JP4293293B2 - エストローゲン、プロゲスチンあるいはそれら混合物の新規なる経皮投与用組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【技術分野】
本発明はエストローゲン類、プゲスチン類あるいはそれら混合物の新規なる経皮投与用組成物に関する。本発明は経皮ルートでホルモン交換治療（ＨＲＴ）に有用な、化粧性が優れ刺激力の少ない医療組成物を開示する。この組成物は上皮の最外層のバリヤー性を最小限のものとし持続的な透過性をあたえる規定量の各種化学物質を含み、１７−β−エストラジオールおよびノルエチンドロンアセテートを治療的に有効な組織濃度を保証する透過率で与える。上記化学物質はエタノール、プロピレングリコールおよび水からなる３元ベヒクル組成中の脂肪族アルコール例えばラウリルアルコール、ｎ−デカノール、オレイルアルコール等およびジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【０００２】
【従来技術】
ステロイド剤の経皮的投与および透過性増強剤の利用に係る特許並びに文献類は多々あるが、本願に記載の如き半固体投与剤形での増強剤およびベヒクル組成物にかんする文献およびエストアローゲン、プロゲスチンあるいはそれらの混合物の経皮的投与にかかる組成物を使用することに関する文献は知らない。
【０００３】
本発明はステロイドホルモン単独あるいはそれらの混合物の経皮的投与の目的でベヒクル組成中に透過性増強剤を組み合わせた新規組成物に関する。この組成物はホルモン交換治療（ＨＲＴ）においてエストラジオールやノルエチンドロンの如きステロイドホルモンの治療的有効濃度を提供する。
【０００４】
卵巣が年齢により適正に機能しない、即ち更年期とか病気であるとか、卵巣摘出した場合には、内生のエストラジオールが欠乏し種々の症状例えばホットフラッシュ、疼痛、過度のヒポカルセミアとなり事実上骨粗しょう症となる。
【０００５】
こういった症状を避けるあるいは軽減するひとつの可能性はホルモン交換治療法即ち患者に代替え量のエストローゲンを処方することである。
【０００６】
臨床上有効で有るために必要とされるエストラジオールの血中濃度は４０〜６０ｐｇ／ｍｌであるとされている。この価は閉経前の婦人の初期ろ胞性相での生理学的血中濃度である。
【０００７】
エストラジオール代替え治療目的での各種の治療法および各種剤型の治療剤例えば錠剤、注射、埋め込み剤、経皮的（パッチあるいはゲル）薬剤が提案されてきた。
【０００８】
錠剤を使用する経口治療法が患者に喜ばれてきた。しかしエストラジオールは肝臓中で急速に代謝され不活性化されてエストロンとなる。従って臨床的に適当なエストラジオール血中濃度を保持するには大量のエストラジオールが必要であり、従って血中のエストロン濃度が生理学的価より高くなる。胃腸管からの吸収では肝臓への循環エストローゲンの供給が大となり、そこで大部分は不活性な共役物に代謝され、活性ホルモンの極一部だけが全身循環する。肝臓ではこの過剰供給によりタンパク質および脂質代謝が増大し、そのため非常な危険をおかすこととなる。こういった変化の例はレニン物質、性ホルモン拘束性グロブリンの肝合成が高まり、コレステロールおよびリピド リポプロテイン代謝に変化を及ぼすことがあげられる。
【０００９】
急速通過代謝を避けつつ腸管外注射並びにインプラントあるいはペレットを使用することは患者に非常に不都合であるため一般的ではない。
【００１０】
エストラジオール経皮投与はエストラジオールを角質層を介して一定割合で全身循環系に供給する皮膚投与法である。臨床研究により血漿への経皮的なエストラジオールの有用な効果が認められた。ゴナドトロピン、膣上皮の化膿、骨吸収の代謝パラメーター及び更年期症状（ホットフラッシュ、睡眠障害、秘尿生殖器不快並びに注意力散漫）はエストラジオールの経口並びに皮下注射投与の場合と同程度と認められるが、経口でのエストローゲンの肝臓代謝での望ましくない効果は回避される。（バルフォアー１９９０）
【００１１】
医者は通常子宮切除していない閉経婦人に対しプロゲスチン結合性エストロゲンを処方する。非対立性エストロゲンは子宮内膜を過度に刺激し、イレギユラーな膣出血、子宮内膜増殖および腫瘍を招来する。プロゲスチン追加のみが子宮内膜を保護し、且つ各種症状並びに骨格に対するエストロゲンの有用な効果を保持し得る。文献によれば（ホワイトヘッド１９９０）子宮内膜のエストロゲン過度刺激に対抗するに要するノルエチンドロンの経皮的用量は約２００〜３００ｍｃｇ／日である。
【００１２】
経皮ルートでのエストラジオールは連続的にあるいは２８日のサイクルで、即ち３週間の処置に続いて１週間の休み（月経中）のサイクルで投与せねばならない。子宮切除した婦人あるいはエストロゲン欠乏の症状が休み期間中に生じる婦人には連続投与が特に好適である。
【００１３】
毎月連続１０乃至１５日の月経遅れのある患者には追加的プロゲチン処置がとられねばならない。エストロゲン処置がサイクル的であっても連続的であっても、毎回のプロゲスチン処置の末には呼び戻し出血が通常認められる。
【００１４】
連続／併用治療（連続エストロゲンと連続プロゲスチン）は呼び戻し出血が生じない利点がある。これら薬剤の経皮的投与は従来の投与ルートによる場合より幾つかの治療効果上の利点がある。しかしながらこの療法の主たる欠点は皮膚を介し移行せしめられる薬剤量が限られている点にある。皮膚は本来的に保護バリヤーであるから皮膚を通じての大部分の化合物の移行速度は極めてスローである。パッチ面積が５０−１００平方ｃｍ以上のものは適用に難があるとされている。従ってゲル、クリーム、軟膏、液剤等の如き経皮的半固体状のものを適用するのは患者の便利さから問題がありまた適用面積を大にせねばならない点からも問題である。
【００１５】
角質層のバリヤー特性を克服し有効成分の経皮吸収を容易にするため、ニューヨーク、マーセル デツカー、ファーマシューテイカル スキン ペネトレーション エンハンスメント、２２９−２４２頁に透過性増強剤として多くの化合物、例えばアゾーン、グリコール、ピロリドン、脂肪アルコール、そのエステル等が記載されている。
【００１６】
ＥＰＡ ０ ３６７ ４３１には局所的経皮用フォームレーションに通常使用されステロイド剤の皮膚からの供給速度を高める脂肪族アルコール例えばイソプロピルアルコール、イソブチルアルコール等が記載されている。
【００１７】
ＥＰ ０５７３ １３３にはゲストーデムと１種あるいは複数種のエストロゲンを含む経皮投与剤が記載されている。また皮膚透過性増強剤を添加することも記載されている。
【００１８】
ＦＲ ２５１８８７９には更年期の治療目的でのエストラジオールに基づく薬剤がクレームされている。これはヒドロアルコール性ゲルで上記ベヒクルにエストラジオールが溶解されていて皮膚からエストラジオールを与えるものとされている。
【００１９】
ＥＰＡ ０ ２７９ ９７７にはプロゲステロンとエストラジオールエステルを単独であるいはポリマーマトリックスを利用し、透過性増強剤例えばシュークロス モノココエート、グリセロール モノオレエート、シュークロース モノラウレート、グリセロール モノラウレート等と組み合わせて投与する経皮的投与法が記載されている。
【００２０】
ＵＳＰ ５０２３０８４にはポリアクリル、シリコーン、その他適当なポリマー接着剤および透過性増強剤としてのデシルアルコールから作られたポリマー層を有する経皮的エストロゲン／プロゲスチン投与用がクレームされている。
【００２１】
ＧＢ２２０８１４７には経皮的吸収をたかめる薬剤としてのエタノールを含む、エストロゲンとプロゲスチンの投与用の制御膜を使用する経皮的リザーベイヤー型のものが記載されている。
【００２２】
ＷＯ ９０／１１０６４にはエストロゲンならびにプロゲスチンあるいはそれら混合物のための皮膚透過性増強組成物が記載されている。この組成物にはジエチレングリコール モノエチル あるいはモノメチル エーテルとプロピレン グリコール モノラウレート、メチル ラウレート等が含まれる。
【００２３】
上記特許ならびに文献のいずれも経皮的ルートでエストラジオールとノルエチンドロンアセテートを同時に投与するために設計された、半固体投与剤型での３元ベヒクル組成で、ジエチレン グリコール モノエチル エーテルと共にラウリルアルコールを利用することの研究は報じていない。
【００２４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的の一つは適当な浸透増強剤と組み合わせて、エストロゲンとプロゲスチン双方を制御された速度で供給しうる経皮的薬剤フォーミユレーションを得るにある。これはきわめて重要である。というのは経皮的浸透性は主として、浸透物の物理化学的性質及び浸透物と増強剤の相互作用双方により影響されることが良く知られているからである。
【００２５】
従ってある特定増強剤は或るホルモンにきわめて好適であり、しかも他のホルモンの浸透性を増大しないものであるべきである。このことはニューヨーク、マーセル デッカー インコーポ発行、トランスデルマル テラピューテイック システミック メデイケーション（１９８９）の２５−８１頁に、チーエンによりデベロップメント コンセプト アンド プラクチス イン トランスデルマルテラピューテイック システムズ なる章に、十分記載されており、そこでチーエンは浸透増加剤はそれぞれの化合物の浸透性を異なった程度において増大させると報じている。
【００２６】
任意の活性剤あるいは薬剤に対して経皮的浸透増加効果を示す増強剤ないしは増強剤組み合わせは知られていない。例示として、表１
【表１】
にチーエンの研究結果を表示しておく。
【００２７】
また我々の立場を支持するべつの根拠がチーエンの報じた結果を分析することにより見いだされる。トランスデルマル テラビューテイック システミック メデイケーション中にチーエンは、プロゲステロンの皮膚浸透性の増強因子が飽和脂肪酸のアルキル鎖長によると報告している。彼はカプロン酸（Ｃ８）を用いて主要な増強効果を認めると報告しているが、同じくＵＳＰ５１４５６８２にはエストラジオールに対する良好な増強剤はデカノン酸（Ｃ１０）であると記載している。こういった結果からニューヨーク、マーセル デッカー１９８７発行、トランスデルマル コントロールド システミック メデイケーション２５−８１頁でのチーエンのものと同じ結論、即ちある特定活性薬剤に対する皮膚浸透性増強剤の効力は種類、濃度及び組成物からどの様に浸透増強剤が放出されるかの関数であるとの結論に導かれる。
【００２８】
ここに述べた従来技術の文献では、本願発明での如く少なくともステロイド化合物の場合、汎用的な浸透性増強組成物はなく、皮膚からの適当な浸透率は各種化合物を種々の濃度で試験して始めて得られるということである。従来技術は理論的アプローチには有用であるが、本発明の結果は各種化合物の広範な注意深い研究から得られたものである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
驚くべきことに本発明手段によりステロイドホルモンの皮膚中への治療上有効な持久性ある制御された浸透速度を達成しうることが見いだされた。エストロゲンあるいは合成ロゲスチンあるいはそれら混合物の治療上有効な経皮的供給を化膿とする半固体剤型が請求されている。
【００３０】
本願記載のフォーミュレーションは非吸収条件下に高い浸透速度を与え得ることが驚くべきことに見いだされた。これに反し、エストロゲル（登録商標名）からの浸透速度は吸収条件下でビトロで浸透試験が行われた時に高い値を示す。
【００３１】
驚くべきことにノルエチンドロンアセテートの投与ではラウリルアルコールが最も好適な増強剤であることが見いだされた。このように、フォーミュレーション中にラウリルアルコールを同じ濃度比のノルエチンドロンアセテート／エストラジオールで用いた場合に高度の浸透比ノルエチンドロンアセテート／エストラジオールが達成せられる。エストラジオールとノルエチンドロンアセテートを組み合わせた場合双方の薬剤間に浸透プロセスでの干渉が生じることが見いだされた。
【００３２】
驚くべきことにラウリルアルコールは初期の良好な浸透増強剤であり、ジエチレングリコール モノエチル エーテルは後刻での良好な浸透増強剤であることが見いだされた。
【００３３】
本発明の目的の一つはエストラジオール、ノルエチンドロンあるいはそれら混合物の如き多くのステロイド化合物に対し適当な経皮的浸透増強効果を示すフォーミュレーションを提供するにある。
【００３４】
本発明の主たる目的はエストラジオール、ノルエチンドロンアセテートあるいはそれら混合物に対し適当な且つ有効な経皮的浸透増強効果を示すゲルを提供するにある。
【００３５】
従って本発明の目的の一つは一般式
ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＯＨ
式中ｎは８〜１６の整数、好ましくは８〜１２、最も好ましくは１０
で表される脂肪アルコールである第１成分と、ジエチレン グリコールのモノアルキルエーテル、好ましくはジエチレン グリコール モノエチルエーテルあるいはジエチレン グリコール モノメチルエーテル、最も好ましくはジエチレングリコール モノエチルエーテルである第２成分を、炭素数２〜４のアルカノール、好ましくはエタノールと、多価アルコール、好ましくはプロピレングリコールと、水からなるベヒクルあるいはキャリヤー組成物中に含む皮膚浸透性増強組成物を提供するにある。
【００３６】
有効成分としてのエストラジオールおよびノルエチンドロンアセテート；浸透性増強剤としてのラウリルアルコールとジエチレン グリコール モノエチル エーテルを、エタノール、プロピレングリコールおよび水からなる３元ベヒクル組成物中に、ゲル形成剤としてアクリル酸のポリマーあるいはコポリマー、好ましくはカーボマー（登録商標名）を用いて加えてなる経皮投与フォーミュレーションは２４時間を通じて両ホルモンの治療上有効な血中濃度を与えうることが見いだされた。これは上記フォーミュレーションにつき閉経婦人ボランテイアを対象とする研究で確認された。
【００３６】
本発明でのかかる角質層効果のメカニズムは科学的知識をもって今日まで完全には解明されていないが、次の通りに考えられている。
脂肪アルコールは親油性のため主として角質層に分布され角質層脂質と相互作用する。
【００３７】
ジエチレングリコール モノエチルエーテルは親水性ならびに親油性薬剤双方をその中に溶かし薬剤の皮膚への浸透を容易にする。
【００３８】
エタノールの如き低級一価アルコールもまた角質層液流動性を増大するとかあるいは角質層から脂質を抽出する機能を有する。
【００３９】
製薬業界で広く用いられているベヒクルのプロピレングリコールは薬剤の補助溶剤として作用し、フォーミュレーション中での有効薬剤の溶解性を増大し、角質層の細胞内ケラチンを溶媒和し、かくして薬剤移動性を高める。
【００４０】
水はフォーミュレーション中の親水性有効薬剤の溶解性を増大し、また皮膚水和以外にフォーミュレーションからの親油性有効薬剤の放出を促進するに役立つ。
【００４１】
カーボマー（登録商標名）の如きアクリル酸のポリマーあるいはコポリマーはゲル形成剤として作用し、親油性有効薬剤ならびに浸透増強剤の放出を容易成らしめる。
【００４２】
第３アミン例えばトリエタノールアミンはこのシステムを濃厚化し中和する作用がある。
【００４３】
本発明は人間に対する経皮的適用のための新規組成物ならびにそれを用いて制御された量のエストラジオール及びノルエチンドロンアセテートを付与する方法に係る。この新規組成物はエストラジオール及びノルエチンドロンアセテート、あるいはその混合物を適当な浸透速度となるに最適のゲル状剤型で含み、患者の薬剤血中濃度が最適な臨床効果に必要なレベル内に保たれるものである。
【００４４】
一日の治療有効用量は従来技術に鑑み１７−β−エストラジオールに基づいてのエストロゲン約４０〜５０ｍｃｇ／日、およびノルエチンドロンアセテートに基づいてのプロゲスチン約２００〜２５０ｍｃｇ／日である。（パウアー１９８５およびホワイトヘッド１９９０）。
【００４５】
驚くべきことにエストラジオールとノアルエチンドロンアセテートを組み合わせた場合、浸透プロセスでの干渉が我々により見いだされた。この相殺作用はエストロゲンとプロゲスチンの併用経皮的投与について記載した従来文献には紹介されていない。
【００４６】
特定合成プロゲスチンが浸透増強剤と共にあるいは浸透増強剤なしに、経皮的に有効に投与しうる、特にエストロゲン子宮内膜増殖を妨害するに有効量を与えうることは決して自明ではない。
【００４７】
２種あるいはそれ以上の皮膚浸透増強性化合物を組み合わせて使用すると皮膚からの吸収が良くなると言うような優れた効果がしばしば認められるが、浸透増強剤を組み合わせて使用するとホルモンの制御された且つ持久的な皮膚からの吸収が２４時間継続することは本発明者により始めて見いだされた。
【００４８】
文献には浸透増強剤を組み合わせると個々の化合物を単独で使用するときより大なる効果が誘導され、シネルギステイック効果が達成せられると記載されている。
【００４９】
ラウリルアルコールは初期に高度の増強力を発揮し、他方ジエチレングリコールモノエチルエーテルはホルモンの浸透速度を後期に増強することが見いだされた。さらに閉経婦人での試験研究であきらかにされた通り上記浸透増強剤の混合物では２４時間を通じての適当な且つ持続性あるホルモン血中濃度が得られる。
【００５０】
本発明の好ましい具体例において、エストラジオールとノルエチンドロンアセテートは前記のゲルトウヨ剤型に、薬学的活性成分がエストラジオールでは０．０２〜０．０９％（ｗ／ｗ），好ましくは０．０４〜０．０７％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．０６％（ｗ／ｗ）になるよう、またノルエチンドロンアセテートでは０．３０〜１．５０％（ｗ／ｗ），好ましくは０．６０〜１．２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１．２０％（ｗ／ｗ）になるよう溶解せしめられる。
選択せられる脂肪アルコールのラウリルアルコールは０．４０〜６．００％（ｗ／ｗ），好ましくは１．００〜４．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２．００％（ｗ／ｗ）で、ヂエチレングリコールモノエチルエーテルは１．００〜１５．００％（ｗ／ｗ），好ましくは２．５０〜１０．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５．００％（ｗ／ｗ）である。
【００５１】
有効薬剤ならびにホルモン浸透速度を増大する化合物は炭素原子２〜４のアルカノール、好ましくはエタノール、多価アルコール好ましくはプロピレングリコール及び水を組み合わせた３元ベヒクル組成物に溶解される。
【００５２】
かくして最終フォーミュレーションはエストラジオール０．０２〜０．０９％（ｗ／ｗ），好ましくは０．０４〜０．０７％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．０６％（ｗ／ｗ）；ノルエチンドロンアセテート０．３０〜１．５０％（ｗ／ｗ），好ましくは０．６０〜１．２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１．２０％（ｗ／ｗ）；ラウリルアルコール０．４０〜６．００％（ｗ／ｗ），好ましくは１．００〜４．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２．００％（ｗ／ｗ）；ヂエチレングリコールモノエチルエーテル１．００〜１５．００％（ｗ／ｗ），好ましくは２．５０〜１０．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５．００％（ｗ／ｗ）；エタノール２０．００〜６５．００％（ｗ／ｗ），好ましくは３０．００〜５５．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは４４．４９％（ｗ／ｗ）；プロピレングリコール１．００〜１２．００％（ｗ／ｗ），好ましくは３．００〜９．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは６．００％（ｗ／ｗ）及び水２０．００〜６５．００％（ｗ／ｗ），好ましくは３０．００〜５５．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは３９．４５％（ｗ／ｗ）を含む。最後にフォーミュレーションを完結するためのたの成分として添加されるものはカーボマーが０．５０〜４．００％（ｗ／ｗ）、好ましくは１．００〜２．５０％（ｗ／ｗ），最も好ましくは１．２０％（ｗ／ｗ）であり、トリエタノールアミンが０．０５〜１．００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１０〜０．６０％（ｗ／ｗ），最も好ましくは０．４０％（ｗ／ｗ）で、フレーバー剤が０．０５〜０．５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１０〜０．３０％（ｗ／ｗ），最も好ましくは０．２０％（ｗ／ｗ）である。
これらパーセンテージはゲル剤全重量に基づくものである。
【００５３】
任意的にこのフォーミュレーションには酸化防止剤添加物として、全重量の０．２％までの量でエチレンジアミノテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を含有せしめうる。この％はゲル状組成物の全重量に基づく。
【００５４】
【用語の定義】
「透過性増強」あるいは「浸透性増強」なる語は薬学的活性剤の皮膚透過性の増大、即ち薬剤が皮膚を通過して血流中にはいる割合の増大に関する。かかる増強剤を使用して、特に本発明の増強剤組成物を用いて得られる増強された浸透性は実施例に記載の如き拡散セル装置を使用し動物ならびに人間での皮膚を通過する薬剤の拡散速度を測定することにより観察されうる。
「有効な」あるいは「適当な」浸透増強剤なる語は皮膚浸透性の所望増大、また同様に所望の浸透の深さ、投薬速度、供給される薬剤量を与える浸透増強剤を意味する。
【００５５】
「経皮的」供給なる語は皮膚を通じて（あるいはペルキュタニアス）の投与および粘膜を通じての投与の双方を含み、薬剤を皮膚および粘膜組織を通じて血流中に通過させることを意図する。
【００５６】
本願明細書において「キャリヤー」あるいは「ベヒクル」なる語は経皮的薬剤投与に適したキャリヤー物質を意味し、非毒性で組成物中の他の成分と相互反応しない当業者衆知の任意のかかる物質、例えば液体、ゲル、ヨウバイ、液体希釈剤、可溶化剤等を含む。好適なベヒクルの具体例は水、アルコール、多価アルコール、グリコール等である。
【００５７】
本願明細書において「薬理学的有効薬剤」あるいは「薬剤」なる語は所望の全身効果を生じる経皮的あるいは粘膜を通じて投与するに適した任意の化合物を意味する。薬理学的有効薬剤の「治療的有効」な量なる語は毒性を示さず、所望治療効果を与えるに十分な量の薬剤量を意味する。
以下実施例により本発明を説明する。
【００５８】
図３に示された装置を用いて実施された試験で用いられている「吸蔵条件」なる語は拡散のドナーチャンバー（２）がトッププレート（３）で閉じられ、外気と遮断されていることを意味する。これに反し「非吸蔵条件」なる語はトッププレートに試験さるべきフォーミュレーションと揮発性溶媒の蒸発を許す外気との自由な相互作用を許容する開孔があることを意味する。
【００５９】
【実施例１】
このエストロゲン ホルモンは好ましくは天然エストロゲンの１７−β−エストラジオールである。他のエストロゲンステロイド ホルモンも１７−β−エストラジオールの一部あるいは全部を置換して使用可能である。例えばエステルは生理学的に併用可能であり経皮的に有効に吸収せられる。こういったエストラジオールエステルにはエストラジオール−３，１７−ジアセテート；エストラジオール−３−アセテート；ストラジオール−１７−アセテート；エストラジオール−３，１７−ジパレレート；エストラジオール−３−バレレート；エストラジオール−１７−バレレート；３−モノ，１７−モノおよび３，１７−ジプロピオネート エステル、対応するサイピオネート、ヘプタノエート、ベンゾエート等のエステル；エチニル エストラジオールエストロンおよび他のエストロゲン ステロイドならびにその誘導体で経皮的に投与可能なものがあげられる。これらステロイドの組み合わせも利用可能である。
【００６０】
プロゲスチンとしてはノルエチンドロンアセテートであることが好ましい。他のプロゲスチン例えばノルエチンドロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、プロゲステロンアセテート、ノルゲストレル、クロマジノン、ゲスタデン等も使用しうる。
ラウリルアルコール及びジエチレングリコール モノエチルエーテルが好ましい浸透性増強化合物である。ラウリルアルコールの代わりに他の増強剤も使用せられる。これら他の増強剤の例はｎ−デカノール、ラウリン酸、オレイルアルコール等である。
【００６１】
エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート１．２０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ラウリルアルコール２．００％（ｗ／ｗ），ジエチレングリコール モノエチルエーテル５．００％（ｗ／ｗ），エタノール４４．５３％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．９９％（ｗ／ｗ），純水３９．４３％（ｗ／ｗ），カーボマ−１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．３９％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを２５０ｍｌ容器中で作り、かたまりとか空気泡取り込みを回避するため攪拌装置で３００ｒｐｍ、室温で攪拌することにより純水全量中にカーボマーを分散させる。カーボマーは上記水中に徐々に添加する。１時間後、連続攪拌下にプロピレングリコールを加えて均質化する。その間に、別の容器内でエストラジオール、ノルエチンドロン アセテート、ラウリルアルコール、ジエチレネ グリコール モノエチル エーテルおよびフレーバー剤をエタノール全量に溶解してエタノール溶液相を作る。次いで、このエタノール相を水相中に注入し均質になるまで３００ｒｐｍで攪拌する。最後に攪拌下、トリエタノールアミンを加える。
【００６２】
【実施例２】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０４％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．６０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝１５：１），ラウリン酸１．００％（ｗ／ｗ），ジエチレングリコール モノエチルエーテル５．０１％（ｗ／ｗ），エタノール４７．１６％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール４．６４％（ｗ／ｗ），純水４０．１２％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．２３％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６３】
【実施例３】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０１５％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．４５０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝３０：１），ラウリン酸１．００％（ｗ／ｗ），ジエチレングリコール モノエチルエーテル５．０７％（ｗ／ｗ），エタノール４３．５４％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール４．９９％（ｗ／ｗ），純水４３．５４％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６４】
【実施例４】
ラウリン酸の代わりにラウリルアルコールを用い実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０１５％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．４５％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝３０：１），ラウリルアルコール１．００％（ｗ／ｗ），ジエチレングリコール モノエチルエーテル５．０７％（ｗ／ｗ），エタノール４３．５２％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール４．９９％（ｗ／ｗ），純水４３．５２％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．２４％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６５】
【実施例５】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），エタノール４８．８０％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．０６％（ｗ／ｗ），純水４３．２８％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６６】
【実施例６】
実施例１と同様方法で、ノルエチンドロン アセテート１．２０％（ｗ／ｗ），エタノール ４８．２２％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．０６％（ｗ／ｗ），純水 ４２．６９％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４３％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６７】
【実施例７】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート１．２０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），エタノール４８．１９％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．９８％（ｗ／ｗ），純水４２．７２％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４３％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２２％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６８】
【実施例８】
実施例５と基本的に同じフォーミュレーションであるが、但し浸透増強剤としてラウリルアルコールとジエチレン グリコール モノエチル エーテルを含むゲルを下記の如く作った。即ち
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ラウリルアルコール２．００％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．００％（ｗ／ｗ），エタノール ４５．２２％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．９６％（ｗ／ｗ），純水 ３９．９６％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６９】
【実施例９】
実施例６と基本的に同じフォーミュレーションであるが、但し浸透増強剤としてラウリルアルコールとジエチレン グリコール モノエチル エーテルを含むゲルを下記の如く作った。即ち
実施例１と同様方法で、ノルエチンドロン アセテート１．２０％（ｗ／ｗ），ラウリルアルコール２．０１％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．０２％（ｗ／ｗ），エタノール ４４．５２％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．００％（ｗ／ｗ），純水 ３９．４６％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．３９％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７０】
【実施例１０】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート１．２０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ラウリルアルコール２．００％（ｗ／ｗ），エタノール５０．３２％（ｗ／ｗ），純水４４．６１％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２１％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７１】
【実施例１１】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート１．２１％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．０２％（ｗ／ｗ），エタノール４８．６０％（ｗ／ｗ），純水４３．３３％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．３８％（ｗ／ｗ），フレーバー剤 ０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７２】
【実施例１２】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０３％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．６０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．００％（ｗ／ｗ），エタノール４５．８３％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．１１％（ｗ／ｗ），純水４０．６３％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７３】
【実施例１３】
実施例１２と基本的に同じフォーミュレーションであるが、但し浸透増強剤としてｎ−デカノール（ｎ−デシルアルコール）を追加したゲルを下記の通り作った。即ち
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０３％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．６０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ｎ−デカノール１．００％（ｗ／ｗ），ジエチレングリコール モノエチル エーテル５．０ ％（ｗ／ｗ）エタノール４５．３５％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．０３％（ｗ／ｗ），純水４０．２１％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．１７％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７４】
【実施例１４】
実施例１２と基本的に同じフォーミュレーションであるが、但し浸透増強剤としてオレイルアルコールを追加したゲルを下記の通り作った。即ち
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０３％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．６０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），オレイルアルコール１．００％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．００％（ｗ／ｗ）エタノール４５．９５％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．０１％（ｗ／ｗ），純水４０．７７％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２２％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．２２％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７５】
【実施例１５】
実施例１２と基本的に同じフォーミュレーションであるが、但し浸透増強剤としてラウリルアルコールを追加したゲルを下記の通り作った。即ち
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０３％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．６０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ラウリルアルコール２．００％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．０％（ｗ／ｗ）エタノール４５．４３％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．０２％（ｗ／ｗ），純水４０．２９％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．２０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２１％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７６】
【実施例１６】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロン０．５０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロン／エストロジオール比約８．３：１），ラウリルアルコール１．９９％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル４．９８％（ｗ／ｗ）エタノール４４．７５％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．３１％（ｗ／ｗ），純水３９．６２％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．１９％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７７】
【実施例１７】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６１％（ｗ／ｗ），メドロキシプロゲステロンアセテート０．２９７％（ｗ／ｗ）（メドロキシプロゲステロンアセテート／エストロジオール比約４．８：１），ラウリルアルコール１．９８％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．１０％（ｗ／ｗ），エタノール４４．９８％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．９６％（ｗ／ｗ），純水３９．８６％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．３９％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．１８％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７８】
【ビトロでの浸透性試験】
図３に模型的に示した拡散チャンバーを用いモルモットの腹部皮膚を通じてのビトロでの浸透性試験を行った。
雌モルモット（生後８〜１６ケ月）を頸椎脱臼により殺す７２時間前にその腹部の皮膚を剃る。機能障害のない動物のみを使用した。フルシックネスの腹部皮膚の一部を切り取り表面積１．７７平方ｃｍの垂直拡散セルの各断面間に表皮を上向きにして取り付ける。上記実施例のフォーミュレーション一定量を上皮上にひろげ、真皮層をナトリウム ラウリル サルフェート（ＳＤＳ）溶液に３４℃で接触させる。下室中（レセプター相）へのホルモン出現を、一定時間毎にサンプルを取り、次いで高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用い測定してモニターした。試験は２つの別々の条件下即ち、揮発性溶媒の蒸発を避けるためガラス栓を用いた吸蔵条件と、使用ストッパーが揮発性溶媒の蒸発を許容する非吸蔵条件下に実施した。
【００７９】
その結果を表２
【表２】
に示した。
【００８０】
表２には実施例２で得られた組成物とエストロゲル（ベーシンズ イスコベスコ社登録商標名）を用いた吸蔵条件と非吸蔵条件下でのビトロ浸透性試験結果が示されている。
【００８１】
エストロゲルを用いた場合の結果は吸蔵条件下では非吸蔵条件の場合より約９０倍高い値であった。しかしながら驚くべきことに本発明実施例のものは非吸蔵条件下で１７−β−エストラジオールおよびノルエチンドロンアセテートに対し高度の浸透値を示すことが見いだされた。本発明のフォーミュレーションの挙動は幾つかの現象の重なりによるものと仮定せられる。これらファクターはつぎの如くリストせられる。
【００８２】
このフォーミュレーションは上皮の通常の凹凸を満たしあるいは詰め込み得る。従ってベヒクルの貯液槽が出来、全てのエタノールが蒸発してしまっても化合物の経皮的吸収が高められる。
【００８３】
本発明のフォーミュレーションは過飽和の利点がある様である。アルコール性ローションあるいはゲルにおいてこういった効果が認められる、しかしより複雑な系では揮発性溶媒（アルコール）が失われると過飽和液ができるので残りベヒクルでの熱力学的活性が増大する（ニューヨーク、マーセル デッカー社１９９３年刊行、ファーマシューテイカル スキン ペネトレーション エンハンスメント、デービス及びハドグラフト報告）。
【００８４】
たの現象は不可視的な吸蔵フイルムを作り得ることで、このフイルムは上皮からの水損失を軽減し上皮の水分含量を増大しあるいは角質層の水和状態を改善する。水分量が大となると角質層の可塑性および浸透性が良くなり、それに反して水分量が減ると逆効果となる（ニューヨーク、マーセル デッカー社１９９３年刊行、ファーマシューテイカル スキン ペネトレーション エンハンスメント、ロバートおよびウオーカー報告）。
【００８５】
【表３】
表３は浸透増強剤としてラウリルアルコール及びラウリン酸を用いて得られる結果を表示してある。
ニューヨーク、マーセル デッカー社１９９３年刊行、ファーマシューテイカルスキン ペネトレーション エンハンスメント、ブライアン及びウオルター報告での推測に反して、ナロキソンについて調べられた結果からラウリン酸はラウリルアルコールより良好な増強剤であるとされた。我々の場合上記の２種の増強剤はエストラジオールでは同じ増強係数が得られるが、驚くべきことにノルエチンドロンアセテートにはラウリルアルコールを用いて得られる浸透性は２倍も大であることが見いだされた。これら結果は汎用的増強剤は存在しないとの我々の仮定を確認するものである。
【００８６】
こういった結果に基づいて、我々のラウリルアルコールを用いたフォーミュレーションは、フォーミュレーション中に同じ濃度比のノルエチンドロンアセテート／エストラジオールがあるものを用い、ビボでより高いノルエチンドロン／エストラジオール浸透比を与えうると予想することが出来る。
【００８７】
【表４】
表４には増強剤をふくまない実施例５（エストラジオールのみ）、６（ノルエチンドロンアセテートのみ）、７（ノルエチンドロンアセテートとエストラジオール）、及び浸透増強剤を含む実施例８（エストラジオールのみ）、９（ノルエチンドロンアセテートのみ）、１（ノルエチンドロンアセテートとエストラジオール）を用いたビボでの浸透試験結果が示されている。
【００８８】
コンビネーションゲルから浸透した１７−β−エストラジオールはエストラジオールゲルから浸透した１７−β−エストラジオールよりかなり少ないので、これら結果は明らかにこの浸透プロセス中ホルモン間に干渉が存在することを示している。ノルエチンドロンアセテートゲルからおよびコンビネーションゲルから浸透したノルエチンドロンアセテートは、フォーミュレーション中に増強剤が含まれない場合たいした差異がないが、驚くべきことに浸透増強剤が含まれる場合には、コンビネーションゲルからのノルエチンドロンアセテート浸透値歯非常に大であることが見いだされた。
【００８９】
【表５】
表５には増強剤組成物の効果が示されている。ラウリルアルコールは初期（８時間）での良好な浸透増強剤であり、ジエチレン グリコール モノエチル エーテルは後刻（１６、２４時間）での優れた浸透増強剤であることが見いだされた。また本発明での好ましいラウリルアルコールとジエチレン グリコール モノエチル エーテルの組み合わせは２４時間を通じて持久性ある増強効果を与える
【００９０】
【表６】
表６には増強組成物にジエチレン グリコール モノエチル エーテルのみ（実施例１２）、ジエチレン グリコール モノエチル エーテルとｎ−デカノール（実施例１３）、ジエチレン グリコール モノエチル エーテルとオレイルアルコール（実施例１４）およびジエチレン グリコール モノエチル エーテルとラウリルアルコール（実施例１５）を含む４つのフォーミュレーションを用いて得られたビトロでの浸透性試験結果を示すものである。
【００９１】
実施例１２と１３のもので得られた結果を比較するとジエチレン グリコールモノエチル エーテル単独とジエチレン グリコール モノエチル エーテルにｎ−デカノールを組み合わせたものとではエストラジオールに対し同じ増強効果を示すが、ノルエチンドロンアセテートに対してはｎ−デカノールを組み合わせたもののほうが浸透速度が大であることが判った。
【００９２】
実施例１４と１５のもので得られた結果を比較するとジエチレン グリコールモノエチル エーテルにオレイルアルコールを組み合わせたものと、ジエチレン グリコール モノエチル エーテルにラウリルアルコールを組み合わせたものとがエストラジオールに対しては同じ増強効果を示すが、ノルエチンドロンアセテートに対してはラウリルアルコールを組み合わせたもののほうが浸透速度が大であることが判った。
これらの結果は汎用的な増強剤は存在しないとの我々の仮説を支持する。
【００９３】
実施例１２、１３、１４、１５のものを用いて得られた結果はラウリルアルコールがノルエチンドロンアセテートに対しては最大の増強因子であり、オレイルアルコールがエストラジオールに対しては最大の増強因子であることを示している。
【００９４】
【表７】
表７は実施例１６と１７のものを用いて得られたビトロでの浸透性試験結果である。これら実施例ではエストラジオールをそれぞれプロゲスチンとしてのノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロンアセテートと組み合わせている。
【００９５】
【閉経婦人での１７−β−エストラジオールおよびノルエチンドロンアセテートの生体有効性】
本願発明での経皮用フォーミュレーションあるいは組成物で達成せられるエストラジオールならびにノルエチンドロンアセテート浸透速度を、８人の閉経婦人の腕、前腕および肩に、実施例１のフォーミュレーションを１日当たり５ｇ適用し、エストラジオールとノルエチンドロンアセテートの血中濃度を測定するビボ試験で評価した。試験は３日行われたので、３回の適用回数であった。試験開始から０（基準値）、２、６、１２、２４、３０、３６、４８、５４、６０および７２時間後に採血した。エストラジオールとノルエチンドロンアセテートの血中濃度は経時分解 蛍光免疫分析法および酵素免疫分析法でそれぞれ測定した。得られた結果を表８および表９と
【表８】
【表９】
図１および図２のグラフに示してある。
【００９６】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の経皮投与組成物を用いて得られる経時的なエストラジオール血中濃度の変化を表すグラフ
【図２】実施例１の経皮投与組成物を用いて得られる経時的なノルエチンドロン血中濃度の変化を表すグラフ
【図３】本発明で浸透性試験に使用された垂直拡散セル「ハドソン Ｐ／Ｎ ５７−ＶＣ」装置（オリフィス１５ｍｍ，容積７ｍｌ）の略図
【記号の説明】
１ は セル レセプター
２ は ドナーチャンバー（計量域）
３ は トップ プレート
４ は 計量ワッファー
５ は クランプ
６ は メンブラン
７ は 水ジャケット
８ は サンプルポイント
９ は 攪拌ヘリックス
１０は 磁気攪拌片
１１は サンプルチューブ
１２は マイクレッテからのサンプル探針
１３は セル レベル ライン
１４は 媒質交換管
【技術分野】
本発明はエストローゲン類、プゲスチン類あるいはそれら混合物の新規なる経皮投与用組成物に関する。本発明は経皮ルートでホルモン交換治療（ＨＲＴ）に有用な、化粧性が優れ刺激力の少ない医療組成物を開示する。この組成物は上皮の最外層のバリヤー性を最小限のものとし持続的な透過性をあたえる規定量の各種化学物質を含み、１７−β−エストラジオールおよびノルエチンドロンアセテートを治療的に有効な組織濃度を保証する透過率で与える。上記化学物質はエタノール、プロピレングリコールおよび水からなる３元ベヒクル組成中の脂肪族アルコール例えばラウリルアルコール、ｎ−デカノール、オレイルアルコール等およびジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【０００２】
【従来技術】
ステロイド剤の経皮的投与および透過性増強剤の利用に係る特許並びに文献類は多々あるが、本願に記載の如き半固体投与剤形での増強剤およびベヒクル組成物にかんする文献およびエストアローゲン、プロゲスチンあるいはそれらの混合物の経皮的投与にかかる組成物を使用することに関する文献は知らない。
【０００３】
本発明はステロイドホルモン単独あるいはそれらの混合物の経皮的投与の目的でベヒクル組成中に透過性増強剤を組み合わせた新規組成物に関する。この組成物はホルモン交換治療（ＨＲＴ）においてエストラジオールやノルエチンドロンの如きステロイドホルモンの治療的有効濃度を提供する。
【０００４】
卵巣が年齢により適正に機能しない、即ち更年期とか病気であるとか、卵巣摘出した場合には、内生のエストラジオールが欠乏し種々の症状例えばホットフラッシュ、疼痛、過度のヒポカルセミアとなり事実上骨粗しょう症となる。
【０００５】
こういった症状を避けるあるいは軽減するひとつの可能性はホルモン交換治療法即ち患者に代替え量のエストローゲンを処方することである。
【０００６】
臨床上有効で有るために必要とされるエストラジオールの血中濃度は４０〜６０ｐｇ／ｍｌであるとされている。この価は閉経前の婦人の初期ろ胞性相での生理学的血中濃度である。
【０００７】
エストラジオール代替え治療目的での各種の治療法および各種剤型の治療剤例えば錠剤、注射、埋め込み剤、経皮的（パッチあるいはゲル）薬剤が提案されてきた。
【０００８】
錠剤を使用する経口治療法が患者に喜ばれてきた。しかしエストラジオールは肝臓中で急速に代謝され不活性化されてエストロンとなる。従って臨床的に適当なエストラジオール血中濃度を保持するには大量のエストラジオールが必要であり、従って血中のエストロン濃度が生理学的価より高くなる。胃腸管からの吸収では肝臓への循環エストローゲンの供給が大となり、そこで大部分は不活性な共役物に代謝され、活性ホルモンの極一部だけが全身循環する。肝臓ではこの過剰供給によりタンパク質および脂質代謝が増大し、そのため非常な危険をおかすこととなる。こういった変化の例はレニン物質、性ホルモン拘束性グロブリンの肝合成が高まり、コレステロールおよびリピド リポプロテイン代謝に変化を及ぼすことがあげられる。
【０００９】
急速通過代謝を避けつつ腸管外注射並びにインプラントあるいはペレットを使用することは患者に非常に不都合であるため一般的ではない。
【００１０】
エストラジオール経皮投与はエストラジオールを角質層を介して一定割合で全身循環系に供給する皮膚投与法である。臨床研究により血漿への経皮的なエストラジオールの有用な効果が認められた。ゴナドトロピン、膣上皮の化膿、骨吸収の代謝パラメーター及び更年期症状（ホットフラッシュ、睡眠障害、秘尿生殖器不快並びに注意力散漫）はエストラジオールの経口並びに皮下注射投与の場合と同程度と認められるが、経口でのエストローゲンの肝臓代謝での望ましくない効果は回避される。（バルフォアー１９９０）
【００１１】
医者は通常子宮切除していない閉経婦人に対しプロゲスチン結合性エストロゲンを処方する。非対立性エストロゲンは子宮内膜を過度に刺激し、イレギユラーな膣出血、子宮内膜増殖および腫瘍を招来する。プロゲスチン追加のみが子宮内膜を保護し、且つ各種症状並びに骨格に対するエストロゲンの有用な効果を保持し得る。文献によれば（ホワイトヘッド１９９０）子宮内膜のエストロゲン過度刺激に対抗するに要するノルエチンドロンの経皮的用量は約２００〜３００ｍｃｇ／日である。
【００１２】
経皮ルートでのエストラジオールは連続的にあるいは２８日のサイクルで、即ち３週間の処置に続いて１週間の休み（月経中）のサイクルで投与せねばならない。子宮切除した婦人あるいはエストロゲン欠乏の症状が休み期間中に生じる婦人には連続投与が特に好適である。
【００１３】
毎月連続１０乃至１５日の月経遅れのある患者には追加的プロゲチン処置がとられねばならない。エストロゲン処置がサイクル的であっても連続的であっても、毎回のプロゲスチン処置の末には呼び戻し出血が通常認められる。
【００１４】
連続／併用治療（連続エストロゲンと連続プロゲスチン）は呼び戻し出血が生じない利点がある。これら薬剤の経皮的投与は従来の投与ルートによる場合より幾つかの治療効果上の利点がある。しかしながらこの療法の主たる欠点は皮膚を介し移行せしめられる薬剤量が限られている点にある。皮膚は本来的に保護バリヤーであるから皮膚を通じての大部分の化合物の移行速度は極めてスローである。パッチ面積が５０−１００平方ｃｍ以上のものは適用に難があるとされている。従ってゲル、クリーム、軟膏、液剤等の如き経皮的半固体状のものを適用するのは患者の便利さから問題がありまた適用面積を大にせねばならない点からも問題である。
【００１５】
角質層のバリヤー特性を克服し有効成分の経皮吸収を容易にするため、ニューヨーク、マーセル デツカー、ファーマシューテイカル スキン ペネトレーション エンハンスメント、２２９−２４２頁に透過性増強剤として多くの化合物、例えばアゾーン、グリコール、ピロリドン、脂肪アルコール、そのエステル等が記載されている。
【００１６】
ＥＰＡ ０ ３６７ ４３１には局所的経皮用フォームレーションに通常使用されステロイド剤の皮膚からの供給速度を高める脂肪族アルコール例えばイソプロピルアルコール、イソブチルアルコール等が記載されている。
【００１７】
ＥＰ ０５７３ １３３にはゲストーデムと１種あるいは複数種のエストロゲンを含む経皮投与剤が記載されている。また皮膚透過性増強剤を添加することも記載されている。
【００１８】
ＦＲ ２５１８８７９には更年期の治療目的でのエストラジオールに基づく薬剤がクレームされている。これはヒドロアルコール性ゲルで上記ベヒクルにエストラジオールが溶解されていて皮膚からエストラジオールを与えるものとされている。
【００１９】
ＥＰＡ ０ ２７９ ９７７にはプロゲステロンとエストラジオールエステルを単独であるいはポリマーマトリックスを利用し、透過性増強剤例えばシュークロス モノココエート、グリセロール モノオレエート、シュークロース モノラウレート、グリセロール モノラウレート等と組み合わせて投与する経皮的投与法が記載されている。
【００２０】
ＵＳＰ ５０２３０８４にはポリアクリル、シリコーン、その他適当なポリマー接着剤および透過性増強剤としてのデシルアルコールから作られたポリマー層を有する経皮的エストロゲン／プロゲスチン投与用がクレームされている。
【００２１】
ＧＢ２２０８１４７には経皮的吸収をたかめる薬剤としてのエタノールを含む、エストロゲンとプロゲスチンの投与用の制御膜を使用する経皮的リザーベイヤー型のものが記載されている。
【００２２】
ＷＯ ９０／１１０６４にはエストロゲンならびにプロゲスチンあるいはそれら混合物のための皮膚透過性増強組成物が記載されている。この組成物にはジエチレングリコール モノエチル あるいはモノメチル エーテルとプロピレン グリコール モノラウレート、メチル ラウレート等が含まれる。
【００２３】
上記特許ならびに文献のいずれも経皮的ルートでエストラジオールとノルエチンドロンアセテートを同時に投与するために設計された、半固体投与剤型での３元ベヒクル組成で、ジエチレン グリコール モノエチル エーテルと共にラウリルアルコールを利用することの研究は報じていない。
【００２４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的の一つは適当な浸透増強剤と組み合わせて、エストロゲンとプロゲスチン双方を制御された速度で供給しうる経皮的薬剤フォーミユレーションを得るにある。これはきわめて重要である。というのは経皮的浸透性は主として、浸透物の物理化学的性質及び浸透物と増強剤の相互作用双方により影響されることが良く知られているからである。
【００２５】
従ってある特定増強剤は或るホルモンにきわめて好適であり、しかも他のホルモンの浸透性を増大しないものであるべきである。このことはニューヨーク、マーセル デッカー インコーポ発行、トランスデルマル テラピューテイック システミック メデイケーション（１９８９）の２５−８１頁に、チーエンによりデベロップメント コンセプト アンド プラクチス イン トランスデルマルテラピューテイック システムズ なる章に、十分記載されており、そこでチーエンは浸透増加剤はそれぞれの化合物の浸透性を異なった程度において増大させると報じている。
【００２６】
任意の活性剤あるいは薬剤に対して経皮的浸透増加効果を示す増強剤ないしは増強剤組み合わせは知られていない。例示として、表１
【表１】
【００２７】
また我々の立場を支持するべつの根拠がチーエンの報じた結果を分析することにより見いだされる。トランスデルマル テラビューテイック システミック メデイケーション中にチーエンは、プロゲステロンの皮膚浸透性の増強因子が飽和脂肪酸のアルキル鎖長によると報告している。彼はカプロン酸（Ｃ８）を用いて主要な増強効果を認めると報告しているが、同じくＵＳＰ５１４５６８２にはエストラジオールに対する良好な増強剤はデカノン酸（Ｃ１０）であると記載している。こういった結果からニューヨーク、マーセル デッカー１９８７発行、トランスデルマル コントロールド システミック メデイケーション２５−８１頁でのチーエンのものと同じ結論、即ちある特定活性薬剤に対する皮膚浸透性増強剤の効力は種類、濃度及び組成物からどの様に浸透増強剤が放出されるかの関数であるとの結論に導かれる。
【００２８】
ここに述べた従来技術の文献では、本願発明での如く少なくともステロイド化合物の場合、汎用的な浸透性増強組成物はなく、皮膚からの適当な浸透率は各種化合物を種々の濃度で試験して始めて得られるということである。従来技術は理論的アプローチには有用であるが、本発明の結果は各種化合物の広範な注意深い研究から得られたものである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
驚くべきことに本発明手段によりステロイドホルモンの皮膚中への治療上有効な持久性ある制御された浸透速度を達成しうることが見いだされた。エストロゲンあるいは合成ロゲスチンあるいはそれら混合物の治療上有効な経皮的供給を化膿とする半固体剤型が請求されている。
【００３０】
本願記載のフォーミュレーションは非吸収条件下に高い浸透速度を与え得ることが驚くべきことに見いだされた。これに反し、エストロゲル（登録商標名）からの浸透速度は吸収条件下でビトロで浸透試験が行われた時に高い値を示す。
【００３１】
驚くべきことにノルエチンドロンアセテートの投与ではラウリルアルコールが最も好適な増強剤であることが見いだされた。このように、フォーミュレーション中にラウリルアルコールを同じ濃度比のノルエチンドロンアセテート／エストラジオールで用いた場合に高度の浸透比ノルエチンドロンアセテート／エストラジオールが達成せられる。エストラジオールとノルエチンドロンアセテートを組み合わせた場合双方の薬剤間に浸透プロセスでの干渉が生じることが見いだされた。
【００３２】
驚くべきことにラウリルアルコールは初期の良好な浸透増強剤であり、ジエチレングリコール モノエチル エーテルは後刻での良好な浸透増強剤であることが見いだされた。
【００３３】
本発明の目的の一つはエストラジオール、ノルエチンドロンあるいはそれら混合物の如き多くのステロイド化合物に対し適当な経皮的浸透増強効果を示すフォーミュレーションを提供するにある。
【００３４】
本発明の主たる目的はエストラジオール、ノルエチンドロンアセテートあるいはそれら混合物に対し適当な且つ有効な経皮的浸透増強効果を示すゲルを提供するにある。
【００３５】
従って本発明の目的の一つは一般式
ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２ＯＨ
式中ｎは８〜１６の整数、好ましくは８〜１２、最も好ましくは１０
で表される脂肪アルコールである第１成分と、ジエチレン グリコールのモノアルキルエーテル、好ましくはジエチレン グリコール モノエチルエーテルあるいはジエチレン グリコール モノメチルエーテル、最も好ましくはジエチレングリコール モノエチルエーテルである第２成分を、炭素数２〜４のアルカノール、好ましくはエタノールと、多価アルコール、好ましくはプロピレングリコールと、水からなるベヒクルあるいはキャリヤー組成物中に含む皮膚浸透性増強組成物を提供するにある。
【００３６】
有効成分としてのエストラジオールおよびノルエチンドロンアセテート；浸透性増強剤としてのラウリルアルコールとジエチレン グリコール モノエチル エーテルを、エタノール、プロピレングリコールおよび水からなる３元ベヒクル組成物中に、ゲル形成剤としてアクリル酸のポリマーあるいはコポリマー、好ましくはカーボマー（登録商標名）を用いて加えてなる経皮投与フォーミュレーションは２４時間を通じて両ホルモンの治療上有効な血中濃度を与えうることが見いだされた。これは上記フォーミュレーションにつき閉経婦人ボランテイアを対象とする研究で確認された。
【００３６】
本発明でのかかる角質層効果のメカニズムは科学的知識をもって今日まで完全には解明されていないが、次の通りに考えられている。
脂肪アルコールは親油性のため主として角質層に分布され角質層脂質と相互作用する。
【００３７】
ジエチレングリコール モノエチルエーテルは親水性ならびに親油性薬剤双方をその中に溶かし薬剤の皮膚への浸透を容易にする。
【００３８】
エタノールの如き低級一価アルコールもまた角質層液流動性を増大するとかあるいは角質層から脂質を抽出する機能を有する。
【００３９】
製薬業界で広く用いられているベヒクルのプロピレングリコールは薬剤の補助溶剤として作用し、フォーミュレーション中での有効薬剤の溶解性を増大し、角質層の細胞内ケラチンを溶媒和し、かくして薬剤移動性を高める。
【００４０】
水はフォーミュレーション中の親水性有効薬剤の溶解性を増大し、また皮膚水和以外にフォーミュレーションからの親油性有効薬剤の放出を促進するに役立つ。
【００４１】
カーボマー（登録商標名）の如きアクリル酸のポリマーあるいはコポリマーはゲル形成剤として作用し、親油性有効薬剤ならびに浸透増強剤の放出を容易成らしめる。
【００４２】
第３アミン例えばトリエタノールアミンはこのシステムを濃厚化し中和する作用がある。
【００４３】
本発明は人間に対する経皮的適用のための新規組成物ならびにそれを用いて制御された量のエストラジオール及びノルエチンドロンアセテートを付与する方法に係る。この新規組成物はエストラジオール及びノルエチンドロンアセテート、あるいはその混合物を適当な浸透速度となるに最適のゲル状剤型で含み、患者の薬剤血中濃度が最適な臨床効果に必要なレベル内に保たれるものである。
【００４４】
一日の治療有効用量は従来技術に鑑み１７−β−エストラジオールに基づいてのエストロゲン約４０〜５０ｍｃｇ／日、およびノルエチンドロンアセテートに基づいてのプロゲスチン約２００〜２５０ｍｃｇ／日である。（パウアー１９８５およびホワイトヘッド１９９０）。
【００４５】
驚くべきことにエストラジオールとノアルエチンドロンアセテートを組み合わせた場合、浸透プロセスでの干渉が我々により見いだされた。この相殺作用はエストロゲンとプロゲスチンの併用経皮的投与について記載した従来文献には紹介されていない。
【００４６】
特定合成プロゲスチンが浸透増強剤と共にあるいは浸透増強剤なしに、経皮的に有効に投与しうる、特にエストロゲン子宮内膜増殖を妨害するに有効量を与えうることは決して自明ではない。
【００４７】
２種あるいはそれ以上の皮膚浸透増強性化合物を組み合わせて使用すると皮膚からの吸収が良くなると言うような優れた効果がしばしば認められるが、浸透増強剤を組み合わせて使用するとホルモンの制御された且つ持久的な皮膚からの吸収が２４時間継続することは本発明者により始めて見いだされた。
【００４８】
文献には浸透増強剤を組み合わせると個々の化合物を単独で使用するときより大なる効果が誘導され、シネルギステイック効果が達成せられると記載されている。
【００４９】
ラウリルアルコールは初期に高度の増強力を発揮し、他方ジエチレングリコールモノエチルエーテルはホルモンの浸透速度を後期に増強することが見いだされた。さらに閉経婦人での試験研究であきらかにされた通り上記浸透増強剤の混合物では２４時間を通じての適当な且つ持続性あるホルモン血中濃度が得られる。
【００５０】
本発明の好ましい具体例において、エストラジオールとノルエチンドロンアセテートは前記のゲルトウヨ剤型に、薬学的活性成分がエストラジオールでは０．０２〜０．０９％（ｗ／ｗ），好ましくは０．０４〜０．０７％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．０６％（ｗ／ｗ）になるよう、またノルエチンドロンアセテートでは０．３０〜１．５０％（ｗ／ｗ），好ましくは０．６０〜１．２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１．２０％（ｗ／ｗ）になるよう溶解せしめられる。
選択せられる脂肪アルコールのラウリルアルコールは０．４０〜６．００％（ｗ／ｗ），好ましくは１．００〜４．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２．００％（ｗ／ｗ）で、ヂエチレングリコールモノエチルエーテルは１．００〜１５．００％（ｗ／ｗ），好ましくは２．５０〜１０．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５．００％（ｗ／ｗ）である。
【００５１】
有効薬剤ならびにホルモン浸透速度を増大する化合物は炭素原子２〜４のアルカノール、好ましくはエタノール、多価アルコール好ましくはプロピレングリコール及び水を組み合わせた３元ベヒクル組成物に溶解される。
【００５２】
かくして最終フォーミュレーションはエストラジオール０．０２〜０．０９％（ｗ／ｗ），好ましくは０．０４〜０．０７％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．０６％（ｗ／ｗ）；ノルエチンドロンアセテート０．３０〜１．５０％（ｗ／ｗ），好ましくは０．６０〜１．２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１．２０％（ｗ／ｗ）；ラウリルアルコール０．４０〜６．００％（ｗ／ｗ），好ましくは１．００〜４．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２．００％（ｗ／ｗ）；ヂエチレングリコールモノエチルエーテル１．００〜１５．００％（ｗ／ｗ），好ましくは２．５０〜１０．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５．００％（ｗ／ｗ）；エタノール２０．００〜６５．００％（ｗ／ｗ），好ましくは３０．００〜５５．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは４４．４９％（ｗ／ｗ）；プロピレングリコール１．００〜１２．００％（ｗ／ｗ），好ましくは３．００〜９．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは６．００％（ｗ／ｗ）及び水２０．００〜６５．００％（ｗ／ｗ），好ましくは３０．００〜５５．００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは３９．４５％（ｗ／ｗ）を含む。最後にフォーミュレーションを完結するためのたの成分として添加されるものはカーボマーが０．５０〜４．００％（ｗ／ｗ）、好ましくは１．００〜２．５０％（ｗ／ｗ），最も好ましくは１．２０％（ｗ／ｗ）であり、トリエタノールアミンが０．０５〜１．００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１０〜０．６０％（ｗ／ｗ），最も好ましくは０．４０％（ｗ／ｗ）で、フレーバー剤が０．０５〜０．５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１０〜０．３０％（ｗ／ｗ），最も好ましくは０．２０％（ｗ／ｗ）である。
これらパーセンテージはゲル剤全重量に基づくものである。
【００５３】
任意的にこのフォーミュレーションには酸化防止剤添加物として、全重量の０．２％までの量でエチレンジアミノテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を含有せしめうる。この％はゲル状組成物の全重量に基づく。
【００５４】
【用語の定義】
「透過性増強」あるいは「浸透性増強」なる語は薬学的活性剤の皮膚透過性の増大、即ち薬剤が皮膚を通過して血流中にはいる割合の増大に関する。かかる増強剤を使用して、特に本発明の増強剤組成物を用いて得られる増強された浸透性は実施例に記載の如き拡散セル装置を使用し動物ならびに人間での皮膚を通過する薬剤の拡散速度を測定することにより観察されうる。
「有効な」あるいは「適当な」浸透増強剤なる語は皮膚浸透性の所望増大、また同様に所望の浸透の深さ、投薬速度、供給される薬剤量を与える浸透増強剤を意味する。
【００５５】
「経皮的」供給なる語は皮膚を通じて（あるいはペルキュタニアス）の投与および粘膜を通じての投与の双方を含み、薬剤を皮膚および粘膜組織を通じて血流中に通過させることを意図する。
【００５６】
本願明細書において「キャリヤー」あるいは「ベヒクル」なる語は経皮的薬剤投与に適したキャリヤー物質を意味し、非毒性で組成物中の他の成分と相互反応しない当業者衆知の任意のかかる物質、例えば液体、ゲル、ヨウバイ、液体希釈剤、可溶化剤等を含む。好適なベヒクルの具体例は水、アルコール、多価アルコール、グリコール等である。
【００５７】
本願明細書において「薬理学的有効薬剤」あるいは「薬剤」なる語は所望の全身効果を生じる経皮的あるいは粘膜を通じて投与するに適した任意の化合物を意味する。薬理学的有効薬剤の「治療的有効」な量なる語は毒性を示さず、所望治療効果を与えるに十分な量の薬剤量を意味する。
以下実施例により本発明を説明する。
【００５８】
図３に示された装置を用いて実施された試験で用いられている「吸蔵条件」なる語は拡散のドナーチャンバー（２）がトッププレート（３）で閉じられ、外気と遮断されていることを意味する。これに反し「非吸蔵条件」なる語はトッププレートに試験さるべきフォーミュレーションと揮発性溶媒の蒸発を許す外気との自由な相互作用を許容する開孔があることを意味する。
【００５９】
【実施例１】
このエストロゲン ホルモンは好ましくは天然エストロゲンの１７−β−エストラジオールである。他のエストロゲンステロイド ホルモンも１７−β−エストラジオールの一部あるいは全部を置換して使用可能である。例えばエステルは生理学的に併用可能であり経皮的に有効に吸収せられる。こういったエストラジオールエステルにはエストラジオール−３，１７−ジアセテート；エストラジオール−３−アセテート；ストラジオール−１７−アセテート；エストラジオール−３，１７−ジパレレート；エストラジオール−３−バレレート；エストラジオール−１７−バレレート；３−モノ，１７−モノおよび３，１７−ジプロピオネート エステル、対応するサイピオネート、ヘプタノエート、ベンゾエート等のエステル；エチニル エストラジオールエストロンおよび他のエストロゲン ステロイドならびにその誘導体で経皮的に投与可能なものがあげられる。これらステロイドの組み合わせも利用可能である。
【００６０】
プロゲスチンとしてはノルエチンドロンアセテートであることが好ましい。他のプロゲスチン例えばノルエチンドロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、プロゲステロンアセテート、ノルゲストレル、クロマジノン、ゲスタデン等も使用しうる。
ラウリルアルコール及びジエチレングリコール モノエチルエーテルが好ましい浸透性増強化合物である。ラウリルアルコールの代わりに他の増強剤も使用せられる。これら他の増強剤の例はｎ−デカノール、ラウリン酸、オレイルアルコール等である。
【００６１】
エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート１．２０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ラウリルアルコール２．００％（ｗ／ｗ），ジエチレングリコール モノエチルエーテル５．００％（ｗ／ｗ），エタノール４４．５３％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．９９％（ｗ／ｗ），純水３９．４３％（ｗ／ｗ），カーボマ−１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．３９％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを２５０ｍｌ容器中で作り、かたまりとか空気泡取り込みを回避するため攪拌装置で３００ｒｐｍ、室温で攪拌することにより純水全量中にカーボマーを分散させる。カーボマーは上記水中に徐々に添加する。１時間後、連続攪拌下にプロピレングリコールを加えて均質化する。その間に、別の容器内でエストラジオール、ノルエチンドロン アセテート、ラウリルアルコール、ジエチレネ グリコール モノエチル エーテルおよびフレーバー剤をエタノール全量に溶解してエタノール溶液相を作る。次いで、このエタノール相を水相中に注入し均質になるまで３００ｒｐｍで攪拌する。最後に攪拌下、トリエタノールアミンを加える。
【００６２】
【実施例２】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０４％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．６０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝１５：１），ラウリン酸１．００％（ｗ／ｗ），ジエチレングリコール モノエチルエーテル５．０１％（ｗ／ｗ），エタノール４７．１６％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール４．６４％（ｗ／ｗ），純水４０．１２％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．２３％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６３】
【実施例３】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０１５％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．４５０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝３０：１），ラウリン酸１．００％（ｗ／ｗ），ジエチレングリコール モノエチルエーテル５．０７％（ｗ／ｗ），エタノール４３．５４％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール４．９９％（ｗ／ｗ），純水４３．５４％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６４】
【実施例４】
ラウリン酸の代わりにラウリルアルコールを用い実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０１５％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．４５％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝３０：１），ラウリルアルコール１．００％（ｗ／ｗ），ジエチレングリコール モノエチルエーテル５．０７％（ｗ／ｗ），エタノール４３．５２％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール４．９９％（ｗ／ｗ），純水４３．５２％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．２４％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６５】
【実施例５】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），エタノール４８．８０％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．０６％（ｗ／ｗ），純水４３．２８％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６６】
【実施例６】
実施例１と同様方法で、ノルエチンドロン アセテート１．２０％（ｗ／ｗ），エタノール ４８．２２％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．０６％（ｗ／ｗ），純水 ４２．６９％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４３％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６７】
【実施例７】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート１．２０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），エタノール４８．１９％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．９８％（ｗ／ｗ），純水４２．７２％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４３％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２２％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６８】
【実施例８】
実施例５と基本的に同じフォーミュレーションであるが、但し浸透増強剤としてラウリルアルコールとジエチレン グリコール モノエチル エーテルを含むゲルを下記の如く作った。即ち
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ラウリルアルコール２．００％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．００％（ｗ／ｗ），エタノール ４５．２２％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．９６％（ｗ／ｗ），純水 ３９．９６％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００６９】
【実施例９】
実施例６と基本的に同じフォーミュレーションであるが、但し浸透増強剤としてラウリルアルコールとジエチレン グリコール モノエチル エーテルを含むゲルを下記の如く作った。即ち
実施例１と同様方法で、ノルエチンドロン アセテート１．２０％（ｗ／ｗ），ラウリルアルコール２．０１％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．０２％（ｗ／ｗ），エタノール ４４．５２％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．００％（ｗ／ｗ），純水 ３９．４６％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．３９％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７０】
【実施例１０】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート１．２０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ラウリルアルコール２．００％（ｗ／ｗ），エタノール５０．３２％（ｗ／ｗ），純水４４．６１％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２１％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７１】
【実施例１１】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート１．２１％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．０２％（ｗ／ｗ），エタノール４８．６０％（ｗ／ｗ），純水４３．３３％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．３８％（ｗ／ｗ），フレーバー剤 ０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７２】
【実施例１２】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０３％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．６０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．００％（ｗ／ｗ），エタノール４５．８３％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．１１％（ｗ／ｗ），純水４０．６３％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７３】
【実施例１３】
実施例１２と基本的に同じフォーミュレーションであるが、但し浸透増強剤としてｎ−デカノール（ｎ−デシルアルコール）を追加したゲルを下記の通り作った。即ち
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０３％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．６０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ｎ−デカノール１．００％（ｗ／ｗ），ジエチレングリコール モノエチル エーテル５．０ ％（ｗ／ｗ）エタノール４５．３５％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．０３％（ｗ／ｗ），純水４０．２１％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．１７％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７４】
【実施例１４】
実施例１２と基本的に同じフォーミュレーションであるが、但し浸透増強剤としてオレイルアルコールを追加したゲルを下記の通り作った。即ち
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０３％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．６０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），オレイルアルコール１．００％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．００％（ｗ／ｗ）エタノール４５．９５％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．０１％（ｗ／ｗ），純水４０．７７％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２２％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．２２％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２０％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７５】
【実施例１５】
実施例１２と基本的に同じフォーミュレーションであるが、但し浸透増強剤としてラウリルアルコールを追加したゲルを下記の通り作った。即ち
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０３％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロンアセテート０．６０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロンアセテート／エストロジオール比＝２０：１），ラウリルアルコール２．００％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．０％（ｗ／ｗ）エタノール４５．４３％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．０２％（ｗ／ｗ），純水４０．２９％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．２０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．２１％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７６】
【実施例１６】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６％（ｗ／ｗ），ノルエチンドロン０．５０％（ｗ／ｗ）（ノルエチンドロン／エストロジオール比約８．３：１），ラウリルアルコール１．９９％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル４．９８％（ｗ／ｗ）エタノール４４．７５％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール６．３１％（ｗ／ｗ），純水３９．６２％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．４０％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．１９％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７７】
【実施例１７】
実施例１と同様方法で、エストラジオール０．０６１％（ｗ／ｗ），メドロキシプロゲステロンアセテート０．２９７％（ｗ／ｗ）（メドロキシプロゲステロンアセテート／エストロジオール比約４．８：１），ラウリルアルコール１．９８％（ｗ／ｗ），ジエチレン グリコール モノエチル エーテル５．１０％（ｗ／ｗ），エタノール４４．９８％（ｗ／ｗ），プロピレングリコール５．９６％（ｗ／ｗ），純水３９．８６％（ｗ／ｗ），カーボマー１．２０％（ｗ／ｗ），トリエタノールアミン０．３９％（ｗ／ｗ），フレーバー剤０．１８％（ｗ／ｗ）を含むゲルを作った。
【００７８】
【ビトロでの浸透性試験】
図３に模型的に示した拡散チャンバーを用いモルモットの腹部皮膚を通じてのビトロでの浸透性試験を行った。
雌モルモット（生後８〜１６ケ月）を頸椎脱臼により殺す７２時間前にその腹部の皮膚を剃る。機能障害のない動物のみを使用した。フルシックネスの腹部皮膚の一部を切り取り表面積１．７７平方ｃｍの垂直拡散セルの各断面間に表皮を上向きにして取り付ける。上記実施例のフォーミュレーション一定量を上皮上にひろげ、真皮層をナトリウム ラウリル サルフェート（ＳＤＳ）溶液に３４℃で接触させる。下室中（レセプター相）へのホルモン出現を、一定時間毎にサンプルを取り、次いで高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用い測定してモニターした。試験は２つの別々の条件下即ち、揮発性溶媒の蒸発を避けるためガラス栓を用いた吸蔵条件と、使用ストッパーが揮発性溶媒の蒸発を許容する非吸蔵条件下に実施した。
【００７９】
その結果を表２
【表２】
【００８０】
表２には実施例２で得られた組成物とエストロゲル（ベーシンズ イスコベスコ社登録商標名）を用いた吸蔵条件と非吸蔵条件下でのビトロ浸透性試験結果が示されている。
【００８１】
エストロゲルを用いた場合の結果は吸蔵条件下では非吸蔵条件の場合より約９０倍高い値であった。しかしながら驚くべきことに本発明実施例のものは非吸蔵条件下で１７−β−エストラジオールおよびノルエチンドロンアセテートに対し高度の浸透値を示すことが見いだされた。本発明のフォーミュレーションの挙動は幾つかの現象の重なりによるものと仮定せられる。これらファクターはつぎの如くリストせられる。
【００８２】
このフォーミュレーションは上皮の通常の凹凸を満たしあるいは詰め込み得る。従ってベヒクルの貯液槽が出来、全てのエタノールが蒸発してしまっても化合物の経皮的吸収が高められる。
【００８３】
本発明のフォーミュレーションは過飽和の利点がある様である。アルコール性ローションあるいはゲルにおいてこういった効果が認められる、しかしより複雑な系では揮発性溶媒（アルコール）が失われると過飽和液ができるので残りベヒクルでの熱力学的活性が増大する（ニューヨーク、マーセル デッカー社１９９３年刊行、ファーマシューテイカル スキン ペネトレーション エンハンスメント、デービス及びハドグラフト報告）。
【００８４】
たの現象は不可視的な吸蔵フイルムを作り得ることで、このフイルムは上皮からの水損失を軽減し上皮の水分含量を増大しあるいは角質層の水和状態を改善する。水分量が大となると角質層の可塑性および浸透性が良くなり、それに反して水分量が減ると逆効果となる（ニューヨーク、マーセル デッカー社１９９３年刊行、ファーマシューテイカル スキン ペネトレーション エンハンスメント、ロバートおよびウオーカー報告）。
【００８５】
【表３】
ニューヨーク、マーセル デッカー社１９９３年刊行、ファーマシューテイカルスキン ペネトレーション エンハンスメント、ブライアン及びウオルター報告での推測に反して、ナロキソンについて調べられた結果からラウリン酸はラウリルアルコールより良好な増強剤であるとされた。我々の場合上記の２種の増強剤はエストラジオールでは同じ増強係数が得られるが、驚くべきことにノルエチンドロンアセテートにはラウリルアルコールを用いて得られる浸透性は２倍も大であることが見いだされた。これら結果は汎用的増強剤は存在しないとの我々の仮定を確認するものである。
【００８６】
こういった結果に基づいて、我々のラウリルアルコールを用いたフォーミュレーションは、フォーミュレーション中に同じ濃度比のノルエチンドロンアセテート／エストラジオールがあるものを用い、ビボでより高いノルエチンドロン／エストラジオール浸透比を与えうると予想することが出来る。
【００８７】
【表４】
【００８８】
コンビネーションゲルから浸透した１７−β−エストラジオールはエストラジオールゲルから浸透した１７−β−エストラジオールよりかなり少ないので、これら結果は明らかにこの浸透プロセス中ホルモン間に干渉が存在することを示している。ノルエチンドロンアセテートゲルからおよびコンビネーションゲルから浸透したノルエチンドロンアセテートは、フォーミュレーション中に増強剤が含まれない場合たいした差異がないが、驚くべきことに浸透増強剤が含まれる場合には、コンビネーションゲルからのノルエチンドロンアセテート浸透値歯非常に大であることが見いだされた。
【００８９】
【表５】
【００９０】
【表６】
【００９１】
実施例１２と１３のもので得られた結果を比較するとジエチレン グリコールモノエチル エーテル単独とジエチレン グリコール モノエチル エーテルにｎ−デカノールを組み合わせたものとではエストラジオールに対し同じ増強効果を示すが、ノルエチンドロンアセテートに対してはｎ−デカノールを組み合わせたもののほうが浸透速度が大であることが判った。
【００９２】
実施例１４と１５のもので得られた結果を比較するとジエチレン グリコールモノエチル エーテルにオレイルアルコールを組み合わせたものと、ジエチレン グリコール モノエチル エーテルにラウリルアルコールを組み合わせたものとがエストラジオールに対しては同じ増強効果を示すが、ノルエチンドロンアセテートに対してはラウリルアルコールを組み合わせたもののほうが浸透速度が大であることが判った。
これらの結果は汎用的な増強剤は存在しないとの我々の仮説を支持する。
【００９３】
実施例１２、１３、１４、１５のものを用いて得られた結果はラウリルアルコールがノルエチンドロンアセテートに対しては最大の増強因子であり、オレイルアルコールがエストラジオールに対しては最大の増強因子であることを示している。
【００９４】
【表７】
【００９５】
【閉経婦人での１７−β−エストラジオールおよびノルエチンドロンアセテートの生体有効性】
本願発明での経皮用フォーミュレーションあるいは組成物で達成せられるエストラジオールならびにノルエチンドロンアセテート浸透速度を、８人の閉経婦人の腕、前腕および肩に、実施例１のフォーミュレーションを１日当たり５ｇ適用し、エストラジオールとノルエチンドロンアセテートの血中濃度を測定するビボ試験で評価した。試験は３日行われたので、３回の適用回数であった。試験開始から０（基準値）、２、６、１２、２４、３０、３６、４８、５４、６０および７２時間後に採血した。エストラジオールとノルエチンドロンアセテートの血中濃度は経時分解 蛍光免疫分析法および酵素免疫分析法でそれぞれ測定した。得られた結果を表８および表９と
【表８】
【００９６】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の経皮投与組成物を用いて得られる経時的なエストラジオール血中濃度の変化を表すグラフ
【図２】実施例１の経皮投与組成物を用いて得られる経時的なノルエチンドロン血中濃度の変化を表すグラフ
【図３】本発明で浸透性試験に使用された垂直拡散セル「ハドソン Ｐ／Ｎ ５７−ＶＣ」装置（オリフィス１５ｍｍ，容積７ｍｌ）の略図
【記号の説明】
１ は セル レセプター
２ は ドナーチャンバー（計量域）
３ は トップ プレート
４ は 計量ワッファー
５ は クランプ
６ は メンブラン
７ は 水ジャケット
８ は サンプルポイント
９ は 攪拌ヘリックス
１０は 磁気攪拌片
１１は サンプルチューブ
１２は マイクレッテからのサンプル探針
１３は セル レベル ライン
１４は 媒質交換管
Claims (13)
- エストローゲン類、プロゲスチン類あるいはそれら両者の混合物を有効成分として含み、前記有効成分の透過性増強剤として一般式
ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨ
式中ｎは８−１６、で表される、またはオレイルアルコールである脂肪族アルコールと、ジエチレングリコールのモノメチル−またはモノエチルエーテルであるジエチレングリコールモノアルキルエーテルの組み合わせ物を、ベヒクルあるいはキャリヤーとして炭素原子数２−４のアルカノール、グリコールおよび水の混合物を、ゲル化剤としてアクリル酸のポリマーあるいはコポリマーを、また増粘ならびに中和剤として第３アミンを含有するゲル状の経皮投与用組成物。 - 有効成分が１７−β−エストラジオール、ノルエチンドロンあるいはそれらの混合物である請求項１記載の組成物。
- 有効成分が１７−β−エストラジオール、ノルエチンドロンアセテートあるいはそれらの混合物である請求項１記載の組成物。
- 脂肪族アルコールがラウリルアルコールで、ジエチレングリコールモノアルキルエーテルがジエチレングリコールのモノメチル−あるいはモノエチルエーテルで、炭素原子数２−４のアルカノールがエタノールで、グリコールがプロピレングリコールで、第３アミンがトリエタノールアミンである請求項１あるいは２記載の組成物。
- ０．０２〜０．０９％（ｗ／ｗ）の１７−β−エストラジオール、０．３０〜１．５０％（ｗ／ｗ）のノルエチンドロンアセテート、０．４〜６．０％（ｗ／ｗ）のラウリルアルコール、１〜１５％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、２０〜６５％（ｗ／ｗ）のエタノール、１〜１２％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、２０〜６５％（ｗ／ｗ）の水、０．５〜４％（ｗ／ｗ）のアクリル酸のポリマーあるいはコポリマー、０．０５〜１％（ｗ／ｗ）のトリエタノールアミンを含む請求項１記載の組成物。
- ０．０６％（ｗ／ｗ）の１７−β−エストラジオール、１．２０％（ｗ／ｗ）のノルエチンドロンアセテート、２．００％（ｗ／ｗ）のラウリルアルコール、５．００％（ｗ／ｗ）のジエチレングリコールモノエチルエーテル、４４．４９％（ｗ／ｗ）のエタノール、６．０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール、３９．４５％（ｗ／ｗ）の水、１．２０％（ｗ／ｗ）のアクリル酸のポリマーあるいはコポリマー、０．４０％（ｗ／ｗ）のトリエタノールアミン及び０．２０％（ｗ／ｗ）のフレーバー剤を含む請求項１記載の組成物。
- アクリル酸のポリマーあるいはコポリマーとしてカーボマーが用いられる請求項１に記載の組成物。
- 透過性増強剤がさらに全組成物の１％（ｗ／ｗ）のラウリン酸を含む請求項１記載の組成物。
- 有効成分として１７−β−エストラジオールとノルエチンドロンアセテートを１：２０の重量比で含む請求項１記載の組成物。
- 透過性増強剤が全組成物の１％（ｗ／ｗ）のｎ−デカノールを含む請求項１記載の組成物。
- 透過性増強剤が全組成物の１％（ｗ／ｗ）のオレイルアルコールを含む請求項１記載の組成物。
- 有効成分として１７−β−エストラジオールとノルエチンドロンを１：８の重量比で含む請求項１記載の組成物。
- 有効成分として１７−β−エストラジオールとメドロキシプロゲステロンアセテートを１：５の重量比で含む請求項１記載の組成物。
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