WO2011062073A1

WO2011062073A1 - ヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤

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Publication number: WO2011062073A1
Application number: PCT/JP2010/069742
Authority: WO
Inventors: 俊則石津谷; 龍彦黒田
Original assignee: 旭化成ファーマ株式会社
Priority date: 2009-11-18
Filing date: 2010-11-05
Publication date: 2011-05-26
Also published as: EP2502632A1; IL217722A0; IL217722B; CA2770340A1; CA2770340C; US20110172154A1; MX339484B; AU2010320272A1; JPWO2011062073A1; US20130012440A1; RU2012125066A; EP2502632B1; KR20120116901A; BR112012002391A2; KR101686271B1; CN102686236A; NZ598856A; MX2012003892A; ES2616004T3; JP5969763B2

Abstract

【課題】ヒト変形性膝関節症の予防および／または治療および／または増悪抑制に極めて有用な医薬の提供。【解決手段】ヒト変形性膝関節症を予防および／または治療および／またはその増悪化を抑制するための活性成分として、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を含むことを特徴とする医薬。

Description

ヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤

　本発明は、ヒト変形性膝関節症を予防および／または治療および／またはその増悪化を抑制するための活性成分として、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を含むことを特徴とする医薬に関する。

　変形性膝関節症（ｋｎｅｅ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）は、関節軟骨、半月板、靭帯などの関節を構成する組織の慢性退行性増殖性疾患である。変形性膝関節症による関節の痛み、次第に進行する関節の変形による歩行障害は、日常生活動作（ＡＤＬ）と生活の質（ＱＯＬ）を著しく低下させる［非特許文献１］。日本国内において、変形性膝関節症の患者数は２００９年現在、７００万人から１，０００万人と推計され、さらに無症候性でＸ線学的に変形性膝関節症性変化を認める例も含めると３，０００万人にも及ぶとされており、変形性膝関節症の発症予防や治療法の確立は社会的命題のひとつである。

　変形性膝関節症の治療は保存療法と手術療法からなるが、現在において病勢の進行を抑制する治療法は存在せず、保存療法では徐痛、抗炎症等の対症療法が中心となる。保存療法に抵抗する症例では高位脛骨骨切り術や人工関節置換術などの手術療法が適応されるが、出血、感染、深部静脈血栓・肺塞栓症、人工関節の磨耗やゆるみ等、多くの合併症や問題が報告されており、変形性膝関節症の治療実態は決して満足のゆくものではない［非特許文献１］。

　これまで、病勢の進行抑制が期待される治療薬の創薬研究が世界中で行われ、実際に、変形性膝関節症の動物モデルで薬効が確認された複数の候補物質が臨床で評価されたが、その殆どが失敗に終わっている。例えばリセドロネートはモルモット自然発症モデルで軟骨変性の抑制効果が確認された［非特許文献２］、［非特許文献３］が、変形性膝関節症患者を対象とした臨床試験では薬効確認には至らなかった［非特許文献４］。

　また、コンドロイチンとグルコサミンの合剤では、ラット前十字靭帯切除モデルにおいて軟骨変性を抑制することが病理組織学的に確認された［非特許文献５］。一方、変形性膝関節症患者を対象とした臨床試験においては疼痛改善作用［非特許文献６］、関節腔幅（ＪＳＷ）減少抑制作用・病態進行抑制作用［非特許文献７］、歩行距離改善作用・ＷＯＭＡＣ（変形性関節症に特異的なＱＯＬ評価尺度）改善作用［非特許文献８］で、共に効果が認められなかった。

　またさらに、ドキシサイクリンではイヌ前十字靭帯切除モデルにおいて、病態の進行予防効果が確認され［非特許文献９］、発症初期の変形性関節症に対して改善効果が期待されたが、変形性膝関節症患者を対象とした臨床試験では発症初期に相当する軽症膝において、ＪＳＷ減少抑制作用・疼痛改善作用が認められなかった［非特許文献１０］。

　またさらに、ヒアルロン酸ではウサギ前十字靭帯切除モデルでの病態進行抑制作用［非特許文献１１］やウサギ半月板傷害モデルでの治癒促進作用［非特許文献１２］が報告され、また変形性膝関節症患者から採取された軟骨細胞を用いた研究においても、軟骨基質分解酵素産生抑制作用［非特許文献１３］、軟骨細胞のアポトーシス抑制作用［非特許文献１４］などが観察されたが、変形性膝関節症患者を対象とした臨床試験のメタ解析によると、病態進行抑制薬としてのヒアルロン酸の有効性は疑問視されるに至っている［非特許文献１５］［非特許文献１６］。

　またさらに、エストロゲンでは睾丸摘出マウス［非特許文献１７］、卵巣摘出ラット［非特許文献１８］、卵巣摘出サル［非特許文献１９］でそれぞれ関節変性の改善作用が報告されているが、臨床成績のシステマティック・レビューではエストロゲン療法の効果は明確には認められず、変形性股関節症のリスクはむしろ増加していることが報告された［非特許文献２０］
このように、変形性膝関節症においては、被験物質の示す薬効が動物モデルと臨床とで乖離していることが多い。実際、動物モデルに対しては、変形性膝関節症の研究手段としての妥当性に疑問が提示されており［非特許文献２１］、臨床効果を予測できるゴールド・スタンダードな動物モデル構築の必要性が指摘されている［非特許文献２２］。従って、既存の動物モデルにおける試験成績からヒトにおける有効性を予測することは不可能であり、拠って、現状においては、ヒトにおける変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤の発見・同定は、ヒトでの試験が唯一の評価手段とならざるを得ない。

特許３９０１７６１号公報特開平７－２３８０３３号公報特開２００６－１３７７６８号公報特開昭６４－１６７９９号公報ＷＯ０２／００２１３６号パンフレット

　本発明は、ヒト変形性膝関節症の予防および／または治療および／または増悪抑制に極めて有用な薬剤を同定し、提供することを目的とする。

　本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、副甲状腺ホルモン（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　Ｈｏｒｍｏｎｅ：ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を、１週間に１回、ヒトに投与すると、変形性膝関節症の症状が著しく抑制されることを発見した。

　これまで、ＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体については、骨粗鬆症治療薬として、腰椎骨密度増加作用、大腿骨頸部骨密度増加作用、椎体骨折抑制作用、非椎体骨折抑制作用がそれぞれヒトにおいて実証されていた［非特許文献２３］。しかしながら、ヒトにおいて、ＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体の変形性膝関節症の予防効果、治療効果、増悪抑制効果を示す報告は皆無であった。より詳しくは、従来、僅かに変形性関節症モデルラットを使ったＰＴＨの治療効果が報告されてはいたが［非特許文献２４］、背景技術の項で述べたように、動物モデルにおける試験成績からヒトにおける有効性を予測することは不可能であることも同時に示されており[非特許文献２１、２２等]、結局、先行文献のいずれにおいても、ＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体のヒト変形性膝関節症に対する治療効果は勿論のこと、その予防効果、増悪抑制効果を示すデータも一切開示されておらず、また、従って、本発明を示唆するものも存在しなかった。

　また、これまでに、培養された軟骨細胞／軟骨組織に対するＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体の作用が報告されてはいるが［非特許文献２５～２８］、いずれも培養細胞に対する効果の所見に過ぎず、それらは決してヒトの生体内での効果を記述するものではないばかりか、それらの文献間でさえも当該実験結果から導き出される結論や予測が互いに異なっているように、培養細胞／組織に対するＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体の作用は、細胞／組織が由来する動物種や細胞種、細胞密度、細胞の分化段階、刺激時間によって大きく影響を受けることも公知であることからすれば［非特許文献２９］、高々、培養実験での所見が、ヒト生体での効果予測に短絡し得ないことは明白である。

　さらに、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒＰ）は、［特許文献１］において変形性関節症および炎症性関節疾患治療剤として記載されてはいるが、そもそもＰＴＨｒＰは、ＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体とは化学構造的に全く異なる物質であるのみならず、その生理作用についても、カルシウム代謝調節作用が主であるＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体とは異なって、歯の萌出、乳頭・乳腺組織形成などといった、上皮細胞と間葉系細胞の相互作用に主として関わっているもので［非特許文献３０］、さらに変形性膝関節症患者における関節液中には高濃度のＰＴＨｒＰが認められることから、むしろＰＴＨｒＰは変形性膝関節症の増悪因子としての可能性さえ指摘されている［非特許文献３１～３２］。従って、上記[特許文献１]の記載もまた、ヒトにおけるＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の変形性膝関節症に対する予防効果および／または治療効果および／または増悪抑制効果を予測させ得るものではない。

　また、［特許文献２］および［特許文献３］は、外科的軟骨整復術促進薬としてＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体を使用する技術を記載してはいるが、当該技術は、軟骨下骨まで達するように関節軟骨を外科的に掻爬する手術時に限定してＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体を補助的に使用するものであるのに対し、本発明は、軟骨の退行変性を特徴とする変形性膝関節症を対象とし、且つその予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤に関するものであるから、両者が意図する作用機作は全く異なる。さらに、背景技術で述べたように、［特許文献２］および［特許文献３］での試験例として記載されている動物モデルでの試験成績からヒトにおける有効性を予測することは不可能であり、そのことからも既に上記先行文献の知見が、ヒトにおけるＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体の変形性膝関節症に対する予防効果および／または治療効果および／または増悪抑制効果を予測させ得るものではない。

　最後に、特に重要な点は、変形性膝関節症では病態の進行と共に軟骨下骨の周辺部などで骨棘が形成され、骨棘自体またはその遊離体によって稼動域制限が生じ、患者のＡＤＬやＱＯＬ低下の大きな要因となるが、骨棘形成には骨形態誘導因子－２（ＢＭＰ－２）や形質転換増殖因子－β（ＴＧＦ－β）が関与していることが報告されており［非特許文献３３～３５］、さらに、ＢＭＰ－２やＴＧＦ－βは骨形成促進因子として知られていることから、同様に骨形成促進作用を有するＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体の投与は、当業者にとって、むしろ変形性膝関節症の発症を促進、および／または変形性膝関節症を増悪させてしまう危険性を明瞭かつ容易に推測させたと考えられる。実際、変形性膝関節症患者の軟骨下骨由来骨芽細胞におけるインスリン様成長因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）の産生量は病態の進行と正相関しており、さらにＩＧＦ－Ｉ産生を亢進させる生体因子のひとつとしてＰＴＨが働きうる可能性が指摘されていたのである［非特許文献３６］。

　以上の背景技術に反して、本発明者らは、ヒト変形性膝関節症に対するＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体の効果を臨床試験によって鋭意、検討したところ、それらがヒト変形性膝関節症に対して極めて優れた予防効果および／または治療効果および／または増悪抑制効果を見出し、本発明を完成させた。

　つまり、本発明者らがここで初めて明らかにするＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体のＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体の変形性膝関節症に対する臨床効果に関してはこれまでも全く不明であって、単に、そこからは当該効果の予測さえ不可能な動物モデルおよび培養細胞を用いた試験が報告されていたに過ぎず、さらにその一部では、各報告間でさえも結果や考察が一定せず、また、むしろ本発明のＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体などは、変形性膝関節症の増悪因子としての役割さえ示唆されていたのであるから、本発明者らが臨床試験を行うことによって初めて見出したゆるぎないヒトでのエビデンスは、医療技術の進歩上、極めて有用であり、且つ画期的な発見であった。

　またさらに、本発明のＰＴＨおよびＰＴＨ誘導体が骨粗鬆症治療薬の有効成分として優れた腰椎骨密度増加作用、大腿骨頸部骨密度増加作用、椎体骨折抑制作用、非椎体骨折抑制作用も有しているのは前述のとおりであるため[非特許文献２３]、特に、骨粗鬆症と変形性膝関節症を合併する患者のための医薬とすることも有利であり、そのような医薬は、関連する医療目的に極めて合致していると共に、患者や医療提供者の負担軽減に繋がり、医療経済学的見地からも極めて有意義な発見である。

　従って、本発明は、ヒト変形性膝関節症を予防および／または治療および／またはその増悪化を抑制するための活性成分として、ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体を含有することを特徴とする医薬に関する。

　また、本発明は、その好適な一態様として、ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－８４）であるヒト変形性膝関節症の予防用および／または治療用および／または増悪抑制用医薬に関する。

　また、本発明の別の好適な一態様は、ＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１－３４）であるヒト変形性膝関節症の予防用および／または治療用および／または増悪抑制用医薬に関する。

　さらに本発明は、骨粗鬆症に合併するヒト変形性膝関節症を予防および／または治療および／またはその増悪化を抑制するための活性成分として、ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体を含有することを特徴とする医薬に関する。

　同じく、本発明は、その好適な一態様として、ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－８４）である骨粗鬆症に合併するヒト変形性膝関節症の予防用および／または治療用および／または増悪抑制用医薬に関する。

　また、本発明の別の好適な一態様は、ＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１－３４）である骨粗鬆症に合併するヒト変形性膝関節症の予防用および／または治療用および／または増悪抑制用医薬に関する。

　さらに本発明は、前記医薬を用いるヒト変形性膝関節症の予防方法および／または治療方法および／または増悪抑制方法に関して、当該ヒト変形性膝関節症の好適な予防方法および／または治療方法および／または増悪抑制方法の対象の例として骨粗鬆症に合併するヒト変形性膝関節症を記述する。

　本発明のヒト変形性膝関節症を予防および／または治療および／またはその増悪化を抑制するための活性成分として、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を含有することを特徴とする医薬は、ヒトにおいて極めて有効に変形性膝関節症を予防および／または治療および／または増悪化を抑制することができ、またさらに、本発明の医薬は、骨粗鬆症を合併したヒト変形性膝関節症を予防および／または治療および／または増悪化を抑制することができる。

　本発明の医薬における「活性成分」とは副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を示す。

　本発明におけるＰＴＨとは、少なくとも生体内で血中カルシウム濃度上昇作用を有するペプチドホルモンであればいずれでもよく、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的手法で製造されたＰＴＨ、化学的に合成されたＰＴＨを包含し、好ましくは８４個のアミノ酸から成るヒトＰＴＨ（ヒトＰＴＨ（１－８４））を含む。

　また、ＰＴＨ誘導体とは生理学上活性なＰＴＨフラグメントやそれらの改変体を指し、例えば前記のＰＴＨの部分ペプチドや、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置換したもの、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸の一部を欠失したもの、およびＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドに１種以上のアミノ酸を付加したペプチドなどで、天然型ＰＴＨの持つ全ての生物活性または一部の生物活性を有するペプチドを意味する。

　ＰＴＨ誘導体のより具体的な例としては、例えばヒトＰＴＨ（１－３４）、ヒトＰＴＨ（１－３１）、ヒトＰＴＨ（１－３６）、ヒトＰＴＨ（１－６４）、ヒトＰＴＨ（３５－８４）、ヒトＰＴＨ（１－１４）、ウシＰＴＨ（１－３４）などが挙げられる。

　特に、ＰＴＨ（１－３４）は、副甲状腺ホルモンのＮ末端から３４アミノ酸までの３４個のアミノ酸から成る副甲状腺ホルモンフラグメントに対応するものであるが、天然型ＰＴＨの生物活性は、このＰＴＨ（１－３４）によって再現されることが知られており（生化学辞典、東京化学同人、１９８４）、臨床的にも副甲状腺機能の診断薬や骨粗鬆症に対する治療薬として使用されている。従って、本発明における活性成分には、これらのＰＴＨ誘導体も当然に包含される。

　さらにアミノ酸置換の好ましい例としては、８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、１８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、３４位における構成アミノ酸のチロシンへの置換などが挙げられる。

　しかるに、本発明で変形性膝関節症の発症を予防し、および／または該疾患を治療し、および／またはその増悪化を抑制するための医薬として用いられる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体には、前記のとおり、生体内で血清カルシウム濃度上昇作用を示すペプチドホルモンであれば、それらの全てが本発明の意図するものとして包含され得る。つまり、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体であって、本発明の定義および目的において使用され得るものは、本明細書に具体的に例示するもの以外のものであっても、生体内で血清カルシウム濃度上昇作用を示すかぎり本発明に包含される。例えば好ましい例としては、ヒトＰＴＨ（１－８４）、ヒトＰＴＨ（１－３４）、ヒトＰＴＨ（１－３７）、ヒトＰＴＨ（１－３８）、ヒトＰＴＨ（１－３４）－ＮＨ２などが挙げられ、さらに好ましくはヒトＰＴＨ（１－８４）またはヒトＰＴＨ（１－３４）が挙げられる。

　上記のＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体は極めて低毒性であり、例えばヒトＰＴＨ（１－３４）をマウス、およびラットに静脈内、筋肉内、皮下、経口の各経路で３３００または２０００単位／kg（体重）投与しても致死的毒性は全く観察されなかった。

　本発明の医薬は変形性関節症、特に変形性膝関節症の予防および／または治療および／または増悪抑制に有用である。またさらに、本発明の医薬は骨粗鬆症を合併した変形性関節症、特に骨粗鬆症を合併した変形性膝関節症の予防および／または治療および／または増悪抑制に有用である。

　本明細書で使用する「変形性関節症」という語は、「関節軟骨・関節構成体の退行性変性と、それに続発する軟骨・骨の破壊および増殖性変化の結果起こる疾患」と定義され、特に「変形性膝関節症」は「上記の変化が膝関節で生じた結果、関節症状や徴候を呈する疾患」と定義される［非特許文献３７］。さらに詳細な定義は［非特許文献３８～３９］を参照すればよい。

　また日常診療的側面から言えば、変形性関節症または変形性膝関節症の診断基準に照らして、本発明の医薬によって予防および／または治療および／または増悪抑制されるべき変形性膝関節症を定義することも可能である。変形性関節症または変形性膝関節症の診断基準は公的に提唱されているガイドラインや、各医療施設で設定されている基準などを使用することができるが、例えば、世界中で広汎に利用されている診断基準として、米国リウマチ学会が１９８６年に提唱した変形性膝関節症分類基準［非特許文献４０］があり、これを参考に、本発明の医薬によって予防および／または治療および／または増悪抑制されるべき変形性膝関節症を定義することが可能である。

　本発明の医薬は、変形性膝関節症として上記のように定義された病態を予防および／または治療および／または増悪化を抑制するために用いられるものであって、対象となる病態が定義された変形性膝関節症の病態範疇に含まれる限り、その使用は制限されるものではない。

　いっぽう、本明細書で使用する「骨粗鬆症」という語は、「骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大し易くなる骨格疾患」と定義され、２０００年のアメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）コンセンサス会議で定義された疾患を指す［非特許文献４１］。さらに日常診療的側面から言えば、骨粗鬆症の診断基準に照らして、本発明の医薬によって予防および／または治療および／または増悪抑制されるべき変形性膝関節症に合併する骨粗鬆症を定義することも可能である。骨粗鬆症の診断基準としては公的に提唱されているガイドラインや、各医療施設で設定されている基準などを使用することができるが、例えば、日本骨代謝学会が１９９７年に提唱した診断基準［非特許文献４２］などが参照可能である。

　骨粗鬆症は、一般的に、基礎疾患の存在しない原発性骨粗鬆症と、種々の内分泌疾患や血液疾患などの他の疾患に伴う続発性骨粗鬆症とに病型分類されるが、本発明の医薬によって予防および／または治療および／または増悪化を抑制される変形性膝関節症はいずれの病型の骨粗鬆症に合併していてもよく、骨粗鬆症の病型、進行度、既存骨折の有無などによって何ら制限されるものではない。しかしながら、変形性膝関節症と骨粗鬆症が合併する場合があるといっても、本発明の変形性膝関節症として定義される病態と、骨粗鬆症として定義される病態、しかるに、変形性膝関節症の予防／治療／増悪抑制処置の対象となる患者と、骨粗鬆症処置の対象となる患者は必ずしも同一ではない場合があることにも留意されるべきである。つまり、骨粗鬆症では骨量の減少を伴うのが原則であるが、これに対して、変形性膝関節症では、関節軟骨が擦り減ることを補うために、骨がむしろ増殖・硬化している病態像を示すことが多い。また、Ｄｅｑｕｅｃｋｅｒらは、骨粗鬆症が「やせ体型」に多いのに対して、変形性膝関節症は「肥満型」に多く、臨床的な観点からも、そのいずれかの疾患のみを発症する患者が少なくないことを指摘している（Ｄｅｑｕｅｃｋｅｒ　Ｊ，　Ｇｏｒｉｓ　Ｐ．　”Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ”　ＪＡＭＡ　２４９　１４４８－１４５１　１９８３参照）。

　したがって、本発明の医薬は、ヒト変形性関節症の予防および／または治療および／または増悪抑制に用いることが好ましく、さらに本発明の医薬は、骨粗鬆症に合併したヒト変形性膝関節症の予防および／または治療および／または増悪抑制に用いることも、よりいっそう好ましい。

　本発明の医薬を製造するにあたっては、活性成分であるＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体に、必要により製薬上許容される補助成分を添加して医薬組成物となすことが好ましい。ただし、通常の使用状況下でＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の薬学的効力を実質上、低下させるような相互作用がないように、補助成分の選択と活性成分との混合を適合させるのが好ましい。また薬学上許容される補助成分は勿論、ヒトへの投与に際して何ら安全上の問題が無いほど、充分に高い純度と充分に低い毒性とを兼ね備えていることが望ましい。薬学上許容される補助成分としては、例えば糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、植物油、ポリオール類、アルギン酸、等張化剤、緩衝剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、保存剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、抗微生物剤などが挙げられる。

　本発明の医薬の薬剤形態としては、例えば注射剤、直腸吸収剤、膣吸収剤、経鼻吸収剤、経皮吸収剤、経肺吸収剤、口腔内吸収剤、経口投与剤などが挙げられるが、これらの具体的な投与形態については何ら限定されるものではない。

　例えば、本発明の医薬を注射剤として投与する場合には、好ましくは筋肉内投与または皮下投与または静脈内投与のためのものとして適合され得、また、直腸吸収剤・膣吸収剤として投与する場合には一般に坐薬の形態とされてよく、経鼻吸収剤・経皮吸収剤として投与する場合には適当な吸収促進剤を添加した製剤の形態としてよいし、さらに経肺吸収剤として投与する場合には適当な分散剤もしくは水、および噴射剤を含有するエアゾール組成物の形態となしてもよい。口腔内吸収剤として投与する場合には適当な吸収促進剤を添加して例えば舌下錠などの形態で使用され得、また経口投与剤として投与する場合にはリポソーム製剤、マイクロカプセル製剤などの経口用としての形態とすることもできる。

　より具体的な例としては、本発明の医薬を注射剤として処方する場合には、例えばヒトＰＴＨ（１－３４）を、緩衝剤、等張化剤およびｐＨ調節剤を適量溶解した注射用蒸留水に溶解し、除菌フィルターを通して滅菌したものをアンプルに分注することによって、所望の注射剤を調製し得る。

　また、本発明の医薬を直腸吸収剤、膣吸収剤として処方する場合には、例えばヒトＰＴＨ（１－３４）を、ベクチン酸ナトリウムやアルギン酸ナトリウムなどのキレート能を有する吸収促進剤および塩化ナトリウムやグルコースなどの高張化剤を適宜選択使用して、それらとともに蒸留水または油性溶媒に溶解または分散して直腸・膣注入坐剤または坐剤となし得る（英国特許第２０９２００２号明細書、同第２０９５９９４号明細書参照）。

　また、本発明の医薬を経鼻吸収剤として処方する場合には、例えばヒトＰＴＨ（１－３４）に対して、水溶性有機酸であるグルクロン酸、コハク酸、酒石酸などの吸収促進剤を添加した液剤あるいは粉末剤となし得る（特開昭６３－２４３０３３号公報、特開昭６３－３１６７３７号公報、特開平１－２３０５３０号公報、特開平２－１１１号公報、特開平２－１０４５３１号公報）。更に、例えばヒトＰＴＨ（１－３４）に適宜乳剤を加えて経鼻吸収剤を得ることもできる（特開平４－９９７２９号公報）。

　また、本発明の医薬を経皮吸収剤として処方する場合には、例えばＡｚｏｎｅなどの吸収促進剤を添加して皮膚からの活性成分の吸収を促進させる方法（日本薬剤学会第2年会、講演要旨集ｐ５７－５８）や、イオントフォレーシスによる方法（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５０７，３２，１９８８）が報告されているので、これらの技術を参考にして本発明の医薬を調製してもよい。

　さらに、本発明の医薬を経肺吸収剤として処方する場合には、例えばアルラセル、スパン８０などの分散剤と共に活性成分を粉砕研和して均質なペーストとし、次いでこのペーストを冷却したフレオン１１、フレオン１２などの噴射剤中に分散させた後、弁を備えた容器に充填して得る方法（特開昭６０－１６１９２４号公報）などが開示されているので、これらの技術を参考にして本発明の医薬を調製すればよい。

　また、本発明の医薬を口腔内吸収剤として処方する場合には、活性成分に対して、例えばアスコルビン酸類・酸性アミノ酸類・クエン酸類・不飽和脂肪酸類などを単独、あるいは2種類以上を組み合わせ、グルコースなどの賦形剤、およびメントールなどの矯味矯臭剤などを添加してトローチ剤、舌下錠、粉末剤などを調整する方法（特開昭５６－１４０９２４号公報）などが開示されているので、これらの技術を参考にして本発明の医薬を調製すればよい。

　さらに本発明の医薬を経口投与剤として処方する場合には、例えばＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の経口投与剤を調製する方法（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１８．９６４－９７０．２００１）などが開示されているので、これらの技術を参考にして本発明の医薬を調製すればよい。

　本発明の医薬に活性成分として含まれるＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の投与量は、年齢、体格、性別、対象者の健康度、投与されるＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の比活性、薬剤形態、投与頻度などによって異なるが、例えば骨粗鬆症治療のために皮下投与で用いられるヒトＰＴＨ（１－３４）の有効投与量を基準にした場合には、１０単位／ｍａｎ／日（週）～２０００単位／ｍａｎ／日（週）であり、好ましくは２０単位／ｍａｎ／日（週）～１０００単位／ｍａｎ／日（週）であり、より好ましくは６０単位／ｍａｎ／日（週）～７００単位／ｍａｎ／日（週）であり、さらに好ましくは１００単位／ｍａｎ／日（週）～２００単位／ｍａｎ／日（週）である。また、それらの有効投与量を、それに対応する重量を基準として投与する場合には、所与のＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の該有効投与量（単位）を、例えばＭａｒｃｕｓらの論文［非特許文献４４］に記載の活性測定法により、重量基準の有効投与量に換算することができる。例えば、皮下投与で用いられるヒトＰＴＨ（１－３４）の重量基準の有効投与量の一例では、約３μｇ／ｍａｎ／日（週）～約５６０μｇ／ｍａｎ／日（週）であり、好ましくは約６μｇ／ｍａｎ／日（週）～約２８０μｇ／ｍａｎ／日（週）であり、さらに好ましくは約２０μｇ／ｍａｎ／日（週）～約２１２μｇ／ｍａｎ／日（週）であり、より好ましくは約３０μｇ／ｍａｎ／日（週）～約６０．６μｇ／ｍａｎ／日（週）を対象者に投与してもよい。また、これらの用量範囲を参考に対象者の状態や医薬の形態に合わせて適宜調整すればよい。

　また本発明の医薬に活性成分として含まれるＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の投与頻度も、年齢、体格、性別、対象者の健康度、投与されるＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体の比活性、投与量、薬剤形態などによって異なるが、１回／月～３回／日の範囲であればいずれでもよく、好ましくは１回／週～１回／日であり、さらに好ましくは１回／週または１回／日である。

　本発明の医薬は他剤との相互作用もないため、対象者の都合に合わせて、様々な薬剤との併用が可能である。併用できる薬剤は一切限定されるものではない。

　以下に本発明を実施例、試験例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

［試験例１］　骨粗鬆症に合併した変形性膝関節症に対する、ヒトＰＴＨ（１－３４）の効果（１）。

　［非特許文献４２］の診断基準に基づいて原発性骨粗鬆症と診断された女性患者に対して、Ｔａｋａｉの方法［特許文献４～５］［非特許文献４３］により調製した、５単位あるいは１００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩をそれぞれ週に１回、間欠的に皮下投与した（それぞれを５単位あるいは１００単位投与群とする）。なお、ヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩の活性測定はＭａｒｃｕｓらの論文［非特許文献４４］に従い、本試験例においては３３００単位／ｍｇであった。

　５単位または１００単位投与群は、１バイアル中にヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩を５単位または１００単位含有する注射用製剤を、生理食塩水１ｍＬに用時溶解して１ｍＬ／ｍａｎ皮下投与した。さらに、５単位または１００単位投与群共に、カルシウム剤（１錠中に沈降炭酸カルシウムを５００ｍｇ［カルシウムとして２００ｍｇ］含有）を１日１回２錠経口投与した。

　投与期間中は両群共に、カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ３製剤、ビタミンＫ製剤、イプリフラボン製剤、ビスホスホン酸塩製剤、エストロゲン製剤、蛋白同化ホルモン製剤、医師の処方によるカルシウム製剤（ただし、上記の１日１回２錠投与されるカルシウム剤は除く）、その他骨代謝に影響を及ぼすと考えられる薬剤の併用は禁止した。

　変形性膝関節症は、膝関節痛、膝痛といった患者の主訴などを基に、担当医師が医療施設ごとの診断基準に則って判定した。

　両群の年齢、ヒトＰＴＨ（１－３４）の平均投与期間は表－１に示すとおりであり、両群の背景に統計学的に有意な差は認められなかった。

　表－２に投与期間中に新たに変形性膝関節症として認められた例数、および発症頻度を示した。１００単位投与群における変形性膝関節症の発症頻度は、５単位投与群に比較して有意に低かった（ｐ＜０．０５）。

　さらに本試験例における５単位投与群での変形性膝関節症の発症頻度を、自然発症頻度と比較した。自然発症頻度は、患者調査〈平成１７年上〉全国編　厚生労働省大臣官房統計情報部［編］厚生統計協会における、全国の７０～７４歳の女性関節炎患者数である１７万４千人を、総務省
統計局による国勢調査における全国の同年齢の女性人口である３，５９７，７５４人で除した値を用いた。

　上記から算出される変形性膝関節症の自然発症頻度は４．８４％であり、５単位投与群における発症頻度、６．６７％と統計学的に有意な差は認められなかった。以上より５単位投与群における変形性膝関節症の発症頻度は自然発症と同等であるものと想定され、１００単位投与群は、自然発症に対し、有意に変形性膝関節症の発症を抑制するものと考えられた。

［試験例２］　骨粗鬆症に合併した変形性膝関節症に対する、ヒトＰＴＨ（１－３４）の効果（２）。

　［非特許文献４２］の診断基準に基づいて原発性骨粗鬆症と診断された女性患者に対して、生理食塩水およびＴａｋａｉの方法［特許文献４～５］［非特許文献４３］により調製した、２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩をそれぞれ週に１回、間欠的に皮下投与した（それぞれをプラセボ群または２００単位投与群とする）。

　プラセボ群または２００単位投与群には、カルシウム剤（１錠中に沈降炭酸カルシウムを５００ｍｇ［カルシウムとして２００ｍｇ］含有）を１日１回２錠経口投与した。

　両群の年齢、平均投与期間は表－３に示すとおりであり、両群の背景に統計学的に有意な差は認められなかった。

　表－４に投与期間中に新たに変形性膝関節症として認められた例数、変形性膝関節症の増悪が認められた例数、およびそれぞれの頻度を示した。２００単位投与群における変形性膝関節症の発症頻度は、プラセボ群に比較して低かった。また、本発明の医薬の効果は、活動量が比較的多いと想定される７５歳未満の患者においてより顕著であった。

　本試験例から、骨粗鬆症患者においてヒトＰＴＨ（１－３４）の投与が変形性膝関節症の発症および増悪を著明に抑制したことが明らかであり、ヒトＰＴＨ（１－３４）は、変形性膝関節症の治療および／または増悪抑制にも有効であることは明白である。

　本発明の医薬は、ヒト変形性膝関節症の予防および／または治療および／または増悪抑制の分野で好適に利用できる。

Claims

副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を有効成分とするヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤。
ＰＴＨが、ヒトＰＴＨ（１－８４）である請求項１記載のヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤。
ＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１－３４）である請求項１記載のヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤。
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を有効成分とする骨粗鬆症に合併するヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤。
ＰＴＨが、ヒトＰＴＨ（１－８４）である請求項４記載の骨粗鬆症に合併するヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤。
ＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１－３４）である請求項４記載の骨粗鬆症に合併するヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤。