JP2000344671A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 皮膚透過性に優れたエストラジオール経皮吸
収貼付剤を提供すること。 【解決手段】 エストラジオール及び経皮吸収促進剤を
基剤マトリクス中に均質に含有してなる薬物含有層を有
する経皮吸収貼付剤であって、該経皮吸収促進剤として
エチレンオキシドの平均付加個数が4.5〜5.5のポリオキ
シエチレンオレイルエーテル及が用いられていることを
特徴とする、経皮吸収貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エストラジオール
を薬効成分として含有する経皮吸収製剤に関し、より詳
しくは、エストラジオールの経皮吸収を高めるために特
定の経皮吸収促進剤を加えた経皮吸収貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】エストラジオール（ＥＤ）は、エストロ
ゲンの一種であり、生理学的に活性のある１７β型は、
天然のエストロゲンのうち最も強力な活性を有してい
る。エストラジオールは更年期障害、骨粗鬆症、月経異
常等の治療に有効であるが、経口投与した場合肝代謝率
が高いため、生体による利用率が著しく低下するという
問題がある。このためエストラジオールは注射による投
与も行われている。しかしながら、注射では、エストラ
ジオールの血中濃度を長期間維持することができない。
更年期障害、骨粗鬆症、月経異常等の治療のためには、
エストラジオールの継続的投与が必要とされるが、これ
を注射により行うと、反復注射が避けられず患者に過度
の負担をかけることとなる。そこで、患者に負担をかけ
ることなくエストラジオールの血中濃度を長時間維持で
きるよう、貼付型の経皮吸収製剤（本発明において「経
皮吸収貼付剤」という。）が考案され、既に臨床応用さ
れている[Estraderm TTS（登録商標）：ノバルティスフ
ァーマ]。この臨床使用されているエストラジオール製
剤は、フィルム状のパッチを腹部又は腰等に貼ることに
よって皮膚を通して血液中にエストラジオールを持続的
に送り込む。しかしながらこの製剤は、経皮吸収促進剤
としてエタノールを含有しているため、皮膚に対して刺
激性があり、長期の使用により接触性皮膚炎を起こす場
合があることから、同一部位に続けて貼付しないように
注意する必要がある。このことから明らかなように、極
めて長期間にわたって皮膚に貼付されることになるタイ
プの製剤にエタノールを含有させておくことは好ましい
ことではない。

【０００３】また、現在臨床的に使用されているエスト
ラジオール貼付剤の単位面積当たりからの血中へのエス
トラジオールの移行速度は必ずしも高いとは言えず、単
位時間当たりに必要量のエストラジオールを生体内へと
移行させるためには、それに十分見合う面積の製剤を貼
付することが求められる。しかしながら、長期間皮膚に
貼付される製剤であるから、患者にとっての快適さ及び
皮膚に対する予想外の影響も考慮し、できる限りサイズ
の小さいものであることが好ましい。この理由から、従
来よりも皮膚透過性に優れたエストラジオール経皮吸収
貼付剤もまた求められている。

【０００４】エストラジオールのためのエタノール以外
の吸収促進剤としては、ジカルボン酸、オキシカルボン
酸、Ｎ−アシルサルコシン、脂肪酸エステル、脂肪酸エ
ーテル等が提案されている［特開平4-342531号、特開平
8-27003号］。特開平8-27003号に記載されているのは、
ノルエチステロン及びエストラジオール並びにそれらの
エステルの経皮吸収促進についてであり、ポリオキシエ
チレンラウリルアルコールエーテルとミリスチン酸イソ
プロピルを配合することによる経皮吸収の促進である。
しかしながら、同公報の実施例においては、ノルエチス
テロンについて優れた経皮吸収促進効果が示されている
ものの、エストラジオールについては比較例に対しては
何ら明瞭な経皮吸収促進効果が示されていない。

【０００５】一方、ニコランジル（すなわち、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル）
等に関しては、経皮吸収促進剤としてポリオキシエチレ
ンラウリルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエ
ーテル（エチレンオキシド付加モル数２及び4.2）のポ
リオキシエチレン脂肪族エーテルが提案されている［特
開平3-261720号］。しかしながら、薬物の皮膚透過は、
皮膚を構成する表皮及び真皮に対する薬物の親和性のバ
ランスや分子量等の種々の要因に大きく左右されるた
め、ニコチン酸誘導体であるニコランジルに関する皮膚
透過性促進の知見は、ステロイド骨格を有しニコランジ
ルとは構造・物性が非常に異なったエストラジオールの
皮膚透過の促進に利用できない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】このような背景のもと
において、本発明は、エストラジオールについて効果の
優れた経皮吸収促進剤を明らかにし、それよりエタノー
ルに依存することのないエストラジオール経皮吸収貼付
剤を提供することを目的とする。また、本発明は、その
ような経皮吸収促進剤を用いることにより、従来より皮
膚透過性に優れたエストラジオール経皮吸収貼付剤を提
供することをも更なる目的とする。

【０００７】本発明者等は、エストラジオールについて
種々の化合物の経皮吸収促進効果を検討したところ、ポ
リオキシエチレンオレイルエーテルに優れた効果があ
り、特に、オレイル部分に対するエチレンオキシドの平
均付加個数が約５個前後のものが極めて好ましいことを
見出し、該知見をもとに更に検討を重ねて本発明を完成
させた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、エス
トラジオール及び経皮吸収促進剤を基剤マトリクス中に
均質に含有してなる薬物含有層を有する経皮吸収貼付剤
であって、該経皮吸収促進剤としてポリオキシエチレン
オレイルエーテルが用いられていることを特徴とする、
経皮吸収貼付剤を提供する。

【０００９】この範囲のエチレンオキシド平均付加個数
を有するオレイルエーテルは、それ以外の高級アルコー
ルエーテルに比して、エストラジオールの経皮吸収に関
し特に優れた吸収促進効果を発揮し、エストラジオール
の経皮吸収速度を飛躍的に高めて経皮吸収貼付剤の単位
面積当たりのエストラジオールの体内移行速度を増大さ
せる。

【００１０】

【発明の実施の形態】該薬物含有層中におけるポリオキ
シエチレンオレイルエーテルの配合量としては、５〜40
Ｗ／Ｗ％であることが好ましく、10〜40Ｗ／Ｗ％である
ことが更に好ましく、10〜30Ｗ／Ｗ％であることが尚も
更に好ましく、20〜30Ｗ／Ｗ％であることが特に好まし
い。

【００１１】また、本発明は更に、該薬物含有層が、上
記ポリオキシエチレンオレイルエーテルに加えて、５〜
30Ｗ／Ｗ％のミリスチン酸イソプロピルを含有すること
を特徴とするエストラジオール経皮吸収貼付剤をも提供
する。ポリオキシエチレンオレイルエーテルにミリスチ
ン酸イソプロピルを併用することは、エストラジオール
の経皮吸収を更に促進する効果がある。このため、ミリ
スチン酸イソプロピルの添加は、エストラジオールにつ
いての優れた経皮吸収率を維持しつつポリオキシエチレ
ンオレイルエーテルの使用量を低下させることも可能に
する。ミリスチン酸イソプロピルの含有量の更に好まし
い範囲は５〜20Ｗ／Ｗ％、なおも更に好ましい範囲は10
〜20Ｗ／Ｗ％である。

【００１２】また、薬物含有層中におけるポリオキシエ
チレンオレイルエーテルとミリスチン酸イソプロピルの
相互の含有比率がある範囲に入ることが更に好ましい。
重量濃度（Ｗ／Ｗ％）で比較して、好ましくは、ポリオ
キシエチレンオレイルエーテル：ミリスチン酸イソプロ
ピル＝１：0.1ないし１：５であり、更に好ましくは
１：０．５ないし１：２である。

【００１３】本発明において、経皮吸収貼付剤の基剤マ
トリクスについては特に制限されないが、アクリル系基
剤マトリクス、シリコン系基剤マトリクス及びスチレン
−イソプレン−スチレン共重合体等の市販の基剤マトリ
クスを適宜使用することができる。またマトリクスは、
テープ製剤、パッチ剤、パップ剤等の皮膚に貼り付けら
れる製剤に通常用いられている支持体や、その他本発明
の使用に適した材質の支持体の片面に保持させて用いて
よい。

【００１４】アクリル系マトリクスとしては、例えば、
日本カーバイド工業製アクリル共重合樹脂PE-300（固形
分含量40％）を粘着剤として、また、例えば、日本カー
バイド工業製CK-401（固形分含量10〜15％）を凝集促進
剤として用いることができる。

【００１５】シリコン系マトリクスとしては、例えば、
ダウコーニングアジア製SLASTIC（登録商標）MDX40-421
0をシリコンエラストマーとして、ダウコーニングアジ
ア製360 MEDICAL FLUID, 20csをシリコンオイルとして
用いることができる。エストラジオール及び経皮吸収促
進剤を含有したシリコン系マトリクスよりなる薬物含有
層の表面に粘着剤層を設ける場合、シリコン系粘着剤、
例えば、ダウコーニングアジア製BIO-PSAQ7-4501、BIO-
PSAX7-4201、リンテック製ポリメチルフェニルシロキサ
ン共重合体、アクリル酸−ジメチルシロキサン共重合
体、例えば、和光純薬工業製BPK-1、BPK-2等の市販の粘
着剤から適宜選択すればよい。

【００１６】スチレン−イソプレン−スチレン共重合体
は、シェル化学製カリフレックスTR-1107、カリフレッ
クスTR-1111や、日本合成ゴム製JSR5000等の市販品が好
適に用いられる。

【００１７】基剤マトリクス中に含有させるエストラジ
オールの濃度は、対象とする疾患等の種類及び程度に応
じて適宜選択できるが、例えば、薬物含有層の１〜20Ｗ
／Ｗ％、好ましくは２〜15Ｗ／Ｗ％である。

【００１８】本発明において使用されるポリオキシエチ
レンオレイルエーテルにおいて、オレイル部分に対する
エチレンオキシドの平均付加個数は、好ましくは4.5〜
5.5個であり、特に好ましくは約５個である。また第13
改正日本薬局方、油脂試験法中の「水酸基価」の項に記
載された方法により測定したときの水酸基価が4.5〜5.5
のエチレンオキシドとオレイルアルコールとを反応させ
て得られる。例えば、日本油脂製NOFABLE EAO-9905が好
適に用いられる。

【００１９】（１）皮膚透過実験装置 皮膚透過実験には、透過実験装置であるサイド・バイ・
サイド（side-by-side）型セルPermcell HK-5P（小倉硝
子工業）を用いた。図１に、対称な一対をなす該装置の
片側のセル１を示す。該セル１の開口部２の有効面積は
0.64ｃｍ²であり、セル１の有効容積は5.0ｍＬである。
該装置のウォータージャケット部分をシリコンチューブ
で循環恒温水槽に繋ぎ、セル内の溶液温度を37℃に保
つ。またセル内をマグネティックスターラーで絶えず攪
拌する（回転数1200ｒｐｍ）。

【００２０】（２）皮膚サンプルの作製 ８〜11週齢のヘアレスマウス（Hr/Kud系統）の腹部の無
傷の皮膚を切り取り、付着した脂肪を解剖鋏で取り除い
たものを用いた。

【００２１】（３）アクリル酸基剤経皮吸収貼付剤から
のエストラジオールの皮膚透過性 表１に示す経皮吸収貼付剤を作製して評価した。薬物濃
度（Ｗ／Ｗ％）は、薬物／（薬物＋経皮吸収促進剤＋ア
クリル系粘着剤＋凝集促進剤）×100として算出した。
経皮吸収促進剤濃度も同様にして算出した。ここで、ア
クリル系粘着剤及び凝集剤重量は、それぞれの固形成分
比を40％、10％として換算した固形分重量を用いた。ま
た表１において、Ｅはエストラジオール、ＯＡはオレイ
ルアルコール、ＧＯはグリセロールモノオレエート、Ｐ
ＯＥはポリオキシエチレンオレイルエーテル（NOFABLE
EAO-9905：日本油脂）、ＩＰＭはミリスチン酸イソプロ
ピルを表す。

【００２２】

【表１】

【００２３】図１を参照。上記で採取したヘアレスマウ
スの皮膚３をサイド・バイ・サイド型拡散セルの一方の
セル１（レセプター側セルとする）の開口部２（0.64ｃ
ｍ²）を覆って取り付け、その上に、経皮吸収貼付剤５
を貼り、これを固定するためにサポートネット７で覆
い、その上にアルミニウムシート９を被せた上で、他方
のセルを、開口部同志が合わさるようにこれに重ね、保
持器で両セル同志を固定する。レセプター側のセルには
40Ｗ／Ｗ％PEG400水溶液を満たし、温度を37℃に維持し
て一定時間毎に100μＬのサンプルを採取し、皮膚を通
過してレセプター側へ移行したエストラジオール、下記
の条件のＨＰＬＣにより測定する。レセプターセル内の
液量を維持するため、サンプル採取後は同量の40Ｗ／Ｗ
％PEG400水溶液をセルに補充する。これら条件におい
て、少なくとも48時間まではエストラジオールに対する
皮膚の透過性は、実質的に一定に保たれる。

【００２４】（４）Estraderm TTS（登録商標）からの
エストラジオールの皮膚透過性 Estraderm TTS（登録商標）の場合はその構造上、サイ
ド・バイ・サイド型の拡散セルの使用が困難であるた
め、製剤からのエストラジオールの皮膚透過実験にはFr
anz型の拡散セル（図２を参照）を用いる。サイド・バ
イ・サイド型の拡散セルとFranz型のセルとで測定値の
間に実質的な差異がないことは、代表的な経皮吸収貼付
剤を用いて両タイプのセルで皮膚透過実験を行い比較す
ることにより、確認した。

【００２５】（５）エストラジオールの定量方法 サンプル中のエストラジオールの定量分析にはHPLCを用
い、条件は次の通りとした。 カラム： Shimadzu L-column ODS (4.6×250 mm) ガードカラム： TOSOH TSKgel ODS-80TM (15×3.2 mm) カラム温度： 40℃ 測定波長： 205 nm 移動層： アセトニトリル／蒸留水＝45／55 流速： 1.0 ml／分

【００２６】（６）結果 次の表２〜５に、試験開始から36時間までにレセプター
側のセルに移行したエストラジオールの累積量を示す。

【００２７】

【表２】

【００２８】

【表３】

【００２９】

【表４】

【００３０】

【表５】

【００３１】また上記結果を、更に図３〜５にグラフで
示す。表２及び図３は、試験開始から36時間までにレセ
プター側のセルに移行したエストラジオールの累積量に
つき、製剤２及び６での結果を対照（Control）及びEst
raderm（登録商標）TTSと比較して示すグラフである。
製剤２及び６は、経皮吸収促進剤としてミリスチン酸イ
ソプロピルを薬物含有層中それぞれ10及び20％の量で含
有する貼付剤であるが、いずれも、エストラジオールの
皮膚透過を対照より用量依存的に促進したものの、Estr
aderm（登録商標） TTSと比較したときは、その経皮吸
収促進効果はかなり劣っていた。

【００３２】表３は、オレイルアルコール及びグリセロ
ールモノオレエートを経皮吸収促進剤として用いたとき
の、レセプター側のセルに移行したエストラジオールの
累積量につき、対照（Control）及びEstraderm（登録商
標）TTSと比較して示しているが、これらの経皮吸収促
進剤では、対照に比して殆ど効果がないことが判明し
た。

【００３３】表４及び図４は、ポリオキシエチレンオレ
イルエーテル（NOFABLE EAO-9905：日本油脂）を５〜30
％の濃度で薬物含有層に含ませた製剤について、皮膚を
透過したエストラジオールの累積量を対照（Control）
及びEstraderm（登録商標）TTSと比較して示している。
データより、対照に比して、エストラジオールの皮膚透
過量は、ポリオキシエチレンオレイルエーテルの使用量
の増加に対応して飛躍的に増加していることが明らかで
ある。更には、ポリオキシエチレンオレイルエーテルを
20％以上含有する製剤（製剤８及び９）では、Estrader
m（登録商標）TTSに比較しても遙かに優れた皮膚透過性
が見られた。

【００３４】表５及び図５は、ポリオキシエチレンオレ
イルエーテル（NOFABLE EAO-9905：日本油脂）及びミリ
スチン酸イソプロピルの両方を薬物含有層に含ませた製
剤（製剤１０、１１，１２）について、皮膚を透過した
エストラジオールの累積量を対照（Control）及びEstra
derm（登録商標）TTSと比較して示している。データよ
り、これらの製剤１０〜１２が、エストラジオールの皮
膚透過を、対照に比しても、またEstradermに比して
も、顕著に増加させたことが明らかである。表２及び図
３に基づき先に述べたようにミリスチン酸イソプロピル
のみでは満足な経皮吸収促進効果はなかったが、表５及
び図５に示した結果から、ミリスチン酸イソプロピルを
ポリオキシエチレンオレイルエーテルと併用すれば、経
皮吸収促進効果はポリオキシエチレンオレイルエーテル
単独の場合と比べて顕著に増大され、その結果、ポリオ
キシエチレンオレイルエーテル量を減らしてもミリスチ
ン酸イソプロピルを添加することにより同等の顕著な促
進効果を得ることが可能であることが判明した。

【００３５】以上の結果は、(i)オレイルアルコールや
グリセロールモノオレエートには、エストラジオールの
実質的な経皮吸収促進作用がないこと、(ii)ミリスチン
酸イソプロピル単独では、経皮吸収促進効果は弱くEstr
aderm（登録商標）TTSにおけるエストラジオールの経皮
吸収速度に及ばないこと、(iii)オレイル基部分に対す
るエチレンオキシドの平均付加個数が約５のポリオキシ
エチレンオレイルエーテルがエストラジオールの経皮吸
収を顕著に、特にEstraderm（登録商標）TTSで見られる
以上に増大させること、更に、(iv)ポリオキシエチレン
オレイルエーテルにミリスチン酸イソプロピルを併用す
ることにより、エストラジオールの皮膚透過性が更に高
められることを示している。

【００３６】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明がこれらの実施例に限定されることは
意図しない。

【００３７】＜実施例１＞ アクリル系貼付剤 薬物含有層全体に対し、５Ｗ／Ｗ％（0.15ｇ）のエスト
ラジオールと、経皮吸収促進剤として30Ｗ／Ｗ％（0.9
ｇ）のポリオキシエチレンオレイルエーテル（NOFABLE
EAO-9905：日本油脂）とを含有するアクリル系貼付剤
を、下記の処方に従って製造した。すなわち、エストラ
ジオール及び約1.0ｍｌのトルエンを混合し、ディスポ
ーザブルカップ中で約30秒間超音波処理して薬物を溶解
又は分散させた後、ポリオキシエチレンオレイルエーテ
ルを加え、十分に混合した。次いで、分散基剤であるア
クリル系粘着剤（PE-300：日本カーバイド工業）5.0
Ｇ、凝集剤（CK-401：日本カーバイド工業）0.2ｇを順
次加え、十分に混合した。混合物を脱気後、ドクターナ
イフ又はベーカー・アプリケーター（日本アプライドテ
クノロジー）を用い、パッキングライナー（セラフィー
ル＃25）上に展膏し、室温で乾燥させた。所定の大きさ
に切断し、アクリル系エストラジオール経皮吸収貼付剤
とした。

【００３８】（処方） エストラジオール・・・・・・・・・・・0.15ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・0.9ｇ アクリル系粘着剤(PE-300)・・・・・・・5.0ｇ 凝集促進剤(CK-401)・・・・・・・・・・0.2ｇトルエン・・・・・・・・・・・・・・・1.0ｍｌ

【００３９】＜実施例２＞ アクリル系貼付剤 薬物含有層全体に対し、10Ｗ／Ｗ％（0.3ｇ）のエスト
ラジオールと、経皮吸収促進剤として20Ｗ／Ｗ％（0.6
ｇ）のポリオキシエチレンオレイルエーテル（NOFABLE
EAO-9905：日本油脂）とを含有するアクリル系貼付剤
を、下記の処方に従って、実施例１同様の手順で製造し
た。

【００４０】（処方） エストラジオール・・・・・・・・・・・0.3ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・0.6ｇ アクリル系粘着剤(PE-300)・・・・・・・5.0ｇ 凝集促進剤(CK-401)・・・・・・・・・・0.2ｇトルエン・・・・・・・・・・・・・・・1.0ｍｌ

【００４１】＜実施例３＞ アクリル系貼付剤 薬物含有層全体に対し、15Ｗ／Ｗ％（0.45ｇ）のエスト
ラジオールと、経皮吸収促進剤として20Ｗ／Ｗ％（0.6
ｇ）のポリオキシエチレンオレイルエーテル（NOFABLE
EAO-9905：日本油脂）とを含有するアクリル系貼付剤
を、下記の処方に従って、実施例１同様の手順で製造し
た。

【００４２】 エストラジオール・・・・・・・・・・・0.45ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・0.6ｇ アクリル系粘着剤(PE-300)・・・・・・・5.0ｇ 凝集促進剤(CK-401)・・・・・・・・・・0.2ｇトルエン・・・・・・・・・・・・・・・1.0ｍｌ

【００４３】＜実施例４＞ アクリル系貼付剤 薬物含有層全体に対し、５Ｗ／Ｗ％（0.15ｇ）のエスト
ラジオールと、10Ｗ／Ｗ２％（0.3ｇ）のポリオキシエ
チレンオレイルエーテル（NOFABLE EAO-9905：日本油
脂）と、そして20Ｗ／Ｗ％（0.6ｇ）のミリスチン酸イ
ソプロピルとをとをとを含有するアクリル系貼付剤を、
下記の処方に従って、実施例１に準じた手順で製造し
た。

【００４４】 エストラジオール・・・・・・・・・・・0.15ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・0.3ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・0.6ｇ アクリル系粘着剤(PE-300)・・・・・・・5.0ｇ 凝集促進剤(CK-401)・・・・・・・・・・0.2ｇトルエン・・・・・・・・・・・・・・・1.0ｍｌ

【００４５】＜実施例５＞ アクリル系貼付剤 薬物含有層全体に対し、10Ｗ／Ｗ％（0.3ｇ）のエスト
ラジオールと、20Ｗ／Ｗ％（0.6ｇ）のポリオキシエチ
レンオレイルエーテル（NOFABLE EAO-9905：日本油脂）
と、10Ｗ／Ｗ％（0.3ｇ）のミリスチン酸イソプロピル
とを含有するアクリル系貼付剤を、下記の処方に従っ
て、実施例１に準じた手順で製造した。

【００４６】 エストラジオール・・・・・・・・・・・0.3ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・0.6ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・0.3ｇ アクリル系粘着剤(PE-300)・・・・・・・5.0ｇ 凝集促進剤(CK-401)・・・・・・・・・・0.2ｇトルエン・・・・・・・・・・・・・・・1.0ｍｌ

【００４７】＜実施例６＞ シリコン系貼付剤 薬物含有層全体に対し、５Ｗ／Ｗ％（0.33ｇ）のエスト
ラジオールと、経皮吸収促進剤として20Ｗ／Ｗ％（1.34
ｇ）のポリオキシエチレンオレイルエーテル（NOFABLE
EAO-9905：日本油脂）とを含有するシリコン系貼付剤
を、下記の処方に従って製造した。すなわち、エストラ
ジオール及びポリオキシエチレンオレイルエーテルをデ
ィスポーザブルカップ中で十分に混合し、次いで、約2.
5ｍｌの酢酸エチルを加えて約30秒間超音波照射して薬
物を溶解又は分散させた後、これにシリコーンオイル
（360 mefdical fluid, 20cs：ダウコーニングアジア）
0.25ｇ、シリコンエラストマー（SLASTIC MDX4-4210、
医療グレード：ダウコーニングアジア）4.5ｇ。硬化剤
（SLASTIC MDX4-4210：ダウコーニングアジア）0.25ｇ
を順次添加して十分に混合する。混合物を脱気後、ドク
ターナイフ又はベーカー・アプリケーター（日本アプラ
イドテクノロジー）を用いパッキングライナー（セラフ
ィール＃25）上に展膏した。これを約１時間室温下に放
置後、40℃にて硬化させた。所定の大きさに切断し、シ
リコン系エストラジオール経皮吸収貼付剤とした。

【００４８】（処方） エストラジオール・・・・・・・・・・・0.33ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・1.34ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・・4.5ｇ シリコンオイル・・・・・・・・・・・・0.25ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・・0.25ｇ酢酸エチル・・・・・・・・・・・・・・2.5ｍｌ

【００４９】＜実施例７＞ シリコン系貼付剤 薬物含有層全体に対し、10Ｗ／Ｗ％（0.83ｇ）のエスト
ラジオールと、経皮吸収促進剤として30Ｗ／Ｗ％（2.5
ｇ）のポリオキシエチレンオレイルエーテル（NOFABLE
EAO-9905：日本油脂）とを含有するシリコン系貼付剤
を、下記の処方に従い、実施例６と同様にして製造した

【００５０】（処方） エストラジオール・・・・・・・・・・・0.83ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・2.5ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・・4.5ｇ シリコンオイル・・・・・・・・・・・・0.25ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・・0.25ｇ酢酸エチル・・・・・・・・・・・・・・2.5ｍｌ

【００５１】＜実施例８＞ シリコン系貼付剤 薬物含有層全体に対し、10Ｗ／Ｗ％（0.83ｇ）のエスト
ラジオールと、10Ｗ／Ｗ％（0.83ｇ）のポリオキシエチ
レンオレイルエーテル（NOFABLE EAO-9905：日本油脂）
と、そして20Ｗ／Ｗ％（1.67ｇ）のミリスチン酸イソプ
ロピルとを含有するシリコン系貼付剤を、下記の処方に
従い、実施例６と同様にして製造した。

【００５２】（処方） エストラジオール・・・・・・・・・・・0.83ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・0.83ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・1.67ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・・4.5ｇ シリコンオイル・・・・・・・・・・・・0.25ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・・0.25ｇ酢酸エチル・・・・・・・・・・・・・・2.5ｍｌ

【００５３】＜実施例９＞ シリコン系貼付剤 薬物含有層全体に対し、15Ｗ／Ｗ％（1.15ｇ）のエスト
ラジオールと、10Ｗ／Ｗ％（0.77ｇ）のポリオキシエチ
レンオレイルエーテル（NOFABLE EAO-9905：日本油脂）
と、そして10Ｗ／Ｗ％（0.77ｇ）のミリスチン酸イソプ
ロピルとを含有するシリコン系貼付剤を、下記の処方に
従い、実施例６と同様にして製造した。

【００５４】（処方） エストラジオール・・・・・・・・・・・1.15ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・0.77ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・0.77ｇ シリコンエラストマー・・・・・・・・・4.5ｇ シリコンオイル・・・・・・・・・・・・0.25ｇ 硬化剤・・・・・・・・・・・・・・・・0.25ｇ酢酸エチル・・・・・・・・・・・・・・2.5ｍｌ

【００５５】＜実施例１０＞ スチレン−イソプレン−
スチレン共重合体貼付剤 薬物含有層全体に対し、５Ｗ／Ｗ％（0.15ｇ）のエスト
ラジオールと、経皮吸収促進剤として30Ｗ／Ｗ％（0.9
ｇ）のポリオキシエチレンオレイルエーテル（NOFABLE
EAO-9905：日本油脂）とを含有するスチレン−イソプレ
ン−スチレン共重合体貼付剤を、下記の処方に従って製
造した。すなわち、スチレン−イソプレン−スチレン共
重合体（カリフレックス TR-1107：シェル化学）0.9ｇ
と流動パラフィン1.05ｇとを約100℃で溶解した後、エ
ストラジオール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル
を加え、十分に混合した。混合物をドクターナイフ又は
ベーカー・アプリケーター（日本アプライドテクノロジ
ー）を用いてパッキングライナー（セラフィール＃25）
上に展膏した。所定の大きさに切断し、スチレン−イソ
プレン−スチレン共重合体エストラジオール経皮吸収貼
付剤とした。

【００５６】（処方） エストラジオール・・・・・・・・・・・・・0.15ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・・・0.9ｇ スチレン−イソプレン−スチレン共重合体・・0.9ｇ流動パラフィン・・・・・・・・・・・・・・1.05ｇ

【００５７】＜実施例１１＞ スチレン−イソプレン−
スチレン共重合体貼付剤 薬物含有層全体に対し、５Ｗ／Ｗ％（0.15ｇ）のエスト
ラジオールと、20Ｗ／Ｗ％（0.6ｇ）のポリオキシエチ
レンオレイルエーテル（NOFABLE EAO-9905：日本油脂）
と、そして10Ｗ／Ｗ％（0.3ｇ）のミリスチン酸イソプ
ロピルとを含有するスチレン−いそぷれん−スチレン共
重合体貼付剤を、下記の処方に従い、実施例１０と同様
にして製造した。

【００５８】（処方） エストラジオール・・・・・・・・・・・・・0.15ｇ ポリオキシエチレンオレイルエーテル・・・・0.6ｇ ミリスチン酸イソプロピル・・・・・・・・・0.3ｇ スチレン−イソプレン−スチレン共重合体・・0.9ｇ流動パラフィン・・・・・・・・・・・・・・1.05ｇ

【００５９】

【発明の効果】本発明は、従来製品のようにエタノール
の使用を必要としないため、長期間の貼付において皮膚
に対する安全性に優れたエストラジオール経皮吸収貼付
剤を提供することができる。また、貼付剤から生体内へ
のエストラジオールの移行の効率を従来製品より大きく
改善できるため、治療に必要な製剤表面積を減少させて
製剤を小型化することも可能となる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 サイド・バイ・サイド型透過実験装置の片側
のセルへの皮膚及製剤の装着を図解する概念的側面図。

【図２】 Franz型の拡散セルへの皮膚及び製剤の装着
を図解する概念的側面図。

【図３】 製剤２及び６におけるエストラジオールの皮
膚透過性。

【図４】 製剤５、７、８及び９におけるエストラジオ
ールの皮膚透過性。

【図５】 製剤１０、１１及び１２におけるエストラジ
オールの皮膚透過性。

【符号の説明】 １＝サイド・バイ・サイド型拡散セル、３＝皮膚、５＝
経皮吸収貼付剤、７＝サポートネット、９＝アルミシー
ト、１０＝Franz型拡散セル、１１＝セルキャップ、１
２＝レセプター、１３＝セルキャップ・ホルダー、１５
＝サンプリングポート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA72 BB31 CC30 DD34 DD45N EE03A EE09A EE23N EE27A FF34 FF56 4C086 MA03 MA05 MA63 NA06 NA11 ZA97 ZC03 ZC11

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】エストラジオール及び経皮吸収促進剤を基
   剤マトリクス中に均質に含有してなる薬物含有層を有す
   る経皮吸収貼付剤であって、該経皮吸収促進剤としてポ
   リオキシエチレンオレイルエーテルが用いられているこ
   とを特徴とする、経皮吸収貼付剤。
2. 【請求項２】該ポリオキシエチレンオレイルエーテルに
   おいて、オレイル基部分に対するエチレンオキシドの平
   均付加個数が4.5〜5.5であることを特徴とする、請求項
   １の経皮吸収貼付剤。
3. 【請求項３】該薬物含有層中におけるポリオキシエチレ
   ンオレイルエーテルの配合量が５〜３０Ｗ／Ｗ％であ
   る、請求項１又は２の経皮吸収貼付剤。
4. 【請求項４】該薬物含有層が５〜３０Ｗ／Ｗ％のミリス
   チン酸イソプロピルを経皮吸収促進剤として更に含有す
   ることを特徴とする、請求項１ないし３の何れかの経皮
   吸収貼付剤。
5. 【請求項５】該基剤が、アクリル系粘着剤、シリコン系
   エラストマー又はスチレン−イソプレン−スチレン共重
   合体からなるものである、請求項１ないし３の何れかに
   記載の経皮吸収貼付剤。
6. 【請求項６】薬物含有層中におけるポリオキシエチレン
   オレイルエーテルとミリスチン酸イソプロピルの含有比
   率が重量濃度（Ｗ／Ｗ％）で比較して、ポリオキシエチ
   レンオレイルエーテル：ミリスチン酸イソプロピル＝
   １：0.1ないし１：５であることを特徴とする、請求項
   １ないし５の何れかの経皮吸収貼付剤。
7. 【請求項７】エストラジオール含有量が該薬物含有層の
   １〜２０Ｗ／Ｗ％であることを特徴とする、請求項１な
   いし６の何れかの経皮吸収貼付剤。