KR950000770B1 - 경비(輕鼻) 투여용 칼시토닌 함유유제 - Google Patents

경비(輕鼻) 투여용 칼시토닌 함유유제 Download PDF

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유미구라 레이이찌
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Abstract

내용 없음.

Description

경비(輕鼻)투여용 칼시토닌 함유유제
제 1 도는 본 발명에 의하여 제조된 제제(製劑)C의 평균입자직경 및 크기 분포도.
제 2 도는 비굴(beagle)종개 (n=4)에 엘카토닌(80단위)의 경비투여후 엘카토닌 혈장농도대 시간을 나타낸 그래프.
본 발명은 유효성분으로서 칼시토닌을 함유하는 경비(輕鼻)투여용 유제에 관한 것으로서, 특히 안전성이 우수하고 비강(鼻腔)내에 분무투여를 하는 것에 의해 안전하고 효율좋게 칼시토닌이 흡수되도록 개량한 경비투여용 유제에 관한 것이다.
생리학적으로 활성 펩티드류는 장래의 약물치료약으로서 가장 급속한 진보를 이루는 분야중의 하나로 되어 가고 있다. 그러나, 펩티드 약물의 현행 투여경로는 거의 주사제에 국한된다. 따라서, 특히, 만성 질환의 치료에 있어 병원에 규칙적으로 가는 불편을 피하고 주사부위에 고통과 아픔을 경감시키기 위해 자기투여 가능한 보다 간편한 투여제가 요망되어 왔다.
최근에, 주사경로 대신에 직장, 코, 입등 다른 방도의 투여를 개발하기 위한 많은 시도가 있었다.
일반적인 약제의 형태로 거의 흡수되지 않는 펩티드류도 계면활성제의 첨가에 의하여 증진적으로 흡수되는 것이 알려져서, 여러 가지 흡수촉진제가 발견되었다. 현재 치료약으로서 사용되는 생리학적 활성 펩티드중에서, 칼시토닌은 저칼슘혈증 작용, 골흡수 억제작용 및 항궤양 작용을 가진 펩티드 호르몬으로서 일반적으로 공지되었고, 임상적으로 각종 고칼슘혈증, 골폐제트병, 및 골조소증에 대한 치료약으로서 사용되었다. 그러나 칼시토닌은 고분자량(약 3400이상)를 가진 친수성이 높은 펩티드이며 위와 장의 소화관을 통하여 극도로 적게 흡수된다는 것이 알려져 있다. 따라서, 흡수 촉진제를 갖는 경부투여제를 사용하여 비점막을 통하여 흡수시키는 것이 시도되어, 흡수촉진제로서 계면활성제 또는 담즙산염을 사용하는 경비투여제가 보고되어 있다. 예를들면, 일본 특허 공개번호 89,619/1984 및 130,820/1984호는 계면활성제의 사용을 개시하고 있다. "Delivery system for Peptide Drugs, Plenum Press"(1986), P233∼242에서, H.Hanson등은 연어 칼시토닌을 사용하여, 일반적 제제의 형태로 거의 흡수되지 않는 칼시토닌의 계면활성제 또는 담즙산의 첨가로 인하여 급진적으로 흡수된다는 것을 보고했다.
그러나, 이들 제제는 열등한 흡수성과 국소 자극성 때문에 만족스럽지 못하여 아직 실용적으로 사용되지 않고 있다. 따라서 안정성이 높은 흡수촉진효과를 가지는 흡수 촉진제가 요구된다.
반면에, 일본 특허 공개번호 238,261/1987호에는 아자시클로알칸 유도체가 우수한 흡수 촉진효과를 나타낸다고 개시되었다. 이들 유도체들은 종래의 경비투여용 제제에 사용된 흡수 촉진제와는 물성을 달리하여 보다 강력한 흡수촉진 효과를 갖는다는 것이 발견되었다. 따라서 경기투여용 칼시토닌 제제는 흡수 촉진제로서 이런 유도체를 사용하여 조제되었지만, 유세화에 필요한 유화제가 불충분하기 때문에 만족할 만한 결과를 얻지 못했다.
또한, 최근에 물과 기름을 균일하게한 액체인유화에 관한 수많은 연구가 행해져서, 많은 유화제가 개발되었고 유화기술의 진보도 굉장하여서 대단히 안정된 유제가 광범위하게 사용되어 왔다.
그러나, 유제의 대부분은 유화제로서 폴리옥시에틸렌 사슬을 가지는 비이온성 계면활성제 또는 이온성 계면활성제를 유화제로서 사용하여 인체에 대한 안정성에 불안을 느끼게하는 것이 많다. 더욱이, 난황 레시틴과 대두 레시틴은 정맥주사용 지방 유제로 통상 사용되는 유화제이다. 그러나, 이들 유제는 실온에서 불충분한 안정성의 문제를 가지며 마찬가지로 균질성면에서도 분제를 가진다.
본 발명은 이러한 문제를 해결하기 위하여 이루어진 것으로서, 본 발명의 목적은 흡수촉진제로 아자시클로알칸 유도체를 사용했을 때 우수한 안정성을 가지는 경비투여용 칼시토닌 유제 제제를 제공하는 것이다.
이러한 유제 제제에 적합한 유화제를 연구한 결과, 본 발명은 의외로 가용성이 약하다고 생각되었던 글리시리진산 또는 그의 무독성 염이 HCO-60 및 트윈(Tween) 80과 같은 비이온성 계면활성제보다 더 강력하고, 흡수촉진제로서 아자시클로알칸 유도체를 사용하는 칼시토닌 경비투여제의 유제에 적합하고, 균일한 미립자의 안정한 유제가 얻어지는 것을 발견하였다.
그러므로, 본 발명은 유효성분으로서 칼시토닌을 가지며 적어도 흡수촉진제로서 하기 일반식(Ⅰ)의 아자시클로알칸 유도체, 글리시리진산 또는 그의 무독성염 및 적당량의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 칼시토닌 함유 경비투여용 유제에 관한 것이다.
(위식에서 R은 알킬기, m의 2 내지 4의 정수이고 n은 1 내지 15의 정수, R은 n이 1 내지 3인 경우에 탄소수 5 내지 11을 가지는 알킬기이다)
본 발명에서 유효성분으로서의 칼시토닌은 저칼슘 혈증작용, 골흡수억제작용 및 항궤양 작용을 가지는 펩티드 호르몬으로서 일반적으로 공지되었고, 임상적으로는 각종 고칼슘혈증 및 골폐제트병(변형성 골염), 골조소증에 대한 치료약으로서 사용되고 있다. 천연적으로 발생된 칼시토닌 및 그 합성 유도체가 공지되어 있다. 천연형 칼시토닌으로서는 뱀장어의 칼시토닌, 연어의 칼시토닌, 돼지의 칼시토닌, 인간의 칼시토닌, 닭의 칼시토닌등이 있다. 합성 칼시토닌으로서는[ASU1-7]뱀장어 칼시토닌(WHO일반명 : 엘카토닌), [ASU1-7]닭 칼시토닌, [ASU1-7]연어 칼시토닌 및 [ASU1-7]인간 칼시토닌등이 있다. 따라서, 엘카토닌은 본 발명에 의하여 사용하는 가장 바람직한 것이다. 상기 언급된 것과 다른 칼시토닌 펩티드는 저칼슘혈증 작용을 갖는한 본 발명에서 사용될 수 있다.
통상적으로, 경비투여용 칼시토닌 유제에서의 칼시토닌 농도는 제제 1ml당 10 내지 10,000국제단위이고, 더 바람직하게는 100 내지 1,000국제단위이다.
본 발명에서 흡수 촉진제로서 사용되는 아자시클로알칸 유도체는 유상물질이고, 상기 일반식[1]에 해당하는 것으로서, 일본특허 공개번호 238,261/1986에 기재되어 있다. 일반식[1]의 R에 대하여 구체적으로 설명하면, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실등의 직쇄상 및 분WL상 알킬기이다. 이들 중에서 가장 바람직한 흡수 촉진제는 일반식[1]에서 R이 탄소수 10의 알킬기, m과 n이 각각 3과 2인 1-[2-(테실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온(유상물)이다.
본 발명에서 아자시클로알칸 유도체의 첨가량은 제제중 0.01% - 10%(W/V)농도이고, 더 바람직하게는 0.1% - 5%(W/V)농도이다.
본 발명에서 사용되는 글리시리진산 또는 그의 무독성염은 감초(Glycyrrhiza glabra)로부터 추출된 천연성분으로 공지되었고 화장제 및 감미제로서 식품첨가물에 광범위하게 사용되고 있다.
글리시리진산 또는 그의 무독성염으로서는 글리시리진산, 글리시리진산 디칼륨, 글리시리진산 모노암모늄, 글리시리진산 디소듐, 글리시리진산 트리소듐등이 있다. 이러한 산 또는 그 염의 첨가량은 제제중 0.1%(W/V)보다 적지 않도록 해야되며, 일반적으로 0.1% - 5%이고, 더 바람직하게는 0.5% - 2%이다.
일반적으로, 경비투여용 제제는 분무 또는 점적(drop)형태인 수용액인 것이 편리하다. 본 발명의 유제는 적어도 상기 언급된 유상물인 아자시클로알칸 유도체, 글리시리진산 또는 그의 무독성염이 상기한 제제농도로 되도록 적당양의 물을 사용하여 제조될 수가 있다. 이들은 pH 5-7로 조정되고 생리 식염수에 대한 삼투압비는 약 1로 조정되는 것이 바람직하다. pH 5-7로 조정하거나 유지하기 위하여, 수산화 나트륨, 수산화 칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소 나트륨, 염산, 황산등의 pH조절제 또는 초산, 유산, 구연산, 인산 완충용액등의 완충제를 가한다. 삼투압비를 대략 1로 조정하기 위하여, 등장화제(等張化劑), 바람직하게는 글리세롤이 사용된다. 필요에 따라, 염화나트륨, 염화칼슘, 만니톨, 글루코스 등을 첨가할 수 있다.
발명의 조성물은 또한 종래의 치료학상 허용될 수 있는 방부제를 함유할 수 있다. 예를들면, P-옥시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 페닐에틸알콜, 벤즈알콜늄 클로라이드, 페놀, 티메로살, 디히드로 아세트산, 소르빈산등이 있다. 이러한 방부제의 적당한 농도는 선택된 종류에 따라 다소 차이가 있으나, 일반적으로 0.02% - 2%(W/V)이다.
경비투여용 유제는 자체공지의 수단에 따라서 임의의 순서로 각 성분을 혼합하여 유화함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 유제를 제조하기 위하여, 글리시리진산 디칼륨, 칼시토닌 및 본 발명에 사용되는 다른 첨가제가 적당량의 주사용 종류수에 가해져 이 혼합물을 가열, 교반시켜 용액으로 만든다. 그 다음 이 용액은 pH조절제 예를들면 수산화나트륨 또는 염산을 첨가하여 소정의 pH로 조절된다. 흡수촉진제로서 아자시클로알칸 유도체의 첨가후 혼합물은 유화기를 사용하여 통상의 방법에 의하여 유화를 행한다. 예를들면, 바이오믹서(NIHOK SEIKI SEISAKUSHO)를 사용하여 10분 동안 10,000rpm교반함으로써 0.1-0.3μm의 미립자 크기로 균일하게 분포된 유제를 얻는다. 또한, 초음파 유화기 또는 콜로이드 밀(mill)을 사용하여 제조할 수가 있다. 교대적으로 칼시토닌은 유제제조후, 첨가되어 용해시킬 수 있다. 얻어진 균일한 칼시토닌 함유 유제 제제는 0.22μm막 필터에 의해 무균상태로 여과될 수 있으며, 예를들면 유리병에 충전하여 최종제품을 얻을 수 있다.
본 발명의 유제의 투여량은 투여목적에 따라 다양하게 변하지만, 사람인 경우 정량분무기(0.05% - 0.1ml/stroke)를 사용하여 한쪽 또는 양쪽코구멍에 각 1 또는 2회 및 1일 1 내지 3회 분무하여 확실하게 투여할 수 있다.
본 발명의 칼시토닌 함유 경비투여용 유제는 통상의 분무 장치를 사용하여 안개상태로 코구멍에 유제를 투여하여 전신효과를 얻는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 제제를 사용하면, 비점막의 광범위한 영역에 유제를 접착하므로서 점막을 통해 실제적으로 투과하여 전신으로 칼시토닌을 분포시키는 것이 가능하다. 따라서 본 발명의 칼시토닌 함유 경비투여용 유제는 칼시토닌의 투여대상 질환이 있는 환자에게 주사로 투여할 때 고통 또는 아픔과 같은 문제가 없이 자기투여가 가능하다.
본 발명은 다음같이 실험적으로 실행된 실시예에 대하여 보다 상세히 설명하지만, 이것에 제한되지는 않는다.
[실시예 1] 유제의 안정성
〈실험 방법〉
아자시클로알칸 유도체로부터 선택된 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄 2-온 및 다음의 3종류의 유화제를 사용하여 유제의 유화성과 안정성을 조사하였다.
(1) 글리시리진산 디칼륨(MARUZEN KASEI)
(2) HCO-60(NIKKO Chemicals)
(3) 트윈 80(NIKKO Chemicals)
각각 1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온의 0.1g을 각 시험관(10ml)에 넣고, 여기에 상기 3종류의 유화제 각각을 미리 0.1-0.5%(W/V)의 농도로 용해한 수용액 또는 이러한 유화제가 없는 물을 5.0ml 첨가하였다. 혼합물을 바이오믹서(NIHON SEIKI SEISAKUSHO)에 의하여 1분동안 15,000rpm하에서 교반하여 각각의 유제를 제조하였다. 제조직후의 3일동안 실온에서 유지시킨후 분산상태를 관찰하였다. 제조직후 혼탁도를 650nm에서 흡광에 의하여 측정하여 유화력의 지표로서 사용하였다.
〈결과〉
결과를 표 1-3에 나타냈다. 표로부터 명백하듯, 본 발명의 글리시리진산 디칼륨은 0.1 내지 5%에서 적어도 양호한 유화를 나타내며 4-5%에서는 완전히 용해되었다. 또 대조로서 글리시리진산 디칼륨을 첨가하지 않는 경우에는 제조직후 2개의 상으로 분리하였다. 더욱이, 실온에서 3일후의 유제의 안정성을 관찰하였다. 저농도의 HCO-60 및 트윈 80으로 제조한 유제에 있어서 2상 분리가 관찰되었다.
한편, 유화력의 지표인 혼탁도에 관하여 글리시리진산 디칼륨은 동일한 농도레벨에서 비교하여 HCO-60과 트윈 80보다 낮은 값, 즉 강한 유화력을 나타냈다. 이들 결과는 글리시리진산 디칼륨이 의약품의 첨가물로서 광범위하게 사용되는 유화제인 HCO-60과 트윈 80에 비교하여 유화력 및 유제 안정성면에서 보다 우수함을 나타냈다.
[표 1] (글리시리진산 디칼륨의 사용)
[표 2] (트윈 80사용)
[표 3] (HCO-60의 사용)
* 혼탁도(650μm) 0-0.1 : 무색투명, 0.1-1.0 : 백색투명(관찰시 뒷면이 보이는 상태), 1.0- : 백색유화(시판우유와 같은 유화상태).
[실시예 2] 아자시클로알칸 유도체의 첨가농도에 관한 유제의 안정성
〈실험방법〉
미리 증류수에 글리시리진산 디칼륨을 용해하여 제조된 1%(W/V)용액 5ml 각각을 10ml시험관 8개 각각에 넣고, 아자시클로알칸 유도체로부터 선택된 1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄 -2-온을 가하여 0 내지 10% 범위의 농도로 되게한 다음에, 혼합물을 바이오믹서(15,000rpm) 사용하여 1분동안 교반하여 유제를 제조하고, 제조직후 또는 실온에서 3일 또는 7일간 방치한후 분산상태를 관찰하였다.
〈결과〉
결과를 표 4에 나타냈다. 표로부터 명백하듯, 본 발명의 1% 글리시리진산 디칼륨을 사용했을 때, 아자시클로알킬 유도체 중에서 1-[2-(데실티오)에틸렌] 아지시클로펜탄 2-온은 0.01% 내지 10%범위의 농도 범위에서 적어도 양호한 유화를 나타내고 안정한 유제를 얻을 수 있었다.
[표 4]
1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2원의 첨가농도에 관한 유제의 안정성
더우기, 칼시토닌 함유 경비투여용 유제를 제조하여 그 안정성을 비교검토하였다.
[실시에 3]
칼시토닌 함유 경비투여용 유제의 열 안정성
본 발명의 조성물
유제 1ml당 성분
엘카토닌 400단위
1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온 20mg
글리시리진산 디칼륨 10mg
글리세롤 22mg
p-옥시벤조산 메틸 1.0mg
수산화나트륨 적정량, pH 6으로 조정
주사용 증류수 전량 1ml로함
대조(a) :
유제 1ml당 성분
엘카토닌 400단위
1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온 20mg
HCO-60 10mg
글리세롤 22mg
p-옥시벤조산 메틸 1.0mg
수산화나트륨 적정량, pH 6으로 조정
주사용 증류수 전량 1ml로함
대조(b) :
유제 1ml당 성분
엘카토닌 400단위
1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온 20mg
트윈 80 10mg
글리세롤 22mg
p-옥시벤조산 메틸 1.0mg
수산화나트륨 적정량, pH 6으로 조정
주사용 증류수 전량 1ml로함
더욱이, 칼시토닌 함유 경비투여용 유제를 제조하여 그 안정성을 비교검토하였다.
상기 언급된 성분을 유제 조성물을 제조하여 가혹한 시험을 행하였다. 유제의 외관을 조사하고 엘카토닌의 함량을 HPLC법에 의하여 정량하였다. 결과를 표 5에 나타냈다. 표로부터 명백하듯, 대조(a) 및 (b)는 50°의 가혹한 시험을 하는 동안 시간의 경과에 따라 2상으로 분리되었다. 반면에, 본 발명의 유제는 3개월 동안 안정된 유화상태를 유지하였다. 본 발명의 유제에서 엘카토닌은 대조 (a)와 (b)와 비교시 안전하게 유됨을 알 수 있었다.
[표 5] 50℃에서의 가혹시험후 유제의 안정성
[실시예 4] 비글종개에서 흡수실험
(1) 경비투여용 엘카토닌 함유 조성물의 제조
① 대조제제 A
파라벤 용액 : 미리 주사용 증류수 2000ml에 P-옥시벤조산 프로필 600mg과 P-옥시벤조산 메틸 2.4g을 가하여 80℃에서 교반용해하여 파라벤용액을 제조하였다.
500ml 비이커에 파라벤용액 100ml을 넣었다. 40℃로 온도를 조절한 후 글리세롤 4.4g과 글리시리진산 디칼륨 2g을 가하였다. 균일하게 용해되었음이 확인된후, 용액을 1N 수산화나트륨으로 pH6.0으로 조절하였다. 그 다음, 부피를 파라벤용액으로 200ml되게 만들었다. 엘카토닌 16mg을 첨가한후(비활성도 5,446단위/mg), 혼합물을 서서히 교반하여 용액으로 제조하였다. 이것을 무균여과(0.22μm의 막필터)하고, 경비투여용 기계적분무에 적용할 수 있는 3ml 유리병에 무균적으로 충전하여 최종제제를 얻었다. 이 조성물은 엘라토닌 40단위/ml을 함유하여 아답터를 한번 눌르므로서 400단위를 정확하게 투여할 수가 있다.
② 제제 B
500ml 비이커에 상기처럼 제조한 파라벤용액 100ml을 넣고, 40℃로 온도를 조절한후, 글리세롤 4.4g과 글리시리진산 디칼륨 2.0g을 첨가하였다. 균일하게 용해되었음을 확인한후, 2.0g의 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온을 첨가하고 1N 수산화나트륨으로 pH6.0이 되게 조절하였다. 다음, 총부피를 상기 제조한 것처럼 파라벤용액으로 200ml로 하여 바이오믹서(NIHON SEIKI SEISAKUSHO : ABM형)제네레이터 샤프트(generator shaft ; BM-4)를 사용하여 10,000rpm에서 5분동안 교반유화하여 유제를 얻었다. 엘카토닌 16mg(비활성도 5,446단위/mg)를 첨가하여 천천히 교반용해한 다음, 얻은 유제를 무균여과(0.22μm의 막필터)하여, 경비투여용 기계적 분사에 적용할 수 있는 각 3ml의 막필터)하여, 경비투여용 기계적 분사에 적용할 수 있는 각 3ml 유리병에 무균적으로 충전하여 최종제제를 얻었다. 이 조성물은 엘카토닌 400단위/ml을 함유하여 아답터를 한번 눌르므로서 40단위를 정확하게 투여할 수가 있다.
③ 제제 C
4.0g의 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온을 사용하여 제제 B와 유사한 방법으로 엘카토닌 400단위/ml를 함유한 경비투여용 제제를 제조하였다.
④ 제제 D
6.0g의 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온을 사용하여 제제 B와 유사한 방법으로 엘카토닌 400단위/ml를 함유한 경비투여용 제제를 제조하였다.
⑤ 제제 E
100g의 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온을 사용하여 제제 B와 유사한 방법으로 엘카토닌 400단위/ml를 함유한 경비투여용 제제를 제조하였다.
(2) 본 발명의 유제의 평균 입자직경 및 입자크기 분포
레이저 입자직경 분석시스템 : LPA-3000/3100(OHTSUKA DENSHIK.K)를 사용하여 제제 C의 평균 입자직경 및 입자크기 분포를 조하였다.(결과는 제 1 도에 표시)
(3) 비글종개의 경비투여 실험
체중 약 10kg인 수컷 비글종개(n=4)를 사용하여 본 발명의 연구를 무마취상태에 행하였다. 경비투여 방법은 경비투여용 정량분무의 노즐을 개의 코구멍내로 삽입하여 양쪽코에 각각 0.1ml 분무투여하였다. 대조로서, 시판용 엘카토닌 주사(40단위)를 (대퇴부) 근육내로 주사하였다. 엘카토닌 투여전 및 투여후 5, 10, 20, 30, 45, 80 및 120의 간격으로 앞다리 정맥에서 헤파린을 가한 주사기에 각 2.5ml혈액을 수집하였다. 수집후, 혈장을 10분동안 원심분리기(3,000rpm)에 의하여 분리하여 측정을 행할때까지 -30℃로 동결 보존하였다. 엘카토닌의 혈중농도는 RIA법에 의하여 측정하였다. 검출한계는 25pg/ml이다
(4) 결과
① 본 발명의 유제의 평균 입자직경 및 입자크기 분포
제 1 도에 본 발명의 대표적인 실시예인 제제 C에 대한 입자크기 분포차트를 나타낸 것으로서, 평균 입자직경은 192.3μm이었다. 따라서, 본 발명의 유제는 안정도와 경비흡수성을 고려할 때 경비투여 유제로서 이상적인 입자직경 및 크기 분포를 가짐을 알았다. 또한, 제제 B, D 및 E도 이상적인 입자직경 및 크기 분포를 나타내지만, 대조 제제 A는 용액상태로 남았다.
② 비글종개의 경비투여실험
제 2 도는 칼시토닌중의 하나인 엘카토닌을 사용한 본 발명의 유제를 경비투여한때의 혈장중의 엘카토닌의 농도에 관한 엘카토닌의 흡수를 나타낸 것으로서, 근육내 주사에 의한 투여와 비교한 것이고 도면의 파선이 근육내투여를 표시한다. 아자시클로알칸 유도체의 한종류인 1-[2-(데실티오)에틸]아자사이클로펜단-2-온을 첨가함없이 대조 제제 A의 경비투여는 검출한계하에 혈장 엘카토닌 농도를 보였다. 한편, 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온을 1∼5%를 함유하는 제제 B, C, D 및 E는 매우 만족스러운 흡수를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 유제는 대조 A와 비교시 상당히 개선된 경비 엘카토닌 흡수성을 가짐이 명백하고, 보다 우수한 생리학적 이용율로 인하여 근육내의 투여에 대신하는 유용한 제제임이 입증된다.
…○…은 대조로서 엘카토닌(40단위/마리)을 근육내 투여한 결과를 나타낸 것이고, -□-는 실시예 4의 ①에서 얻어진 대조 제제 A(0%)를 경비투여한 결과를 나타낸 것이고, -△-는 실시예 ②에서 얻어진 제제 (1%)를 경비투여한 결과를 나타낸 것이고, -◇-는 실시예 4의 ③에서 얻어진 제제 C(2%)를 경비투여한 결과를 나타낸 것이고, -¤-는 실시예 4의 ④에서 얻어진 제제 D(3%)를 경비투여한 결과를 나타낸 것이며, -＋-는 실시예 4의 ⑤에서 얻어진 제제 E(5%)를 경비투여한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명의 경비투여용 칼시토닌 유제의 바람직한 실시예는 이하 설명한다.
[실시예 5]
경비투여용 유제를 다음 성분의 양(1ml당)을 사용하여 제조하였다.
① 엘카토닌 각 100, 200 및400단위
② 1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온 10mg
③ 글리시리진산 디칼륨 10mg
④ 글리세롤 22mg
⑤ 염화벤즈알코늄 0.1mg
⑥ 수산화나트륨 적정량, pH 6으로 조정
⑦ 주사용 증류수 전량 1ml로함
얻어진 유제를 무균여과(0.22μm의 막필터)하고 경비투여용 기계적 분무에 적용할 수 있는 3ml 유리병에 무균적으로 충전하여 최종제제를 얻었다. 이들 조성물은 엘카토닌 100-400단위/ml를 함유하고, 아답터를 한번 눌르므로서 10-40단위를 정확하게 투여할 수가 있다.
[실시예 6]
경비투여용 유제를 다음 성분의 양(1ml당)을 사용하여 제조하였다.
① 엘카토닌 각 200, 400, 800단위
② 1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온 10mg
③ 글리시리진산 디칼륨 10mg
④ 염화나트륨 8.0mg
⑤ P-옥시벤조산 메틸 1.0mg
⑥ 수산화나트륨 적정량, pH 6으로 조정
⑦ 주사용 증류수 전량 1ml로함
얻어진 유제를 무균여과(0.22μm의 막필터)하고, 경비투여용 기계적 분무에 적용할 수 있는 3ml 유리병에 무균적으로 충전하여 최종제제를 얻었다. 이들 조성물은 엘카토닌 200-400단위/ml를 함유하며, 아답터를 한번 눌르므로서 20-80단위를 정확하게 투여할 수가 있다.
[실시예 7]
경비투여용 유제를 다음 성분의 양(1ml당)을 사용하여 제조하였다.
① 엘카토닌 각 100, 200 및 400단위
② 1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온 20mg
③ 글리시리진산 디칼륨 10mg
④ 염화나트륨 8.0mg
⑤ P-옥시벤조산 메틸 1.0mg
⑥ 수산화나트륨 적정량, pH 6으로 조정
⑦ 주사용 증류수 전량 1ml로함
얻어진 유제를 무균여과(0.22μm의 막필터)하고, 경비투여용 기계적 분무에 적용할 수 있는 3ml 유리병에 무균적으로 충전하여 최종제제를 얻었다. 이들 조성물은 엘카토닌 100-400단위/ml를 함유하며 아답터를 한번 눌르므로서 10-40단위를 정확하게 투여할 수가 있다.
[실시예 8]
경비투여용 유제를 다음 성분의 양(1ml당)을 사용하여 제조하였다.
① 연어 칼시토닌 각 100, 200 및 400단위
② 1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온 5mg
③ 글리시리진산 디칼륨 10mg
④ 글리세롤 22mg
⑤ P-옥시벤조산 메틸 1.0mg
⑥ 수산화나트륨 적정량, pH 6으로 조정
⑦ 주사용 증류수 전량 1ml로함
얻어진 유제를 무균여과(0.22μm의 막필터)하고, 경비투여용 기계적 분무에 적용할 수 있는 3ml 유리병에 무균적으로 충전하여 최종제제를 얻었다. 이들 조성물은 칼시토닌 100-400단위/ml를 함유하며, 아답터를 한번 눌르므로서 10-40단위를 정확하게 투여할 수가 있다.
본 발명에서 칼시토닌 함유 경비투여용의 균일하고 안정한 유제는 흡수 촉진제로서 아자시클로알칸 유도체 및 글리시리진산 또는 그의 무독성염을 사용하므로서 이용가능하다. 얻어진 유제는 종래의 경비투여제에 비하여, 비점막에 대하여 장해성이 적고, 비점막을 통하여 보다 우수한 흡수성을 가지는 만족스러운 생체내 이용성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 의해 칼시토닌의 경비투여용 유제의 실용화가 가능하게 된다.

Claims (6)

  1. 칼시토닌을 유효성분으로 하고, 적어도 흡수 촉진제로서 하기 일반식[1]
    (여기서 R은 알킬기, m은 2-4의 정수 n은 1-15인 정수이고, n이 1-3인 경우 R은 탄소수가 5-11로 된 알킬기)로 표현되는 아자시클로알칸 유도체, 글리시리진산 또는 그의 무독성염 및 적당량의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 칼시토닌 함유 경비투여용 유제.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식[1]의 아자시클로알칸 유도체가 1-[2-(데시티오)에틸]-아자시클로펜탄-2-온(R은 탄소수가 10인 알칼기, m은 3, n은 2)인 칼시토닌 함유 경비투여용 유제.
  3. 제 1 항에 있어서, 칼시토닌 함량이 유제 1ml당 10-10,000국제단위인 칼시토닌 함유 경비투여용 유제.
  4. 제 1 항에 있어서, 글리시리진산 또는 그의 무독성염의 양이 유제당 0.1-5%(W/V)인 칼시토닌 함유 경비투여용 유제.
  5. 제 1 항에 있어서, 아자시클로알칸 유도체가 유제당 0.01-10%(W/V)인 칼시토닌 함유 경비투여용 유제.
  6. 제 1 항에 있어서, 칼시토닌이 엘카토닌이고, 아자시클로알칸 유도체가 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온이며 글리시리진산 또는 그의 무독성 염이 글리시리진산 디칼륨인 칼시토닌 함유 경비투여용 유제.
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