DE10019171A1 - Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe - Google Patents

Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe

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Abstract

Zusammensetzung zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen, wobei diese wenigstens einen ersten und einen zweiten Penetrationsverstärker enthält und der erste Penetrationsverstärker ein ein- oder mehrwertiger Alkohol ist und der zweite Penetrationsverstärker eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Ester oder Derivat derselben ist.

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrations­ verstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe.

Transdermale Formulierungen sind Formulierungen, die auf die Körper­ oberfläche aufgetragen werden und einen darin enthaltenen Wirkstoff bzw. eine Wirkstoffkombination durch die Barriere der Haut hindurch in den systemischen Kreislauf abgeben.

Der Begriff "Transdermale Formulierung" wird im Sinne des Patentes als Oberbegriff für alle Formulierungen zur transdermalen Applikation verwendet.

Transdermale Formulierungen können im einfachsten Fall Wirkstofflösungen (transdermale Lösungsformulierungen) sein, die auf die Haut aufgetragen werden. Transdermale Formulierungen im Sinne des Patentes sind beispielsweise auch Wirkstoffemulsionen und -suspensionen sowie Salben.

Eine besondere Form von transdermalen Formulierungen sind Transdermalsysteme. Der Begriff "Transdermalsystem" wird im Sinne des Patentes in einer engen Definition für alle transdermalen Pflasterformulierungen verwendet.

Üblicherweise werden Transdermalsysteme in Matrix-Transdermalsysteme und Membran-Transdermalsysteme unterteilt.

Matrix-Transdermalsysteme bestehen im einfachsten Fall aus drei parallel übereinander angeordneten Schichten, nämlich einer Rückschicht, einer Matrix und einer Abziehschicht. Letztere, die üblicherweise aus Kunststofffolie oder beschichtetem Papier besteht, wird vor der Applikation des Transdermalsystems auf die Haut entfernt. Die Matrix enthält den zu applizierenden Wirkstoff und hat üblicherweise gleichzeitig adhäsive Eigenschaften. Sollte die Matrix nicht adhäsiv genug sein, um zuverlässig an dem Hautbereich anzuhaften, auf den das Transdermalsystem appliziert werden soll, kann zwischen Matrix und Abziehschicht noch eine Kleberschicht vorgesehen werden.

Membran-Transdermalsysteme bestehen im einfachsten Fall aus vier Schichten, nämlich einer Rückschicht, einem Reservoir, einer Membran und einer Abziehschicht. Das Reservoir, das Wirk- und Hilfsstoffe enthalten kann, wird üblicherweise vollständig von Rückschicht und Membran umgeben. Die Inhaltsstoffe aus dem Reservoir können durch die Membran hindurch freigesetzt werden. Wenn die Membran von sich aus nicht ausreichend adhäsiv ist, um an dem Hautbereich anzuhaften, auf den das Transdermalsystem appliziert werden soll, kann zwischen Membran und Abziehschicht (zumindest im Randbereich) noch eine Kleberschicht vorgesehen werden.

Vorzugsweise werden transdermale Formulierungen zur Applikation von solchen Wirkstoffen angewandt, die aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften leicht in der Lage sind, die Barriere der Haut zu überwinden. Dazu müssen die Wirkstoffe eine ausreichende Löslichkeit sowohl im lipophilen Stratum corneum als auch in der darunterliegenden hydrophilen lebenden Epidermis besitzen.

Flynn G., Stewart B. (Drug Dev. Res. 13: 169-185 (1988)) beschreiben eine gute Korrelation zwischen in-vitro-Verteilungskoeffizient (Oktanol/Wasser) und Hautpermeabilität und empfehlen solche Wirkstoffe als Kandidaten für die transdermale Applikation, deren Verteilungskoeffizient etwa 100 (log P = 2) beträgt.

Guy et al. (Fundam. Appl. Toxicol. 17: 575-583 (1991)) zeigen eine parabelförmige Abhängigkeit zwischen dem Logarithmus der maximalen Penetrationsrate und dem Logarithmus des Oktanol-Wasser- Verteilungskoeffizienten mit einem Scheitelpunkt-Maximum bei log P = 2.

Zur Applikation von hydrophileren Wirkstoffen können Penetrationsverstärker eingesetzt werden, die die Passage durch das (lipophile) Stratum corneum erleichtern. Eine Beurteilung der Wirksamkeit dieser Penetrationsverstärker ist möglich, indem man die transdermalen Flüsse, die mit solchen Formulierungen erzielt werden können, mit Flüssen durch Haut vergleicht, bei der das Stratum corneum z. B. durch wiederholtes Aufbringen und anschließendes Abziehen von Klebestreifen (sog. "tesa-stripping") vollständig entfernt wurde.

Suhonen, T. M. et al. (J. Contr. Rel. 59: 149-161 (1999)) geben einen Überblick über die Wirkungsweise von verschiedenen Penetrationsverstärkern und diskutieren für C12-Fettsäurederivate und Terpene eine Wirkung an den Hautlipiden, für 1,2-Propandiol und Dimethylsulfoxid (DMSO) eine Wirkung an den Hautproteinen. Eine Verknüpfung dieser beiden penetrationsfördernden Prinzipien wird dort nicht diskutiert. DMSO wird üblicherweise in Konzentrationen von 2% eingesetzt, Laurinsäure in Konzentrationen von 5 bis 10%, 1,2-Propandiol in Konzentrationen von 20 bis 90%.

U. S.-Patent 4,956,171 (Chang, Y.) beschreibt den Einsatz eines dualen Systems, das aus zwei Penetrationsverstärkern mit ähnlicher Wirkungsweise, nämlich Sucrosecocoat und Methyllaurat, besteht.

Cornwell, P. A. et al. (Journal of Pharmacy and Pharmacology 46: 938 950 (1994)) beschreiben eine synergistische penetrationsfördernde Wirkung von 1,2-Propandiol und Terpenen.

Cooper E. R. (J. Pharm. Sci. 73: 1153-1156 (1984)), beschreibt eine Penetrationssteigerung für Salicylsäure, einen Wirkstoff mittlerer Lipophilie, aus 1,2-Propandiol, wenn der Formulierung Fettsäuren oder Fettalkohole zugesetzt werden.

PCT-Patentanmeldung WO 93/14727 beschreibt Transdermalsysteme mit Ionenpaaren aus dem basischen Wirkstoff Buprenorphin und als Penetrationsverstärkern bekannten Fettsäuren.

Gao S., Singh J. (J. Contr. Rel. 51: 193-199 (1998)) beschreibt, daß beim Auftrag extrem verdünnter Lösungen des hoch lipophilen basischen Antiestrogen-Wirkstoffs Tamoxifen der Permeabilitätskoeffizient durch Zusatz von Terpenen um den Faktor 25 gegenüber Wasser (bzw. 40 gegenüber Wasser/Ethanol) gesteigert werden kann. Die erzielten Flüsse sind jedoch mindestens 5 Größenordnungen niedriger als therapeutisch erforderlich.

Gao S., Singh J. (Int. J. Pharm. 165: 45-55 (1998)) zeigen für Ölsäure/Ethanol bzw. Ölsäure/1,2-Propandiol als Penetrationsverstärker ebenfalls eine Erhöhung des Permeabilitätskoeffizienten, jedoch nur um den Faktor 2,6 gegenüber Phosphatpuffer (bzw. 6 gegenüber 1,2-Propandiol allein). Die erzielten Flüsse sind ebenfalls mindestens 5 Größenordnungen niedriger als therapeutisch erforderlich.

Für die transdermale Applikation von Tamoxifen wurde daher bisher der Weg eingeschlagen, statt des Tamoxifens seinen aktiven Metaboliten 4-Hydroxytamoxifen einzusetzen. Durch die Einführung der Hydroxygruppe wird die Lipophilie des Moleküls soweit verringert, daß die Penetration durch die Haut erleichtert wird. Mauvais-Jarvis et al. (Contracept Fertil Sex 19/2: 165-171 (1991)) schlagen die transdermale Applikation auf die Brust vor, um bei niedrigerer Dosierung und geringeren systemischen Nebenwirkungen die gleiche Wirkung wie mit peroralem Tamoxifen zu erzielen. Pujol et al. (Cancer Chemother. Pharmacol. 36(6): 493-498 (1995)) erreichen in einer Phase-1- Studie allerdings keine ausreichenden transdermalen Flüsse.

DeGregorio et al. (Cancer Chemother. Pharmacol. 39(6): 513-20 (1997)) beschreiben eine Anreicherung des antiestrogen wirksamen Wirkstoffes Toremifen im Tumor nach topischer Applikation eines Gels.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, transdermale Formulierungen zu entwickeln, die für Wirkstoffe hoher Lipophilie ausreichend hohe transdermale Flüsse ermöglichen. Hierzu sollten vorzugsweise Zusammensetzungen aus Penetrationsverstärkern eingesetzt werden, die einerseits gut hautverträglich und andererseits speziell auch für Transdermalsysteme geeignet sein sollten.

Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen aus wenigstens einem ersten und einem zweiten Penetrationsverstärker, wobei der erste Penetrationsverstärker ein ein- oder mehrwertiger Alkohol ist und der zweite Penetrationsverstärker eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Ester oder Derivat derselben ist.

Dabei sind die beiden Penetrationsverstärker vorzugsweise in einem Verhältnis von 2 bis 15 Gewichtsteilen erster Penetrationsverstärker zu 1 Gewichtsteil zweiter Penetrationsverstärker enthalten.

Der erste Penetrationsverstärker ist bevorzugt 1,2-Propandiol, der zweite Laurinsäure oder ein Ester oder Derivat derselben. Besonders bevorzugt ist Laurinsäure.

In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist bevorzugt vorgesehen, daß der erste Penetrationsverstärker Propandiol ist und der zweite Penetrationsverstärker Laurinsäure.

Dabei hat sich ein Verhältnis von etwa 2 bis 9 Gewichtsteilen 1,2-Propandiol und etwa 1 Gewichtsteil Laurinsäure als vorteilhaft erwiesen.

In Lösungsformulierungen und Membran-Transdermalsystemen ist ein Verhältnis von etwa 9 Gewichtsteilen 1,2-Propandiol und etwa 1 Gewichtsteil Laurinsäure bevorzugt, in Matrix-Transdermalsystemen dagegen ein Verhältnis von etwa 2 bis 3 Gewichtsteilen 1,2-Propandiol und etwa 1 Gewichtsteil Laurinsäure.

Die Erfindung betrifft außerdem transdermale Formulierungen, insbesondere Transdermalsysteme für hoch lipophile Wirkstoffe oder Wirkstoff­ kombinationen, die die erfindungsgemäßen penetrationsverstärkenden Zusammensetzungen enthalten.

In Matrix-Transdermalsystemen ist ein Gesamtgehalt an penetrations­ verstärkender Zusammensetzung zwischen 10 und 90 Gew.-% vorteilhaft, vorzugsweise zwischen 15 und 40 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 20 und 35 Gew.-%.

In einem Membran-Transdermalsystem ist ein Gesamtgehalt an penetrations­ verstärkender Zusammensetzung zwischen 50 und 100 Gew.-% vorteilhaft, vorzugsweise zwischen 80 und 100%.

Die Erfindung betrifft weiterhin Transdermalsysteme, die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten und in denen Klebstoffmatrix ein Polyacrylat-, Silikon- oder Polyisobutylen-Kleber ist.

Polyacrylat im Sinne des Patentes ist Oberbegriff für alle Polymere (Homo- und Copolymere), die Acrylsäure bzw. Acrylsäurederivate enthalten.

Bevorzugt sind Vinylacetat-Acrylat-Copolymere und Acrylat-Vinylpyrrolidon- Copolymere, besonders bevorzugt 2-Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2-pyrrolidon.

Die Erfindung betrifft weiterhin transdermale Formulierungen, insbesondere Transdermalsysteme, bei denen der zu applizierenden Wirkstoff ein hoch lipophiler Wirkstoff ist.

Der hoch lipophile Wirkstoff ist bevorzugt basisch und/oder ein Steroid- Wirkstoff. Besonders bevorzugt sind hoch lipophile basische Steroid-Wirkstoffe. Am bevorzugtesten sind hoch lipophile basische Antiestrogene wie beispielsweise 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)- propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Antiestrogen 1) oder 11β- Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Antiestrogen 2).

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die erforderliche Penetrations­ steigerung für hoch lipophile Wirkstoffe erreicht werden kann, wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen von wenigstens zwei Penetrationsverstärkern eingesetzt werden.

Für die Zwecke dieser Erfindung wird der Begriff "hoch lipophiler Wirkstoff" so verstanden, daß der Wirkstoff einen Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten von wenigstens log P = 4 besitzt.

Beispielhaft wurde die Wirksamkeit der neuen transdermalen Formulierungen an dem Antiestrogen 1 (11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) und dem Antiestrogen 2 (11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor­ decyl)-amino]-pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) belegt.

Der erstgenannte Wirkstoff besitzt einen Oktanol-Wasser- Verteilungskoeffizienten log P = 5,8 und ist daher als hoch liphophil einzustufen. Der zweitgenannte Wirkstoff besitzt einen Oktanol-Wasser- Verteilungskoeffizienten von log P = 7,8 und weist daher eine noch höhere Lipophilie auf.

Selbstverständlich ist das erfinderische Transdermalsystem aber nicht auf diese beiden sehr lipophilen Wirkstoffe beschränkt, sondern kann mit den gleichen vorteilhaften Eigenschaften für alle hoch lipophilen Wirkstoffe eingesetzt werden, beispielsweise für die zuvor erwähnten Antiestrogene, Tamoxifen und Toremifen, aber auch für Substanzen mit gänzlich anderen Wirkungsspektren, beispielsweise hoch lipophile Corticosteroide und hoch lipophile Ester von Corticosteoriden, beispielsweise Betamethasonvalerat und Clobetasonbutyrat, andere hoch lipophile Sexualsteoride, beispielsweise Desogestrel und Mestranol, hoch lipophile Ester von Sexualsteoriden, beispielsweise Megestrolacetat und Testosteronester, hoch lipophile Antimykotika, beispielsweise Ketoconazol und Itraconazol, hoch lipophile Antihistaminika, beispielsweise Terfenadin, Astemizol und Cinnarizin, hoch lipophile Antipsychotika, Antidepressiva und Neuroleptika, beispielsweise Chlorprothixen, Flupenthixol, Zuclopenthixol und Haloperidol, hoch lipophile Schlafmittel, beispielsweise Medazepam, hoch lipophile Analgetika, beispielsweise Diclofenac, hoch lipophile Lipidsenker, beispielsweise Simvastatin, sowie hoch lipophile Vitamine und deren Derivate, beispielsweise Retinol, Retinolpalmitat, Tretinoin, Calcitriol, Tocopherol.

Lipinski et al. (Adv. Drug Del. Rev. 23: 3-25 (1997)) zeigen, daß durch heute vielfach eingesetztes high throughput screening vermehrt hoch lipophile Arzneistoffe gefunden werden, so daß sich die Einsatzmöglichkeiten erfindungsgemäßer Transdermalsysteme noch wesentlich erweitern werden.

Obgleich in den folgenden Beispielen die besonderen penetrationsfördernden Eigenschaften einer Mischung aus 1,2-Propandiol und Laurinsäure näher beschrieben sind, sind ähnlich positive Wirkungen auch bei der Kombination eines anderen ein- oder mehrwertigen Alkohols mit einer anderen gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bzw. einem Ester oder Derivat derselben zu erwarten.

Die erfindungsgemäßen penetrationsverstärkenden Zusammensetzungen können in jedes übliche Transdermalsystem eingearbeitet werden. Dabei ist die penetrationsverstärkende Zusammensetzung nicht auf die erfindungsgemäßen zwei Penetrationsverstärker beschränkt, sondern es können selbstverständlich weitere Penetrationsverstärker zusätzlich einbezogen werden.

Darüber hinaus können weitere für Transdermalsysteme übliche Hilfsstoffe eingesetzt werden, wie z. B. Kristallisationsinhibitoren, Antiphlogistika und Hautpflegemittel, gerüstbildende Stoffe, etc.

Obgleich in den folgenden Beispielen die besonderen penetrationsfördernden Eigenschaften von Matrix-Transdermalsystemen und Lösungsformulierungen beschrieben sind, sind ähnlich günstige Wirkungen zu erwarten, wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Membran-Transdermalsysteme eingearbeitet werden.

Dazu wird eine undurchlässige Folie durch Wärme und/oder Zug so verformt, daß eine oder mehrere 0,1 ml bis 3 ml fassende Ausbuchtungen entstehen. Diese werden mit einer Lösung enthaltend 0,5 bis 50 Gew.-% Wirkstoff und 50 bis 100 Gew.-% penetrationsverstärkende Zusammensetzung, bevorzugt enthaltend 10 Gew.-% Wirkstoff und 90 Gew.-% penetrationsverstärkende Zusammensetzung, bevorzugt bestehend aus einer Mischung von 9 Gewichtsteilen 1,2-Propandiol und 1 Gewichtsteil Laurinsäure, gefüllt. Die wirkstoffhaltige Lösung kann auch mit bis zu 10 Gew.-% Matrixbildner verdickt sein. Als Abdeckung des Reservoirs zur Haut hin dient eine aufgeschweißte oder aufgeklebte durchlässige Polymerschicht, auf welche eine durchlässige Hauthaftkleberschicht und eine abziehbare Schutzschicht aufgebracht werden.

Als durchlässige Polymerschicht wird beispielsweise eine 20 bis 200 µm dicke Folie aus Celluloseestern, Celluloseethern, Siliconen oder Polyolefin­ verbindungen verwendet. Durch Variation dieser Polymerschicht läßt sich die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs und der penetrationsverstärkenden Zusammensetzung variieren.

Als Kleber- und Schutzschicht eignen sich die gleichen Materialien, die für Matrix-Transdermalsysteme in Beispiel 3 beschrieben sind.

Beispiele 1 und 2 zeigen die penetrationsfördernden Eigenschaften einer Zusammensetzung aus 9 Gewichtsteilen 1,2-Propandiol und 1 Gewichtsteil Laurinsäure als Lösungsformulierung des Antiestrogens 1. Die mit dieser Lösungsformulierung erzielten transdermalen Flüsse sind einerseits um einen Faktor von mindestens 50 größer als bei Verwendung von reinem 1,2-Propan­ diol oder reinem Dimethylisosorbid (DMI) oder einer Mischung von DMI und Laurinsäure, andererseits etwa gleich groß wie nach vollständiger Entfernung des Stratum corneum durch "tesa-stripping". Die absolut erzielten steady-state- Flußraten liegen in der Größenordnung von mehreren µg/cm2/h. Therapeutische Dosen können daher - natürlich in Abhängigkeit vom Wirkstoff - ohne weiteres mit einem bis zu ca. 50 cm2 großen Pflaster verabreicht werden.

Die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erzielbaren Hautflüsse sind außerdem um einen Faktor 100 größer als diejenigen der Lösungsformulierung DMI-DMSO-Laurinsäure. Dies ist deshalb überraschend, weil auch für die Lösungsformulierung DMI-DMSO-Laurinsäure ein starker penetrations­ verstärkender Effekt hätte angenommen werden können, weil sie - ebenso wie die erfindungsgemäße Formulierung - an zwei verschiedenen Stellen (Proteine und Lipide) im Stratum corneum angreift. Dies belegt eindrucksvoll die erstaunlich starke synergistische Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die offenbar im Stratum corneum dessen Struktur so effektiv verändert, daß auch die Penetration extrem lipophiler Moleküle nicht behindert wird.

Weiterhin wurde festgestellt, daß allein durch eine Vorbehandlung der Haut mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung der beiden Penetrations­ verstärker aus Matrix-Transdermalsystemen, die nicht die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten, ausreichende steady-state-Flußraten erzielt werden können (siehe Beispiel 3). Die steady-state-Flußraten liegen in der Größenordnung von bis zu 1 µg/cm2/h und sind nur unwesentlich geringer als die der Lösungsformulierung. Die Konzentration des Antiestrogens 1 (11β-Fluor- 7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) in der Klebstoffmatrix lag zwischen 1 und 2%. (m/m). Überraschenderweise waren dabei die Flüsse aus der lipophilsten der untersuchten Klebstoffmatrizes, nämlich aus der Polyisobutylen-Matrix hoch.

Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen von Penetrationsverstärkern auch in Pflasterformulierungen eingearbeitet werden können. Beispiel 4 zeigt derartige Transdermalsysteme, die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten und eine Klebstoffmatrix aus Polyacrylsäureestern besitzen. Im Vergleich zur entsprechenden Lösungsformulierung wurden etwas geringere mittlere Hautflüsse erzielt.

Höhere steady-state-Flußraten aus den die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltenden Matrix-Transdermalsystemen können erzielt werden, wenn die Konzentration des Wirkstoffs, speziell des Antiestrogens 1 (11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) auf 10% (m/m) erhöht wird und gleichzeitig die Haut mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorbehandelt wird.

Die steady-state-Flußraten liegen in der Größenordnung von bis zu 2,6 µg/cm2/h (siehe Beispiel 5).

Zusammenfassend betrifft die Erfindung folgende Gegenstände:
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen, dadurch gekennzeichnet, daß diese wenigstens einen ersten und einen zweiten Penetrationsverstärker umfassen, wobei der erste Penetrationsverstärker ein ein- oder mehrwertiger Alkohol ist und der zweite Penetrationsverstärker eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Ester oder Derivat derselben ist.

Vorzugsweise sind die beiden Penetrationsverstärker in einem Verhältnis von 2 bis 15 Gewichtsteilen erster Penetrationsverstärker zu 1 Gewichtsteil zweiter Penetrationsverstärker enthalten. Der erste Penetrationsverstärker ist bevorzugt 1,2-Propandiol, der zweite Penetrationsverstärker Laurinsäure oder ein Ester oder Derivat derselben.

Für Zusammensetzungen aus 1,2-Propandiol und Laurinsäure ist ein Verhältnis von etwa 2 bis 9 Gewichtsteilen 1,2-Propandiol und etwa 1 Gewichtsteil Laurinsäure bevorzugt. Besonders bevorzugt sind 2 bis 3 und 9 Gewichtsteile 1,2-Propandiol und etwa 1 Gewichtsteil Laurinsäure.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft transdermale Formulierungen, speziell Transdermalsysteme, die die oben beschriebenen Zusammen­ setzungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Transdermalsysteme können Matrix-Transdermalsysteme oder Membran-Transdermalsysteme sein.

Bei Matrix-Transdermalsystemen ist ein Gesamtgehalt an penetrations­ verstärkender Zusammensetzung in der Matrix zwischen 10 und 90 Gew.-% bevorzugt. Besonders bevorzugt ist ein Gesamtgehalt an penetrations­ verstärkender Zusammensetzung in der Matrix zwischen 15 und 40 Gew.-% und am bevorzugtesten ein Gesamtgehalt zwischen 20 und 35 Gew.-%.

Die Klebstoffmatrix kann ein Polyacrylat-Kleber, ein Vinylacetat-Acrylat- Copolymer-Kleber, ein Acrylat-Vinyl-pyrollidon-Copolymer-Kleber, vorzugsweise 2-Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2-pyrollidon-Copolymer-Kleber, ein Silikon-Kleber oder ein Polyisobutylen-Kleber sein.

Bei Membran-Transdermalsystemen ist ein Gesamtgehalt an penetrations­ verstärkender Zusammensetzung im Reservoir zwischen 50 und 100 Gew.-% bevorzugt. Besonders bevorzugt ist ein Gesamtgehalt an penetrations­ verstärkender Zusammensetzung im Reservoir zwischen 80 und 100 Gew.-%.

Die erfindungsgemäßen transdermalen Formulierungen, speziell die Transdermalsysteme sind für hoch lipophile Wirkstoffe, insbesondere hoch lipophile basische Wirkstoffe geeignet. Besonders geeignet sind sie für Steroid- Wirkstoffe, insbesondere Antiestrogene.

Am bevorzugtesten sind die hoch lipophilen basischen Antiestrogene 11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentlypentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Antiestrogen 1) oder 11β-Fluor- 7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Antiestrogen 2).

Beispiele

Die in den folgenden Beispielen angegebenen Hautflüsse wurden mit folgendem in-vitro-Diffusionstest bestimmt:
Eine temperierte Durchflußzelle wird durch ein 2 cm2 großes Stück excidierte Haut von haarlosen Mäusen in ein Donor- und ein Akzeptorkompartiment geteilt, wobei das Stratum corneum der Donorseite zugewandt ist. Eine 3%ige oder 5%ige Lösung von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in Puffer wird mit Hilfe einer pneumatischen Pumpe aus einem temperierten Vorratsbehälter durch das Akzeptorkompartiment gepumpt und mit Hilfe eines Fraktionssammlers in Glasvials gesammelt, die in bestimmten Zeitabständen ausgetauscht werden. Auf der Donorseite werden hilfsstoff- und/oder wirkstoffhaltige Lösungen aufgetragen oder hilfsstoff- und/oder wirkstoffhaltige Pflaster aufgeklebt. Der Gehalt an Wirkstoffen wird in den einzelnen Fraktionen mittels HPLC/UV bestimmt. Die kumulierte absorbierte Dosis wird gegenüber der Zeit aufgetragen. Die Steigung des linearen Teils der Kurve wird als mittlerer steady-state-Fluß durch die Haut abgelesen.

Beispiel 1 Lösungsformulierungen a) Lösungsformulierungen mit dem Antiestrogen 1

Es werden jeweils 2%ige Lösungsformulierungen des Antiestrogens 1 (11β- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) in verschiedenen Zusammensetzungen von Penetrationsverstärkern gemäß Tabelle Ia hergestellt. Die Lösungsformulierungen werden wie oben beschrieben (20 µl pro 2 cm2 Hautfeld) auf Maushaut aufgetragen.

Folgende Hautflüsse werden im in-vitro-Diffusionstest erzielt:

Tabelle Ia

b) Lösungsformulierungen mit dem Antiestrogen 2

Es werden jeweils 2%ige Lösungsformulierungen des Antiestrogens 2 (11β-Fluor-7α-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]- pentyl}estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) in verschiedenen Zusammensetzungen von Penetrationsverstärkern gemäß Tabelle Ib hergestellt. Die Lösungsformulierungen werden wie oben beschrieben (20 µl pro 2 cm2 Hautfeld) auf Maushaut aufgetragen.

Folgende Hautflüsse werden im in-vitro-Diffusionstest erzielt:

Tabelle Ib

Beispiel 2 Hautfluß nach Entfernen des Stratum corneum

Von der Maushaut wurde vor Einspannen in die Durchflußzellen das Stratum corneum durch "tesa-stripping" entfernt. Es wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, eine 2%ige Lösung des Antiestrogens 1 (11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol) in 1,2-Propandiol hergestellt und 20 µl dieser Lösungsformulierung auf die derart behandelte Maushaut aufgetragen (2 cm2 Hautfeld).

Folgende Hautflüsse werden im in-vitro-Diffusionstest erzielt:

Tabelle II

Beispiel 3 Vorbehandlung der Haut mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen (1) Herstellung der Matrix-Transdermalsysteme

Es werden verschiedene wirkstoffhaltige Matrix-Transdermalsysteme (A-D) hergestellt, die nicht die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten:

  • A) In 19,6 g einer 50%igen Lösung eines Vinylacetat-Acrylat-Copolymers (z. B. Gelva Multipolymer Solution Typ 2723 oder 7883 der Firma Solutia, früher Monsanto) in Ethylacetat, wird eine Lösung von 0,2 g des Antiestrogens 1 (11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β- diol) in 6,9 g Ethylacetat eingetragen. Dieses Gemisch wird 15 Minuten mit einem Magnetrührer bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
  • B) In 27,45 g einer 35,7%igen Lösung von 2-Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2- pyrollidon-Copolymer (Firma Sekisui) in Ethylacetat, wird eine Lösung von 0,2 g des Antiestrogens 1 in 8,7 g Ethylacetat eingetragen. Dieses Gemisch wird 15 Minuten mit einem Magnetrührer bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
  • C) In 15,64 g einer 60%igen Lösung von Silikonen (z. B. Bio-PSA Typ X7-4502 der Firma Dow-Corning) in Ethylacetat und, wird eine Lösung von 0,2 g des Antiestrogens 1 in 3,8 g Ethylacetat eingetragen. Anschließend werden 0,83 g Hexan zugegeben. Dieses Gemisch wird 15 Minuten mit einem Magnetrührer bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
  • D) In 20,1 g einer 48,76%igen Lösung von Polyisobutylenen (z. B. Oppanole Typ B12SF der Firma BASF) in Hexan, wird eine Lösung von 0,2 g des Antiestrogens 1 in 15 g Ethylacetat eingetragen. Dieses Gemisch wird 15 Minuten mit einem Magnetrührer bis zur vollständigen Auflösung gerührt.

Mittels einer Beschichtungsvorrichtung (400 µm-Rakel) werden diese Lösungen als gleichmäßige Filme auf einer fluorpolymerbeschichteten Abziehschicht, z. B. Scotchpak 1022 der Firma 3M, aufgetragen. Bei 70°C werden Ethylacetat und Hexan vollständig entfernt. Anschließend wird mit einer Rückschicht, z. B. CoTran Polyethylene Film der Firma 3M, kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in runde Einzelpflaster geteilt und in Aluminiumfolie verpackt.

Es entstehen mikroskopisch kristallfreie Pflaster mit geeigneten Klebe­ eigenschaften, die Wirkstoffgehalte von ca. 1 bis 2% (m/m) bezogen auf das Matrixgewicht laut Tabelle IIIa (Spalte 2) aufweisen.

(2) Vorbehandlung der Haut mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen

Die hergestellten Matrix-Transdermalsysteme werden nach einer Vorbehandlung der Haut mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung appliziert und die Hautflüsse gemessen.

Für die Durchführung werden die Hautfelder 16 Stunden lang mit jeweils 20 µl einer 10%igen (m/m) Lösung von Laurinsäure in Propandiol (1+9) vorbehandelt. Dann werden 2 cm2 große Pflaster nach Abziehen des Liners auf Maushaut (2 cm2 große Hautfelder) aufgeklebt.

Folgende Hautflüsse werden im in-vitro-Diffusionstest erzielt:

Tabelle III

Beispiel 4 Matrix-Transdermalsystem enthaltend erfindungsgemäße Zusammensetzung

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von 6 verschiedenen Pflastertypen mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an Penetrationsverstärkern nach der allgemeinen Vorschrift:

(1) Herstellung der Matrix-Transdermalsysteme

In eine 50%ige Lösung eines Vinylacetat-Acrylat-Copolymers (z. B. Gelva Multipolymer Solution Typ 2723 oder 7883 der Firma Solutia, früher Monsanto) in Ethylacetat (Masse variiert lt. Tabelle IVa) werden nacheinander 3,5 g Propandiol und eine Lösung von Laurinsäure (Masse lt. Tabelle IVa) und dem Antiestrogen 1 (11β-Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien- 3,17β-diol) (Masse lt. Tabelle IVa) in 3,5 g Ethylacetat eingetragen.

Dieses Gemisch wird mit Ethylacetat auf 20 g aufgefüllt und 15 Minuten mit einem Magnetrührer bis zur vollständigen Auflösung gerührt.

Tabelle IVa

Mittels einer Beschichtungsvorrichtung (400 µm-Rakel) wird die Mischung als gleichmäßiger Film auf einen einer fluorpolymerbeschichteten Abziehschicht aufgetragen. Bei 70°C wird Ethylacetat vollständig und 1,2-Propandiol bis auf einen gewünschten Restgehalt von 20% des Matrixgewichtes entfernt. Anschließend wird mit einer Rückschicht kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in runde Einzelpflaster geteilt und in Aluminiumfolie verpackt.

Es entstehen mikroskopisch kristallfreie Pflaster mit geeigneten Klebeeigenschaften, die Wirk- und Hilfsstoff-Gehalte bezogen auf das Matrixgewicht (m/m) laut Tabelle IVb aufweisen.

Tabelle IVb

(2) Bestimmung der Hautflüsse

Die 2 cm2 großen Pflaster werden nach Abziehen des Liners auf Maushaut aufgeklebt.

Folgende Hautflüsse werden im in-vitro Diffusionstest erzielt:

Tabelle IVc

Die gleichen Versuche wurden auch mit dem Antiestrogen 2 (11β-Fluor-7α- {5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) durchgeführt und führten zu ähnlichen Ergebnissen.

Beispiel 5 Vorbehandlung der Haut mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Matrix-Transdermalsystem enthaltend erfindungsgemäße Zusammensetzung (1) Herstellung der erfindungsgemäßen Matrix-Transdermalsysteme

In 7,2 g einer 50%igen Lösung eines Vinylacetat-Acrylat-Copolymers (z. B. Gelva Multipolymer Solution Typ 2723 oder 7883 der Firma Solutia, früher Monsanto) in Ethylacetat wird eine Lösung von 1 g Antiestrogen 1 (11β- Fluor-7α-{5-[N-methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]- pentyl}-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol), 1 g Laurinsäure und 0,4 g Hydroxypropylcellulose 75.000 in 7,1 g Ethylacetat eingetragen.

Dieses Gemisch wird mit einem Magnetrührer bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Anschließend werden 4 g 1,2-Propandiol zugegeben und zu einer klar durchscheinenden Mischung verarbeitet.

Mittels einer Beschichtungsvorrichtung (400 µm-Rakel) wird die Mischung als gleichmäßiger Film auf einer fluorpolymerbeschichteten Abziehschicht, z. B. Scotchpak 1022 der Firma 3M, aufgetragen. Bei 70°C wird Ethylacetat vollständig und 1,2-Propandiol bis auf einen gewünschten Restgehalt von ca. 30% des Matrixgewichtes entfernt. Anschließend wird mit einer Rückschicht, z. B. CoTran Polyethylene Film der Firma 3M, kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in runde Einzelpflaster geteilt und in Aluminiumfolie verpackt.

Es entstehen mikroskopisch kristallfreie Pflaster mit geeigneten Klebe­ eigenschaften, die 10,4% (m/m) Antiestrogen 1, 10,1% Laurinsäure und 31,3% 1,2-Propandiol bezogen auf das Matrixgewicht enthalten.

(2) Vorbehandlung der Haut mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung

Für die Durchführung des oben beschriebenen Diffusionstests werden die Hautfelder 16 Stunden lang mit jeweils 20 µl einer 10%igen (m/m) Lösung von Laurinsäure in 1,2-Propandiol (1+9) vorbehandelt. Dann werden 2 cm2 große Pflaster nach Abziehen des Liners auf Maushaut aufgeklebt. Folgende Hautflüsse werden im in-vitro-Diffusionstest erzielt:

Tabelle V

Die in der vorstehenden Beschreibung, sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.

Claims (16)

1. Zusammensetzung zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen, dadurch gekennzeichnet, daß diese wenigstens einen ersten und einen zweiten Penetrationsverstärker umfassen, wobei der erste Penetrationsverstärker ein ein- oder mehrwertiger Alkohol ist und der zweite Penetrationsverstärker eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Ester oder Derivat derselben ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Penetrationsverstärker in einem Verhältnis von 2 bis 15 Gewichtsteilen erster Penetrationsverstärker zu 1 Gewichtsteil zweiter Penetrationsverstärker enthalten sind.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Penetrationsverstärker 1,2-Propandiol ist und/oder der zweite Penetrationsverstärker Laurinsäure oder ein Ester oder Derivat derselben ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Penetrationsverstärker 1,2-Propandiol und der zweite Penetrationsverstärker Laurinsäure ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch ein Verhältnis von etwa 2 bis 9 Gewichtsteilen 1,2-Propandiol und etwa 1 Gewichtsteil Laurinsäure.
6. Transdermale Formulierung enthaltend eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Transdermale Formulierung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß dieses ein Transdermalsystem ist.
8. Transdermalsystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Matrix-Transdermalsystem ist.
9. Transdermalsystem nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt an penetrationsverstärkender Zusammensetzung in der Matrix zwischen 10 und 90 Gew.-% liegt.
10. Transdermalsystem nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Klebstoffmatrix ein Polyacrylat-Kleber, ein Vinylacetat-Acrylat-Copolymer-Kleber, ein Acrylat-Vinyl-pyrollidon- Copolymer-Kleber, vorzugsweise 2-Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2-pyrollidon- Copolymer-Kleber, ein Silikon-Kleber oder ein Polyisobutylen-Kleber ist.
11. Transdermalsystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Membran-Transdermalsystem ist.
12. Transdermalsystem nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt an penetrationsverstärkender Zusammensetzung im Reservoir zwischen 50 und 100 Gew.-% liegt.
13. Transdermale Formulierung gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der zu applizierende Wirkstoff ein hoch lipophiler, vorzugsweise basischer Wirkstoff ist.
14. Transdermale Formulierung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der zu applizierende Wirkstoff ein Steorid-Wirkstoff ist.
15. Transdermale Formulierung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der zu applizierende Wirkstoff ein Antiestrogen ist.
16. Transdermale Formulierung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der zu applizierende Wirkstoff 11β-Fluor-7α-{5-[N- methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propylamino]-pentlypentyl}- estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Antiestrogen 1) oder 11β-Fluor-7α-{5- [methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino-pentyl}estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Antiestrogen 2) ist.
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