert 1.2 1. 1.6 1 3.1 <2, -Calcium oxalate ~ 6.6% 11.1 1, 18.3 8 bblonic acid W 4.5 1 - 13.0 1 Succinic acid I 8.2% 13 .1% _ 24.0% Mnleinsgyra 6.3 1. 10.6 1, 1 113.3 1, Fumaric acid '&, 5 1 - 17.3% Adipic acid. 7.5 1 11.2 8 20.0 1 Gluaric acid 1 '5.7% 9.3 1 15.2 1 Phnellic acid ~ 5.1 1 7.8 1 15.0 1 5 BDTA-zzwa - "9.4 1 17.1 1 31.21 CyDTA 8.1 1 15.0 1 32.3 1 Iminodiacetic acid 7.1% 14.2% 17.0% Nitrilotriacetic acid 4.4 1 - 10.4 1 ~ DTPA-OH 7, 5 1 13.7 1 21.6 1 Trans-aconic acid 10.5 1 18.6 1 27.8 1 B-Cymic acid 12.3 1. 24.2 1. ' 36.9 1 Example 11 As the group of aliphatic keto-carboxylic acid compounds, sodium glyoxalate, sodium pyruvate, sodium ketomalcnate, sodium α-ketoglutarate, sodium oxaloacetate, α-keto-butyric acid, u-ketovaleric acid and levulia are used. vülym $ And the quantity of "Cephalotin", which is eliminated by absorption, was determined one hour after administration of 0.1% w / v "Cephalotin-Na" under isotonic (X 1), two-tonic (X 2) and four-tonic conditions, respectively. The results are shown in Table 5. (The experimental method was the same as in Example 10 and the one in the table is the percentage. 10 15 20 460 658 Table 5 Group of aliphatic ketocarboxylic acids Osmotic pressure X 1 X 2 X'4 Sodium glyoxalate 4.9 - 13.1 Sodium pyruvate _ 7.0_ -11.6 23.1 Sodium ketomalonate 8.4 12.7 19.6 α-ketoglutaric acid _ 7.1 - - 25.6 Sodium oxaloacetate - 13.8 17.5 22.2 α-ketobutyric acid 11.2 18.3 "30.9 α-ketovaleric acid '9.8 14.7 23.2 Levulinic acid' g 11.9 21.1 34.3 No Additive 1.2 1.6 3.1 Example 12 Using citric acid, malic acid, lactic acid, glucuronic acid and gahdxuronic acid as a group of aliphatic hydroxycarboxylic acid compounds, each having a concentration of 0.1% w / v, were determined. quantities of "Cephalotin" eliminated by absorption, one hour after administration of 0,1 w / v 1 "Cephalotin-Na" under isotonic (X 1), two-tonic (X 2) and four-tonic (X 4) ratios. The results are shown in Table 6. The experimental method was the same as in Example 10, and units in the table are percent.

Iabell 6 Grupp av alifatiska hydroxi- karboxylsyraföreningar Osmotískt trvck X 1 X 2 X 4 Cintronsyra 4,5 - 11,3 Äppelsyra - 7,2 12,3 18,8 Mjölksyra 4,3 - 15,5 Glukuronsyra 5,5 11,1 , 16,4 Galakturonsyra 5,8 10,5 16,1 Inte någon tillsats ' 1,2 1,6 3,1 Exempel 13 Under användning såsom grupp av aromatiska karboxylsyror natríumsalieylat, natriumsulfosalicylat, natriumftalat och 2,6- dihydrobensoesyra, vardera vid en koncentration av 0,5 vikt/volym %, bestämdes kvantiteter "Cefa1otin", som eliminerats genom absorp- “www-- ,.I,.." »w V “ 460 ess tion, en timme efter administrering av 0,1 vikt/volym % "Cefalo- tin°Na" under isotoniska (X 1), tvåfaldig toniska (X 2) respekti- ve fyrfaldigt toniska (X 4) förhållanden. Resultaten visas i ta- bell 7.(Dai experimentella metoden var densamma som i exempel 10 och enheterna i tabellen är procent). _ , “ 1 ' Tabell 7 Grupp av aromatiska karboxyl~ syraföreningar Osmotiskt trvck X 1 X 2 X 4 Natriumsalicylat 8,9 16,5 29,8 _ Natriumsulfosalicylat 10,4 - 19,7 ' Natriumftalat 7,1 - 18,9 2,6-dihydroxibensoesyra 9,5 15,3 22,9 Exempel 14 Såsom grupp av aromatiska sulfonsyraföreningar användes 1,2-dihydroxibensen-3,5-disulfonsyrn (DHBDS) och 1-naftol-3,6- disulfonsyra (NDS), vardera vid en koncentration av 0,1 vikt/volym %, och cxperimenten utfördes på liknande sätt som i exempel 10.Table 6 Group of aliphatic hydroxycarboxylic acid compounds Osmotic pressure X 1 X 2 X 4 Citric acid 4.5 - 11.3 Malic acid - 7.2 12.3 18.8 Lactic acid 4.3 - 15.5 Glucuronic acid 5.5 11.1 16.4 Galacturonic acid 5.8 10.5 16.1 No additive 1.2 1.6 3.1 Example 13 When used as a group of aromatic carboxylic acids sodium salylate, sodium sulfosalicylate, sodium phthalate and 2,6-dihydrobenzoic acid, each at a concentration of 0.5% w / v, quantities of "CefaLotin" were determined, which were eliminated by absorbing 460 ess, one hour after administration of 0.1 wt. / volume% "Cephalotin ° Na" under isotonic (X 1), two-tonic (X 2) and four-tonic (X 4) conditions, respectively, the results are shown in Table 7. (The experimental method was the same as in Example 10 and the units in the table are percent)., 1 'Table 7 Group of aromatic carboxylic acid compounds Osmotic pressure X 1 X 2 X 4 Sodium salicylate 8.9 16.5 29.8 _ Sodium sulfosalicylate 10.4 - 19.7 'Sodium phthalate 7.1 - 18.9 2,6-dihydroxybenzoic acid 9.5 15.3 22.9 Example 14 As a group of aromatic sulfonic acid compounds, 1,2-dihydroxybenzene-3,5-disulfonic acid (DHBDS) and 1 -naphthol-3,6- disulfonic acid (NDS), each at a concentration of 0.1% w / v, and the experiments were performed in a similar manner to Example 10.

Resultaten visas i tabell 8, vari enheterna är i procent. rabelirs Grupp av aromatiska sulfonsyraföreningar Osmotiskt trvck X 1 X 2 X 4 DHBDS 9,8 - 22, NDS 12, 19,8 31,6 Exempel 15 Exempel 1 upprepades med undantag av att smörsyra, isova- leriansyra, natriumkatroat, natriumkaprylat, natriumkaprat och natriumlaurat användes såsom alifutiska karboxylsyraföreningar,A vardera vid en koncentration av 0,1 vikt/volym %, för att erhålla resultaten som visas i tabell 9. (Enheterna i tabellen är procent). 10 15 460 638 N Tabell 9 1 Fettszror “ Osmotiskt tryck 1 X 1 0 X 2 X 4 smarsyra 9,9 17,1 21,0, Isovaleriansyra 7,7 - 14,4 Natriumkaproat 10,4 14,7 17,2 Natiumkaprylat 5,8 - ' 13,0- Natriumkaprat 5,2 - 8,6 Natriumlaurat 3,9 r 6.5 Exempel 16 Exempel 10 upprepades med undantag av att de alifatiska lkarbokyliskah föreningarna ersattes med etylacetoacetat och 3- fenylacetylaceton såsom diketo-föreningar för erhållande av re- sultaten som visas i tabell 10, vari enheterna är procent.The results are shown in Table 8, where the units are in percent. rabelirs Group of aromatic sulfonic acid compounds Osmotic pressure X 1 X 2 X 4 DHBDS 9.8 - 22, NDS 12, 19.8 31.6 Example 15 Example 1 was repeated except that butyric acid, isovaleric acid, sodium catrate, sodium caprylate, sodium caprate and sodium laurate was used as aliphatic carboxylic acid compounds, A each at a concentration of 0.1% w / v, to obtain the results shown in Table 9. (The units in the table are percent). 10 15 460 638 N Table 9 1 Fatty acids “Osmotic pressure 1 X 1 0 X 2 X 4 butyric acid 9.9 17.1 21.0, Isovaleric acid 7.7 - 14.4 Sodium caproate 10.4 14.7 17.2 Sodium caprylate 5.8 - '13.0- Sodium caprate 5.2 - 8.6 Sodium laurate 3.9 r 6.5 Example 16 Example 10 was repeated except that the aliphatic carboxylic compounds were replaced with ethyl acetoacetate and 3-phenylacetylacetone as diketo compounds to give the results shown in table 10, in which the units are percent.

Tabell 10 ' Grupp av diketo-föreningar Osmotiskt tryck X 1 X 2 X 4 tylacetoacetat 14,6 20,2 26, 3-fenylacetyl-aceton 9,1 16,3 22, åšempel 17 Exempel 10 upprepades med undantag av att de alifatiska karboxylsyraföreningarna ersattes med gruppen av amino-karboXyl- syraföreningar och imino-karboxylsyraföreningar av DL-glycin, DL-hydroxiprolin (vardera vid 0,5 vikt/volym %), DL-fenylalanin, DL-fenylglvcin, N-fenylglycin, DL-asparagínsyra, DL~g1utaminsyra, u-metyl-DL-glutamat, DL-cysteinsyra, c-aminokapronsyra, N-dimetyl- fenylalanin, Y-fiarboxiglutamínsyra, glycyl-DL?aminsmörsyra, glycyl-DL-asparaginsyra (vardera vid 0,1 vikt/volym %). Resulta- ten visas i tabell 11, vari enheterna är procent. 10 w., , ,,.r¶..WWs,,“.I..W. , Hwwwalr, 23 1 Tabell 11 1 460 638m» Grupp av amino-karboxylsyra- Osmotiskt tgyck och iminokarboxylsyraföre- ningar _ X 1 - X 2 X 4 nL-glycin 6,9 9,4 14,0 DL-hydroxiprolin V 5,5 _ - 12,9 DLffeny1alanin 6,6 - 15,6 DL-fenylglycin V 11,5 19,8 29,3 N-fenylglycin ' 12,0 22,5 30,8 DL-asparaginsyra - I 11,6 15,6 22,4 DL-glutaminsyra “ 12,1 - 22,3 a-mezyl-DL-giuçænar 11 ,9 - 21 ,4 i DL-cysteinsyra 5,3 9,0 14,6 a-aminokapronsyra_ , " 7,1 11,8 17,0 N-dimetylfenylalanin 10,9 - 25,5 7-karboxíglutaminsyra 13,1 _ 24,6 31,4 Glycyl-DL-amínsmörsyra 11,0 - 30,4 Glycyl-DL-asparaginsyra 1,6 - 19,0 Exempel 18 Exempel 10 upprepades med undantag av att såsom andra syra- föreningar glycero-3-fosforsyra, fruktos-1,6-difosforsyra och etylendiamintetrakis(metylenfosfonsyra)(EDTPO) användes vardera vid 0,1 vikt/volym 1 istället för de alifatiska karboxylsyraföre- ningarna. Resultaten visas i tabell 12, vari enheterna är procent.Table 10 'Group of diketo compounds Osmotic pressure X 1 X 2 X 4 thylacetoacetate 14.6 20.2 26, 3-phenylacetyl acetone 9.1 16.3 22, Example 17 Example 10 was repeated except that the aliphatic carboxylic acid compounds was replaced by the group of amino-carboxylic acid compounds and imino-carboxylic acid compounds of DL-glycine, DL-hydroxyproline (each at 0.5% w / v), DL-phenylalanine, DL-phenylglycine, N-phenylglycine, DL-aspartic acid, DL g-glutamic acid, u-methyl-DL-glutamate, DL-cysteic acid, c-aminocaproic acid, N-dimethyl-phenylalanine, γ-fi-carboxiglutamic acid, glycyl-DL-amine butyric acid, glycyl-DL-aspartic acid (each at 0.1 w / v% ). The results are shown in Table 11, where the units are percent. 10 w.,, ,,. R¶..WWs ,, “. I..W. , Hwwwalr, 23 1 Table 11 1 460 638m »Group of amino-carboxylic acid- Osmotic fluid and iminocarboxylic acid compounds _ X 1 - X 2 X 4 nL-glycine 6.9 9.4 14.0 DL-hydroxyproline V 5.5 - 12.9 DLphenylalanine 6.6 - 15.6 DL-phenylglycine V 11.5 19.8 29.3 N-phenylglycine '12.0 22.5 30.8 DL-aspartic acid - I 11.6 15.6 22.4 DL-glutamic acid "12.1 - 22.3 α-methyl-DL-glycenes 11, 9 - 21.4 in DL-cysteic acid 5.3 9.0 14.6 α-aminocaproic acid", 7.1 11 17 17.0 N-dimethylphenylalanine 10.9 - 25.5 7-carboxyglutamic acid 13.1 - 24.6 31.4 Glycyl-DL-amine butyric acid 11.0 - 30.4 Glycyl-DL-aspartic acid 1.6 - 19 Example 18 Example 10 was repeated except that as other acid compounds glycero-3-phosphoric acid, fructose-1,6-diphosphoric acid and ethylenediaminetetrakis (methylenephosphonic acid) (EDTPO) were each used at 0.1 w / v 1 instead of the The results are shown in Table 12, in which the units are percent.

Tabell 12 Syraföreningar Osmotiskt trvck X 1 X 2 X 4 Glycero-3-fosforsyra 4,0 - - 11,5 Iïuktos-1,6-difosoforsyra 4,1 7,5 15,3 EDTPO 7,6 e 20,0 Exempel 19 "Cefalotin-Na" (1 g aktivitet) såsom medicin, a-ketoglu- tarsyra-Na (1 g) såsom_absorptionspromotor och natríumklorid (S00 mg) såsom hypertonikum pulveriserades vardera och blanda- des tillsammans. En homogen dispersion framställdes genom att sätta till erhâllen blandning en bas av "Wítepsol H-15", tidi- gare smält genom fusion, till en total mängd av 10 g. Dispersio- nen administrerades intrarektalt vid en dos av 50 mg/kg till råttor av Wistarstam (hanar,_ vägande 250-300 g, fyra per grupp) 10 15 20 25 460 ass och blodprov togs 15 minuter, 30 minuter, 60 minuter och 120 mi- nuter efter adminstrering för mätning av "Cefalotin"-koncnetratio- nen i serum (enligt bioanalysen under användning av Bacillus subtilis ATCC 6633). Såsom kontroller erhölls även ett preparat, som innehöll en natriumklorid utan användning av absorptionspro- motorn (kontroll 1) och ett preparat, som innehöll absorptions- promotorn utan användning av natriumklorid (kontroll 2). Dess- utom framställdes även ett annat preparat enligt föreliggande uppfinning genom användning av 1 g d-ketosmörsyra istället för gi ovanstående absorptionspromotor, följande i övrigt samma förfa- 1 rande som beskrivits ovan. _ Såsom resultat erhölls "Cefalotin"-koncentrationer för respektive preparat såsom uppräknats i tabell 13.Table 12 Acid Compounds Osmotic Pressure X 1 X 2 X 4 Glycero-3-phosphoric acid 4.0 - - 11.5 Lactose-1,6-diphosphoric acid 4.1 7.5 15.3 EDTPO 7.6 and 20.0 Example 19 "Cephalotin-Na" (1 g activity) as medicine, α-ketoglutaric acid-Na (1 g) as absorption promoter and sodium chloride (S00 mg) as hypertonic were each pulverized and mixed together. A homogeneous dispersion was prepared by adding to the resulting mixture a base of "Witepsol H-15", previously melted by fusion, to a total amount of 10 g. The dispersion was administered intrarectally at a dose of 50 mg / kg to rats. of Wistarstam (males, weighing 250-300 g, four per group) 10 15 20 25 460 ass and blood samples were taken 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes and 120 minutes after administration to measure the "Cephalotin" concentration in serum (according to the bioassay using Bacillus subtilis ATCC 6633). As controls, a preparation containing a sodium chloride without the use of the absorption promoter (control 1) and a preparation containing the absorption promoter without the use of sodium chloride (control 2) were also obtained. In addition, another preparation according to the present invention was also prepared by using 1 g of d-ketobutyric acid instead of the above absorption promoter, following otherwise the same procedure as described above. As a result, "Cephalotin" concentrations were obtained for each preparation as listed in Table 13.

Tabell 13 Koncentration i blod (ug/ml) 30 min 60 min 120 min Preparat 15^min Kontroll 1 _ c _ _ V (Næriumklorid) 0,2 0,5 ' - - Kontroll à* - ' (a-ketoglutarsyra-Na) 2,1 5,3 1,2 0,3 Föreliggande uppfinning (o-ketoglutarsyra-Na/ nátriumklorid) V 5,9 Föreliggande uppfinning (d-ketosmörsyra/natrium- klorid) 7,9 13,0 4,5 1,4 Exempel 20 "Tuberactinomycin-N'sulfat" D-fenylglycin såsom absorptionspromotor (1 g) och natriumklorid såsom hypertonikum (500 ml) pulveriserades vardera och blandades noggrant. Till erhållen blandning sattes "Witepsol H-15", som' tidigare smälts genom upphettning, följt av homogen dispersionh för att tillhandahålla ett suopositorium för intrarektal administ- rering. Exempel 19 upprepades även med undantag av att L-aspara- ginsyra (1 g) användes istället för D-fenylglycin för erhållande av ett suppositorium för intrarektal administrering.- Såsom kontroll framställdes även ett preparat med samma sammansättning som ovanstående preparat med undantag av att det inte innehöll någon absorptionspromotor, Vardera av dessa pre- parat adminístrerades till råttor och koncentrationer i blod mättes på samma sätt som i exempel 19 för erhållande av resul- 11,4 3,1 1,2 (1 g aktivitet) såsom medicin, 10 15 20 25 25 460 638 taten som visas i tabell 14.Table 13 Concentration in blood (ug / ml) 30 min 60 min 120 min Preparation 15 ^ min Control 1 _ c _ _ V (Neraum chloride) 0.2 0.5 '- - Control à * -' (α-ketoglutaric acid-Na ) 2.1 5.3 1.2 0.3 The present invention (o-ketoglutaric acid-Na / sodium chloride) V 5.9 The present invention (d-ketosbutyric acid / sodium chloride) 7.9 13.0 4.5 1, Example 20 "Tuberactinomycin N 'sulfate" D-phenylglycine as absorption promoter (1 g) and sodium chloride as hypertonic (500 ml) were each powdered and mixed thoroughly. To the resulting mixture was added "Witepsol H-15", previously melted by heating, followed by homogeneous dispersion to provide a suppository for intrarectal administration. Example 19 was also repeated except that L-aspartic acid (1 g) was used instead of D-phenylglycine to obtain a suppository for intrarectal administration. As a control, a preparation having the same composition as the above preparation was also prepared except that did not contain any absorption promoter. Each of these preparations was administered to rats and blood concentrations were measured in the same manner as in Example 19 to obtain results. 11.4 3.1 1.2 (1 g activity) as medicine, 20 25 25 460 638 data shown in Table 14.

Tabell 14 Preparat Koncentration i blod (ng/ml) 15 min 50 min 60 min 120 min» V Kontroll (natriumklorid) 0,9 1,8 10,3 - Föreliggande uppfinning ' (D-fenylglycin/natrium- klorid) , ' 13,1 10,7, _ 3,5 1,3 Föreliggande uppfinning (L-asparag1nsyra/ natriumklorid) 8,4 10,3 2,8 0,9 Exempel 21 I Tio enheter av "Elcitonin"¿Äsu. (1,7) ål-kalcitonin] såsom medicin, pulveriserad EDTA-2Na (20 mg] såsom absorptionspromotor och pulveriserad natriumklorid såsom hypertonikum (50 mg) löstes i 5-procentig gelantinglösning i en mängd av 1 g, som sedan ad- ministrerades intrarektalt till S.D. råttor, fyra veckor gamla,A vardera i en mängd av 0,1 ml. Kalciumkoncentrationer i serum mättes 15 minuter, 30 minuter, 60 minuter och 90 minuter efter administrering enligt atomabsorptionsmetoden. Samma experiment upprepades med undantag av att 20 mg CyDTA användes istället för EDTA'2Na. Vidare framställdes såsom kontroll ett preparat utan användning av absorptionspromotor, följt av ett liknande förfarande. Resulta- ten visas i fig 8, vari 0 - 0 anger kalciumkoncentrationer i serum i fallet av preparatet, som innehöll EDTA-2Na såsom absorp- tionspromotor enligt föreliggande uppfinning, A - A anger kal- ciumkoncentrationen i serum i faller av preparatet, som innehöll CyDTA enligt föreliggande uppfinning och vidare anger o - o kal- ciumkoncentration i serum vid fallet av preparatet såsom kontroll, vilket inte ínnethöll någon absorptionspromotor.Table 14 Preparation Concentration in blood (ng / ml) 15 min 50 min 60 min 120 min »V Control (sodium chloride) 0.9 1.8 10.3 - Present invention '(D-phenylglycine / sodium chloride),' 13 The present invention (L-aspartic acid / sodium chloride) 8.4 10.3 2.8 0.9 Example 21 In Ten Units of "Elcitonin". (1,7) eel-calcitonin] as medicine, powdered EDTA-2Na (20 mg] as absorption promoter and powdered sodium chloride as hypertonic (50 mg) were dissolved in 5% gelantine solution in an amount of 1 g, which was then administered intrarectally to SD rats, four weeks old, A each in an amount of 0.1 ml Serum calcium concentrations were measured 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes and 90 minutes after administration by the atomic absorption method.The same experiment was repeated except that 20 mg of CyDTA was used Furthermore, as a control, a preparation was prepared without the use of an absorption promoter, followed by a similar procedure, the results are shown in Fig. 8, wherein 0 - 0 indicates calcium concentrations in serum in the case of the preparation containing EDTA-2Na as absorption promoter according to the present invention, A - A indicates the calcium concentration in serum in cases of the preparation, which contained CyDTA according to the present invention and further indicates o - o calcium serum concentration in the case of the preparation as a control, which did not contain any absorption promoter.

Exempel 22 in Till en 0,1 vikt/vikt % "Cefalotin-Na"-lösning sattes 0,1 vikt/vikt % pektinsyra och ytterligare mannitol vid olika nivåer för att framställa isotonisk lösning, tvåfaldig tonisk lösning och respektive fyrfaldig tonisk lösning. Såsom kontroll framställes även en isotonisk lösning utan användning av pektin- syra. Därefter administrerades dessa prov till råttor av Wistar- stam på liknande sätt såsom i exempel 10 och kvantiteter "Cefa-- fog:- lotin", som eliminerats genom absorption, mättes.Example 22 in To a 0.1% w / w "Cephalotin-Na" solution was added 0.1% w / w pectic acid and additional mannitol at various levels to prepare isotonic solution, two-tonic solution and four-tonic solution, respectively. An isotonic solution without the use of pectic acid is also prepared as a control. Thereafter, these samples were administered to rats of the Wistar strain in a similar manner as in Example 10 and quantities of "Cefa fog: lotin" eliminated by absorption were measured.

Resultaten visas i fig 9 vari A - A anger elimineríngskur- '“' 460 ess 26 -~ van av "Cefalotin" i fall av kontroll under användning av inte nâgon_pektinsyra,Lj-[Q anger elimíneringskurvan i fallet av iso- Éf tonisk lösning under användning av pektinsyra, o Q o anger den i för tvâfaldig tonisk lösning under användning av pektinsyra och C)-C) anger den för fyrfaldig tonisk lösning under användning av pektinsyra.The results are shown in Fig. 9 where A - A indicates the elimination curve of "Cephalotin" in the case of control using no pectic acid, Lj- [Q indicates the elimination curve in the case of isotonic solution. use of pectic acid, o Q o indicates it in too double tonic solution using pectic acid and C) -C) indicates it in quadruple tonic solution using pectic acid.

Såsom tydligt ses från fig 9 förbättrar användning av pek- tinsyra anmärkningsbart absorption av "Cefalotin" och vidare åstadkommer förbättring genom att använda en kombination pektin- syra under hynertoniska förhållanden.As can be clearly seen from Fig. 9, the use of pectic acid remarkably improves absorption of "Cephalotin" and further provides improvement by using a combination of pectic acid under hyertonic conditions.

Exemgel 23 “ I stället för pektínsyra i ovanstående exempel 22 använder man natríumalginat, natriumkarboximetylcellulosa, natriumpoly- g akrylat, kondroitinsulfat, natriumpolyaspartat och natriumpolye ' Å glutamat, vardera vid en koncentration av 0,1 vikt/vikt %, och vardera lösning reglerades med natriumklorid till olika tonici- teter, nämligen isotoniska (X 1), tvåfaldig toniska (X 2) och fyrfaldig toniska (X 4) lösningar. Såsom resultat visas kvanti- teterna av "Cefalotin", som eliminerats vid provtagningstiden 60 minuter efter cirkulation, i tabell 15.Example Gel 23 Instead of pectic acid in Example 22 above, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, sodium polygacrylate, chondroitin sulphate, sodium polyaspartate and sodium poly 'glutamate were used, each at a concentration of 0.1% w / w, and each solution was adjusted with sodium chloride. to different tonicities, namely isotonic (X 1), double tonic (X 2) and quadruple tonic (X 4) solutions. As a result, the quantities of "Cephalotin" eliminated at the sampling time 60 minutes after circulation are shown in Table 15.

Tabell 1§ Absorptionspromotor Osmotískt trvck i X1 xz X4 Natriumalginat ~ 6,3 1 10,2 % _22,4 % Natriumkarboximetyl- - cellulosa 7,1 % 10,. % 18,7 1 Natriumpolyakrylat 6,7 1 - 14,6 % Kondroitinsulfat - 4»Û % 6,7 % 11-5 % Natriumpolyaspartat 8,4 % 11,5 % 20,4 % Natriumpolyglutamat 7,9 1 15,0 $ 33,0 % Inte någon tillsats 1,2 % 1,6 % 3,1 % g ßxemgel 24 Under användning av absorptionspromotorer, som framställts såsom beskrivits härefter i referensexemplen, av asparaginsyra- karboxímetylcellulosa, iminodiättiksyra-alginsyra, iminodiättík- syra-karboxímetylstärkelse, glycin-stärkelse, glycin-pobmkndsynn etylendiamintetraättiksyra-dextran och hwhochelidonsyra-albumin, erhölls olika prov av preparat med reglering av tonicitet till .isotonisk (X 1), tvåfaldig tonisk (X 2) och fyrfaldig tonisk (X 4). För varje prov bestämdes kvantiteten av eliminerad "Cefa- lotin" på liknande sätt som i exempel 10. Såsom resultat erhölls \ PSIIIII_--____n_----II--IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII---IIIIIIIIIIIIIIIIIIE 10 15 20 25 à 27 460 ess _ kvantiterna "Cefalotin", som eliminerats vid provtagningstiden 60 minuter efter cirkulation, såsom visas i tabell 16.Table 1§ Absorption promoter Osmotic pressure in X1 xz X4 Sodium alginate ~ 6.3 1 10.2% _22.4% Sodium carboxymethyl- cellulose 7.1% 10 ,. % 18.7 1 Sodium polyacrylate 6.7 1 - 14.6% Chondroitin sulphate - 4 »Û% 6.7% 11-5% Sodium polyaspartate 8.4% 11.5% 20.4% Sodium polyglutamate 7.9 1 15.0 $ 33.0% No additive 1.2% 1.6% 3.1% g gsxemgel 24 Using absorption promoters, prepared as described below in the reference examples, of aspartic acid-carboxymethylcellulose, iminodiacetic acid-alginic acid, iminodiacetic acid-carboxymethyl starch , glycine starch, glycine-pobminic acid ethylenediaminetetraacetic acid-dextran and hwhochelidonic acid albumin, various samples of preparations were obtained with regulation of tonicity to isotonic (X 1), double tonic (X 2) and four-tonic (X 4). For each sample, the quantity of eliminated "cephalotin" was determined in a manner similar to that of Example 10. As a result, the quantities were obtained. PSIIIII _ - ____ n _---- II - IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII III IIIIIIIIIIIIIIIIIIE 10 15 20 25 à 27 460 ess _ "Cephalotin", which was eliminated at the sampling time 60 minutes after circulation, as shown in Table 16.

Tabell 16 Absorptionspromotor Qsmotiskt trvck x 1 __ x z ' x 4 Asparaginsyra-karboximetyl- cellulosa 7,0 % 10,4 % 22, % Iminodlättiksyra _ 7,2 t, 10,5 <1, ia, t.Table 16 Absorption promoter Qsmotic pressure x 1 __ x z 'x 4 Aspartic acid-carboxymethylcellulose 7.0% 10.4% 22,% Imino-acetic acid 7.2 t, 10.5 <1, ia, t.

Iminodiättiksyra-karboxi- I menyistärkeise 5,2 z 9,8 e. 1s,s 2.Iminodiacetic acid-carboxy- I menu strength 5.2 z 9.8 e. 1s, s 2.

Glycinstärkelse 5,1 % 8,8 % 11,9 % Glycinpolyakrylsyra 6,9 1 10,1 % 17,0 % Etylendiamintetraättik- _ syra-dextran 5,8 % 9,2 % 16,7 % Hydrokelidonsyra- I 1 albumin 4,2 l _ - 9,5 % ššslllàsifi _ "Elcitonin"[Äsu1'7àl-kalcitonin] (100 enheter och 10 enhe- ter), natriumalgínat (50 mg) och natriumklorid (50 mg) löstes i i 1 ml destillerat vatten. Vardera lösning (0,1 ml) administrerades intrarektalt till hanráttor av SD~stam (fyra veckor gamla) och kalciumkoncentrationer i serum mättes 30 minuter, 60 minuter och 90 minuter efter administrering med atomabsorptionsmetod.Glycine starch 5.1% 8.8% 11.9% Glycine polyacrylic acid 6.9 1 10.1% 17.0% Ethylenediaminetetraacetic acid-dextran 5.8% 9.2% 16.7% Hydrocelidonic acid- I 1 albumin 4 , 2 l _ - 9.5% ššslllàsi fi _ "Elcitonin" [Äsu1'7àl-calcitonin] (100 units and 10 units), sodium alginate (50 mg) and sodium chloride (50 mg) were dissolved in 1 ml of distilled water. Each solution (0.1 ml) was administered intrarectally to SD rats of SD strain (four weeks old) and serum calcium concentrations were measured 30 minutes, 60 minutes and 90 minutes after administration by atomic absorption method.

Såsom kontroll användes en lösning, som inte innehöll något na- triumalginat (reglerad till 100 enheter "Eleitonin"). Vidare ut- fördes en liknande test genom användning av S0 mg pektinsyra istället för natriumalginat. w Resultaten visas i fig 10, vari x-~--x anger kalciumkon- centrationer i serum vid fallet av kontroll, o - o anger de i fallet av en lösning, som innehåller natriumalginat och natrium- klorid reglerad till 100 enheter "Elcitonin", A - A anger de i fallet av en lösning, som innehåller pektinsyra och natriumklo- rid vid 100 enheter "Elcitonin", o - o anger de i fallet av en lösning, som innehåller natriumalginat och natriumklorid vid 10 enheter "Elcitonin", respektive A - A anger de i fallet av en lösning, som innehåller pektinsyra och natriumklorid vid 10 en- .nu heter "Elcitonín".A solution containing no sodium alginate (regulated to 100 units of "Eleitonin") was used as a control. Furthermore, a similar test was performed using SO mg of pectic acid instead of sodium alginate. w The results are shown in Fig. 10, where x- ~ --x indicates calcium concentrations in serum in the case of control, o - o indicate those in the case of a solution containing sodium alginate and sodium chloride regulated to 100 units "Elcitonin" , A - A they indicate in the case of a solution containing pectic acid and sodium chloride at 100 units "Elcitonin", o - o they indicate in the case of a solution containing sodium alginate and sodium chloride at 10 units "Elcitonin", respectively A - A they indicate in the case of a solution containing pectic acid and sodium chloride at the level of "Elcitonín".

Exemgel 26 Und:r_användning av ampicillin-Na (20 g styrka) såsom me- dicin, natriumoxalat som absorptionspromotor (0,5 g) och natrium- 1 klorid (4 g) såsom vattenlöslig lösning för högre toniska förhål- 10 15 20 25 30 35 ifwun'w'*tf“í" " 460 638 28 landen, vilka vardera är pulveriserade, framställdes en homogen dispersion genom att sätta dessa komponenter till en bas av 50 g jordnötsolja, följt av ytterligare spädning till en total mängd av 100 g. Preparatet fylldes sedan alikvoter vardera av 1 g i mjuka gelantinkapslar. 1 I Exempel 27 .Example 26 Use of ampicillin-Na (20 g strength) as medicine, sodium oxalate as absorption promoter (0.5 g) and sodium chloride (4 g) as water-soluble solution for higher tonic ratios. In the 460,638 countries, each of which is pulverized, a homogeneous dispersion was prepared by adding these components to a base of 50 g of peanut oil, followed by further dilution to a total of 100 g. The preparation was then filled into aliquots of 1 g of soft gelatin capsules each. In Example 27.

"Tuberctínomycin-N-sulfatf såsom vattenlöslig substans för hypertoniska förhållanden och natriumoxalat som absorptionspromotor (0,2 g), vilka vardera var ä (20 g), natriumklorid (3 g) .pulveriserade, sattes.till en oljig bas av jordnötsolja till en total mängd av 100 g för erhållande av rektalkapslar.Tuberctinomycin N-sulfatef as a water-soluble substance for hypertonic conditions and sodium oxalate as absorption promoter (0.2 g), each of which was ä (20 g), sodium chloride (3 g), powdered, was added to an oily base of peanut oil to a total amount of 100 g to obtain rectal capsules.

Exempel 28 _ g "Cefalo2in'Na'(20O g aktivitet), D-fenylglycin (50 g) och natriumklorid (50 g) pulveriserades vardera och blandades till- sammans. Till erhållen blandning sattes "Witepsol W-35", som smälts genom upphettning, till 1 kg, följt av homogen disperge- ring. Dispersionen formades sedan i_en suppositoriebehállare för att tillhandahålla suppositorier om vardera 1 g. ' i Exemnei 29' i ' "Ampitiiiitvwawzoo g aktivitet), n-fenyigiytin (zoo g) och natriumklorid (50 g), som vardera pulveriserats; blandades och erhállen blandning blandades med "Witepsol W-15" som smälts ge- nom upphettning, till en mängd av 1 kg_vilken ytterligare homo- gan.dispergerades. Dispersionen formades i supposítoriebehållare för att tillhandahålla suppositorier på vardera 1 g. “_ Exempel 30 A Fint puivetiserad ampitiiiin-sazo (250 g aktivitet), a- ketosmörsyra (100 g) och fint pulveriserad natriumklorid (50 g) blandades tillsammans. Erhållen blandning blandades med "Witep- sol W-35", som smälts genom upphettning, till en mängd av 1 kg, följd av homogen dispersion. Suppositorier på vardera 1 g forma- des i suppositoriebehâllare.Example 28 - g of "Cephalolin 'Na' (200 g of activity), D-phenylglycine (50 g) and sodium chloride (50 g) were each pulverized and mixed together. To the resulting mixture was added" Witepsol W-35 ", which was melted by heating, to 1 kg, followed by homogeneous dispersion, the dispersion was then formed into a suppository vessel to provide suppositories of 1 g each (in Example 29 'in Ampitiiiitvwawzoo g activity), n-phenyigiytin (zoo g) and sodium chloride ( 50 g), each pulverized; was mixed and the resulting mixture was mixed with "Witepsol W-15" which was melted by heating, to an amount of 1 kg_which was further homogeneously dispersed. The dispersion was formed in suppository containers to provide suppositories of 1 g each. ”- Example 30 A Finely powdered ampitillin sazo (250 g activity), α-ketose butyric acid (100 g) and finely powdered sodium chloride (50 g) were mixed together. The resulting mixture was mixed with "Witepsol W-35", which was melted by heating, to an amount of 1 kg, followed by homogeneous dispersion. Suppositories of 1 g each are formed in suppository containers.

Exempel 31 Fint pulveriserad "Cefalotin-Na" (250 g styrka), etylace- tat (100 g) och fint fördelad natriumklorid (50 g) blandades med sesamolja till en mängd av 1 kg för att bilda en homogen disper- síon. Dispersionen fylldes i alikvoter om vardera 2 g i plastin- jektionscylindrar för erhållande av-intrarektala injektíonspre- paret. 10 15 20 25 30 35 40 n w" "awvlwnvwívn u' W v “y .w 29 Exemgel 32 "Tuberactinomycin-N-sulfat" (500 g styrka), och oxaloättik- syra (100 g) och natriumklorid (50 g) pulveriserades vardera och blandades. Blandningen blandades och dispergerades homogent med "Witepsol H-5", som smälts genom upphettning, till en mängd av 1 kg. Dispersionen formades i suppositoriebehållare för att till- V handahälla suppositorier (vardera 2,5 g). _ 1E ä Exemgel 33 1 :ii Etthundratusen enheter av "Elcitonin", 20 g fint pulveri- serad CyDTA och 50 g fint natriumklorid sattes till "Witepsol H-15", som smälts genom.upphettning, till en mängd av 1 kg och erhållen blandning formades i alikvoter på vardera 1 g i suppositoriebe- hållare för att tillhandahålla suppositorier (1 g).Example 31 Finely powdered "Cephalotin-Na" (250 g strength), ethyl acetate (100 g) and finely divided sodium chloride (50 g) were mixed with sesame oil in an amount of 1 kg to form a homogeneous dispersion. The dispersion was filled in aliquots of 2 g each in plastic injection cylinders to obtain the intra-rectal injection preparation. Examgel 32 "Tuberactinomycin N-sulphate" (500 g strength), and oxaloacetic acid (100 g) and sodium chloride (50 g) were pulverized. each and mixed. The mixture was mixed and homogeneously dispersed with "Witepsol H-5", which was melted by heating, to an amount of 1 kg. The dispersion was formed in suppository containers to provide suppositories (2.5 g each). 1E ä Exemgel 33 1: ii One hundred thousand units of "Elcitonin", 20 g of finely powdered CyDTA and 50 g of fine sodium chloride were added to "Witepsol H-15", which was melted by heating, to an amount of 1 kg and obtained mixture was formed in aliquots of 1 g of suppository container each to provide suppositories (1 g).

Exemgel 34 1 '- Etthundratusen enheter "Elcitonin", 30 g fint pulveriserad natríumfenylpyruvat och 250 g fint pulveriserad mannitol disper- gerades genom upplösning i 0,1-procentig karboxivinylpolymer- lösning (Wake Gel®, framställd av Wako Junyaku Co., Ltd.) till en mängd av 1 kg, som sedan injicerades i plasttillförselbehàl- lare i alikvoter om vardera 1 g för att tillhandahålla intrarek- tala injektionspreparat. _ Exemnel 35 _ Pentamycin (200 g styrka), natriumkaproat (50 g) och nat- riumklorid (50 g) pulveriserades vardera fint och blandades till- sammans. Blandningen blandades med "Witepsol W-35", som smälts genom upphettníng, till en mängd av 1 kg och erhållen blandning formades i suppositoriebehållare för att tillhandahålla 1 g sup- positorier.Example Gel 34 1 '- One hundred thousand units of "Elcitonin", 30 g of finely powdered sodium phenylpyruvate and 250 g of finely powdered mannitol were dispersed by dissolving in 0.1% carboxyvinyl polymer solution (Wake Gel®, manufactured by Wako Junyaku Co., Ltd.). ) to an amount of 1 kg, which was then injected into plastic supply containers in aliquots of 1 g each to provide intrarectal injection preparations. Example 35 Pentamycin (200 g strength), sodium caproate (50 g) and sodium chloride (50 g) were each finely powdered and mixed together. The mixture was mixed with "Witepsol W-35", which was melted by heating, to an amount of 1 kg and the resulting mixture was formed into suppository containers to provide 1 g of suppositories.

Exempel 36 Amicacin-sulfat (ZOO g styrka), Y-ketoglutaminsyra (50 g) och natriumklorid (50 g) fördelades vardera fint och blandades- tillsammans, och "Witepsol H-15", som smälts genom blandning, sattes till blandningen till en mängd av 1 kg. Vidare formades erhållen blandning i suppositoriebehållare för att tillhandahålla 1 g suppositorier.Example 36 Amicacin sulfate (2000 g strength), γ-ketoglutamic acid (50 g) and sodium chloride (50 g) were each finely divided and mixed together, and "Witepsol H-15", which was melt blended, was added to the mixture to a amount of 1 kg. Further, the resulting mixture was formed into suppository containers to provide 1 g of suppositories.

Exemnel 37 "Cefalotin°Na" (200 g styrka), natriumalginat (50 g) nat- riumklorid (50”g), som vardera pulveriserats, blandades och er- hâllen blandning löstes i 2-procentig gelantinlösning till en volym av en liter som sedan fylldes i injektionscylindrar i alikvoter i var- 10 15 20 25 30 35 40 .,,wn,,..,,.. . .__, ,, www, ,,,_ ,, ,, WH", .,,,_.r,¶,<<...,._.,.. _ ,,....._..v ,. .. mwwo, u. - 460 638 50 dera 1 ml för att tillhandahålla intrarektalainjektionspreparat. sxemgei ss ' ' Gentamycin (100 g styrka), natriumpektinat (S0 g) och mannitol (250 g), som vardera pulveriserats, blandades och bland- ningen dispergerades homogent i S-procentig gelatinlösning till w en volym av en liter, som sedan fylldes i injektionscylindrar i ali- "kvoter på wndera1 mlför att tillhandahålla intrarektala injek- tionspreparat. I _ Exemgel 39 _ g Ettusen enheter av "Elcitonin", S0 g natriumpektínat och 250 g mannitol pulveriserades vardera och blandades tillsammans.Example 37 "Cephalotin® Na" (200 g strength), sodium alginate (50 g) sodium chloride (50 g), each of which was powdered, mixed and the resulting mixture was dissolved in 2% gelatin solution to a volume of one liter which then filled into injection cylinders in aliquots in var- 10 15 20 25 30 35 40. ,, wn ,, .. ,, ... .__, ,, www, ,,, _ ,, ,, WH ",. ,,, _. r, ¶, << ..., ._., .. _ ,, ....._. mvwo, u. - 460 638 50 ml of 1 ml to provide intrarectal injection preparations. Gentamycin (100 g strength), sodium pectinate (SO g) and mannitol (250 g), each powdered, were mixed. and the mixture was homogeneously dispersed in 5% gelatin solution to a volume of one liter, which was then filled into injection cylinders in aliquots of 1 ml to provide intrarectal injection preparations. In Example Gel 39 g One thousand units of Elcitonin, SO g sodium pectinate and 250 g mannitol were each pulverized and mixed together.

Erhållen blandning dispergerades homogent i 5-procentíg gela- Itinlösning till en volym av en liter, som sedan fylldes i injek- tionscylindrar ialíkvoter vardera på 1 ml för att tillhandahålla injektionspreparat för vaginalsuppositoreium. 1 Exemnel 40 ' Ettusen enheter "Elcitonin", 50 g natriumpektinat och 250 g mannitol dispergerades homogent i'W1itepsol H-15", som smälts genom upphettning, till en mängd av 1 kg, vilken sedan fylldes i suppositoriebehallare i alikvoter på vardera 1 g för att till- handahàlla rektalsuppositoríer.The resulting mixture was homogeneously dispersed in 5% gelatin solution to a volume of one liter, which was then filled into injection cylinders in 1 ml quotas each to provide vaginal suppository injection preparations. Example 40 'One thousand units of "Elcitonin", 50 g of sodium pectinate and 250 g of mannitol were homogeneously dispersed in Whitepsol H-15 ", melted by heating, to a quantity of 1 kg, which was then filled into suppository containers in aliquots of 1 g each. to provide rectal suppositories.

Exemgel 41 Ettusen enheter "Elcitonin", 50 g natríumalginat och 5 g natriumklorid löstes i 100 ml destillerat vatten och lösningen sattes till "Witcpsol H-5", som innehöll 1 % "Span 60" (fram- ställd av Kao-Atlas Co.) till en mängd av 500 g, vidare följt av homogen emulgering. Emulsionen fylldes i suppositoriebehálla- re i alikvoterpà vardera 1 g för att tillhandahålla rektalsuppo- sitorier.Example 41 One thousand units of "Elcitonin", 50 g of sodium alginate and 5 g of sodium chloride were dissolved in 100 ml of distilled water and the solution was added to "Witcpsol H-5", which contained 1% "Span 60" (manufactured by Kao-Atlas Co. ) to an amount of 500 g, further followed by homogeneous emulsification. The emulsion was filled into suppository containers in aliquots of 1 g each to provide rectal suppositories.

Exemgel 42' 1 "Cefoxitin'Na" (200 g styrka), natriumalginat (50 g) och- natriumklorid (50 g), som vardera pulveriserats, blandades och f dispergerades i "Witepsol H-5", som smälts genom upphettning, _ till en mängd av 1 kg, som sedan fylldes i supposítoriebehálla~ re i alikvoter i vardera 1 g för att tillhandahålla supposito- ggn/sm, -_.l.». ,. __., ~_ rier.Example gel 42 '1 "Cefoxitin' Na" (200 g strength), sodium alginate (50 g) and sodium chloride (50 g), each pulverized, mixed and dispersed in "Witepsol H-5", melted by heating, to an amount of 1 kg, which was then filled into suppository containers in aliquots of 1 g each to provide supposito ggn / sm, -_. l. ». ,. __., ~ _ rier.

Exemegl 43 Exempel 42 upprepades med undantag av att "Cefaaolin'Na" (200 g styrka) användes i stället för "Cefoxitin-Na" för erhàllan-' 1% å: de av suppositorier. '10 15 20 25 40 __ w h. . _.. i, -«“~-«yw-~~. y; w' * w* "vr" W Referensexemgel 1 _ Tio g kommersiellt tillgänglig karboximetylcellulosa'Na löstes i 400 ml 17,5-procentig natriumhydroxidlösning och under- kastades mercisering vid 3 till SCC under kväveatmosfär. Produk- ten späddes till 2 lUßdYhjmfiserat\ættmioch reglerades sedan till pH 11 med saltsyra. Sedan sattes 100 ml av en vattenhaltig lös- ning, som innehöll 5 g bromocyan, till lösningen och reaktionen utfördes vid rumstemperatur i 5 minuter. Efter det att reaktio- nen var över tillsattes stycken av is för att kyla blandningen till lägre än SOC, varpå en vattenhaltig lösning med pH 10 som innehöll 10 mmol ättiksyra, tillsattes och reaktionen utfördes vid 5°C över natten.Example 43 Example 42 was repeated except that "Cefaaolin'Na" (200 g strength) was used instead of "Cefoxitin-Na" to obtain 1% of suppositories. '10 15 20 25 40 __ w h. _ .. i, - «“ ~ - «yw- ~~. y; W '* w * "vr" W Reference Example 1 - Ten g of commercially available carboxymethylcellulose was dissolved in 400 ml of 17.5% sodium hydroxide solution and subjected to mercuration at 3 to SCC under a nitrogen atmosphere. The product was diluted to 2 lUßdYhjm fi serat \ ættmioch and then adjusted to pH 11 with hydrochloric acid. Then, 100 ml of an aqueous solution containing 5 g of bromocyanine was added to the solution, and the reaction was carried out at room temperature for 5 minutes. After the reaction was over, pieces of ice were added to cool the mixture to below SOC, then an aqueous solution of pH 10 containing 10 mmol of acetic acid was added and the reaction was carried out at 5 ° C overnight.

Efter reaktionen neutraliserades reaktionsblandningen med 6N-salt- asparaginsyra och 1 mmol etylendiamintetra- syra, koncentrerades under reducerat tryck, reglerades ytterliga- re till pH 10,5 med 5 N-natriumhydroxidlösning'för_att upplösa olösliga material, som bildats under koncentreringen. Sedan dia- lyserades blandningen mot vatten och ytterligare mot 0,01 N- saltsyra, följt lyofilisering för erhållande av 8,5 g asparagin- syra-karboximetylcellulosa.After the reaction, the reaction mixture was neutralized with 6N-salt-aspartic acid and 1 mmol of ethylenediaminetetraic acid, concentrated under reduced pressure, further adjusted to pH 10.5 with 5N sodium hydroxide solution to dissolve insoluble materials formed during the concentration. Then the mixture was dialyzed against water and further against 0.01 N hydrochloric acid, followed by lyophilization to obtain 8.5 g of aspartic acid-carboxymethylcellulose.

Referensexempel 2 _Natriuma1ginat (1,5 g) löstes i 100 ml destillerat vatten, reglerades till pH 8,0 och 10 mmol hydroxisuccinimid sattes där- till och reaktionen utfördes vid SOC i 60 minuter för erhållande av en aktiverad ester. Efter reaktionen tillsattes 10 mmol amino- diättiksyra för att verkställa reaktionen. Sedan sattes reaktions- blandningen till "Cefadex G-200" och eluerades med 10 mM fosfat- buffert (pH 6,5). De eluerade fraktionerna utvanns och lyofili- serades för erhållande av 1,0 g iminodiättiksyra-alginsyra{ Referensexempel 3 Referensexempel 2 upprepades med undantag av 1,5 g karboxi- metylstärkelse-Na användes i stället för natriumalginat för er- hållande av 0,8 g iminodiättiksyra-karboximetylstärkelse.Reference Example 2 Sodium alginate (1.5 g) was dissolved in 100 ml of distilled water, adjusted to pH 8.0 and 10 mmol of hydroxysuccinimide was added thereto, and the reaction was carried out at 5 ° C for 60 minutes to obtain an activated ester. After the reaction, 10 mmol of aminodiacetic acid was added to effect the reaction. Then the reaction mixture was added to "Cefadex G-200" and eluted with 10 mM phosphate buffer (pH 6.5). The eluted fractions were recovered and lyophilized to give 1.0 g of iminodiacetic acid-alginic acid {Reference Example 3 Reference Example 2 was repeated except for 1.5 g of carboxymethyl starch-Na was used instead of sodium alginate to obtain 0.8 g iminodiacetic acid-carboxymethyl starch.

Referensexempel 4 A Under användning av en kommersiell tillgänglig löslig stär- kelse, efter aktivering på liknande sätt såsom i referensexem- pel 1, bringades den att reagera med glycin för erhållande av 4 7,6 g glycin-stärkelse.Reference Example 4 A Using a commercially available soluble starch, after activation in a similar manner as in Reference Example 1, it was reacted with glycine to obtain 7.6 g of glycine starch.

Referensexempel 5 Efter det att den kommersiellt tillgänglig natriumpolyak- rylat underkastats aktiverad! förestring på liknande sätt som . -r_,._._. _- 10 15 t 32 460 638 i referensexempel 2, bringades reaktionsprodukten att reagera med glycin för erhållande av 8,2 g glycin-polyakrylsyra.Reference Example 5 After the commercially available sodium polyacrylate has been subjected to activated! esterification in a similar way as. -r _, ._._. In Reference Example 2, the reaction product was reacted with glycine to give 8.2 g of glycine-polyacrylic acid.

~ReferensexemPel 6' En blandning av etylendiamintetraättiksyra, ättiksyra, an- hydríd och pyridin underkastades reaktion vid 65°C i 24 timmar för erhållande av dihydrid av etylendiamintetraättiksyra. Pro- dukten sattes sedan tíll dímetylformamid och ytterligare dextran tillsattes för att utföra reaktionen. Destillerat vatten sattes till reaktionsblandningen och sedan erhölls etylendiamin-dextran genom filtrering..' Referensexempel 7 Efter det att hydrochelidonsyra omvandlats till en aktiv ester på liknande sätt som referensexempel 6, bringades estern att reagera med albumin för erhållande av hydrochelídonsyra-a1- bumin. ---_ _ ~ n - - - n-Reference Example 6 'A mixture of ethylenediaminetetraacetic acid, acetic acid, anhydride and pyridine was reacted at 65 ° C for 24 hours to obtain dihydride of ethylenediaminetetraacetic acid. The product was then added to dimethylformamide and additional dextran was added to carry out the reaction. Distilled water was added to the reaction mixture, and then ethylenediamine-dextran was obtained by filtration. Reference Example 7 After hydrochelidonic acid was converted to an active ester similar to Reference Example 6, the ester was reacted with albumin to obtain hydrochelidonic acid α-bumine. ---_ _ ~ n - - - n-

Claims (3)

55 l 1160 ess55 l 1160 ess 1. Suppoaitoriepreparat med utmärkt absorptionsegenskap, k ä n n e t e c k n a t av minst 1 vikt/vikt X av ett vatten- lösligt salt, eller minst 0,25 M av ett vattenlöaligt socker, minst 0,5 vikt/vikt X av en vattenlöelig förening med minst en kelaterende ligand, som utväljea från kerboxyleyragrupp, eulfoneyragrupp, foeforayragrupp, fenoliek hydroxylgrupp, hydroxylgrupp, karbonylgrupp, eminogrupp, iminogrupp eller blandningar därav och en vettenlöelig medicin.A suppository preparation having an excellent absorption property, characterized by at least 1 w / w X of a water-soluble salt, or at least 0.25 M of a water-soluble sugar, at least 0,5 w / w X of a water-soluble compound having at least one chelating ligand, which is selected from kerboxylic acid group, eulphonic acid group, foeforayra group, phenolic hydroxyl group, hydroxyl group, carbonyl group, emino group, imino group or mixtures thereof and a wettable drug. 2. Preparat enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a t därav, att den vattenlöeliga föreningen med kelaterande verkan är en vettenlöeliq förening med leg molekylvikt och med en eller flera kelaterande llgander.2. A composition according to claim 1, characterized in that the water-soluble compound having a chelating action is a hydrogen-soluble compound having a low molecular weight and having one or more chelating agents. 3. Preperat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n e t därav, att den vattenlösliqa föreningen med kelaterande verkan är en vettenlöelig makromolekylär förening med 2 eller flere kelaterende liqender. ÄA composition according to claim 1, characterized in that the water-soluble compound having a chelating action is a water-soluble macromolecular compound having 2 or more chelating ligands. Ä
SE8200103A 1981-01-14 1982-01-11 SUPPOSITORY PREPARATION WITH FORERBAETTRAD ABSORPTION PROPERTY SE460638B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56003263A JPS57118509A (en) 1981-01-14 1981-01-14 Novel preparation of high absorbability
JP18150881A JPS57146723A (en) 1981-03-06 1981-11-11 Pharmaceutical preparation having improved absorption
JP56184861A JPS5885813A (en) 1981-11-17 1981-11-17 Drug preparation having high absorbability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8200103L SE8200103L (en) 1982-07-15
SE460638B true SE460638B (en) 1989-11-06

Family

ID=27275728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8200103A SE460638B (en) 1981-01-14 1982-01-11 SUPPOSITORY PREPARATION WITH FORERBAETTRAD ABSORPTION PROPERTY

Country Status (3)

Country Link
FR (1) FR2497669B1 (en)
GB (1) GB2092002B (en)
SE (1) SE460638B (en)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4900730A (en) * 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
JPS58140026A (en) * 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd Pharmaceutical having improved absorbability
US4476116A (en) * 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US4542020A (en) * 1984-08-17 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Long-lasting adhesive antifungal suppositories
HU198626B (en) * 1986-05-27 1989-11-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising somatostatin analogues as active ingredient
US5554388A (en) * 1989-02-25 1996-09-10 Danbiosyst Uk Limited Systemic drug delivery compositions comprising a polycationi substance
IT1244500B (en) * 1991-03-21 1994-07-15 Pulitzer Italiana USE OF TROMETAMINE MINERAL SALTS IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON CALCITONIN ADMINISTRABLE BY RECTAL ROUTE IN HUMAN THERAPY
US5571788A (en) * 1991-12-09 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Stable calcitonin pharmaceutical compositions
EP1251867A4 (en) 2000-02-04 2004-12-08 Unigene Lab Inc Nasal calcitonin formulations
JP2006515629A (en) * 2003-01-23 2006-06-01 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド Absorption enhancer
CN101516390B (en) 2006-09-27 2012-08-29 旭化成制药株式会社 Agent for preventing development of reflex sympathetic dystrophy after stroke
KR101686271B1 (en) 2009-11-18 2016-12-13 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 Preventive and/or therapeutic and/or aggravation suppressing agent for human arthritis deformans

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB761809A (en) * 1953-09-02 1956-11-21 Merck & Co Inc Solid pharmaceutical preparation containing streptomycin and/or dihydrostreptomycin
GB1061426A (en) * 1964-05-22 1967-03-15 Olin Mathieson Water-soluble penicillin composition
GB2051574B (en) * 1979-05-10 1984-01-18 Kyoto Pharma Ind Adjuvant for promoting absorption of pharmacologically active substances through the rectum
AU541247B2 (en) * 1979-12-20 1985-01-03 R.P. Scherer Corporation Adjuvants for rectal delivery of drug substances

Also Published As

Publication number Publication date
GB2092002B (en) 1985-09-11
SE8200103L (en) 1982-07-15
FR2497669B1 (en) 1987-08-21
GB2092002A (en) 1982-08-11
FR2497669A1 (en) 1982-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4609640A (en) Preparation having excellent absorption property
US4900730A (en) Preparation which promotes the absorption of peptides
US5714477A (en) Pharmaceutical composition containing heparin, heparin fragments or their derivatives in combination with glycerol esters
SE460638B (en) SUPPOSITORY PREPARATION WITH FORERBAETTRAD ABSORPTION PROPERTY
AU2006250765A1 (en) Injectable compositions and process for preparation of such compositions
RU97107611A (en) DRUGS OF ALPHA-INTERFERON IN THE FORM OF STABLE AQUEOUS SOLUTION
KR950703988A (en) AQUEOUS PHARMACEUTICAL PREPARATIONS OF G-CSF WHTH A LONG SHELF LIFE
EP0970703A1 (en) Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
UA57083C2 (en) Pharmaceutical formulation comprising voriconazole
JPH05506245A (en) Pharmaceutical composition of florfenicol
HU202761B (en) Process for producing stabilized erythropoietin compositions
SA04250119B1 (en) Combinations containing piperacillin and tazobactam are useful for injection
US4409233A (en) Highly concentrated preparations of dopa compounds
JPH05503940A (en) Novel insulin composition
CA1184492A (en) Preparation having excellent absorption property
AU8008300A (en) Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug and xanthan gum
JPS60172923A (en) Stable aqueous solution containing platinum cis-dichlorodiammine for injection solution
CN1125635C (en) Enrofloxacine injection or infusion solutions
NZ532936A (en) Ready-to-use paracetamol injection solutions containing propylene glycol as the only cosolvent
JP3597239B2 (en) Stable eye drops
CN103142509B (en) A kind of injection bortezomib pharmaceutical composition
JPH0418022A (en) Stable aqueous solution of piroxicam and production thereof
JPH05139955A (en) Stable instillation
JPH11302197A (en) Hyaluronic acid-stabilizing composition
JPH04506974A (en) Pharmaceutical preparations of glycosylated proteins for dissolving blood clots and methods for their production

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8200103-3

Effective date: 19930810

Format of ref document f/p: F