ES2198516T3 - Una novedosa composicion para la administracion transdermica de un estrogeno, una progesterona o una mezcla de ambos. - Google Patents

Una novedosa composicion para la administracion transdermica de un estrogeno, una progesterona o una mezcla de ambos.

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ES2198516T3 ES97108989T ES97108989T ES2198516T3 ES 2198516 T3 ES2198516 T3 ES 2198516T3 ES 97108989 T ES97108989 T ES 97108989T ES 97108989 T ES97108989 T ES 97108989T ES 2198516 T3 ES2198516 T3 ES 2198516T3
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Abstract

UNA FORMULACION FARMACEUTICA EN FORMA DE UN GEL ADECUADO PARA LA ADMINISTRACION TRANSDERMICA DE UN AGENTE ACTIVO DE LA CLASE DE LOS ESTROGENOS O DE LA CLASE DE LAS PROGESTINAS O UNA MEZCLA DE AMBOS QUE INCLUYE: BILIDAD DE LOS AGENTES ACTIVOS MENCIONADOS UNA COMBINACION QUE CONSISTE ESENCIALMENTE EN UN ALCOHOL ALIFATICO DE FORMULA GENERAL CH3(CH2)NCH2OH EN LA QUE N = 8 DIETILENGLICOL; UN ALCANOL DE 2 TE GELIFICANTE UN POLIMERO O COPOLIMERO DEL ACIDO ACRILICO; UNA AMINA TERCIARIA COMO AGENTE ESPESANTE Y NEUTRALIZANTE.

Description

Una novedosa composición para la administración transdérmica de un estrógeno, una progesterona o una mezcla de ambos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una novedosa composición para la administración transdérmica de un estrógeno, una progesterona o una mezcla de ambos. La invención revela un preparado farmacéutico que presenta buenas propiedades estéticas y una baja posibilidad de irritación, útil para la terapia hormonal sustitutiva (THS) por vía transdérmica. Un preparado que administra 17-\beta-estradiol y acetato de noretindrona, a una velocidad de permeación que asegure la concentración sistémica terapéuticamente efectiva, que contiene concentraciones determinadas de sustancias químicas capaces de reducir la barrera que ofrecen las capas más superficiales de la piel y que provee una velocidad de permeación sostenida. Dichas sustancias químicas son alcoholes grasos como el alcohol láurico, el n-decanol, el alcohol oleico, etc. y el dietilenglicol monoetil éter transportadas en un vehículo ternario compuesto por etanol, propilenglicol y agua.
Antecedentes de la invención
Aunque existen varias patentes y publicaciones disponibles que describen la administración transdérmica de medicamentos esteroideos y el uso de un promotor de la penetración, el solicitante no conoce ninguna técnica anterior que haga referencia ni al promotor ni a la composición del vehículo de un tratamiento en forma semisólida descrito en la presente invención y que utilice dicha composición para la administración transdérmica de estrógenos, progesteronas o una mezcla de ambos.
La presente invención se refiere a una novedosa composición basada en una combinación de promotores en un vehículo para la administración transdérmica de hormonas esteroideas solas o combinadas. Un preparado que facilita concentraciones de hormonas esteroideas, como el estradiol y la noretindrona, terapéuticamente efectivas para la terapia hormonal sustitutiva.
Cuando existe una disfunción ovárica ocasionada por la edad, es decir, por la menopausia, por una enfermedad o por la extirpación ovárica, la consecuente falta de estradiol endógeno puede ocasionar una serie de síntomas como los sofocos, los dolores o un aumento de la hipocalcemia que puede, finalmente, derivar en osteoporosis.
Estos síntomas pueden evitarse o aliviarse mediante la terapia hormonal sustitutiva, es decir, mediante la prescripción de dosis compensatorias de estrógenos al paciente.
Los niveles de estradiol en sangre que se requieren para la eficacia clínica, evaluados por M.S. Power y col. en Am. J. Obstet. Gynecol. Vol. 152 nº 8, 1985, pp. 1099-106, oscilan entre 40-60 g/ml. Este intervalo de valores indica los niveles en suero fisiológico de una mujer premenopáusica durante la fase folicular inicial.
Existen varios procedimientos o formas de tratamiento propuestos o utilizados para la terapia hormonal sustitutiva como, por ejemplo, los comprimidos, los inyectables, los implantes, los dispositivos transdérmicos (parches o gel), etc.
El tratamiento oral con comprimidos está bien aceptado entre los pacientes. Sin embargo, el estradiol se metaboliza rápidamente durante la inactivación del primer paso a nivel hepático generando estrona. Por lo tanto, se necesita una elevada dosis de estradiol para conseguir niveles de estradiol en suero eficaces, lo que provoca, como consecuencia, un aumento de los niveles de estrona en suero superiores al de los valores fisiológicos. La absorción en el tracto intestinal produce un incremento de la difusión de los estrógenos circulantes hacia el hígado, en el que la mayoría se metabolizan en conjugados inactivos y solamente una fracción de la hormona activa entra en la circulación general. El hígado responde a este incremento de la difusión con un aumento del metabolismo lipídico y proteico, actividades que conllevan posibles riesgos. Estas modificaciones implican, por ejemplo, un incremento en la síntesis hepática de los sustratos de la renina, de la globulina fijadora de la hormona sexual (SHBG) y cambios en el metabolismo del colesterol y lipoproteico.
El empleo de inyecciones e implantes por vía parenteral o de implantes subcutáneos que evitan la metabolización del primer paso hepático es mucho menos conveniente para el paciente, por lo que el uso de estas formas no esté tan generalizado.
La administración de estradiol por vía transdérmica es el dispositivo de difusión cutánea que libera estradiol a la circulación sistémica a través de la capa córnea en una proporción constante. Estudios clínicos muestran los efectos beneficiosos que tiene el estradiol transdérmico en el plasma. Los efectos sobre las gonadotropinas, la maduración del epitelio vaginal, los parámetros metabólicos de reabsorción ósea y los síntomas menopáusicos (sofocos, alteración del sueño, atrofia del tracto genitourinario y cambios de ánimo) parecen ser comparables a los de los estrógenos administrados por vía oral y subcutánea, aunque se evitan los efectos indeseables que los estrógenos administrados por vía oral tienen sobre el metabolismos hepático (J.A. Balfour y col. en DRUGS HO, n°4 (1990), pp. 561-582).
\newpage
En general, los facultativos prescriben una progesterona en combinación con estrógenos para mujeres posmenopáusicas no histerectomizadas. Los estrógenos sin compensación provocan hiperestimulación endometrial asociada a hemorragias vaginales irregulares, hiperplasia endometrial e incluso cáncer. El tratamiento sólo con progesteronas puede proteger el endometrio, mientras mantiene los efectos beneficiosos que los estrógenos poseen sobre estos síntomas y sobre el aparato óseo.
Según la bibliografía consultada, la dosis transdérmicas de acetato de noretindrona requerida para contrarrestar la hiperestimulación con estrógenos del endometrio es aproximadamente 200-300 \mug/día (M.J. Whitehead y col. en "The Lancet" 335 (1990), pp. 310-311).
El estradiol transdérmico debe administrarse de manera continua o en un ciclo de 28 días, que comprende tres semanas de tratamiento seguidas de un intervalo sin tratamiento de una semana (durante el que pueden manifestarse hemorragias vaginales). Una terapia continua está particularmente indicada para aquellas pacientes histerectomizadas o que sufren los síntomas ligados al déficit estrogénico que aparece en los intervalos sin tratamiento.
Las pacientes con un útero intacto deben seguir un tratamiento de progesteronas adicional durante 10-15 días consecutivos de cada mes. Al final de cada fase del tratamiento con progesteronas, suelen manifestarse hemorragias de supresión tanto si el tratamiento con estrógenos es cíclico o continuo.
Una terapia combinada continua (estrógenos + progesteronas) tiene la ventaja de no provocar hemorragias de supresión. La administración transdérmica de los medicamentos ofrece varias ventajas terapéuticas y de aceptación en relación con las vías de administración más tradicionales. Sin embargo, uno de los principales inconvenientes que presenta esta terapia es la limitación de la concentración de medicamento que puede transportarse a través de la piel. Esta limitación se debe a varios factores. La piel es una barrera protectora por naturaleza, por lo que la velocidad de transporte de la mayoría de los compuestos a través de la piel es bastante lenta. Está generalmente aceptado que un parche con una superficie superior a los 50-100 cm^{2} dificultaría su aplicación. Por lo tanto, la aplicación por vía transdérmica de un tratamiento en forma semisólida como un gel, crema, pomada, líquido, etc., aumenta la aceptación y la colaboración del paciente, así como la superficie de aplicación.
Para atravesar la barrera que ofrece el estrato córneo y facilitar la absorción percutánea del agente activo, se han descrito varios compuestos como promotores de la penetración como el azone, el glicol, la pirrolidona, alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de estos, etc., según explica M\diameterllgaard (en "Pharmaceutical Skin Penetratin Enhancement", Marcel Dekker, Nueva York 1993, pp. 229-242).
El documento EP-A-0367431 describe que los alcoholes alifáticos como el alcohol isopropílico y el alcohol isobutílico que se utilizan comúnmente en los preparados transdérmicos tópicos incrementan la velocidad de difusión transdérmica de los medicamentos esteroideos.
El documento EP 0.573.133 reivindica un dispositivo transdérmico que contiene una mezcla de uno o más estrógenos. Asimismo, describe la incorporación de promotores de la penetración transdérmica.
El documento FR 2.518.879 reivindica un medicamento en forma de estradiol para el tratamiento posmenopáusico. Este medicamento simple es un gel hidroalcohólico en el que el estradiol se disuelve en los vehículos mencionados anteriormente y está indicado para la administración de estradiol por vía transdérmica.
El documento EP-A-0279977 describe un dispositivo transdérmico para la administración de progesterona y de un éster de estradiol, solos o en combinación, que utiliza una matriz de polímeros constituida por el/los medicamento/s y un promotor de la penetración como la sacarosa monococoato, el glicerol monooleato, la sacarosa monolaureato, el glicerol monolaureato, etc.
El documento USP 5.023.084 reivindica un dispositivo estrógeno/progesterona transdérmico constituido por una capa polimérica realizada a partir de un adhesivo polimérico como el poliacrílico, la silicona u otros adhesivos poliméricos adecuados y por un alcohol decílico como promotor de la penetración.
El documento GB 2 208 147 A describe un tipo de reservorio transdérmico con una membrana controladora para la administración de estrógenos y progesteronas, que contiene etanol como un agente que incrementa la absorción percutánea.
El documento WO 90/11 064 describe una composición promotora de la penetración de los estrógenos, las progesteronas o una mezcla de ambos a través de la piel. La composición contiene dietilenglicol monoetil o monometil éter, además de propilenglicol monolaureato, metil laureato u otras sustancias similares.
Ninguna de las invenciones o publicaciones mencionadas anteriormente describen un estudio del alcohol láurico junto con el dietilenglicol monoetil éter como compuestos de un vehículo ternario de un tratamiento en forma semisólida diseñado para la administración simultánea de estradiol y acetato de noretindrona por vía transdérmica.
Uno de los objetivos de la presente invención consiste en obtener un preparado transdérmico que permita la difusión controlada tanto de estrógenos como de progesteronas combinadas mediante promotores de la permeación adecuados. Este hecho resulta de gran importancia desde que se conoce con rigor que la permeabilidad transdérmica depende, principalmente, de las propiedades fisicoquímicas de los principios activos que atraviesan la piel, así como de la interacción de estos con los promotores. Por lo tanto, un determinado promotor puede ser efectivo para una hormona y, al mismo tiempo, no aumentar la permeabilidad de otra hormona. Este hecho está claramente ilustrado por Chien, en su capítulo sobre "Development Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems" (en Transdermal Therapeutic Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1989, pp. 25-81), en el que afirma que un promotor de la penetración aumenta la permeación de diferentes compuestos en diferentes grados.
No se conoce ningún promotor o combinación de estos que muestre el efecto de potenciación de la penetración transdérmica de cualquier medicamento o principio activo. Como ejemplo, se citan a continuación los resultados obtenidos por este autor al respecto:
TABLA I Potenciación de la permeabilidad de varios medicamentos a través de la piel mediante el uso de diferentes promotores
Factor de potenciación^{a}
Medicamentos Propil miristato Propil oleato Azone Decilmetilsulfóxido
Progesterona 4,56 5,36 5,96 11,04
Estradiol 9,33 14,62 20,17 12,59
Hidrocortisona 4,57 5,01 61,3 25,23
Indometacina 3,77 4,67 14,49 15,67
^{a} Factor de potenciación = (velocidad normalizada de permeación a través de la piel) con promotor/(velocidad
normalizada de permeación a través de la piel) sin promotor
Además, existe otro argumento que viene a corroborar nuestra postura derivado del análisis de los resultados presentados por Chien. Este autor publicó en "Transdermal Therapeutic Systemic Medications" la dependencia existente entre el factor de potenciación para la permeación de la progesterona a través de la piel y la longitud de la cadena alquílica del ácido graso saturado. Chien descubrió el efecto de potenciación más elevado mediante el uso del ácido caproico (8C); sin embargo, este mismo autor señala, en el modelo USP 5.145.682, al ácido decanoico (10C) como el mejor promotor del estradiol. Estos resultados nos lleva a alcanzar la misma conclusión que Chien (en "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Nueva York 1987, pp. 25-81), quien concluye que la efectividad del uso de un promotor para la penetración de un principio activo a través de la piel depende del tipo, de la concentración y de cómo el promotor de la penetración se libera de los dispositivos.
La técnica anterior, expuesta en la presente invención, prueba claramente que, al menos para los compuestos esteroideos, no existe una composición universal para un promotor de la penetración y que la velocidad de permeación efectiva a través de la membrana puede conseguirse únicamente probando diferentes tipos de compuestos a diferentes concentraciones, como se muestra en la presente solicitud de patente.
Aunque la técnica anterior resultó útil para el enfoque teórico, los resultados se obtienen a partir de la investigación rigurosa de múltiples variables.
Resumen de la invención
Se ha descubierto, de manera insólita, que es posible conseguir una velocidad de penetración controlada y sostenida, efectiva terapéuticamente, de las hormonas esteroideas a través de la piel con la ayuda de los procedimientos de la invención.
Se reivindica un tratamiento en forma semisólida que provee una difusión transdérmica, efectiva terapéuticamente, de estrógenos, progesteronas sintéticas o de una mezcla de ambos.
Se ha descubierto insólitamente que el preparado descrito en la presente invención proporciona una mayor velocidad de permeación en condiciones no oclusivas. Por otro lado, la velocidad de permeación del Oestrogel® (Besins Iscovesco) muestra valores más elevados cuando los estudios de la permeación in vitro se llevan a cabo en condiciones oclusivas.
Se ha descubierto, de manera insólita, que en la administración de acetato de noretindrona, el alcohol láurico actúa como el promotor más efectivo. Así, se consigue un cociente de permeación acetato de noretindrona/estradiol superior usando alcohol láurico con el mismo cociente de concentración acetato de noretindrona/estradiol en el preparado.
Se ha descubierto que la combinación de estradiol y acetato de noretindrona produce una interferencia entre ambos principios activos durante el proceso de permeación.
Insólitamente, se ha descubierto que el alcohol láurico es un buen promotor de la penetración durante los primeros tiempos y que el dietileneglicol monoetil éter es un buen promotor de la penetración durante los últimos tiempos.
Breve descripción de los dibujos
En la figura 1 están representados, en forma de diagrama, los valores probados experimentalmente de los niveles de estradiol en suero con respecto al tiempo, registrados en la tabla VII, obtenidos mediante el uso del preparado transdérmico del ejemplo 1.
En la figura 2 están representados, en forma de diagrama, los valores probados experimentalmente de los niveles de noretindrona en suero con respecto al tiempo, registrados en la tabla VIII, obtenidos mediante el uso del preparado transdérmico del ejemplo 1.
La figura 3 representa esquemáticamente un aparato "Hanson P/N 57-VC" (célula de difusión vertical) en el que:
1 = receptor de la célula
2 = cámara donante (área de dosificación)
3 = placa superior
4 = disco dosificación
5 = brida
6 = membrana
7 = cubierta de agua
8 = punto de muestra
9 = hélice de agitación
10 = agitador magnético
11 = tubo de muestras
12 = prueba de muestras a partir de Microette
13 = línea de nivel celular
14 = tubo para reemplazar el medio
Las dimensiones típicas de la célula: orificio 15 mm, volumen 7 ml
Descripción detallada de la invención
Uno de los objetivos de esta invención es proveer un preparado que muestre el efecto de potenciación de varios compuestos esteroideos como el estradiol, la noretindrona o una mezcla de ambos para la penetración transdérmica efectiva
El principal objetivo de esta invención es proveer un gel que muestre el incremento adecuado y efectivo de la penetración transdérmica del estradiol, del acetato de noretindrona o de una mezcla de ambos.
Según esto, la presente invención tiene como uno de sus objetivos proveer una composición de un promotor de la permeación cutánea, que comprende: un primer componente que es un alcohol graso que viene dado por la fórmula CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH, en el que n representa un número entero comprendido entre 8 y 16, preferiblemente entre 8 y 12 y más preferiblemente 10; un segundo componente que es un éter alquílico de dietilenglicol, preferiblemente dietilenglicol monoetil éter o dietilenglicol monometil éter y más preferiblemente dietilenglicol monometil éter, en una vehículo o transportador compuesto por un alcanol que tiene entre 2 y 4 átomos de carbono, preferiblemente etanol; un polialcohol, preferiblemente propilenglicol y agua.
Se ha descubierto que en un preparado transdérmico que comprende estradiol y acetato de noretindrona como agentes activos; alcohol láurico y dietilenglicol monoetil éter como promotores de la penetración en un vehículo ternario que comprende etanol, propilenglicol y agua y que utiliza un polímero o un copolímero de ácido acrílico, preferiblemente Carbomer® como formador del gel, provee una concentración de ambas hormonas en suero efectiva terapéuticamente durante un periodo de 24 horas. Estas son las conclusiones extraídas de un estudio de la biodisponibilidad del preparado mencionado anteriormente llevado a cabo en pacientes posmenopáusicas voluntarias
Aunque el conocimiento científico del que disponemos hasta el momento no ha esclarecido definitivamente, en la presente invención, el mecanismo de dicho efecto sobre el estrato córneo, éste puede entenderse como mostramos a continuación:
El alcohol graso se distribuye principalmente por el estrato córneo debido a su carácter hidrófobo e interacciona con los lípidos del estrato córneo.
El dietilenglicol monoetil éter disuelve los principios activos tanto hidrófilos como lipófilos y facilita la penetración de estos principios activos a través de la piel.
Un alcohol monohídrico inferior, como el etanol, tiene también la función de incrementar la fluidez del estrato córneo o la función de extraer lípidos del estrato córneo.
El propilenglicol, un vehículo farmacéutico generalizado, actúa como un cosolvente de los medicamentos, aumentando así la solubilidad del agente activo en el preparado, y produce la solvatación de la queratina intracelular del estrato córneo, permitiendo así la movilidad del medicamento.
El agua se utiliza para aumentar la solubilidad del principio activo hidrófilo del preparado y acelerar la liberación del agente activo lipófilo del preparado, así como para hidratar la piel.
Un polímero o un copolímero de ácido acrílico, como el Carbomer, actúa como un formador del gel y facilita la liberación de los principios activos lipófilos y del promotor de la penetración.
Una amina terciaria, como la trietanolamina, tiene la función de densificar y neutralizar el sistema.
Esta invención se refiere a una novedosa composición para su aplicación transdérmica en humanos, así como a procedimientos que proveen una dosificación controlada de estradiol y acetato de noretindrona. La novedosa composición comprende estradiol, acetato de noretindrona o una mezcla de ambos en un tratamiento en forma de gel optimizado para una velocidad de permeación efectiva para que la concentración de fármacos en el suero de la sangre del paciente se mantenga dentro de los niveles requeridos para conseguir la eficacia clínica óptima.
La dosis diaria efectiva terapéuticamente es aproximadamente de 40-50 \mug/día de estrógenos en forma de 17-\beta-estradiol, mientras que la dosis es aproximadamente de 200-250 \mug/día de progesteronas en forma de acetato de noretindrona en base a la técnica anterior (Powers 1985 y Whitehead 1990).
Se descubrió, de manera insólita, que la combinación de estradiol y de acetato de noretindrona provoca una interferencia durante el proceso de permeación. Esta interferencia no se menciona en la técnica anterior que describe la administración transdérmica de estrógenos y progesteronas combinados.
No resulta obvio que una determinada progesterona sintética pueda administrarse efectivamente por vía transdérmica con o sin un potenciador de la penetración y, esencialmente, en una concentración suficiente como para contrarrestar la hiperplasia endometrial producida por los estrógenos.
El uso combinado de dos o más compuestos promotores de la penetración cutánea produce frecuentemente efectos considerables, como una mayor absorción transdérmica, pero la presente invención muestra que la combinación de promotores de la penetración produjo una absorción percutánea sostenida y controlada de las hormonas durante un periodo de 24 horas.
La bibliografía científica afirma que se consigue un auténtico efecto sinérgico cuando la combinación de los promotores de la penetración induce un efecto superior que el conseguido por el uso individual de los componentes por separado.
Se ha descubierto que el alcohol láurico tiene un factor de potenciación superior en los primeros tiempos, mientras que se ha descubierto que el dietilenglicol monoetil éter aumenta la velocidad de permeación de las hormonas en los últimos tiempos. Además, una mezcla de los promotores de la penetración anteriormente mencionados provoca niveles de hormona en suero sostenidos y efectivos durante un periodo de 24 horas, como se ha demostrado en el estudio de biodisponibilidad realizado en mujeres posmenopáusicas del que se informa en la presente invención.
En la realización propuesta en la presente invención, el estradiol y el acetato de noretindrona se disuelven en dicho preparado en forma de gel como principios activos farmacológicamente en una concentración comprendida entre 0,02% y 0,09% (p/p), preferiblemente entre 0,04 y 0,07% (p/p) y más preferiblemente 0,06% para el estradiol; y entre 0,30% y 1,50% (p/p), preferiblemente entre 0,06% y 1,20% (p/p) y más preferiblemente 1,20% (p/p) para el acetato de noretindrona. La concentración del alcohol graso elegido, el alcohol láurico, está comprendida entre 0,40% y 6,00% (p/p), preferiblemente entre 1,00% y 4,00% (p/p) y más preferiblemente 2,00% (p/p) y la del dietilenglicol monoetil éter está comprendida entre 1,00% y 15,00% (p/p), preferiblemente entre 2,50% y 10,00% (p/p) y más preferiblemente 5,00% (p/p).
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Los agentes activos y los compuestos que aumentan la velocidad de penetración de las hormonas se disuelven en un vehículo ternario compuesto por un alcanol de 2-4 átomos de carbono, preferentemente el etanol; un polialcohol, preferentemente el propilenglicol y agua purificada.
Así, el preparado final comprende: estradiol en una concentración comprendida entre 0,02% y 0,09% (p/p), preferentemente entre 0,04% y 0,07% (p/p) y más preferentemente 0,06% (p/p); acetato de noretindrona entre 0,30% y 1,50% (p/p), preferentemente entre 0,60% y 1,20% (p/p) y más preferentemente 1,20% (p/p); alcohol láurico entre 0,40% y 6,00% (p/p), preferentemente entre 1,00% y 4,00% (p/p) y más preferentemente 2,00% (p/p); dietilenglicol monoetil éter entre 1,00% y 15,00% (p/p), preferentemente entre 2,50% y 10,00% (p/p) y más preferentemente 5,00% (p/p); etanol en una concentración entre 20,00% y 65,00% (p/p), preferentemente entre 30,00% y 55,00% (p/p) y más preferentemente 44,49% (p/p); propilenglicol entre 1,00% y 12,00% (p/p), preferentemente entre 3,00% y 9,00% (p/p) y más preferentemente 6,00% (p/p) y agua entre 20,00% y 65,00% (p/p), preferentemente entre 30,00% y 55,00% (p/p) y más preferentemente 39,45% (p/p). Finalmente, los otros componentes del preparado final son: Carbomer en una concentración entre 0,50% y 4,00% (p/p), preferentemente entre 1,00% y 2,50% (p/p) y más preferentemente 1,20% (p/p); trietanolamina en una concentración entre 0,05% y 1,00% (p/p), preferentemente entre 0,10% y 0,60% (p/p) y más preferentemente 0,40% (p/p) y agentes aromatizantes en una concentración entre 0,05% y 0,50% (p/p), preferentemente entre 0,10% y 0,30% (p/p) y más preferentemente 0,20% (p/p).
Opcionalmente, el preparado puede comprender, como un aditivo antioxidante, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) en una concentración superior al 0,2% por peso sobre el peso total del preparado.
El porcentaje está basado en el peso total de dicha preparación en forma de gel.
Definición de términos
"Potenciación de la penetración" o " potenciación de la permeación" se utilizan en la presente patente para referirse a un aumento de la permeabilidad de la piel ante un principio farmacológicamente activo, es decir, para incrementar la velocidad a la que el medicamento atraviesa la piel y entra en el torrente sanguíneo. El incremento de la permeación, conseguido mediante el uso de dichos promotores, y, en particular, mediante el uso de la composición del promotor de la presente invención, puede observarse midiendo la tasa de difusión del medicamento a través de la piel de un animal o de un humano, usando un aparato de células de difusión como el descrito en los ejemplos de la presente invención.
Un promotor de la permeación "adecuado" o "efectivo" se usa en la presente invención para referirse a un promotor de la permeación que facilitará un aumento deseado de la permeabilidad de la epidermis y, por ende, la profundidad de penetración, la velocidad de administración y la cantidad de medicamento liberada, requeridas.
Por difusión "transdérmica", los solicitantes intentan incluir tanto la administración transdérmica (o "percutanea") como la administración a través de mucosa, es decir, la liberación del medicamento mediante el paso a través de la epidermis o del tejido mucoso hacia el torrente sanguíneo.
Los términos "transportadores" o "vehículos" se utilizan en la presente invención para referirse a aquellas sustancias transportadoras efectivas para la administración transdérmica del medicamento e incluye cualquier sustancia conocida gracias a la técnica como, por ejemplo, cualquier líquido, gel, solvente, diluyente líquido, disolvente o sustancia parecida, que no sea tóxica y que no interaccione con otros componentes de la composición de una manera deletérea. Los ejemplos de vehículos efectivos que se emplean en la presente invención están compuestos por agua, polialcoholes y glicoles.
El término "principio farmacológicamente activo" o "medicamento" se usa en la presente invención para referirse a aquellas sustancias químicas o compuestos efectivos para la administración transdérmica o a través de la mucosa que inducen un efecto sistémico deseado.
El término concentración "terapéuticamente efectiva" de un principio farmacológicamente activo se refiere a la cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto que proporciona el efecto terapéutico deseado.
El término "condición oclusiva", utilizado para las pruebas experimentales llevadas a cabo con el aparato descrito en la figura 3, indica que la cámara donante (2) de la difusión está cerrada mediante una placa superior (3), es decir, no está en contacto con el aire exterior. Por otro lado, el término "condición no oclusiva" indica que la placa superior (3) tiene un agujero que posibilita la libre interacción entre el preparado objeto de estudio y el aire exterior, lo que permite la evaporación de los solventes volátiles.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no pretenden ser limitados.
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Ejemplo 1
La hormona estrogénica es preferiblemente el estrógeno 17-\beta-estradiol, de origen natural. Se pueden usar otras hormonas esteroideas estrogénicas para la sustitución parcial o completa del 17-\beta-estradiol como, por ejemplo, un éster biológicamente compatible que pueda absorberse de manera efectiva transdérmicamente. Los ésteres de estradiol pueden ser, ilustrativamente, 3,17-diacetato de estradiol, 3-acetato de estadiol, 17-acetato de estradiol, 3,17-divalerato de estradiol, 3-valerato de estradiol, 17-valerato de estradiol, ésteres como 3-mono, 17-mono-, 3,17-di- propionato, respectivamente, cipionato, heptanoato, benzoato y otros ésteres similares; etinil estradiol; estrona y otros esteroides estrogénicos y sus derivados que pueden administrarse por vía transdérmica. Pueden usarse combinaciones de los esteroides anteriormente citados.
Actualmente se prefiere el acetato de noretindrona como progesterona. Pueden usarse otras progesteronas a partir de la noretindrona, norgestimata, medroxiprogesterona, progesterona, acetato de progesterona, norgestrel, clormadinona, gestadena, etc.
Se prefiere el uso del alcohol láurico y del dietilenglicol monoetil éter como compuestos promotores de la permeación.
Se pueden usar otros agentes promotores diferentes del alcohol láurico. Pueden proponerse otros agentes efectivos como el n-decanol, alcohol oleico, etc. distintos a los especificados en la técnica, en vista de lo descrito en la presente invención.
Un gel que contiene estradiol al 0,06% (p/p), acetato de noretindrona al 1,20% (p/p) (cociente acetato de noretindrona/estradil = 20:1), alcohol láurico al 2,00% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 5,00% (p/p), etanol al 44,53% (p/p), propilenglicol al 5,99% (p/p), agua purificada al 39,43 % (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,39% (p/p), agentes aromatizantes al 0,20% (p/p) se preparó en un recipiente de 250 ml, añadiendo el Carbomer a la cantidad total de agua purificada, agitando con una centrífuga a 300 r.p.m. a temperatura ambiente para evitar la formación de grumos y de burbujas de aire. El Carbomer se vierte y se mezcla lentamente con el agua. Después de una hora, el propilenglicol se añade agitando la preparación continuamente para que se homogeneice. Mientras tanto, se prepara la fase orgánica en otro recipiente, disolviendo el estradiol, el acetato de noretindrona, el alcohol láurico, el dietilenglicol monoetil éter y los agentes aromatizantes en el volumen total de etanol. Posteriormente, la fase orgánica se vierte en la fase acuosa y se agita a 300 r.p.m. hasta la homogeneización. Finalmente, mientras se agita, se añade la trietanolamina.
Ejemplo 2
Un gel que contiene estradiol al 0,015% (p/p), acetato de noretindrona al 0,450% (p/p), (cociente acetato de noretindrona/estradiol = 30:1), ácido láurico al 1,00% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 5,07% (p/p), etanol al 43,54% (p/p), propilenglicol al 4,99% (p/p), agua purificada al 43,54% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,20% (p/p) se prepara de acuerdo con la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 3
Un gel que contiene alcohol láurico en vez de ácido láurico, cuya composición es: estradiol al 0,015% (p/p), acetato de noretindrona al 0,45% (p/p), (cociente acetato de noretindrona/estradiol = 30:1), alcohol láurico al 1,00% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 5,07% (p/p), etanol al 43,52% (p/p), propilenglicol al 4,99% (p/p), agua purificada al 43,52% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,24% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 4
Un gel que contiene estradiol al 0,06% (p/p), etanol al 48,80% (p/p), propilenglicol al 6,06% (p/p), agua purificada al 43,28% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,40% (p/p), agentes aromatizantes al 0,20% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 5
Un gel que contiene acetato de noretindrona al 1,20% (p/p), etanol al 48,22% (p/p), propilenglicol al 6,06% (p/p), agua purificada al 42,69% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,43% (p/p), agentes aromatizantes al 0,20% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 6
Un gel que contiene estradiol al 0,06% (p/p), acetato de noretindrona al 1,20% (p/p), (cociente acetato de noretindrona/estradiol = 20:1), etanol al 48,19% (p/p), propilenglicol al 5,98% (p/p), agua purificada al 42,72% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,43% (p/p), agentes aromatizantes al 0,22% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 7
Un gel que contiene básicamente el mismo preparado que el ejemplo 4, pero con la adicción de alcohol láurico y dietilenglicol monoetil éter como promotores de la penetración, cuya composición, por tanto, es: estradiol al 0,06% (p/p), alcohol láurico al 2,00% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 5,00% (p/p), etanol al 45,22% (p/p), propilenglicol al 5,96% (p/p), agua purificada al 39,96% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,40% (p/p), agentes aromatizantes al 0,20% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 8
Un gel que contiene el mismo preparado que el ejemplo 5, pero con la adicción de alcohol láurico y dietilenglicol monoetil éter como potenciador de la penetración, cuya composición, por tanto, es: acetato de noretindrona al 1,20% (p/p), alcohol láurico al 2,01% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 5,02% (p/p), etanol al 44,52% (p/p), propilenglicol al 6,00% (p/p), agua purificada al 39,46% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,39% (p/p), agentes aromatizantes al 0,20% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 9
Un gel que contiene estradiol al 0,06% (p/p), acetato de noretindrona al 1,20% (p/p), (cociente acetato de noretindrona/estradiol = 20:1), alcohol láurico al 2,00% (p/p), etanol al 50,32% (p/p), agua purificada al 44,61% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,40% (p/p), agentes aromatizantes al 0,21 % (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 10
Un gel que contiene estradiol al 0,06% (p/p), acetato de noretindrona al 1,21% (p/p), (cociente acetato de noretindrona/estradiol = 20:1), dietilenglicol monoetil éter al 5,02% (p/p), etanol al 48,60% (p/p), agua purificada al 43,33% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,38% (p/p), agentes aromatizantes al 0,20% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 11
Un gel que contiene estradiol al 0,03% (p/p), acetato de noretindrona al 0,60% (p/p), (cociente acetato de noretindrona/estradiol = 20:1), dietilenglicol monoetil éter al 5,00% (p/p), etanol al 45,83% (p/p), propilenglicol al 6,11% (p/p), agua purificada al 40,63% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,40% (p/p), agentes aromatizantes al 0,20% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 12
Un gel que contiene básicamente el mismo preparado que el ejemplo 11, pero con la adicción de n-decanol (n-decanoalcohol) como promotor de la penetración, cuya composición, por tanto, es: estradiol al 0,03% (p/p), acetato de noretindrona al 0,60% (p/p), (cociente acetato de noretindrona/estradiol = 20:1), n-decanol al 1,00% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 5,0% (p/p), etanol al 45,35% (p/p), propilenglicol al 6,03% (p/p), agua purificada al 40,21% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,40% (p/p), agentes aromatizantes al 0,17% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 13
Un gel que contiene básicamente el mismo preparado que el ejemplo 11, pero con la adicción de alcohol oleico como promotor de la penetración, cuya composición, por tanto, es: estradiol al 0,03% (p/p), acetato de noretindrona al 0,60% (p/p), (cociente acetato de noretindrona/estradiol = 20:1), alcohol oleico al 1,00% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 5,0% (p/p), etanol al 45,95% (p/p), propilenglicol al 5,01% (p/p), agua purificada al 40,77% (p/p), Carbomer al 1,22% (p/p), trietanolamina al 0,22% (p/p), agentes aromatizantes al 0,20% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 14
Un gel que contiene básicamente el mismo preparado que el ejemplo 11, pero con la adicción de alcohol láurico como promotor de la penetración, cuya composición, por tanto, es: estradiol al 0,03% (p/p), acetato de noretindrona al 0,60% (p/p), (cociente acetato de noretindrona/estradiol = 20:1), alcohol láurico al 2,00% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 5,0% (p/p), etanol al 45,43% (p/p), propilenglicol al 5,02% (p/p), agua purificada al 40,29% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,20% (p/p), agentes aromatizantes al 0,21% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
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Ejemplo 15
Un gel que contiene estradiol al 0,06% (p/p), acetato de noretindrona al 0,50% (p/p), (cociente acetato de noretindrona/estradiol aproximadamente 8,3:1), alcohol láurico al 1,99% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 4,98% (p/p), etanol al 44,75% (p/p), propilenglicol al 6,31% (p/p), agua purificada al 39,62% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,40% (p/p), agentes aromatizantes al 0,19% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Ejemplo 16
Un gel que contiene estradiol al 0,061% (p/p), acetato de medroxiprogesterona al 0,297% (p/p), (cociente acetato de medroxiprogesterona/estradiol aproximadamente 4,8:1), alcohol láurico al 1,98% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 5,10% (p/p), etanol al 44,98% (p/p), propilenglicol al 5,96% (p/p), agua purificada al 39,86% (p/p), Carbomer al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,39% (p/p), agentes aromatizantes al 0,18% (p/p) se prepara según la técnica descrita en el ejemplo 1.
Estudios de permeación in vitro
Además, se realizaron experimentos de permeación in vitro con piel abdominal de cobaya usando la cámara de difusión ilustrada esquemáticamente en la figura 3.
Se utilizaron cobayas hembras, de 8-16 meses de edad, a las que se les rasuró la piel del abdomen 72 horas antes de ser sacrificadas por dislocación cervical. Se emplearon animales que mostraban ausencia de lesiones. Se seccionó quirúrgicamente una sección de la piel abdominal de espesor total y se colocó el revestimiento epidérmico entre las secciones de una célula de difusión vertical que tenía un área de superficie de 1,77 cm^{2}, con la capa dérmica hacia arriba. Se extendió sobre la capa epidérmica una determinada cantidad de los preparados farmacéuticos ejemplificado anteriormente, mientras la capa dérmica se ponía en contacto con una solución de sulfato de lauril sódico a 34ºC. La aparición de las hormonas en el interior del compartimento inferior (fase receptora) se controló tomando muestras a distintos tiempos y midiéndolas posteriormente mediante el empleo de un procedimiento de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Los experimentos se llevaron a cabo bajo dos condiciones diferentes: en condición oclusiva con un tapón de vidrio, que impide la evaporación de los solventes volátiles, y en condición no oclusiva, cuando el tapón utilizado permite la evaporación de los solventes volátiles.
Las siguientes tablas ilustran los resultados de la permeación in vitro.
TABLA II Efecto de potenciación del alcohol láurico en comparación con el ácido láurico en condiciones oclusivas
Piel de cobaya
Estradiol Acetato de noretindrona
Ejemplo Promotor que atraviesa que atraviesa
\mug/cm^{2}/24 \pm SEM (n=4) \mug/cm^{2}/24 \pm SEM (n=4)
4 Alcohol láurico al 1% 6,3\pm0,7 166,6\pm19,6
3 Ácido láurico al 1% 6,8\pm0,9 86,8\pm16,8
En la tabla II se representan los resultados obtenidos mediante el uso del alcohol láurico y del ácido láurico como promotores de la permeación.
Al contrario de la hipótesis de Brian y Walters en "Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement", Marcel Dekker, Nueva York 1993, que asumía que el ácido láurico es mejor promotor que el alcohol láurico, a la luz de los resultados obtenidos para la naloxona. En nuestro caso, se ha descubierto que los dos promotores mencionados anteriormente consiguen el mismo factor de potenciación para el estradiol; sin embargo, resulta insólito que la velocidad de permeación conseguida usando alcohol láurico fuera dos veces superior para el acetato de noretindrona. Estos resultados vienen a confirmar nuestra hipótesis de que los promotores universales no existen.
Basándonos en estos resultados, se puede estimar que nuestro preparado con alcohol láurico es capaz de administrar in vivo un mayor cociente de permeación noretindrona/estradiol con el mismo cociente de concentración acetato de noretindrona/estradiol en el preparado.
TABLA III Interferencia entre el Estradiol y el Acetato de noretindrona durante el proceso de permeación con y sin promotores en condiciones oclusivas
Piel de cobaya
Ejemplo Principios Alcohol láurico y Estradiol Acetato de noretindrona
activos Dietilenglicol monometil que atraviesa que atraviesa
éter como potenciadores \mug/cm^{2}/24h \pm SEM (n=4) \mug/cm^{2}/24h \pm SEM (n=4)
4 E2 NO 18,7\pm2,2
5 NETA NO 70,6\pm11,0
6 E2 y NETA NO 8,9\pm2,3 76,5\pm12,8
7 E2 SÍ 18,6\pm1,5
8 NETA SÍ 83,1\pm5,8
1 E2 y NETA SÍ 9,6\pm1,4 127,3\pm16,9
E2: Estradiol
NETA: Acetato de noretindrona
En la tabla III se representan los resultados de la permeación in vitro obtenidos con los ejemplos 4 (estradiol solo), 5 (acetato de noretindrona solo) y 6 (acetato de noretindrona y estradiol) , ejemplos mencionados anteriormente sin promotores, y los ejemplos 7 (estradiol solo), 8 (acetato de noretindrona solo) y 1 (acetato de noretindrona y estradio), que contienen promotores de la penetración.
Estos resultados claramente indican la existencia de una interferencia entre las hormonas durante el proceso de permeación, porque el 17-\beta-estradiol que penetra a partir del gel combinado es considerablemente inferior al 17-\beta-estradiol que penetra a partir del gel de estradiol. No existe una diferencia significativa entre el acetato de noretindrona que penetra a partir del gel de acetato de noretindrona y el que penetra a partir del gel combinado cuando no se incluye promotor en el preparado. Por el contrario, se ha descubierto, de manera insólita, un aumento significativo en los valores de permeación del acetato de noretindrona a partir del gel combinado cuando se incluyen promotores de la penetración en el preparado.
TABLA IV Efecto de la composición de los promotores en condiciones oclusivas
Piel de cobaya
Ejemplo Promotor Flujo de Estradiol Flujo de Acetato de noretindrona
\mug/cm^{2}/24h \mug/cm^{2}/24h
\pm SEM (n=4) \pm SEM (n=4)
8h 16h 24h 8h 16h 24h
Alcohol láurico
9 al 2,0% 0,23\pm0,02 0,47\pm0,02 0,22\pm0,06 1,60\pm0,23 4,69\pm0,53 3,79\pm0,80
Dietilenglicol
10 monoetil éter 0,00\pm0,00 0,57\pm0,22 0,44\pm0,10 0,42\pm0,23 5,73\pm3,10 6,58\pm1,74
al 5,0%
Alcohol láurico
al 2,0% y
1 Dietilenglicol 0,15\pm0,09 0,59\pm0,04 0,46\pm0,07 2,38\pm0,52 7,55\pm0,99 5,98\pm0,99
monoetil éter al 5,0%
En la tabla IV se muestra el efecto de la composición del promotor. Se ha descubierto que el alcohol láurico es un buen promotor de la penetración en el primer tiempo (8 horas) y que el dietilenglicol monoetil éter es un excelente promotor de la penetración en los últimos tiempos (16, 24 horas). Además, la asociación del alcohol láurico y el dietilenglicol monoetil éter elegida en la presente patente provee un factor de potenciación sostenido durante un periodo de 24 horas.
TABLA V Efecto de diferentes promotores en condiciones oclusivas
Piel de cobaya
Ejemplo Promotor Estradiol Acetato de noretindrona
que atraviesa que atraviesa
g/cm^{2}/24h \pm SEM (n=3) g/cm^{2}/24h \pm SEM (n=3)
11 Dietilenglicol Monoetil éter al 5,0% 5,15\pm2,50 35,78\pm0,72
12 n-Decanol al 1,0% y Dietilenglicol 5,32\pm0,45 84,63\pm22,13
monoetil éter al 5,0%
13 Alcohol oleico al 1% y Dietilenglicol 9,02\pm0,48 124,01\pm12,97
monoetil éter al 5%
14 Alcohol láurico al 2,0% y Dietilenglicol 8,71\pm1,32 161,33\pm56,00
monoetil éter al 5,0%
En la tabla V se representan los resultados de la permeación in vitro obtenidos con cuatro preparados que contienen como composición potenciadora dietilenglicol monoetil éter solo (ejemplo 11), dietilenglicol monoetil éter y n-decanol (ejemplo 12), dietilenglicol monoetil éter y alcohol oleico (ejemplo 13) y dietilenglicol monoetil éter y alcohol láurico (ejemplo 14).
Comparando los resultados obtenidos con los ejemplos 11 y 12, se ha descubierto que tanto el dietilenglicol monoetil éter solo como el dietilenglicol monoetil éter con la adicción de n-decanol consiguen el mismo factor de incremento para el estradiol; sin embargo, para el acetato de noretindrona, la velocidad de permeación obtenida usando n-decanol fue superior.
Comparando los resultados obtenidos con los ejemplos 13 y 14, se ha descubierto que tanto el dietilenglicol monoetil éter, con la adicción de alcohol oleico, como el dietilenglicol monoetil éter, con la adicción de alcohol láurico, consiguen el mismo factor de incremento para el estradiol; sin embargo, para el acetato de noretindrona, la velocidad de permeación alcanzada usando alcohol láurico fue superior.
Estos resultados apoyan nuestra hipótesis anterior sobre la inexistencia de promotores universales.
Los resultados obtenidos con los ejemplos 12, 13, 14 y 15 muestran claramente que el alcohol láurico tiene el máximo factor de potenciación para el acetato de noretindrona y que, de igual modo, el alcohol oleico alcanza el máximo factor de potenciación para el estradiol.
TABLA VI Permeación de la Noretindrona y de la Medroxiprogesterona como progesteronas
Piel de cobaya
Ejemplo Estradiol que atraviesa Noretindrona que atraviesa Acetato de medroxiprogesterona
\mug/cm^{2}/24h \pm SEM (n=3) \mug/cm^{2}/24h \pm SEM (n=3) \mug/cm^{2}/24h \pm SEM (n=3)
15 14,74\pm2,08 184,50\pm17,65 -
16 19,25\pm1,48 - 85,80\pm5,06
En la Tabla VI se muestran los resultados de la permeación in vitro obtenidos usando los ejemplos 15 y 16. Estos ejemplos usan estradiol en combinación con noretindrona y acetato de metroxiprogesterona como progesteronas, respectivamente.
Biodisponibilidad del 17-\beta-estradiol y del acetato de noretindrona en las mujeres posmenopáusicas
La velocidad de permeación del estradiol y del acetato de noretindrona, conseguida con el preparado transdérmico o la composición presentada en la presente invención, se evaluó "in vivo" mediante la medición de los niveles de estradiol y noretindrona en suero en ocho mujeres posmenopáusicas, administrando una dosis diaria de 5 g del preparado transdérmico descrito en el ejemplo 1 sobre los brazos, los antebrazos y los hombros. Se tomaron muestras de sangre a las 0 h (valor basal), 2, 6, 12, 24, 30, 36, 48, 54, 60 y 72 horas tras el inicio del estudio. Los niveles de estradiol y noretindrona en sangre se determinaron mediante fluoroinmunoanálisis de resolución temporal y mediante inmunoanálisis enzimático, respectivamente.
Las tablas VII y VIII y los gráficos de la figura 1 y 2 ilustran los resultados obtenidos.
Resultados del estudio de biodisponibilidad TABLA VII Niveles de Estradiol en suero (pg/ml)
Tiempo 0 2 6 12 24 30 36 48 54 60 72
Medio 6,37 32,78 20,54 26,81 27,61 39,30 30,34 35,89 65,21 48,69 43,74
SEM 1,13 6,42 1,75 6,17 2,96 5,84 3,26 3,84 6,19 5,08 4,75
TABLA VIII Niveles de Noretindrona en suero (pg/ml)
Tiempo 0 2 6 12 24 30 36 48 54 60 72
Medio 93 1407 1394 1908 2695 3461 3096 3713 5610 4904 4899
SEM 16 465 1332 252 299 427 445 390 362 592 345

Claims (11)

1. Preparado farmacéutico en forma de gel adecuado para la administración transdérmica de un principio activo de la clase de los estrógenos o de la clase de las progesteronas o de una mezcla de ambos, que comprende:
- como promotores de la permeación de los agentes activos anteriormente citados, una combinación formada básicamente por un alcohol alifático que tiene la fórmula general CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH en la que n = 8-16, por un monoalquil éter y por un dietilenglicol
- como vehículo o transportador, una combinación de un alcanol de 2-4 átomos de carbono, un glicol y agua
- como agente formador del gel, un polímero o copolímero de ácido acrílico
- una amina terciaria como agente espesante y neutralizante.
2. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 en el que los agentes activos son 17-\beta-estradiol y noretindrona usados por separado o combinados entre sí.
3. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 en el que los agentes activos son 17-\beta-estradiol y acetato de noretindrona usados por separado o combinados entre sí.
4. Preparado farmacéutico según las reivindicaciones 1 6 2 en el que el alcohol alifático es el alcohol láurico y el éter monoalquílico de dietilenglicol es el monometil- o el monoetil- éter; el alcanol de 2-4 átomos de carbono es el etanol; el glicol es el propilenglicol; la amina terciaria es la trietanolamina.
5. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 que contiene entre 0,02% y 0,09% (p/p) de 17-8-estradiol, entre 0,30% y 1,50% (p/p) de acetato de noretindrona, entre 0,4% y 6,0% (p/p) de alcohol láurico, entre 1% y 15% (p/p) de dietilenglicol monoetil éter, entre 20% y 65% (p/p) de etanol, entre 1 % y 12% (p/p) de propilenglicol, entre 20% y 65% (p/p) de agua, entre 0,5% y 4% (p/p) de polímero o copolímero de ácido acrílico, entre 0,05% y 1% (p/p) de trietanolamina.
6. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 que contiene: 17-\beta-estradiol al 0,06% (p/p), acetato de noretindrona al 1,20% (p/p), alcohol láurico al 2,00% (p/p), dietilenglicol monoetil éter al 5,00% (p/p), etanol al 44,49% (p/p), propilenglicol al 6,0% (p/p), agua al 39,45% (p/p), polímero o copolímero de ácido acrílico al 1,20% (p/p), trietanolamina al 0,40% (p/p), agentes aromatizantes al 0,20% (p/p).
7. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 en el que se presentan como agentes activos 17-\beta-estradiol y acetato de noretindrona en un cociente de peso 1:20.
8. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 en el que el promotor de la permeación comprende n-decanol en una cantidad del 1% (p/p) del preparado total.
9. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 en el que el potenciador de la permeación comprende alcohol oleico en una cantidad del 1% (p/p) del preparado total.
10. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 en el que se presentan como principios activos 17-\beta-estradiol y acetato de noretindrona en un cociente de peso 1:8.
11. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 en el que se presentan como principios activos el 17-\beta-estradiol y acetato de medroxiprogesterona en un cociente de peso 1:5.
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