JP2810730B2

JP2810730B2 - モチリン製剤

Info

Publication number: JP2810730B2
Application number: JP1295730A
Authority: JP
Inventors: 友章正田; 靖彦上野; 栄治早川; 弘毅長沼; 充寺島; 徳幸黒田; 勝一周藤; 俊司市川
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1988-11-16
Filing date: 1989-11-14
Publication date: 1998-10-15
Anticipated expiration: 2013-10-15
Also published as: JPH03128327A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はモチリン製剤に関する。

モチリンは空腹期に消化管運動を亢進させる消化管ホ
ルモンの一種で、消化管運動改善薬などの治療薬として
期待されている。

従来の技術モチリンは一般の生理活性ペプチドと同様に消化管吸
収が悪いため経口吸収されにくい。このような経口吸入
が悪い生理活性物質は、一般に注射によって投与され
る。しかし、注射による投与の場合は、疼痛を伴うため
患者に与える影響は大きく、かつ筋短縮症などの危険
性、または家庭療法ができないなどの難点がある。

近年、薬剤の投与部位として直腸が見直され、とくに
生理活性ペプチドの坐剤による投与が注目されてきてい
る。しかしながら、モチリンは直腸から吸収されにくい
ため治療上有効な血中濃度を保持できるモチリンの直腸
投与に適する製剤は得られていない。

発明が解決しようとする課題モチリンの直腸吸収を促進させる直腸投与用モチリン
製剤の開発が求められている。

課題を解決するための手段本発明者らは、モチリンの直腸吸収を促進させる直腸
投与用製剤について鋭意検討を行った結果、直腸内液の
pHを8.0〜10.0に調整し得るpH調整剤を添加すると、モ
チリンの直腸吸収が促進され、該製剤にさらに膜透過促
進剤および／または蛋白質分解酵素阻害剤を添加する
と、その促進効果が増強されることを見い出し、本発明
を完成させた。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明は、モチリンと直腸内液のpHを8.0〜10.0に調
整し得るpH調整剤とを含有してなるモチリン製剤および
該製剤にさらに膜透過促進剤および蛋白質分解酵素阻害
剤から選ばれる少なくとも一種を含有してなるモチリン
製剤に関する。

本発明に用いられるモチリンとしては、動物臓器から
抽出したもの、化学合成により製造したもの、または組
換えDNA技術により製造したものなどいずれでもよい。
例えば、ブタモチリン〔カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・フィジィオロジカル・ファーマコロジー（Can.J.Ph
ysiol.Pharmacol.）49,399−405（1971）〕、イヌモチ
リン〔Regul.Peptides,５,197−208（1983）〕などのほ
か、ブタモチリンの13位メチオニンがロイシンに置き換
えられた¹³ロイシン−ブタモチリン（特開昭63−71195
号公報）などが用いられる。また、ヒトモチリンの構造
はブタモチリンの構造と同じであることが確かめられて
いる。〔フェデレーション・オブ・ヨーロピアン・バイ
オロジカル・ソサイアティーズ（Federation of Europe
an Biochemical Societies）233（１）,74−76（198
7）〕。

モチリンは分子型であっても有機酸または無機酸の塩
型であってもよく、製剤中に均一に分散または溶解させ
て用いられる。

製剤中に含まれるモチリンの濃度は通常0.05〜５重量
％、好ましくは0.1〜２重量％である。

また、製剤中に含まれるモチリンをラットの静脈内に
10mg/kg投与しても死亡例を認めなかった。

本発明において用いられるpH調整剤としては、通常医
薬品に用いられ、製剤投与後直腸内液のpHを8.0〜10.
0、好ましくは、8.5〜9.5に維持するものがあげられ
る。通常、直腸内液のpHは7.0〜8.0であり、モチリンや
通常用いられている基剤は弱酸性であるためpH調整剤を
用いないと直腸内液のpHを8.0〜10.0に維持することが
難しい。

pH調整剤としては、塩酸−バルビタールナトリウム、
塩酸−トリスアミノメタン、塩酸−ホウ砂、塩酸−アミ
ノメチルプロパンジオール、塩酸−ジメチルグリシンナ
トリウム、炭酸ナトリウム−重炭酸ナトリウム、炭酸ナ
トリウム−ホウ砂、第１リン酸カリウム−ホウ砂、塩化
アンモニウム−アンモニア、グリシン−水酸化ナトリウ
ム、グリシン−アルギニンなどの組合せのものが用いら
れる。これらのpH調整剤によるモチリンの吸収促進効果
の作用機構については未だ明らかでない。

本発明において用いられる膜透過促進剤としては、製
剤上許容されるものであればいずれでもよいが、とくに
胆汁酸類および炭素数６〜18の脂肪酸類が好ましい。例
えば、胆汁酸類としては、グリココール酸、タウロコー
ル酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タ
ウロデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸および
それらの塩、フキジン酸およびその塩、フシジン酸誘導
体およびそれらの塩、グリチルリチンおよびその誘導体
などがあげられる。炭素数６〜18の脂肪酸類としては、
直鎖もしくは分岐状のいずれでもよい。例えば、カプロ
ン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリル酸、パルミチ
ン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、
リノレイン酸、リノール酸およびそれらの塩などがあげ
られる。とくにカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸な
どの炭素数８〜12の直鎖飽和脂肪酸およびそれらの塩が
好ましい。

蛋白質分解酵素阻害剤としては、製剤上許容されるも
のであればいずれでも用いられる。例えば、アプロチニ
ン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢなどの
ペプチド系蛋白質分解酵素阻害剤およびシステインなど
のスルフヒドリル基を有する化合物などがあげられる。

通常、直腸粘膜をはじめとして種々の粘膜組織にはア
ミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、コラゲナ
ーゼなどの蛋白質分解酵素が存在し、これらの酵素は投
与されたペプチドを分解する。前述した蛋白質分解酵素
阻害剤は、これらの酵素活性を阻害し、ペプチドの分解
が阻止されるため、有効なペプチドの量を増加させるこ
とができる。

これらのpH調整剤、膜透過促進剤および蛋白質分解酵
素阻害剤は、有効量のモチリンおよび製剤上許容される
担体、基剤、希釈剤、着色剤、芳香剤、崩壊剤、賦形
剤、軟化剤、湿潤剤、溶解補助剤等とともに製剤中に均
一に分散または溶解させて用いられる。

製剤中のpH調整剤、膜透過促進剤および蛋白質分解酵
素阻害剤の添加量はとくに制限はないが、pH調整剤およ
び膜透過促進剤の場合、製剤あたり0.1〜20重量％、蛋
白質分解酵素阻害剤の場合、製剤あたり0.01〜25重量％
が好ましい。

本発明の製剤に用いられる基剤は通常用いられる油性
基剤または水溶性基剤いずれでもよい。油性基剤として
は、例えば、カカオ脂、ラッカセイ油、ヤシ油、トウモ
ロコシ油などの植物性油脂類、天然脂肪酸を原料とした
飽和脂肪酸のグリセリンエステルであるハードファット
（ウィテプゾール：ダイナマイトノーベル社製、ファ
ーマゾール：日本油脂製など）およびワセリン、パラ
フィンなどの鉱物油などがあげられる。

水溶性基剤としては、例えばポリエチレングリコール
−ポリプロピレングリコール共重合体、プロピレングリ
コール、グリセリンなどがあげられる。これらの基剤は
単独または、組合せて用いられる。

本発明の製剤の剤型としては、例えば、常温で固型の
いわゆる肛門坐剤、または液状もしくは軟膏状のものを
軟カプセルに充填した軟カプセル剤などがあげられる。

本発明の製剤は必要に応じさらに通常使用される界面
活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン
ラウリルエーテルなど）、抗酸化剤（ブチルヒドロキシ
トルエンなど）、防腐剤（パラオキシ安息香酸エステル
など）などを含有しても良い。

本発明の製剤の投与回数および投与量は患者の年齢、
体重、状態により決められるが、通常、投与回数は１日
１〜３回、投与量は通常成人一人当り１回１〜100mgで
ある。

以下に実施例、参考例および試験例を示す。

実施例１ファーマゾールB112（日本油脂製：以下同じ）171.
5mgを45℃で溶融させた。これに、¹³ロイシン−ブタモ
チリン酢酸塩2.5mg、重炭酸ナトリウム23.0mgおよび炭
酸ナトリウム3.0mgをそれぞれ均一に混合分散させた。
ついで、該混合分散したものをプラスチック製の坐剤の
型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤を得た。

実施例２ファーマゾールB112 172.6mgを45℃に溶融させ
た。これに¹³ロイシン−ブタモチリン酢酸塩2.5mg、グ
シリン14.4mgおよびアルギニン10.5mgをそれぞれ均一に
混合分散させた。ついで該混合分散したものをプラスチ
ック製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐
剤を得た。

実施例３ウィテプゾールH15（ダイナマイトノーベル社製：
以下同じ） 663.4mg、ウィテプゾールE75（ダイナマ
イトノーベル社製：以下同じ） 284.3mgを40〜50℃で
溶融させた。これに¹³ロイシン−ブタモチリン酢酸塩2.
5mg、グリシン28.8mgおよびアルギニン21.0mgをそれぞ
れ均一に混合分散させた。ついで、該混合分散したもの
をプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却
して肛門坐剤を得た。

実施例４ウィテプゾールH15 645.6mg、ウィテプゾールE7
5 277.1mgを40〜50℃で溶融させた。これに¹³ロイシン
−ブタモチリン酢酸塩2.5mg、カプリン酸ナトリウム25.
0mg、グリシン28.8mgおよびアルギニン21.0mgをそれぞ
れ均一に混合分散させた。ついで、該混合分散したもの
をプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却
して肛門坐剤を得た。

実施例５ウィテプゾールH15 645.6mg、ウィテプゾールE7
5 277.1mgを40〜50℃で溶融させた。これに、¹³ロイシ
ン−ブタモチリン酢酸塩2.5mg、デオキシコール酸ナト
リウム25.0mg、グリシン28.8mgおよびアルギニン21.0mg
をそれぞれ均一に混合分散させた。ついで、該混合分散
したものをプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐
々に冷却して肛門坐剤を得た。

実施例６ウィテプゾールH15 661.6mg、ウィテプゾールE7
5 283.6mgを40〜50℃で溶融させた。これに¹³ロイシン
−ブタモチリン酢酸塩2.5mg、コリスチン2.5mg、グリシ
ン28.8mgおよびアルギニン21.0mgをそれぞれ均一に混合
分散させた。ついで該混合分散したものをプラスチック
製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤を
得た。

実施例７ウィテプゾールH15 617.7mg、ウィテプゾールE7
5 264.8mgを40〜50℃で溶融させた。これに¹³ロイシン
−ブタモチリン酢酸塩2.5mg、システイン塩酸塩28.0mg
およびアルギニン87.0mgをそれぞれ均一に混合分散させ
た。ついで混合分散したものをプラスチック製の坐剤の
型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤を得た。

実施例８ウィテプゾールH15 552.3mg、ウィテップゾール
E75 236.7mgを40〜50℃で溶融させた。これに¹³ロイシ
ン−ブタモチリン酢酸塩12.0mg、グシリン115.0mgおよ
びアルギニン84.0mgをそれぞれ均一に混合分散させた。
ついで、該混合分散したものをプラスチック製の坐剤の
型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤を得た。

実施例９ウィテプゾールH15、489.3mg、ウィテプゾールE7
5 209.7mgを40〜50℃で溶融させた。これに¹³ロイシン
−ブタモチリン酢酸塩12.0mg、デカン酸ナトリウム 9
0.0mg、グリシン115.0mgおよびアルギニン84.0mgをそれ
ぞれ均一に混合分散させた。ついで該混合分散したもの
をプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却
して肛門坐剤を得た。

実施例10 ウィテプゾールH15 489.3mg、ウィテプゾールE7
5 209.7mgを40〜50℃で溶融させた。これに¹³ロイシン
−ブタモチリン酢酸塩12.0mg、デオキシコール酸ナトリ
ウム90.0mg、グシリン115.0mgおよびアルギニン84.0mg
をそれぞれ均一に混合分散させた。ついで該混合分散し
たものをプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐々
に冷却して肛門坐剤を得た。

実施例11 ウィテプゾールH15 489.3mg、ウィテプゾールE7
5 209.7mgを40〜50℃で溶融させた。これに¹³ロイシン
−ブタモチリン酢酸塩12.0mg、コリスチン12.0mg、塩化
ナトリウム78.0mg、グシリン115.0mgおよびアルギニン8
4.0mgをそれぞれ均一に混合分散させた。ついで、該混
合分散したものをプラスチック製の坐剤の型に充填した
後、徐々に冷却して肛門坐剤を得た。

実施例12 ウィテプゾールH15 367.5mg、ウィテプゾールE7
5 157.5mgを40〜50℃で溶融させた。これに¹³ロイシン
−ブタモチリン酢酸塩12.0mg、システイン塩酸塩115.0m
gおよびアルギニン348.0mgをそれぞれ均一に混合分散さ
せた。ついで該混合分散したものをプラスチック製の坐
剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤を得た。

実施例13 ウィテプゾールH15 663.4mg、ウィテプゾールE7
5 284.3mgを40〜50℃に溶融させた。これに¹³メチオニ
ン−ブタモチリン酢酸塩2.5mg、グシリン28.8mgおよび
アルギニン21.0mgをそれぞれ均一に混合分散させた。つ
いで、該混合分散したものをプラスチック製の坐剤の型
に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤を得た。

実施例14 ウィテプゾール15 645.6mg、ウィテプゾールE75
277.1mgを40〜50℃で溶融させた。これに¹³メチオニ
ン−ブタモチリン酢酸塩2.5mgデカン酸ナトリウム 25.
0mg、グリシン28.8mgおよびアルギニン21.0mgをそれぞ
れ均一に混合分散させた。ついで、該混合分散したもの
をプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却
して肛門坐剤を得た。

実施例15 ウィテプゾールH15 645.6mg、ウィテプゾールE7
5 277.1mgを40〜50℃で溶融させた。これに¹³メチオニ
ン−ブタモチリン酢酸塩2.5mg、デオキシコール酸ナト
リウム25.0mg、グシリン28.8mgおよびアルギニン21.0mg
をそれぞれ均一に混合分散させた。ついで、該混合分散
したものをプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐
々に冷却して肛門坐剤を得た。

実施例16 ウィテプゾールH15 617.7mg、ウィテプゾールE7
5 264.8mgを40〜50℃に溶融させた。これに¹³メチオニ
ン−ブタモチリン酢酸塩2.5mg、システイン塩酸塩28.0m
gおよびアルギニン87.0mgをそれぞれ均一に混合分散さ
せた。ついで、該混合分散したものをプラスチック製の
坐剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤を得
た。

参考例１ファーマゾールB112 197.5mgを45℃に溶融させ
た。ついで、¹³ロイシン−ブタモチリン酢酸塩2.5mgを
均一に混合分散させたのち、プラスチック製の坐剤の型
に充填し、徐々に冷却して肛門坐剤を得た。

参考例２ファーマゾールB112 174.9mgを45℃に溶融させ
た。ついで、¹³ロイシン−ブタモチリン酢酸塩 2.5m
g、第１リン酸カリウム5.9mgおよび第２リン酸ナトリウ
ム二水和物16.7mgをそれぞれ均一に混合分散させたの
ち、プラスチック製坐剤の型に充填し、徐々に冷却して
肛門坐剤を得た。

試験例１実施例１、２および参考例１、２で得られたモチリン
坐剤をそれぞれ40℃に加温した生理的食塩水5mlに入れ
て十分溶融させた。該溶融分散液のpHをpHメーターで測
定し、その結果を第１表に示す。

試験例２ 16時間断食した体重約2.5kgの家兎（１群:6匹）の直
腸内に実施例１、２および参考例１、２で得られたモチ
リン坐剤をそれぞれ投与した。家兎へのモチリンの投与
量は体重１キログラムあたり1.0mgとなるように投与し
た。投与後、経時的に耳静脈より採決し、血漿を分離
し、RIA法でモチリン濃度を測定した。得られた結果を
第１図に、最高血中濃度到達時間（Tmax）、最高血中濃
度（C_max）および血中濃度−時間曲線下面積を第２表に示す。

試験例３ 16時間絶食した体重約2.5kgの白色家兎（１群:6匹）
の直腸内に実施例３〜７で得られたモチリン坐剤をそれ
ぞれ投与した。

家兎へのモチリン投与量は、体重１キログラム当り1.
0mgとなるように投与した。投与後、経時的に耳静脈か
ら採決し、血漿を分離し、RIA法でモチリンの濃度を測
定した。

得られた結果を第２図に、Tmax、Cmax、および生物学的利用能を第３表に示した。

ここで生物学的利用能とは下式で表わされ、静注時のを66200ng・分/mlとして算出した。

試験例４ 24時間断食した体重約12kgのビーグル犬の直腸内に実
施例８〜12で得られたモチリン坐剤をそれぞれ投与し
た。

ビーグル犬へのモチリン投与量は、体重１キログラム
あたり1.0mgとなるように投与した。投与後、経時的に
前足静脈より採決し、血漿を分離し、RIA法でモチリン
の血漿中の濃度を測定した。

得られた結果を第３図に、Tmax、Cmax および生物学的利用能を第４表に示す。

生物学的利用能は静注時のを27.647ng・分/mlとして算出した。

試験例５ 16時間絶食した体重約2.5kgの白色家兎（１群:6匹）
の直腸内に実施例13〜16で得られたモチリン坐剤をそれ
ぞれ投与した。

家兎へのモチリン投与量は体重１キログラムあたり1.
0mgとなるように投与した。投与後、経時的に耳静脈よ
り採血し、血漿を分離し、RIA法でモチリン濃度を測定
した。

得られた結果を第４図に、Tmax、Cmax、および生物学的利用能を第５法に示す。

生物学的利用能は静注時のを68,872ng・分/mlとして算出した。

発明の効果本発明のモチリン製剤は直腸投与用として有用であ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例２の結果である¹³ロイシン−モチリンの
血漿中濃度の推移を示す。第２図は試験例３の結果である¹³ロイシン−モチリンの
血漿中濃度の推移を示す。第３図は試験例４の結果である¹³ロイシン−モチリンの
血漿中濃度の推移を示す。第４図は試験例５の結果である¹³メチオニン−モチリン
の血漿中濃度の推移を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者市川俊司静岡県田方郡函南町肥田825 審査官田村聖子 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 38/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】モチリンと直腸内液のpHを8.0〜10.0に調
整し得るpH調整剤とを含有してなるモチリン直腸投与製
剤。
【請求項２】膜透過促進剤および蛋白質分解酵素阻害剤
から選ばれる少なくとも一種を含有する請求項１記載の
モチリン直腸投与製剤。
【請求項３】膜透過促進剤が、炭素数６〜18の脂肪酸ま
たはその塩および胆汁酸またはその塩から選ばれる請求
項２記載のモチリン直腸投与製剤。
【請求項４】膜透過促進剤が、炭素数８〜12の直鎖飽和
脂肪酸またはその塩である請求項２記載のモチリン直腸
投与製剤。
【請求項５】蛋白質分解酵素阻害剤が、ペプチド系酵素
阻害剤である請求項２記載のモチリン直腸投与製剤。
【請求項６】蛋白質分解酵素阻害剤が、スルフヒドリル
基を有する化合物である請求項２記載のモチリン直腸投
与製剤。