JPH0499729A - カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はカルシトニン類を有効成分とする経鼻投与用乳
剤に係わり、特に乳剤の安定性に優れかつ鼻腔内に噴霧
投与することにより安全でしかも効率よくカルシトニン
が吸収されるように改良した上記経鼻投与用乳剤に関す
る。

〔従来の技術〕

生理活性ペプチド類は将来の薬物治療薬として、最も急
速な進歩を遂げる分野の１つになりつつある。しかしな
がら、ペプチド薬物の現行の投与経路は殆ど注射剤に限
られており、特に慢性疾患治療において病院への通院の
煩わしさと注射部位の疼痛および苦痛を軽減させるため
にも、より簡便であり自己投与可能な投与剤が所望され
ている。

最近注射に代わる投与経路として、直腸、鼻腔、口腔な
どの粘膜吸収が研究されてきた。薬物単独ではほとんど
吸収されないペプチド類も界面活性作用を有する物質の
添加により、吸収促進されることが分かり、多くの吸収
促進剤が見いだされてきた。また現在治療薬として用い
られている生理活性ペプチド類の中でカルシトニンは、
血清カルシウム・リン酸低下作用および骨吸収抑制作用
、抗潰瘍作用を有するペプチドホルモンとして一般に知
られており、臨床的には各種高カルシウム血症および骨
ページェツト病、骨粗髪症に対する治療薬として使用さ
れている。しかしながらカルシトニンは親水性が高くま
た分子量が大きな（約３．４００程度）ペプチドであり
、消化管からの吸収は極めて困難であることが知られで
いる。そこで経鼻投与剤として鼻粘膜から吸収促進剤を
用いて吸収させることが試みられ、吸収促進剤として界
面活性剤または胆汁酸塩類等を用いた経鼻投与剤が報告
されている。例えば界面活性剤の使用例として特開昭５
９−８９６１９号公報、特開昭５９−１３０８２０号公
報が開示されている。更にＤｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔ
ｅｍｆｏｒ　Ｐｅｐｔｊ、ｄｅ　Ｄｒｕｇｓ、Ｐｌｅｎ
ｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、（１９８６）、ｐ２３３〜２４２に
おいて、Ｈ，Ｈａｎｓｏｎらはサケカルシトニンを用い
て、カルシトン単独では吸収されにくいため、界面活性
剤、胆汁酸を添加することにより吸収促進されることを
報告している。

しかし、これらを応用した製剤は吸収性あるいは局所刺
激性の点で十分とは言えず、いまだに実用化されるに至
っていない。そこで安全性の高い吸収促進効果を持つ吸
収促進剤が所望されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

ところで、特開昭６２−２３８２６１号公報にはアザシ
クロアルカン誘導体が優れた吸収促進作用をもっことが
記載されている。該誘導体は、上記した従来の経鼻投与
剤に用いた吸収促進剤とは物性を異にし、非常に強力な
吸収促進作用を有することが明らかになった。したがっ
てこれを吸収促進剤として用いてカルシトニン経鼻投与
剤を製剤化したが、そのエマルション化に必要な乳化剤
が従来のものでは不充分で満足できるものが得られなか
った。また近年少なくとも水と油とを均一にした液剤で
ある乳化に関する数多くの研究がなされ、多数の乳化剤
が開発され、また乳化技術の進歩もめざましく、非常に
安定なエマルションが広く利用されてきているが、その
多くは、ポリオキシエチレン鎖を含有する非イオン性界
面活性剤、あるいはイオン性界面活性剤が乳化剤として
利用され、人体に対する安全性に懸念がもたれているも
のが多い。更に、静脈注射用脂肪乳剤等に汎用されてい
る乳化剤として卵黄レシチン、大豆レシチンがあるが、
これらは室温における安定性が悪く、均一性にも多くの
問題点がある。

本発明は」二記問題点に対処してなされたもので、カル
シトニン類の経鼻投与剤において吸収促進剤としてアザ
シクロアルカン誘導体を使用した場合の安定性のよいエ
マルション製剤を提供することを目的とするものである
。

〔課題を解決するための手段および作用〕本発明者らは
上記エマルション製剤に適した乳化剤を研究した結果、
可溶化力の弱いと思われていたグリチルリチン酸または
その無毒性塩が意外にもＨＣ○−６０，ツイーン８０の
ような非イオン性界面活性剤よりも強力で、吸収促進剤
としてアザシクロアルカン誘導体を使用したカルシトニ
ン経鼻投与剤のエマルション化に極めてよく適し、安定
で均一微細な粒子のエマルションが得られることを見出
した。

すなわち本発明は、カルシトニン類を有効成分とし、少
なくとも吸収促進剤として下記一般式〔１〕（式中、Ｒ
はアルキル基、ｍは２〜４の整数、ｎは１〜１５の整数
を示す。但しｎが１〜３の場合にはＲは炭素数が５〜１
１のアルキル基を示す、）で表されるアザシクロアルカ
ン誘導体、グリチルリチン酸またはその無毒性塩および
適宜な水を含有することを特徴とするカルシトニン類含
有経鼻投与用乳剤に関する。

本発明の有効成分であるカルシトニンは、血清カルシウ
ム・リン酸低下作用および骨吸収抑制作用、抗潰瘍作用
を有するペプチドホルモンとして一般に知られている。

臨床的には各種高カルシウム血症および骨ベージェット
病、骨粗髭症に対する治療薬として使用されている。カ
ルシトニン類には天然型または合成による誘導体が知ら
れており、天然型カルシトニンの例としてはウナギカル
シトニン、サケカルシトニン、ブタカルシトニン、ヒト
カルシトニン、ニワトリカルシトニン等が挙げられ、ま
た合成カルシトニンとしては［ＡＳＵ’−７１ウナギカ
ルシトニン（ＷＨＯ一般名：エルカトニン）、［ＡＳＵ
’−７コニワトリカルシトニン、［ＡＳＵ’−’コサケ
カルシトニンまたは［ＡＳＵｌ−７１ヒトカルシトニン
等が挙げられる。特にエルカトニンは本発明で用いる最
も好適なカルシトニンである。さらに、上記以外のカル
シトニン様ペプチドで血清カルシラＡ低下作用を有する
ペプチドであれば本発明に使用できる。

カルシトニン含有経鼻投与用乳剤中のカルシトニン濃度
は通常製剤１−当たり１０〜１０，０００国際単位であ
り、より好ましくは１００〜１　、０００国際単位であ
る。

本発明において吸収促進剤として使用されるアザシクロ
アルカン誘導体は油状物質であって、上記一般式〔１〕
に該当するものであり、特開昭６２−２３８２６１号公
報に記載されている。一般式〔１〕のＲについて更に具
体的に説明すると、アルキル基とはメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘ
プタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等
の直鎖状および分枝状アルキル基である。そのうち最も
好適な吸収促進剤は一般式〔１〕におけるＲが炭素数１
０のアルキル基、ｍが３、ｎが２で表わされるＬ−［２
−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタンー２−オ
ン（油状物）である。

本発明における上記アザシクロアルカン誘導体の添加量
は、製剤中０．０１％〜１０％（Ｗ／Ｖ）濃度であり、
さらに好ましくは０．１％〜５％（Ｗ　／　Ｖ　）濃度
である。

更に本発明で用いられるグリチルリチン酸またはその無
毒性塩は天然の甘草から抽出される成分として知られ、
化粧品また甘味剤として食品添加物に幅広く用いられて
いる。

グリチルリチン酸またはその無毒性塩としては。

例えばグリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム
、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン
酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウムなどが
それぞれ挙げられる。上記グリチルリチン酸またはその
無毒性塩の添加量は、製剤中０．１％以上であればよく
１通常製剤中０．１％〜５％（Ｗ／Ｖ）濃度であり、さ
らに好ましくは０．５％〜２％（Ｗ／Ｖ）濃度である。

経鼻投与製剤は一般に噴霧あるいは点鼻に適するように
水性液であることが便利である８本発明の乳剤は、少な
くとも上記の油状物質であるアザシクロアルカン誘導体
とグリチルリチン酸またはその無毒性塩とが前記した製
剤濃度となるように適宜な量の水を用いて調製すればよ
く、またそのＰ）Ｉが５から７であり、また生理食塩水
に対する浸透圧比が１付近に調整されるのが好ましい。

ｐＨ５〜７に調整あるいは維持するためにｐＨ調整剤と
して水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、硫酸あるいは適当な緩
衝剤１例えば酢酸、乳酸、クエン酸、リン酸緩衝液等を
加えることができる。また乳剤の浸透圧比を１付近に調
整するために等張化剤としてグリセリンが好ましく、そ
の他塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、
ブドウ糖等必要に応じて添加することができる。

経鼻投与乳剤には防腐剤を添加してもよく、治療学上許
容され得る防腐剤が一般に用いられる。

例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム
、フェノール、チメロサール、デヒドロ酢酸、ソルビン
酸等が挙げられる。防腐剤の適切な濃度は、選択された
防腐剤によって多少の差があるが、一般に０．０２％〜
２％（Ｗ／Ｖ）である。

経鼻投与乳剤の製造法としては自体公知の手段に従って
任意の順序で各成分を混合して乳化することにより製造
することができる。本発明乳剤を製造するためには１例
えばグリチルリチン酸ジカリウム、カルシトニンおよび
本発明に係る上記添加物に適宜な量の注射用蒸留水を加
え加温、撹拌しながら溶解した後、水酸化ナトリウムま
たは塩酸等のＰＨ調整剤を加えて所定のｐＨに調整する
。そして吸収促進剤であるアザシクロアルカン誘導体を
加えた後、乳化機を用いて通常の方法により乳化するこ
とができる。例えばバイオミキサー（日本精機製作所）
を用いて１０．００Ｏｒｐｍ、１ｏ分間撹拌することに
より均一分散した０、１〜０．３−の微細な粒径を持つ
エマルションを得ることができる。さらに超音波乳化機
、コロイドミル等を用いて製造することができる。また
カルシトニンは乳剤を調製した後、加え溶解して得ても
よい。そこで乳化して得られた均一なカルシトニン含有
エマルション製剤は例えば０．２２ｔｎａのメンブラン
フィルタ−により無菌濾過され、例えばバイアル瓶に充
填して製品にすることができる。

本発明の乳剤の投与量は、投与目的により種々異なるが
１例えば人において定量噴霧器（０，０５〜０．１ｄ／
ストローク）を用いて片方ないし両鼻孔に各１回づつ１
日１〜３回噴霧することにより確実に投与することがで
きる。

本発明のカルシトニン含有経鼻投与用乳剤は通常スプレ
ー噴震装置によって霧状となして鼻腔内に投与し、全身
作用を目的とする。また本発明の製剤は鼻粘膜の広範囲
に付着させることにより確実に粘膜を透過して全身にカ
ルシトニンを分布させることができる。したがって本発
明のカルシトニン含有経鼻投与用乳剤はカルシトニンの
投与対象疾患のある患者に対して注射投与による疼痛と
苦痛等の問題点がなく且つ自己投与が可能である。

〔実施例〕

以下に実験例、実施例を示して、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実験例１ 乳剤の安定性 （実験方法） アザシクロアルカン誘導体中の１−　［２−（デシルチ
オ）エチルコアサシクロペンタン−２−オンを選んで以
下の３種類の乳化剤を用いて乳化力および乳剤の安定性
を調べた。

■グリチルリチン酸ジカリウム（丸善化成）■ＨＣ○−
６０（日光ケミカルズ） ■ツイーン８０（日光ケミカルズ） 各試験管（ｌＯｍ！Ｑ）に１−　［２−（デシルチオ）
エチルコアサシクロベンタン−２−オンを０．１ｇ採り
、予メ０．１−５．０％（Ｗ／Ｖ）を溶解した３種の水
溶液または無添加溶液を各々５．Ｏｄ入れ、バイオミキ
サー（日本精機製作所）により１５，０００ｒｐｍで１
分間撹拌して乳剤溶液を調製した。調製直後および室温
３日間静置後の分散等の状況を観察した。また調製直後
の濁度を６５０ｎｍにおける吸光度により測定して乳化
力の指標にした。

（実験結果） 結果を第１〜３表に示した。表から明らかなように本発
明のグリチルリチン酸ジカリウムを用いた場合は０．１
〜５％において少なくとも良好な乳化を示し、４〜５％
においては完全溶解している状態である。またコントロ
ールとしてグリチルリチン酸ジカリウム無添加の場合調
製後ただちに二相に分離した。更に室温３日後の乳剤の
安定性を観察した結果、低濃度のＨＣＯ−６０、ツイー
ン８０で調製した乳剤において二相分離が観察された。

一方乳化力の指標である濁度はＨＣＯ−６０，ツイーン
８０に比較して同一濃度ではいずれもグリチルリチン酸
ジカリウムの方が低く乳化力が強いことを示している。

それらの結果よりグリチルリチン酸ジカリウムは医薬品
の添加物として多く汎用されている乳化剤であるＨＣＯ
−６０およびツイーン８０に比較して乳化力および乳剤
の安定性に著しく優れていることが分かった。

第１表（グリチルリチン酸ジカリウムを用いた場合）第
２表　（ツイーン８０を用いた場合）第３表　（ＨＣＯ
−６０を用いた場合）（以下余白） 一濁度（６５０ｎｍ） ０〜０．１：無色透明 ０．１〜１．０〜白色透明 １．０〜　　：白色乳化 （透かして背後が見える状態） （市販牛乳程度の乳化状態） 実験例２゜ きた。

（実験方法） あらかじめ蒸留水に溶解した１％（Ｗ／Ｖ）グリチルリ
チン酸ジカリウム溶液５−を８本の１０−試験管に各々
分注し、アザシクロアルカン誘導体中の１−　［２−（
デシルチオ）エチル］アザシクロペンタンー２−オンを
選んで０−１０％濃度になるように加えた後、バイオミ
キサー（日本精機製作所）により（１５，００Ｏｒｐｍ
）　１分間撹拌して乳剤を調製して直後および室温３日
及び７日静置後の分散等の状況を観察した。

（実験結果） 結果を第４表に示した。表から明らかなように本発明の
１％グリチルリチン酸ジカリウムに対して、アザシクロ
アルカン誘導体中の１−　［２−（デシルチオ）エチル
］アザシクロペンタンー２−オンを０．０１〜１０％濃
度範囲において少なくとも良好な乳化を示しまた安定な
乳剤を得ることがでさらにカルシトニン含有経鼻投与乳
剤を調製して、その安定性を比較検討した。

実験例３ カルシトニン含有経鼻投与乳剤の熱安定性本発明の組成
物 乳剤１ｄ当たりの成分 エルカトニン　　　　　　　　　　　４００単位１−［
２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタンー２−
オン２０ｍｇ グリチルリチン酸ジカリウム　　　　１０＋＋＋ｇグリ
セリン　　　　　　　　　　　２２ａ＋ｇパラオキシ安
息香酸メチル　　　　１　、０＋ａｇ水酸化ナトリウム
　　　　適量　ｐＨ６注射用蒸留水　　　　　　全量　
１−とする対照ａ） 乳剤１−当たりの成分 エルカトニン　　　　　　　　　　４００単位１−［２
−（デシルチオ）エチルコアサシクロペンタン−２−オ
ン０ｍｇ ＨＣＯ−６０１０Ｂ グリセリン　　　　　　　　　　　２２ｍｇパラオキシ
安息香酸メチル　　　　１　、０ｍｇ水酸化ナトリウム
　　　　適量　ｐＨ６注射用蒸留水　　　　　　全量　
１−とする対照ｂ） 乳剤１ｄ当たりの成分 エルカトニン　　　　　　　　　　４００単位１−［２
−（デシルチオ）エチルコアサシクロペンタン−２−オ
ン２０醜ｇ ツイーン８０ＩＯ鵬ｇ グリセリン　　　　　　　　　　　　　２２鳳ｇパラオ
キシ安息香酸メチル　　　　１．０ｍｇ水酸化ナトリウ
ム　　　　適量　ＰＨ６注射用蒸留水　　　　　　全量
　Ｌｔｄとする上記組成の乳剤の組成物を調製して５０
℃の苛酷試験を行って乳剤の外観を調べ、またエルカト
ニン含量をＨＰＬＣ法により定量した。結果を第５表に
示す。表から明らかなように、対照ａ、ｂは５０℃の苛
酷試験において経時的に二相に分離したのに対して、本
発明乳剤は３力月まで安定に乳化状態を維持した、更に
本発明品はエルカトニンが対照ａ、ｂに比較して極めて
良好に保持されていることが明らかである。

（以下余白） ス１ｕ」土 暉対照製剤Ａ パラベン溶液：あらかじめ注射用蒸留水２０（１０ｍＱ
中にパラオキシ安息香酸メチル２．４ｇ　とパラオキシ
安息香酸プロピル６００■を加え８０℃に加温して撹拌
溶解させたパラベン溶液を調製した。

５ＯＯ−ビーカーにパラベン溶液１ｏａｄを入れ、４０
℃に温度調整してグリセリン４．４ｇ　とグリチルリチ
ン酸ジカリウム（丸善化成）２ｇを加え均一に溶解した
のを確認し、ＩＮ水酸化ナトリウムにてｐＨ６，０に調
整した後、全量をパラベン溶液にて２００−にしてから
エルカトニン１６■（比活性５，４４６単位／■）を加
えて低速撹拌溶解した後、得られた溶液を無菌濾過（０
，２２μｓのメンブランフィルタ−）し、鼻内投薬用メ
カニカルスプレー適用３ｄバイアルに無菌的に充填して
最終製剤を得た。この組成物は、エルカトニン４００単
位／ｄ　を含有し、アダプターを−押しすることにより
４０単位を正確に投与することが出来る。

■製剤Ｂ ５００　ｄ　ビーカーに上記で得られたパラベン溶液１
００ａＱ　を入れ、４０℃に温度調整してグリセリン４
．４ｇ　とグリチルリチン酸ジカリウム（丸善化成）２
．０ｇ　を加え均一に溶解したのを確認し、１−［２−
（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン′−２−オ
ンを２．０　ｇ添加しＩＮ水酸化ナトリウムにてｐ）＋
　６．０に調整した後、全量を上記で得られたパラベン
溶液にて２００−にしてから、バイオミキサー（日本精
機製作所：ＡＢＭ型）ジェネレーターシャフト（ＢＭ−
４）を用いて１０，０００ｒｐ＋ａ、　５分間撹拌乳化
して乳剤を得た。更にエルカトニン１６■（比活性５，
４４６単位／■）を加えて低速撹拌溶解した後、得られ
た乳剤溶液を無菌濾過（０，２２庫のメンブランフィル
タ−）シ、鼻内投薬用メカニカルスプレー適用３ｄバイ
アルに無菌的に充填して最終製剤を得た。この組成物は
、エルカトニン４００単位／−を含有し、アダプターを
−押しすることにより４０単位を正確に投与することが
出来る。

■製剤Ｃ １−［２−（デシルチオ）エチルコアサシクロペンタン
−２−オンを４．０ｇ添加して以下製剤Ｂと同様な方法
により製造してエルカトニン４００単位／ｍｕを含有す
る経鼻投与製剤を調製した。

■製剤Ｄ １−　［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタ
ンー２−オンを６．０ｇ添加して以下製剤Ｂ’と同様な
方法により製造してエルカトニン４００単位／−を含有
する経鼻投与製剤を調製した。

■製剤Ｅ １−　［２−（デシルチオ）エチルコアサシクロペンタ
ン−２−オンを１０．０　ｇ添加して以下製剤Ｂと同様
な方法により製造してエルカトニン４００単位／Ｍ１を
含有する経鼻投与製剤を調製した。

■　本　明乳剤の平均粒子径と粒度分布レーザー粒径解
析システム：　Ｌ　Ｐ　Ａ−３０００／３１００大塚電
子味を用いて製剤Ｃの平均粒子径と粒度分布を調べた（
第１図に示す）。

（３）　　ピーグル犬の経鼻　与 体重１０ｋｇ前後の雄性ピーグル大を一群４匹−晩絶食
させた後、無麻酔条件下実験に供した。経鼻投与の方法
は経鼻投与用定量スプレーの噴霧ノズル（自作）を犬の
鼻腔内に挿入して両鼻にそれぞれ０．１−噴霧投与した
。また対照として市販のエルシトニン注（４０単位）を
筋注（大腿部）した。

採血は投与前及び投与後５　、１０．２０．３０．４５
．６０゜１２０分の間隔に前腕伏在静脈よりヘパリン加
シリンジを用いて各２６５−づつ採血した。採血後、１
０分間、遠心分離（３，００Ｏｒｐｍ）　Ｌ、上澄の血
漿を取り測定を行うまで一３０℃に凍結保存した。エル
シトニンの血中濃度はラジオイムノアッセイにより測定
した。検出限界は２５ｐｇ／ｍＱである。

第１図には本発明の代表例として製剤Ｃの粒度分布チャ
ートを示したもので、その平均粒子径は１９２．３ｎｍ
であった。したがって、当該乳剤は、安定性および経鼻
吸収性から考察して、経鼻用乳剤として理想的な粒子径
及び粒度分布であることが分かった。さらに本発明の製
剤Ｂ、Ｄ、Ｅも同様に理想的な粒子径および粒度分布を
示すものであった。なお、対照製剤Ａは溶液状であった
。

■ピーグル大の経鼻投与実験 第２図は、カルシトニン類としてエルヵトニンを用いた
本発明の乳剤を経鼻投与したときの、エルカトニンの吸
収を血漿中のエルヵトニン濃度で示したもので、筋肉性
投与と比較して示しである。図中破線が筋肉内投与を示
す。アザシクロアルカン誘導体である１−［２−（デシ
ルチオ）エチル］アザシクロペンタンー２−オンを添加
していない対照製剤Ａを経鼻投与した結果、血中エルカ
トニン濃度はすへて検出限界以下であった。

方１−　［２−（デシルチオ）エチルコアサシクロペン
タン−２−オンを１〜５％含有する製剤Ｂ。

Ｃ，Ｄ、Ｅは極めて良好な吸収を示した。このように、
本発明の乳剤におけるエルヵトニン経鼻吸収性は、対照
製剤Ａに比較して著しく改善されたものであることが明
らかであり、さらにその生物学的利用率が優れているこ
とから筋肉投与に代る有用な製剤である。

なお、 ・・○・・・は対照としてエルカトニン（４００／頭）
を筋肉的投与したときの結果を示したものであり、 一ローは実験例４の■で得られた対照製剤Ａ（０％）を
経鼻投与した結果を示したものであり、 一△−は実験例４の■で得られた製剤Ｂ　（１％）を経
鼻投与した結果を示したものであり、−〇−は実験例４
の■で得られた製剤Ｃ（２％）を経鼻投与した結果を示
したものであり、＼　／ ○−は実験例４の■で得られた製剤Ｄ（３％）／　＼ を経鼻投与した結果を示したものであり、十−は実験例
４の■で得られた製剤Ｅ　（５％）を経鼻投与した結果
を示したものである。

本発明の経鼻投与用カルシトニン乳剤の好ましい実施例
を示すと以下の通りである。

実施例１ 経鼻投与用乳剤ＩＩｄ当たり、 ■エルカトニン　　　　各１００．２００．４００単位
■１−　［２−（デシルチオ）エチルコ　　１０ｍｇア
ザシクロペンタン−２−オン ■グリチルリチン酸ジカリウム　　　　Ｌｏｎｇ■グリ
セリン　　　　　　　　　　　　２２ｍｇ■塩化ベザル
コニウム　　　　　　　０．１ｏ＋ｇ■水酸化ナトリウ
ム　　　　適量Ｐ）１６に調整■注射用蒸留水　　　　
　　全量　１ｄとした。

上記の組成を有する濃度に調製して得た。

また得られた乳剤溶液を無菌濾過（０，２２虜のメンブ
ランフィルタ−）し、鼻内投薬用メカニカルスプレー適
用３−バイアルに無菌的に充填して最終製剤を得た。こ
の組成物は、エルカトニン１００〜４００単位／−を含
有し、アダプターを−押しすることにより１０〜４０単
位を正確に投与することができる。

実施例２ 経鼻投与用乳剤１−当たり。

■エルカトニン　　　　　各２００．４００．８００単
位ン＋１−［２−（デシルチオ）エチル］　　　Ｌｏｍ
ｇアザンクロペンタンー２−オン 寡グリチルリチン酸ンカリウム　　　　ｌｏｎｇ４塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　８　、　Ｏｍｇかハラ
オキシ安息香酸メチル　　　　１．ｏｍｇ影水酸化ナト
リウム　　　　　適量ＰＨ６に調整■注射用蒸留水　　
　　　　全量　１−とじた。

上記の組成を有する濃度に調製して得た。

また得られた乳剤溶液を無菌濾過（０，２２−のメンブ
ランフィルタ−）し、鼻内投薬用メカニカルスプレー適
用３−バイアルに無菌的に充填して最終製剤を得た。こ
の組成物は、エルカトニン２００〜８００単位／−を含
有し、アダプターを−押しすることにより２０ｍｇ０単
位を正確に投与することができる。

実施例３ 経鼻投与用乳剤１−当たり、 ■エルカトニン　　　　　各１００．２００．４００単
位■１−　［２−（デシルチオ）エチル］　　　２０ｍ
ｇアザシクロペンタン−２−オン 、■グリチルリチン酸モノアンモニウム　１０ｍｇ、１
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　８．０鱈■パラオ
キシ安息香酸メチル　　　　１．０ｍｇ■水酸化ナトリ
ウム　　　　適量ＰＨ６に調整■注射用蒸留水　　　　
　　全量　ｌｌ１ｌｉｌとした。

上記の組成を有する濃度に調製して得た。

また得られた乳剤溶液を無菌濾過（０，２２−のメンブ
ランフィルタ−）シ、鼻内投薬用メカニカルスプレー適
用３ｔＱバイアルに無菌的に充填して最終製剤を得た。

この組成物は、エルヵトニン１００〜４００単位／−を
含有し、アダプターを−押しすることにより１０〜４０
単位を正確に投与することができる。

実施例４ 経鼻投与用乳剤１−当たり。

■サケカルシトニン　　各１００．２００．４００単位
■１−　［２−（デシルチオ）エチル］　　　５■アザ
シクロペンタン−２−オン ■グリチルリチン酸ジカリウム　　　　１０ｍｇ■グリ
セリン　　　　　　　　　　　２２ｍｇ■バラオキシ安
息香酸メチル　　　　１．０ｍｇ■水酸化ナトリウム　
　　　適量ｐＨ５に調整■注射用蒸留水　　　　　　全
量１ｄとした。

上記の組成を有する濃度に調製して得た。

また得られた乳剤溶液を無菌濾過（０，２２−のメンブ
ランフィルタ−）し、鼻内投薬用メカニカルスプレー適
用３−バイアルに無菌的に充填して最終製剤を得た。こ
の組成物は、サケカルシトニン１００〜４００単位／ｄ
を含有し、アダプターを−押しすることにより１０〜４
０単位を正確に投与することができる。

〔発明の効果〕

本発明のカルシトニン類含有経鼻投与用乳剤は吸収促進
剤としてアザシクロアルカン誘導体をグリチルリチン酸
またはその無毒性塩を添加することにより均一かつ安定
な乳剤を得ることができる。また得られた乳剤は従来の
経鼻投与剤に比べて鼻粘膜に対して障害性が少なく、か
つ鼻粘膜からの吸収性に優れ、良好な生体内利用性を示
した。

したがって本発明により、カルシトニン類の経鼻投与用
乳剤の実用化が可能となった。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明により調製された製剤Ｃの平均粒子径お
よび粒度分布を示したものである。 第２図は一群４匹のピーグル犬における経鼻投与後の血
漿中の平均エルカトニン濃度の経時変化を示したもので
ある。 （８７３３）代理人弁理士　猪　股　祥　晃（はが１名
）第１図 第２図 手続補正書（自発） 平成３年１１月５日

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）カルシトニン類を有効成分とし、少なくとも吸収
   促進剤として下記一般式〔１〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔１〕 （式中、Ｒはアルキル基、ｍは２〜４の整数、ｎは１〜
   １５の整数を示す。但しｎが１〜３の場合にはＲは炭素
   数が５〜１１のアルキル基を示す。）で表されるアザシ
   クロアルカン誘導体、グリチルリチン酸またはその無毒
   性塩および適宜な水を含有することを特徴とするカルシ
   トニン類含有経鼻投与用乳剤。
2. （２）一般式〔１〕におけるＲが炭素数１０のアルキル
   基であり、ｍが３、ｎが２である１−［２−（デシルチ
   オ）エチル］アザシクロペタン−２−オンである請求項
   （１）記載の乳剤。
3. （３）カルシトニン類の含有量が、乳剤１ｍｌ当り１０
   〜１００００国際単位である請求項（１）記載の乳剤。
4. （４）グリチルリチン酸またはその無毒性塩が乳剤に対
   して０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）である請求項（１）記載の
   乳剤。
5. （５）アザシクロアルカン誘導体が乳剤に対して０．０
   １〜１０％（Ｗ／Ｖ）である請求項（１）記載の乳剤。
6. （６）エルカトニン、グリチルリチン酸またはその無毒
   性塩および１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシク
   ロペンタン−２−オンを含有してなる請求項（１）記載
   の乳剤。