TW565462B - A novel composition for transdermal administration of estrogen, progestin or a mixture thereof - Google Patents

Description

565462 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明技術領域（Field of the invention) 目前.·有親一種春情素、黃體素或二者混合型的活化物經皮膚途 徑治療之凝藤，在製藥學研究中發現它有美容效杲及低逯敏 性之優點，故適合於傲經皮寤途徑之荷甭蒙補充治療(HRT)。 在研發中發現 '如加入定ϋ的化合物K降低表皮最上層之 障礙及提供固定之滲透率時，則17-彡強力春情素（17-/3-.estradiol)及正乙块固醇酷酸塩（iioreth indrone acetate)可達到全 身性有效治療濃度。這些化合物為脂肪性酵.類如月桂酵 (lauryl alcohol)、η-癸酵（n-decanol)、油性酵（oleyl alcohol)等， 及在乙酵的三元媒介物中的二乙烯乙二酵單乙基醚（Diethylene gbcol monoethyl ether) 、 丙稀 乙二醇 （propylene glycol)及水0 發明背景（Background of the invention) 儘管有許多專利及文戧可得到有驩類固酵用_绶皮庙 途徑用法，和使用滲透但進萷的報導*但申請人並未曾發 現有任何鼷於促進爾和其中半固體媒介物成份的.引證前案 ，並莉用在春情素、黃黷素或二者混合型經皮麻途徑用法 中0 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 本發明係有賭一種新配方，其乃基於促進劑结合由單 獨或混合型經皮虜使用之類固酵荷爾蒙化合物，如甩強力 春情素（estradiol)及正乙炔固酵（norethindrone)，以代替荷甭蒙 而達到類固醇荷甭蒙有效治療漘度。 當卵巢因更年期的停經或疾病或手術切除導致內生的 春倩素不足時，會產生一些症狀如熱潮紅、疼痛及血鈣遴 少-，最後可能導致骨質疏鬆症ύ 〜2〜 尽纸張尺度適用中國國家椟準（（^5)六4規格（210';<297公釐) 565462 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2 ) 要避免或減少這些症狀，可做荷爾蒙補充治療，如用 藥劑補充春情素。 春倩素在臨床證實有效之血液濃度劑量40〜60 pg/ml， 此血清濃度是女性停經前在滹胞初期的生理濃度。 春情素補充治療有多種方法及多種劑型*如可經口服 、注射或經皮下植入（如貼片或凝膠）等。 經口服錠劑治療雖易被病患接受*但春倩素會經肝臟 代謝成無活性之雌素酮（estrone)，所Μ *在臨床上要達到適 當的春情素血清濃度，就需要大劑量的春倩素，如此則會 產生大量的雌素酮。經胃腸道吸收後，會使得春情素被加 強循環蓮送至肝臟，代謝成無活性之成份*且只剩少部份 有活性的在作用。肝臟受它影響會造成蛋白質和腊質的代 謝增加，且這可能會產生7^些危險，如增加肝臟之腎酵素 的生成，性荷爾蒙鏈结球蛋白生成及改變膽固酵和脂蛋白 之代謝。 如經注射及植入體內的方式可避免在肝臟的代謝*但 此方式對病患較不方便，也較少用。 經皮慮途徑方式可令春情素經皮膚角質層以固定速率 滲透入血中，在臨床研究上發現如此也可達醫療效果，而 口服或皮下注射對性腺激素、陰道上皮成熟、骨頭鈣質耗 損及更年期的症狀（如熱潮紅、失眠、生殖泌尿道不適及 情緒不佳）有效，但經皮濟途徑方式卻不會有如口服所產 生之肝臟代謝問題出現（Balfour 1990)。 對沒做子宮切除之停經婦女，轚師都會將黃體素和春 〜3〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,装·

、1T J·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565462 A7 B7 五、發明説明（3 ) 倩素合併開立處方◊因單獨使用春情素會使子宫内膜過度 剌激*而導致不正常之子宮出血，内膜增生及癌症之產生 。唯在加入黃體素後可保護子宫內膜並維持春情素之療效 。根據一些文獻中指出經皮下注射的正乙炔固醇醋酸塩來 抵抗子宮内膜春情素過度剌激其劑量約為200〜300微克/ 一 天(參考 whitehead 1990)。 春情素必須持壤注射，或以28天為一次週期，連鑛三 週做治療*並接下一週暫停治療（如有子宮出血現象時） ，這樣連續治療對已做子宮切除或缺少春情素之婦女有效 Ο 對於子宮尚未切除的病患要加入黃體素之治療方式， 是每個月倣連績10天至15天之注射。但在每次治療结束後 會有出血現象產生，這不論春倩素是K連鑛或週期性治療 ，都會產生此現象。 連績/混合治療（連鑕春情素治療後，再做連續黃體 素治療）的好處是不會產生出血現象。 經皮膚途徑用藥，此傳統治療方式有較多效果及好處 ，而它最大的缺點是藥物經皮虜滲透之濃度有限，此限制 有許多原因。因皮膚原本是天然的保護屏障，所K藥物經 皮虜滲透之滲透率很低。一般上如皮嫌面積是超出50〜100 平方公分，其在敷用藥物上有些困難，所Μ—些經皮膚使 用之半固態狀的藥物，如凝膠、乳液、軟眘、液體等，可 增加病患的需求及用藥面積的延伸。 為了要克服因角質層之障壁作用及增加吸收度，由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -----^訂 565462 A7 B7_ 五、發明説明（4 ) 1993年 Mollgaard 於 Marcel Dekker，New York 發表於“增強皮艚滲透 力之藥學 ”（Pharmaceutical Skin Penetration Enhanceaent)第 229〜242 頁中，有提到一些物質如氮化合物（azone)、乙二醇(glycol)、 胳嗣（pyrrolidone)、脂性醇（fatty alcohol)、脂肪酸（fatty acid) 及酯類（ester)等。 EPA 0 367 431指出，脂肪性醇如異丙基醇及異丁基醇多用 在局部藥奢方面，K增加皮虜對類固醇藥之吸收。 EP 0 573 133有討論到一種或多種春情素和妊娠素(gestodem) 合用之情況，也有提到其有增加皮麻滲透力之促進劑。 FR 2 518 879中有主張春情素對停經婦女之治療。這種藥 劑是有關於春情素溶解於水溶性酒精凝膠*且可經皮嫌途 徑使用之藥劑。 EPA 0 279 977是描寫有關經皮虜途徑供給黃體素及單一 或混合春情素酯，且利用含有滲透性促進劑聚合物如簞可 可藤糖（sucrose monococoate)、翬油酸增甘油（glycerol monooleate)單 月桂酸猜糖（sucrose mono laureate)及單月桂酸甘油（glycerol mono ί-aureate)等之使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) USP 5 023 084主張舂情素、黃體素是由聚合體黏著物製 成的聚合物如聚丙綠（polyacrylic)、砂化物（silicone)及其他 適當的聚合物及癸醇（decyl alcohol)做為滲透促進劑。 GB 2 208 147是有關利用乙醇當媒介，结合春情素、黃體 素經有調節膜的皮下儲存型態的用法，來促進皮虜的吸收。 TO 90/11 064是有關與春情素及黃體素或其混合型所加入 的皮濟滲透促進劑，這類物質包含二乙烯乙二醇單乙基醚 〜5〜 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公H ' 565462 A7 B7 五、發明説明（5 ) (diethylene glycol ffionoethyl ether )或單甲基醚(nionofflethyl ether)及丙 烯乙二醇單月桂酸（propylene glycol Bionolaurate)、月桂酸甲酯 (methyl laurate)或其他類似的化合物。 但K上發明或文獻報告都沒提到月桂醇（lauryl alcohol) 加入二乙烯乙二醇單乙基醚(diethylene glycol monoethyl ether)M 三 元媒介物型態做成半固體之藥物，經皮虜途徑供給強力春 情素及正乙炔固醇醋酸塩。 本發明的目的是要找出一種新配方，以使春情素及黃 體素在和適量的滲透促進劑合用倩況下，經皮虜途徑Μ固 定速率被吸收。這非常重要，因藥物之皮膚滲透力受生理 生化作用及滲透促進劑之相互影響很大。所以，荷爾蒙加 上促進劑可以被證實是非常適合的，且同時不會增加其他 荷爾蒙的滲透性。 _ 這方面之資料由 1989 年 Mr· Chien 在 tfarcel Dekker Inc·，Hew York 發 表的“經皮虜途徑甩藥之藥學概念及發展”（Transdennal Therapeutic Systemic Medications) — 書中的 25-81 頁的插圖中， 有說明 ^透促進劑對不同化合物有不同程度的增加滲透。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 目前遷不知那一種促進劑或化合物，可經皮虜途徑用 胃能對某種藥物或規有的媒介物有增加效果，以下之例子 及資料可供我們參考·· ___ 〜6〜 本紙張又度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 565462 A7 B7 五、發明説明（6 ) 不同藥物借不同型式的促進劑對皮虜滲透性的增加倍數表 促進因子 藥品 丙基肉豆蔻塩 丙基油酸塩 氮化合物 去甲基亞elk (Propyl myrlstate) (Propyl oleate) Azone (decylmethyl (Drugs) sulfoxide) 黃體素 4· 56 5.36 5.96 11,04 (Progesterone) 春情素 9· 33 14.62 20· 17 12.59 (Estradiol) 氫皮質銅 4,57 5.01 61,3 25.23 (Hydrocortisone) 吲細阿辛 3·77 4.67 14.49 15,67 (indomethacin) 註：促進因子=(皮嫌滲透率)有促進劑/(皮嫌滲透率)無促進劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一方面，有一爭論的地方，在chien氏所做的研究報 告經分析後，是支持我們的看法的。他在“經皮虜途徑用 藥之醫學 ” （Transdermal Therapeutic Systemic Modications)中所發表 之文章中，提到在使用能if加黃體素對皮慮之滲透力之烷 基鍵飽和脂肪酸中，其最主要的脂肪酸是己酸（caproic acid, C8)，但在USP 5 145 682同作者的文中提到增加春情素較佳滲 透力的是癸酸（decanoic acid, Clo)。同時，Hr. Chien 在 1987 年 Marcel Dekker Inc.，New York發表之“經皮嫌途徑用藥之藥學” (Transdermal controlled systemic medications)—書中的第 25 -81 頁中 所提结論和我們得到相同结論就是不同皮嫌滲透促進劑* 其滲透性和其特性、種類、濃度及釋放的方式有關。 以前所發表的前案中，清楚地證實至少類固醇化合物 ’和此一專利申請案一樣，即一般的滲透促進劑，要達到 皮層適當的滲透率，雖然要靠不同濃度的滲透促進劑來測 試不同型態的化合物，前案的理論是有幫肋的，但我們仍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565462 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 需倣詳细的不同研究試驗。 發明概逑（Sufflinary of the invention) 在研發中我們很驚異的發現，我們可M控制類固酵荷 爾蒙持續及以一定的滲透率透過皮虜而達到醫療效果， 我們發現半固態狀之春情素衍生物、人工合成黃體素 或二者混合型可達到此醫療效果。 另一個發現是在不密閉的情況下，此方式有很高的滲 透能力。相反的，凝膠劑（Oestrogel ) (Besins Iscovesco)在試驗_ ，在密閉之情況下可達最高的滲透率。 當加入正乙炔固醇醋酸塩後，可令月桂酵扮演最適當 的促進劑，所以在有月桂酵存在下，正乙炔固酵醋酸塩和 強力春情素的湄度比是一定的情況時，可達最大的滲透率 Ο 我們也發現當強力春情素和正乙炔固醇醋酸塩结合時 ，其也會在滲透過程中互相干擾。 另外也發現在初期月桂醇是好的滲透促進劑，而在後 期時反而是二乙烯乙二醇單乙基醚已醚成為一種好的滲透 促進劑。 圖示的簡單說明（Brief Descripion of the Drawings) 第一圖：是血中強力春情素濃度和時間之相闞情形， 報告在表VB說明，它是依實施例1配方所做 的〇 第二圖：是血中正乙炔固酵濃度和時間之相鼷情形* 報告在表VI說明，也是依實施例1配方所做 〜8〜 請 先 聞 背 面 之 注 1 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 565462 A7 B7__ 五、發明説明（8 ) 的。 第三圖：“ Hanson P/N 57-VC ” 垂直擴散膜（Vertical diffusion cell)之說明。 1 =小室收集處（收集室）（cell receptor) 2 =劑量測定室[donor chamber (dosage area)] 3 =頂盤（top plate) 4 =劑量片（dosage wafer) 5 =夾甜（clamp) 6 =隔膜（membrane) 7 =水護套（water Jacket) 8 =樣本採取處（sample point) 9 =螺旋狀授拌器（stirring helix) 1 0=磁性授拌器（magnetic stirrer) 1 1 =試管（sample tube) 1 2 =樣本探針（sa即le probe from inicroette) 1 3 =小室基準線（cell level line) 1 4 =媒介補充管(media replace tube) 小室（Cell)之基本空間是開口 15腿，體積7ml。 發明之詳细摘要（Detailed Description of the Invention) 本發明之目的，是要尋找可令多種類固醇化合物如強 力春情素、正乙炔固醇或混合型荷爾蒙較易經皮虜滲透之 方法。 本發明最主要的目的，就是要找出一種能令強力春情 素、正乙炔固醇醋酸塩或二者混合型適當及有效的滲透入 〜9 ^^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印¾ 565462 A7 B7_ 五、發明説明（9 ) 皮膚內之凝膠。 根據本發明發規一種皮寤滲透促進劑的組成物是一種 脂肪酵，其化學式是CH^(CHa)n-CH2OH ，if8〜16或8-12，最逋 當的是1^10。而另一種化合物是二乙烯乙二酵的簞烷基醚類 ，較好是二乙烯Z二醇簞乙基醚或二乙烯乙二酵單甲基鐽 ，最好是二乙烯乙二酵單乙基醚，而它們是溶在含2〜4 碳原子的烷基酵（alkanol)中v這些媒介勸可K是乙酵、聚合 酵，較好是丙烯乙二酵及_水。 我們並發現當活性化合物之強力春倌素和正乙炔固醇蹬酸 塩，在和滲透促進劑如月桂醇和二乙烯乙二酵單乙基醚及 媒介物如乙酵的三元媒介化合物中的丙烯乙二酵及水所形 • 成之聚合物，加上丙烯酸共聚物或聚合物如•Carbomcr* 形成凝膝狀的方式，可在24小時内使血中二種荷爾蒙请度 到達療效濃度。這结論是根據一些自願做此研究S驗之更 年期婦女身上所獲得之结果。 雖然到目前為止，藉由科皋上的知議，我們适术锥完 全地濟楚了解本發明對皮慮角質層结構的影礬，但依K下 情彩我們可了解到： 脂肪醇可在角質層中分佈*因它具親腊性*而可和角 質層中的脂質發生作用。 二乙烯乙二醇單乙基醚可將親水性和親脂性之活性物 分解，而令它們更易滲透入皮虜内。 低水溶性酵類如乙酵*可增加角質層之滋潤度或釋出 角/質層中之脂肪。 〜1 0〜 本紙法尺度適用中國国家橾準（CNS ) A4規格（210X297公董） I "装-- N (請先聞讀背面之注意事項本可V ) 訂 565462 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製

A7 _B7_ ^ 10 五、發明說明（） 丙烯乙二醇是一種廣泛性蔡用媒介物，可使活化锪溶 解度增加•及使角質層中之S胞内角蛋白溶解，而增加蔡 物之移動能力。 水埤親水性活化掛溶解度增加，同時令親脂性活性物 質更易釋放出來β 丙烯酸的共案物或聚合物"Carbomw”在凝膠狀情況 下，令親腊性活化物及滲透促進劑更易釋放。 三級睽(Tertiary aaine)如三乙酵联（IHethanolaaine) *可令皮 嫌變厚及趨中性。 本發明是有翳一種新的化合物S皮盧途徑應用於人類 及以此方法控制強力春情素和正乙炔固酵酸垴的劑悬（濃 度）。如此•在新成份配製成的凝膠中含遘量濃度的強力 春情素及正乙炔固酵醋酸垴或其混合型*有最適當之滲透 率，而令病患血中之藥物~灌度能達到最理想的B療效果。 瑄些蕖物每天有效劑量為：K 17-3,力春情素為摞準 的春倩素是.一天40〜50撖克/ 一天*而依前案(Povers 1985)和 (Whitehead 1990)得知以正乙炔固酵醋酸垴為揉準的黃«素是 一天200〜250微克/ 一天。 另一項驚人地發現是在前案中经皮膚途徑使用之春情 素及黃通素鄯沒提到*強力春情素和正乙炔固酵醏酸塩在 滲透的過程中畲互栢干擾。 沒有明頭發現合成的黃發素是否含有增加滲透促進劑 ，能有效地经由皮濟滲透*且實質上在充足的劑量下可K 抑制春倩素在子宮内膜增生。 〜1 1〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 寫 本 頁 565462 A7 __ B7 五、發明説明（1 1 ) 使用一種或多種皮虜滲透促進劑常可達到好的效果， 如可加強皮虜吸收，但目前我們研究發現此滲透促進劑化 合物可在24小時内有效地令荷爾蒙經皮嫌持續吸收。 科學文獻指出混合使用不同皮嫌滲透促進劑在配方內 *其達到效果比簞獨使用一種促進劑之效果更好。 我們發現在用藥初期時，月桂醇有較高的皮虜滲透力 ，到後期時，則*用二乙烯乙二醇單乙基醚，來加強荷爾 蒙滲透率。所Μ混合使用上述滲透促進劑，可在24小時內 提供適當且持績的血中荷爾蒙濃度。這是根據在更年期婦 女身上所做之研究而得的。 本發明的較佳實施例是強力春倩素和正乙炔固酵醋酸 增溶在凝膠中做為藥理學的活化物之各成份劑量為：強力 春情素是0.02〜0,09!K(W/W)，弯好的是用0.04〜0.07¾ (W/W)，但最 好是用0.63；(W/W);正乙炔固醇醋酸塩是0,30〜1.5S!(W/W) *較好的 是用0.60〜1.20¾ (W/W)，但最好的是用L20S：(W/W)脂肪酵，如月桂 醇是0,40¾〜6,00¾ (W/W)，較好的是用1.00〜4.00S!，最好的是用 2.00UW/W);二乙烯乙二醇單乙基醚是1,00〜15,00X(W/W)，較好的 是用2.50〜10,005!(»/1〇，最好的是用5,00!1：(«/1/)。 在此活化物之混合物中可增加荷爾素滲透力的媒介物 最好是溶在三元媒介混合物中，即2〜4碳原子烷基酵中 ，如乙酵、聚乙酵；較好是丙烯乙二酵及純水。 所Μ，最後之配方是••強力春情素0.02〜0.09S!(W/W)，較好 是用0.04〜0.07i；(tf/W)，最好是用0,06S!(W/);正乙炔固醇醋酸塩 0.30 〜1.50!K(W/W)，較好是用 0.60〜1.20S!(W/tf)，最好是用 1.20X(W/W) 〜1 2〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 I裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 565462 A7 B7 五、發明説明〖2 ) ;月桂醇0.40〜6.00Si(W/W)，較好是用1.00〜4.00%(W/W)，最好是用 2.00S!(W/W);二乙烯乙二醇單乙基醚1,00〜15.00!ΚΠί/10，較好是用 2.50〜10,00!«(W/W)，最好是用 5.00iK(ii/W);乙醇 20.00〜65.00KW/W)， 較好是用30.00〜55.00%(W/tf)，最好是用44.49%(W/W);丙烯乙二醇 1,00〜12.00!K(W/W)，較好是用 3.00〜9.00S!(W/W)最好是用 6,00¾ ;及水 20.00〜65.00Sini/W)，較好是用 30.00〜55.00!K(tf/W，最好是用 39.45¾ (W/W);最後，其他成份是碳酸物(caribomer)是0.50〜4.00SUW/W)，較 好是用1.00〜2.50%(W/W)最好是用1.20S：(tf/W);三乙醇胺0.05〜1.003! (W/W)，較好是用0.10〜0.60!K(W/W)，最好是用0,M(W/tf);調味劑 0.05〜0.50!S(W/tf)，較好是用 0.10〜0.30!8(W/W)，最好是用 0.20：m/tf)。 另外此配方可加入乙嫌二胺四乙酸，E.D.T.A (Ethylenediamm-inoteraacetic acid)，它佔配方總重量之0.2¾，以做為抗氧化劑 之添加劑，其總重量是指乳膠時之重量而言。 名詞定義（Definition of Terms) ^ Penetration enhancement 或 Λ permeation enhancement” 是指使 用藥理學上的活性媒介物來增加皮膚滲透性，即是增加藥 物滲透力且滲透入血液中。這可透過使用促進劑或使用本 發明之促進劑化合物可以達到此目的，並可透過設有擴散 膜之裝置，對動物或人類皮虜使用而獲得藥物之滲透率數 據。 有效“ Effection ”或適當“ Adequate ”滲透促進劑是指被 使用倣為滲透促進劑且其適當的增加皮虜滲透力。並且可 測出其滲透濃度、滲透率及藥物釋放出的量。 經皮朦樣透，申請人欲包含transdermal或percutaneous和 〜1 3〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565462 A7 B7 五、發明説明（13 ) transmucosal administration (經粘膜途徑）這兩個字眼是指經皮 虜或粘膜途徑用藥，如藥物可經皮膚或粘膜途徑滲透而釋 放入血液中。 蓮送者(carriers)或媒介物（vehicles)是指那些適合經由皮 瓛使用之藥物且無毒性，或不會和其他混合物的成分發生 作用的媒介物，如一些液體、凝膠溶劑、液態稀釋劑、溶 解劑等，在此使用的這類適合的媒介物包括水、乙醇、聚 乙醇及乙二醇。 藥理學上活化物或藥物指任何一化學物質或化合物， 適合由皮嫌或粘膜途徑，進入體內，並具有療效者。 “轚療效果”藥理學上活化物的量是無毒性，但適量 之成份*以瑋到適當的療效。 “密閉倩況”是指在笔三圖中，作實驗時，劑量測定 室在做擴散測量時，是被頂盤閉密和外界隔絕，即不和外 界空氣接觸；相反的，“非密閉倩況”是指在頂盤⑶上有 小孔，讓測定的室内物質和外界空氣接觸發生作用，並且 產生揮發溶劑的蒸發倩形。 實施例（Examples) 以下是本發明的實施例說明，但其範圍不因實施例而 受限。 例 1 (Example 1) 春情素最常用是天然存在的17-/3-強力春情素（17-/S- estr-adiol)*其他春情素類固醇、荷爾蒙也可Μ部份或完全代替 17-点-強力春情素，如酯類在生物學上就很適合，並可Μ有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

565462 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14) 效地經皮膚吸收。春倩素_類包括3,17-二乙酸塩強力春情 素（Estradio 卜3, Π-diacetate) ; 3-醸酸強力春情素（estradio 卜 3-acetate) ; 17-醋酸強力春情素（Estradiol-17-acetate); 3,17-雙鐽強 力春情素(£8汁3€11〇1-3，17-<^310「3七6);3-單鐽強力春情素（£81^8€11〇1-3-valerate) ; 17-單鍵強力春情素（Estradio卜 17-Valerate)，單 3-二丙 酸醋（3-jnono-dipropionate esters),單 17-二丙酸 _ (17-aono-dipropionate esters) » 3,17 -二丙酸 _ (3，17-dipropionate ester)，其他類似如 氰脂酸（cypionate)、庚酸塩（Heptanoate)、苯甲酸垴(Benzoate) * 及 其他相似®類：乙炔強力春情素(ethynil estradiol)、雌素酮 (estrone)及其他動情激素類固酵及其衍生物，都可經皮膚滲 透入驩內，以上固酵類可合併使用。 目前我們用正乙炔固酵釀酸塩替代黃》腊酾，其他也 可使用正乙炔固酵、正黃體脂垴、甲基乙釀氧黃髖脂醑、 黃體酯醑、黃骽腊萌乙醋酸、正黃髏胞素，氛化脂醑、黃 體脂嶙等。 月桂酵和二乙烯乙二酵單乙基醚是較好的滲透促進劑 化合物，其他促進媒介物，能代替月桂酵的有rr癸酵、月 桂酸、油性醇等，這些可以在此案中所揭露的論點得知。 有一 250nl凝膠中包含強力春情素0.06X(tf/W)，正乙炔固酵 醋酸塩1.20X(W/W)(正乙炔固酵醻酸塩與強力春情素的比率是 20:1)，月桂酵2.00X(W/W)、二乙烯乙二酵單乙基醚5.00X(tf/W), 乙酵 44.49S5 (tf/W)、丙烯乙二酵 6X(W/W)、純水 39,45X(W/W)、碳酸物 (Carbomer 1.20% (W/W) > 三乙酵胺 0.4X(V/W)、諝味劑 0.20X (W/V), 在室溫下利用授拌器，旋率為300γριη，將碳酸物（Carbomer)慢 〜1 5〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂---------Aj (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565462 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 慢地倒入鈍水中，Μ遊免有塊狀或氣泡出琨。過一小時後 ，再加入丙烯乙二醇Μ使攪拌均勻。同時親乙醇類準備在 另一容器中，即溶解的春倩素，正乙炔固醇醋酸塩、月桂 醇、二乙稀乙二醇單基乙醚及其他調味劑溶在乙醇中調配 ，然後親乙醇類被倒進水中，再Κ 300γριπ旋轉率攪拌，使它 們授拌均勻，最後才再加入三乙醇胺。 例 2 (Example 2) 一凝膠内含強力春情素0.04%(W/W)、正乙炔固醇醋酸塩 0.60S：(W/W)、（正乙炔固醇醋酸塩和強力春情素比率是15:1) 、月桂酸1.00UW/W)、二乙烯乙二酵單乙基醚5.01!K(tf/W)、乙醇 47.16S!(W/tf)、丙烯乙二醇 4.64»(W/W)、純水 40,12¾ (W/tf)、碳酸物 (Carbomer) 1.20!UW/W)、三乙醇胺0.235K(W/W)，再用它們依實施例 1之方法配製。 \ 實施例 3 (Example 3) 一凝膠中含強力春倩素0.015UW/W)、正乙炔固酵醋酸塩 0.450!K(W/W)、（正乙炔固酵醋酸燋fD強力春情素比為30:1 ) 、月桂酸1.00« (W/W)、二乙烯乙二醇單乙基醚乙醚5.07%(W/W) 、乙醇 43,54J!(W/W)、丙烯乙二醇 4.99!8(W/tf)、純水 43.54S!(W/W)、碳 酸物1.20!K(W/tf)、三乙醇胺0.20¾，再依實施例1之方法配製。 例 4 (Ex卿le 4) 一凝膠内含月桂醇類的月桂酸，在此混合物中強力春 情素0.015；K(W/W)，正乙炔乙固醇醋酸增0.45JUW/W)(正乙炔固醇 醋酸塩和強力春情素比為30:1)、月桂醇1.00%(W/W)、二乙烯 乙二醇單乙基醚5.07%(W/W)、乙醇43.52S!(tf/W)、丙烯乙二醇4.99¾ 〜1 6〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,· 565462 A7 B7 五、發明説明（16 ) (W/W)、純水 43.523；(tf/W)、碳酸物 1,20%(W/W)、三乙醇胺 0.24：K(W/W) ，再依實施例1之方法配製。 實施例 5 (Example 5) 凝膠内含強力春倩素0.06!t；(W/W)、乙醇48.803UW/W)、丙烯乙 二醇 6,06S!(W/W)、纯水 43.28%(tf/W)、碳酸物 1.20!UW/tf)、三乙醇胺 0.40%(W/W)，調味劑0.20SK(W/W)，再依實施例1之方法配製。 實施例 6 (Example 6) 一凝膠内含正乙炔固醇醋酸塩1.20iKO//W)、乙酵48.22SUW/W) 、丙烯乙二醇 6.06!K(W/W)、純水 42.69S!(tf/W)、碳酸物 1.2(mW/tf)、 三乙酵胺0.43JUW/W)、調味劑0.20%(W/W)，再依實施例1之方法 配製。 實施例 7 (Example 7) 一凝膠內含強力春倩_ 0.06!K(W/W)、正乙炔固醇醋酸塩 1.20¾ (W/tf)、（正乙炔固醇醋酸塩和春情素比為20:1 )、乙 醇 48.19%(W/W)、丙烯乙二醇 5.98S!(W/W)、純水 42,72%(W/W)、碳酸物 1,20UW/W)、三乙醇胺 0.43S!(W/tf)、調味劑 0.22S!(W/tf)，再依實施 例1之方法配製。 實施例 8 (Example 8) 一凝膠配方和實施例5 —樣，但多加入了月桂酵及二 乙烯乙二醇單乙基醚當滲透促進劑，所Μ配方比率為： 強力春倩素0.06：K(W/W)、月桂醇2.0<mW/W)、二乙#乙二酵單乙 基醚 5.00%(tf/W)、乙醇 45.22SUW/W)、丙烯乙二醇 5.96%(W/W)、純水 39.69¾ (WA0、碳酸物 l,20i8(W/W)、三乙醇胺 0)40»UW/W)、調味劑 0.20UW/W)，再依實施例1之方法配製。 1 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 旁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565462 A7 B7 五、發明説明（17 ) 實施例 9 (Example 9 > 一凝膠配方和實施例6類似，但加入月桂醇及二乙烯 乙二醇乙基謎當滲透促進劑，所Μ配方比率為：正乙炔固 醇醋酸塩i.2〇js(w/w)、月桂醇2.omw/w)、二乙烯乙二醇單乙基 醚 5,02!UW/W)、乙醇 44,52S!(w/w);丙烯乙二醇&OOS!(v/W)、純水 39.46UW/W)、碳酸物 1.20%(W/W)、三乙醇胺 0.39%(W/W)、調味劑 0.20；K(W/W)，再依實施例1之方法配製。 實施例 1 0 (Example 1 0) 一凝膠内含強力春情素0.06iUtf/W)、正乙炔固醇醋酸搶 1.02¾ (W/W)、正乙炔固醇醋酸塩和強力春倩素比為20:1、月 桂醇 2.00!S(W/W)、乙醇 50,32«W/W)、純水 44,61S：(W/W)、碳酸物 1.20UW/W)、三乙醇胺 0,40iK(tf/W)，調味劑 0.21；K(W/W)，再依實施 例1之方法配製。 \ 實施例 1 1 (Example 1 1) 一凝膠內含強力春情素0.06JUW/W)、正乙炔固醇醋酸塩 L21%(w/w) > (正乙炔固醇醋酸塩和強力春情素比率為20:1 ) 、二乙烯乙二醇單乙基醚5,02%(W/W)、乙醇48,60!S(W/W)、純水 43.33!UW/W)、碳酸物 1,20!UW/W)、三乙醇胺 0.38!K(W/tf)、調味劑 0.20%0Μί)，再依實施例1之方法配製。 實施例 1 2 (Example 1 2) 一凝膠內含強力春倩素0.03!K(W/W)、正乙炔固醇醋酸塩 0.6%(w/w)、（正乙炔固醇醋酸塩和強力春情素比率為20:1 ) 、二乙烯乙二醇單乙基醚5.00MW/W)、乙醇45.83%(ϊί/1ί)、丙烯乙 二醇 6,m(W/W)、純水 40,63%(tf/W)、碳酸物 1,20!K(W/W)、三乙醇胺 〜1 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565462 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（i 8) 0.m(W/W)、調味劑0.20J!(tf/W)，再依實施例1之方法配製。 實施例 1 3 (Example 1 3) 一凝膠配方和實施例1 2 —樣，但多加入η-癸醇(η-癸烯醇），當滲透促進劑其配方為：強力春情素〇.〇33：(W/W)、 正乙炔固醇醋酸塩0.60SUW/W、（正乙炔固醇醋酸塩和強力春 情素比率為20:1 ) 、η-癸醇1.00!8(W/tf)、二乙烯乙二醇單乙基 醚 5,0%(W/W)、乙醇 45,35S：(W/W)、丙烯乙二醇 6.03S!(W/W)、純水 40,21Si(tf/W)、碳酸物 1.20!S；(W/W)、三乙醇胺 0.40S!(W/W)、調味劑 o.moi/w)，再依實施例1之方法配製。 實施例 1 4 (Example 14) 一凝膠配方和實施例1 2 —樣，但多加入油性醇當滲 透促進劑，其配方比率為：強力春情素〇.〇33!〇i/tf)、正乙炔 固醇醋酸塩0.60!K(W/W)、（正乙炔固醇醋酸塩和強力春情素比 率為20:1 )、油性醇1.003：(W/tf〉、二乙烯乙二醇單乙基醚5.00¾ (W/W)、乙醇 45.95!S(W/.W)、丙烯乙二醇 5.01!I!(W/W)、純水 40,77S!〇i/li) 、碳酸物1.22%(W/W)、三乙醇胺0.22«W/W)、調味劑0.20«W/W)，再 依實施例1之方法配製。 實施例 1 5 (Example 1 5) 一凝膠配方和實施例1 2 —樣，但多加入月桂醇當滲 透促進劑，故其配方比率為：強力舂情素0.03S!(W/W)、正乙 炔固醇醋酸塩〇.60%(W/W)、（正乙炔固醇醋酸塩和強力香情 素比率為20:1 )、月桂醇2.0!«(W/tf)、二乙烯乙二醇單乙基醚 5.03UW/W)、乙醇 45,43S!(W/tf)、丙烯乙二醇 5.02：UW/W)、純水 40.29% (W/W)、碳酸物 1.20!UW/W)、三乙醇胺 0.20!«(W/tf)、調味劑 0.21¾ 〜1 9〜 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ··:装· •丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565462 A7 _ B7 五、發明説明（1 9 ) (W/W)，再依實施例1之方法配製。 實施例 1 6 (Example 1 6) 一凝膠內含強力春情素〇.〇6St(W/W)、正乙炔固醇0.50%(W/W) 、（正乙烧固醇和強力春情素比率為8.3:1 )、月桂醇1.99¾ (W/W)、二乙烯乙二醇單乙基醚 4.98«(tf/W)、乙醇 44.75!«(W/W)、 丙烯乙二酵 6.31S!(W/W)、純水 39.62!K(W/W)、碳酸物 1,20S!(W/W)、三 乙醇胺0.40%(W/W)、調味劑o.m(w/w)，再依實施例1之方法配 製。 實施例 1 7 (Example 1 7) 一凝膠內含強力春情素0.061!K(W/W)、甲基乙醯氧黃體脂 酮醋酸塩（h297!S(W/W)(甲基乙醯氧黃體脂嗣醋酸塩和春倩素比 率為4,8:1)、月桂醇1,98!S(W/W)、二乙烯乙二醇單乙基醚5.10¾ (W/W)、乙醇 4^98!K(W/W)、丙靖乙二醇 5.96S!(W/W)、純水 39.86UW/W) 、碳酸物 1.20S!(W/W)、三乙醇胺 0.39S!n#/W)、調味劑 0.18S!(tf/W)， 再依實施例1之方法配製。 在試管內凄透研究（In vitro Permeation Studies) 用如在第三圖的測定室装備，來測試天竺鼠腹部皮成 的滲透能力。 我們使用的是8-16個月大的雌天竺鼠*在取皮72小時 前，先將它們腹部之毛刮乾淨，K手術方式將腹部全層皮 切下來，面積為1.77平方公分寬，然後將它蓋在表皮垂直 面的擴散膜上。在溫度34¾情況下，譲真皮層和月桂硫酸 納液接觸後，將Μ上配方之藥物加入，看它自表皮滲透入 真皮之情況。在收集處收集樣本，我們是在固定時間内收 〜2 ^r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _·:裝· 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 565462 A7 _B7__ 五、發明説明（20 ) 集樣本，然後依液體層析法（HPLC)將荷爾蒙分析出來。 此試驗在兩種不同情況下做：第一是用玻璃蓋在上方 Μ形成密閉空間，Μ避免空氣接觸和易揮發性液體蒸發； 另一是非密閉式情況，使易揮發性液體可蒸發。 Μ下表格是試驗之成績資料：

表 I 密閉及非密閉情況 Occlusive vs* Non Occlusive Conditions 天竺鼠之皮虜 Guinea Pig Skin 實施例 條件 強力春情素滲透力 正乙炔固醇醋酸塩滲透力 微克/平方公分/2β、時土誤差值 微克/平方公分/24Φ時土誤: 實施例2 非密閉 19,7土3.5 103.9士23,8 實施例2 密閉 10.45士0.5 82.6土8.3 Oestrogel 非密閉 0.4土0.4 Oestrogel 密閉 36.5土6.3 表I 是實施例2 和凝膠（Oestrogel)， (Besins Iscovesco)在密 閉及非密閉之情況下之試驗结果。 在密閉情況下，凝膠（Oestrogel)表示高達90倍之滲透率 (和非密閉情況下比較），而我們所舉的實施例顯示在非 密閉情況下，強力春期素及正乙炔固醇醋酸塩有很高 的滲透率。 我們假定我們的配方會有不同的反應出現，是因為Μ 下幾種原因所造成的。 我們的配方可將正常凹凸不平的表皮層填平，可使媒 〜2 1〜 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填跨本頁)

565462 A7 B7 五、發明説明（21 ) 介物發生作用旦增加皮嫌吸收蕖物即使乙酵完全揮發掉， 也不影響其滲透力。 我們配方很可能的好處是較飽和*從前案中得知在親 酒精性乳液及凝膠是較易揮發的，但我們的合成方法中因 減少揮發性媒介物如乙醇，使剰餘的媒介物之熱力學活動 增加這就是較飽和溶液的功效，此觀點於“ Davisand Hadgrage ” 於1993曾發表於“增加皮庸滲透配藥學（Pharnaceulical Skin Penetration Enhoncenat) ” 一 書中。 另一情形是密閉時會減少皮虜水份流失，同時令皮虜 更潤滑及角質層含較多水份，如此水份增加會令角層較富 有彈性及增加滲透力，但如水份減少的倩況下，倩況是相 反的。參考（Roberts and Walker在 1 9 9 3 年於 Marcel Dekkar, New York發表的“增加皮嫌滲霉配藥學”（“ Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement ” ） ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表I是用月桂酵及月桂酸為皮虜滲透劑的試驗報告。 依 Brien and Watters 氏 1993 年 ¥ Marcel Dekkar, New York 發表之 皮庙渗透配藥學（“Pharmaceutical Skin Penetration Enhacement”）書中 指出，月桂酸的滲透率比月桂醇高，這是在研究拿拉松 (Naloxore)時發現的0 在我們的研究試驗中，對春倩素來說*上逑兩種促進劑其 滲透率是一樣的，但對正乙炔固酵醋酸塩來說，月桂酵產 生的滲透率比月桂酸高兩倍。這结果證實我們的假設，即 沒有一個通用的促進劑存在。 基於這些结果，我們可Μ評估分別加入月桂酵的正乙 _〜22〜__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2l〇XM7公釐） 565462 A7 B7 五、發明説明（22 ) 炔固酵醋酸塩和強力春倩素的滲透率比相同濃度比例轧正 乙炔固醇和強力春情素的滲透率較高。

表 I 密閉情況下，月桂酵和月桂酸之滲透力比較表

Enhancing Effect of Lauryl Alcohol Coioparing with Laurie Acid in Occlusive Condition 天竺鼠之皮虜 強力春倩素滲透力 正乙炔固酵醋酸塩滲透力 實施例 促進劑微克/平方公分/24Φ時土誤差值 微克/平方公分/24Φ時士誤差值 4 月桂醇1¾ 6.3 土 0.7 166·6土19·6 3 月挂酸U 6,8士0.9 86.8土16.8 表I是描述實施例5 (只含強力春情素）、例6 (只 含正炔固醇醋酸塩）及例7 (正乙炔固醇醋酸塩及強力春 情素），以上例子皆不含滲透促進劑，另例8 (只含強力 春情素）、例9 (只含正乙炔固醇醋酸塩）及例1 (含正 乙炔固酵醋酸塩及強力春情素），以上各例都加入滲透促 進劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在此試驗结果發現，在滲透過程中荷莆蒙會互相影響 彼此之滲透率。因使用合併的荷爾蒙凝膠，17-々強力春情 素滲透的量少於由一種春情素凝膠滲透的量。但正乙炔固 酵醋酸塩由合併的或一種正乙炔固醇醋酸塩凝膠且沒有加 入促進劑其滲透出來的量並沒什麽明顯差別。但如果有使 用滲透促進劑時，在使用合併的荷爾蒙凝膠合併時，正乙 炔固醇醋酸塩的滲透能力就明顯增加了。 〜2 3 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565462 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) 表 I 在密閉情況時，強力春情素和正乙炔固醇醋酸塩 在有或無促進劑下其滲透力比較表 (permeation ineteraction Between Estradiol and Norethindrone Acetate with and without enhancers in Occlusive Condition) 實施例 天竺鼠之皮嫌 活化物月桂醇和二乙烯乙二醇強力春情素凑透力正乙炔固醇醋酸塩滲透力 簞乙基醚當促進劑 微克/平方公分/2孙時士誤差值 "

A A 2 T d 2 T d E E n G E η 無無無有有有 18.7士2·2 70.6士11.0 8,9士2.3 76.5土12.8 18,6士1·5 83.1士5,8 9,6 土 1.4 127.3 土 16Α 請 先 閱 背 面 之 注 意 事 項再, E2 = estradeiol強力春情素 HETA= nor eth indrone acetate 正乙块固醇醋酸塩 訂 表IV是有關促進劑混合物之研究结果。前8小時，月 桂醇是較好的滲透促進劑，而在後面時（16, 24小時），二 乙烯乙二醇單乙基乙醚是蟛好的滲透促進劑。所以在此二 者一起存在下，則可提供藥物在24小時內持續釋放出來。

表 IV 密閉情況下，促進劑混合物的作用

Effect of the Enhancers Composition in. Occlusive Condition 天竺鼠之皮虜 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例促進劑 強力春情素連鑛改變 正乙炔固醇醋酸塩連績改變 微克/平方公分/24<1、時士誤差值微克/平方公分/24/>時士誤差值 8h 16h 24h 8h 16h 24h 10 ^桂酵 2·0»； 0.23土0.02 0.47土0.02 0.22士 0,06 1.60 土0.23 4.69士0.53 3.79士0.80 11 二乙烯乙二 〇·〇〇土〇.〇〇 0.57士0.22 0.44士0.10 0.42土0.23 5.73士3.10 6.58士 1,74 醇單乙基醚5.0¾ 1 月桂酵2.0¾和 0.15士0.09 0.59土0.04 0.46土0.07 2.38士0.52 7.55士0.99 5,98 土0.99 二乙烯乙二酵 簞乙基醚5.0% 〜2 4〜 i紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565462 A7 B7 五、發明説明（24 ) 表V是由4組包含促進劑混合物配方而取得的滲透结 果，實施例1 2只含二乙烯乙二醇單乙基醚，實施例1 3 含二乙烯乙二醇單乙基醚及η-癸醇，實施例1 4含二乙烯 乙二醇單乙基醚及油性醇，及實施例1 5含二乙烯乙二酵 簞乙基醚及月桂醇。 在比較實施例1 2及實施例1 3的结果發規，強力春 情素在二乙烯乙二酵單乙基醚單獨存在或加入rr癸醇時， 滲透率都一樣，但對正乙炔固醇醋酸塩而言，在加入rr癸 醇時其滲透能力就大增了。 在比較實施例1 4及簧施例1 5的结果時，可發現在 有二乙烯乙二酵單乙基醚存在時，加入油性醇或月桂醇時 ，強力春情素的滲透率都-：樣沒改變。在對正乙炔固醇醋 酸塩而言，加入月桂醇其滲透能力會增加。 這個结果證實我們先前的假設，即沒有一個通用的促 進劑存在。 從實施例12、13、14、15的结果比較下，我 們可發現在月桂酵存在下，正乙炔固醇醋酸塩有較佳的滲 透能力。同樣地，在油性醇存在下，強力春情素有較佳滲 透能力。 〜2 δ〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

565462 A7 B7 五、發明説明（25) 表

V 實施例 在密閉情況下不同促進劑的影響 Effect of different enhancers in Occlusive Condition 天竺鼠之皮虜 促進劑強力春倩素滲透情形 正乙炔固醇醋酸塩滲透情形 微克/平方公分/24小時士誤差值微克/平方公分/24小時土誤差 12二乙烯乙二酸 單乙基醚5.0¾ 13 η-癸醇1.0¾和二乙 烯乙二醇簞乙基醚5.0SJ 14油性酵1.0¾和二乙烯 乙二酵單乙基醚5.0¾ 15月桂醇2.0%和二乙烯 乙二醇簞乙基醚5.0¾ 5.15±2.50 5,32士0.45 9.02士0.48 8.71土1，2 35.78土0.72 84.63土22.13 124.01 ±12.97 161,33±56.00 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再

VI 表 正乙炔固醇及作為黃體脂酮的甲基乙醯氧黃體腊酮 酸塩之滲透情形 (Permeation of Norethindrone and Medroxiprogesterone as Progestins) 天竺鼠之皮膚 強力春情素滲透性 正乙炔固醇滲透性甲基乙醯氧黃體脂酮醋酸塩滲透性 實施例微克/平方公分/21J、時土誤差值 〃 〃 16 17 14,74士2.08 19.25士1,48 84·50士17·65 85,80土5.06 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 表VI是實施例1 6及簧施例1 7之試驗结果，分別是 強力春情素與正乙炔固醇醋酸塩或強力春倩素與甲基乙醯 氧黃體脂酮醋酸塩使用的结果。 17-卜強力春情素及正乙炔固醇醋酸塩在更年期婦女之 生物功能影響 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 565462

7 7 A B 五、發明説明（2d 我們在8名更年期婦女的身上*進行強力春倩素及正 乙炔固醇經由皮慮滲透到血中的實驗，我們依實施例1之 配方，毎天劑量為5公克，分別在上臂及肩膀處用藥一天 一次，共三天。在開始進行此研究後分別在0小時（基本 值）2 、6、12、24、30、36、48、54、60 及 72 小時收集 血中樣本。分別Μ螢光免疫分析法及酵素免疫分析法，來 測量血中強力春情素及正乙炔固醇之濃度。 表υπ和表娜是說明第一圖和第二圖的試驗结果 生物功能研究結果 表VD 血中強力舂倩素濃度 時間 0 2 6 12 - 24 30 36 48 54 60 72 平均值 6.37 32.78 20.54 26.81 27.61 39,30 30,34 35.89 65.21 48.69 43.74 誤差值 L13 6.42 1.75 6.17 2·96 5.84 3,26 3*84 6.19 5,28 4.75 表VI 血中正乙炔固醇濃度 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 時間 0 2 6 12 24 30 36 48 54 60 72 平均值 93 1407 1394 1908 2695 3461 3096 3713 5610 4904 4899 誤差值 16 465 1332 252 299 427 445 390 362 592 345 ϋ张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公:缓）

Claims (1)

1. 565462 A3 B3 C3 D名 六、申請專利範園 （2) 質劑量分别是：活化物爲1卜万-強力春情素群，佔 0.〇2-〇.〇9%.(w/w)、正乙块固酵截酸塩佔 0.3_l.5%(w/w) ’滲透促連劑爲月桂醇佔 O.HO%(w/w) ’媒介物爲二乙烯乙二薄單乙基醇匕謎佔 l-15%(w/w)、乙酵伯20-65%(w/w)、丙歸乙二醇佔 l；：l2%(w/w)、水佔20_65%(w/w)、凝摩·劑爲丙酸共聚物 或聚合物佔O.S-4%(w/w)、濃化及中和劑爲三乙醇胺佔 0·05-l%(w/w) 〇 . · · 6·如申請專利範团第1項所述一種春情素、黄體素或二者 混合型的活化物經皮廣途徑治瘵之凝膠，其中，凝膠内 之物質劑量爲••活化物爲1卜>5-強力春情素佔 0.〇6%(w/w)、正乙炔固醇醋酸塩1.2%(W/W)、滲透促進 劑爲月桂醇佔2.0%(w/w)，媒介物爲;^乙烯乙二醇單乙 基鍵佔5 · 0%(w/w)、乙酵佔44 · 49%(w/w〉、丙烯乙二醇佔 6.0%(w/w)、水佔39.45%(w/w)、凝膠劑爲丙烯酸共衆物 或聚合物佔1·2%(νΛ〇，濃化及中和劑爲兰·乙酵胺佔 • . * ' * · 0.40%(w/w)、調味劑佔 〇.2%(w/w)。 經濟部智慧財產局員工消黄合作社印製 7. 如申請專利範面第1項所述一種春情素、黄體素或二者 混合型的活化物經皮廣途徑治療之凝膠，其中,·凝膠剩 所述的丙烯酸共聚物或聚合物也可使用《carb〇merV凝 一 DSfv * _· ·· · 膠。 8. 如申請專利範面第1項所述一種春情素、黄體素或二者 混合型的活化物經皮廣途徑治療之凝膠，其中，滲透促 進劑可使用月桂酸，其在各配方中的剜量佔1%(w/w)。 私紙银尺度逋用t國國家揉準（CNS ) A4规洛（210X297公嫠） 〜 565462 AS S3 C3 D3 六、申請專利範圍（3) 9·如申請專利範固第1項所述一種春情素、黄體素或二者 混合型的活化物經皮膚途徑治療之凝膠，其中，活化物 分别選自1卜召-強力春情素和正乙炔固醇醋酸塩，其重 量比是1 : 20。 10、 如申請專利範固第1項所述一種春情素、黄體素或二 者混合型的法化物經皮唐途徑治療之凝膠，其中，滲 透促進劑爲η-癸醇其在各配方中的劑量是佔 l%(w/w) ：〇 11、 如申請專利範团第1項所述一種春情素、黄體素或二 者混合型的活化物經皮詹途輕治療之凝膠，其中，滲 透促進劑爲油性醇其在各配方中的剤量是佔l%(w/w)〇 12、 如申請專利範固第i項所述一種春情素、黄體素或二 者混合型的活化物經皮膚途徑治療之凝膠，其中，活 化物選自於17->δ-強办春情素和正乙炔固醇其重量比 爲 1: 8 1S、如申請專利範®第1項所述一種春惰素、黄體素或二 , · · * * · 者混合型的活化物經皮膚途徑治療；之凝膠，其中，活 化物分别選自於17-召-強力春情素和甲基乙醯氧黄禮 ·· · · 脂阑醋酸塩，其重量比爲1:5。 I4、如申請專利範因第I3項所述一種春情素、黄體素或二 者混合型的活化物經皮膚途徑治舞之凝膝，其中，黄 趙翁網選自正乙块:固醇錯酸塩、正乙炔辆醇、正黄禮 脂塩、甲基乙醯氧黄艟脂酮、黄體醻酮、黄體酯酮乙 錯酸、正黄體脂素、氣化酯酮及黄體脂酶。 本紙朵尺度逍用t國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先M讀背面之注意事項再填寫本筧) 訂 經濟部智慧財產局員工消黄合作社印製