JP2003533434A - 改良された経皮的避妊薬送達系および方法 - Google Patents
改良された経皮的避妊薬送達系および方法Info
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Abstract
Description
。それらは系には排卵を制御するか、または望まない妊娠を防止するために設計
された女性個体に接着させるために適合した経皮的吸収投薬単位を含む。さらに
本発明はマトリックス層に効果的な投薬用量のエストロゲン、好ましくはエチニ
ルエストラジオールおよびプロゲスチン、好ましくはレボノルゲストレルを溶解
またはミクロ分散(microdispersed)して有する一連の経皮的ポリマーマトリッ
クス投薬単位を適用する経皮系を利用することにより、排卵を制御する方法に関
する。この系は多くは皮膚に対して不透性である改良されたレボノルゲストレル
の送達速度を有するので、従来技術を応用したものである。改良された送達速度
により活性薬剤の皮膚浸透時間が短くなり、十分かつ妥当な避妊を提供するため
に血流中の高いホルモンレベルを可能とする。レボノルゲストレルの改良された
送達速度により、小さいサイズの経皮用パッチを使用することができる。
ストロゲンおよび合成プロゲスチンの組み合わせが使用されて来た。天然のエス
トロゲン(17ベータ エストラジオール)およびプロゲスチン(プロゲステロン
)の組み合わせを経口避妊ピルで使用する場合、この2種類のホルモンの肝臓に
よる最初の通過の大変徹底的な代謝により、大変大用量のこれら2種類のホルモ
ンが必要である。生成した代謝産物はしばしば望ましくない副作用をもたらす。
したがって、合成プロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせがこのような欠
点を克服するために使用されている。
ではあるが、ある種の望ましくない副作用が未だにこの種の経口避妊薬には生じ
る。発作および心筋梗塞を含む血栓塞栓障害および関連する脈管障害の発生率は
経口避妊薬を使用している女性で高く;対照群に比べて使用者での相対的危険性
は11倍以上である。さらに危険性は35歳以上の女性で鋭く上昇する。避妊薬の
使用は良性の肝臓腫瘍の兆候の上昇および胆嚢疾患の危険性の上昇にも関係した
。さらに母親が妊娠が始まった後にもピルを摂取し続けると、胎児異常が生じる
可能性がある。最後に、可能性があるようだが証明されていない避妊薬使用の合
併症には、胸部ガンならびに子宮、頸部および膣のガンを含む。
きである:最少の副作用、投与の容易さが増すこと、処置の迅速な終了および向
上した患者のコンプライアンス。最近では、排卵の制御を達成するために、ステ
ロイド系ホルモンを身体に長期かつ制御して投与することを提供するための埋め
込み可能な、子宮内の、頸部の、または膣の排卵制御送達系の開発にかなりの配
慮が払われてきた。しかしこれまでに開発された送達系のいずれも理想的でも副
作用が無いものでもないと考えられる。
くない副作用の回避を提供している。具体的には、経皮的な速度を制御した薬剤
投与により;(i)静脈内治療の危険性および不便さを回避し、そして経口治療
に付随する吸収および代謝における変動性を回避すること;(ii)薬剤投与の持
続性により、短い生物学的半減期を持つ薬理学的に活性な作用物質の使用を可能
とすること;(iii)消化系での低下した分解の存在により、効力はより低い毎
日の全薬剤用量により達成され得ること;(iv)過剰−または過少投与の機会が
少ないこと;(v)必要ならば薬剤送達系を皮膚表面から除去することにより、
薬剤注入を迅速に止める能力が提供される。
ベルのプロゲスチンの使用、3)各月経サイクルについて最少数の投薬用量単位
の使用を可能とし、そして4)高い量の望ましくない代謝的または化学的分解性
産物無しに、排卵制御の高い確実性を提供するための十分に高レベルのエストロ
ゲンおよびプロゲスチンホルモンを提供する経皮的系が提供されることが高度に
望まれている。
リアクリレート接着剤ポリマー層を含んで成る投薬用量単位中に、天然のエスト
ロゲンである17-ベータエストラジオール、またはエチニルエストラジオールあ
るいはそれらと一定量の天然のプロゲストロゲンまたはプロゲスチンとの組み合
わせの送達を開示する。
チンホルモンのミクロ分散化した投薬用量を含んで成る裏層に接着したポリマー
マトリックスディスク層を含んで成る経皮的排卵制御ポリマーマトリックス投薬
単位を記載し、ポリマーマトリックスディスク層は約20cm2の表面を有する。
ーバー層を開示し、リザーバー層は使用中に皮膚に接触する多数の区分を有し、
そして場合により異なる医薬的治療薬を含み、可変速度の吸収を提供する。
を使用する排卵制御法を記載する。この系は裏層、および中に排卵を制御するた
めに効果的なホルモンならびに皮膚浸透強化剤の組み合わせを分散させた接着剤
ポリマーマトリックスを含んで成る。接着剤ポリマーマトリックスはホルモンお
よび皮膚浸透強化剤が分散される部位を提供するが、ホルモンの経皮的吸収を可
能とするように処置される個体の皮膚と完全に接触する送達系の接着にも役立つ
。典型的には約300〜400pg/mlのレボノルゲストレルが適切な時間内に血流に放
出される。示した時間に経皮的経路により血流に放出されるレボノルゲストレル
のレベルは、効果的かつ安全な排卵制御には不十分であるかもしれないことが判
明した。
レボノルゲストレルのプロフィールを、そして最少の副作用を維持しながらエチ
ニルエストラジオールの望ましいレベルおよびプロフィールを提供する点で従来
技術の欠点を改良する。
した排卵制御法を対象とする。この系は、裏層および中に排卵を制御するために
効果的なホルモンを分散させた接着剤ポリマーマトリックス、ならびに皮膚を通
る薬剤浸透の速度を上げるために皮膚浸透強化剤および接着剤ポリマーマトリッ
クスの組み合わせを含んで成る。内にホルモンおよび皮膚浸透強化剤が中に分散
しているマトリックスを提供することに加えて、接着剤ポリマーマトリックスは
送達系を処置される個体の皮膚に完全に接触するように接着してホルモンが経皮
的に吸収されるようにすることにも役立つ。皮膚浸透強化剤、接着剤ポリマーお
よび可塑剤の具体的な種類および量がホルモンの放出速度を上げ、これにより皮
膚への放出時間を下げることによりホルモンの高速送達を提供する。
、または含まないそのようなポリマーフィルムの積層である。さらに好ましくは
裏層は約10〜約300ミクロンの厚さを有する。好ましくはこの厚さは約20〜約150
ミクロン、そしてより好ましくは約30〜約100ミクロンとなるだろう。
接着剤ポリマーまたはポリイソブチレン接着剤ポリマーのような生物学的に許容
される接着剤ポリマーから作られることが好適である。好ましくは接着剤ポリマ
ー層はポリアクリレート接着剤から作られる。より好ましくはポリアクリレート
接着剤は一般式:
を表し、そしてRはHまたはエチル、ブチルおよびエチルヘキシルから成る群か
ら選択される低級(C1−C10)アルキル基である。最も好ましくは本発明の接着
剤ポリマーマトリックスは、Rが2-エチルヘキシル基であり、そしてコモノマー
がビニルアセテートであるポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る(約
3〜60重量/重量%)。接着剤ポリマーマトリックスは固体であり、そして寸法
的に安定であるが、好ましくは薄く、例えば約10〜約200ミクロン、好ましくは
約20〜約180ミクロン、そして最も好ましくは約30〜約150ミクロンの厚さである
。
ストラジオールおよびそれらの生物的に適合性のある誘導体から成る群から選択
されるエストロゲンを含んで成ることが好ましい。
湿潤剤/可塑剤または浸透性調節剤を含んで成る。製薬業界で知られている通例
の湿潤剤/可塑剤を使用することができる。好ましくは湿潤剤/可塑剤は可塑剤
である。最も好ましくはこれは約50,000の分子量を持つポリビニルピロリドン/
ビニルアセテートである。湿潤剤/可塑剤の包含は、ポリマーマトリックスの強
度を制御するために役立ち、ならびに水分を調節する湿潤剤として作用する。接
着剤ポリマーマトリックス中への湿潤剤の包含は、TCDSが皮膚表面上の水分を吸
収し、これが次に皮膚の刺激を減らし、そしてTCDSの長期使用中(7日間のよう
な)にTCDSが落ちることを防止するために役立つ。使用する湿潤剤/可塑剤の量
は、好ましくは約0〜10.0である。より好ましくは使用する湿潤剤/可塑剤の量
は5%未満、例えば全接着剤ポリマーマトリックスの約1.0%となるだろう。
脂肪アルコールエステルおよび乳酸の低級(C1−C4)アルキルエステルの組み
合わせから成る。好ましくは強化剤はDMSOとラウリルラクテート(ニュージャー
ジー州、ベルビルのファン ダイクケミカル社(Van Dyk Chem.Co)からCeraphil
31として入手可能である)、乳酸エチルおよびカプリン酸、直鎖脂肪酸の混合物
である。カプリン酸はC10H20O2の実験式および172の分子量を有する。これは
米国特許第2,918,494号および同第2,964,546号明細書に記載されている。出願人
は皮膚浸透強化剤の独自な組み合わせ、特にカプリン酸を本発明で使用する接着
剤ポリマーおよび可塑剤に含めると、それぞれ約2:0:1:0.8〜6:1:1:0.8、好まし
くは4:1:1:0.8の特定の比率で接着剤ポリマーマトリックス中に均一に分散した
時に、分散されたエストロゲンおよびプロゲスチンを溶解するように作用し、こ
れによりTCDS中で溶解したホルモンの量が大いに増強され、これが大きな皮膚浸
透をもたらし得るという驚くべき知見を見いだした。出願人は好適な皮膚浸透強
化剤の組み合わせがTCDSの粘着性および接着も強化することを見いだした。皮膚
の浸透混合物は接着ポリマーマトリックス中に全マトリックスの約30%〜約60重
量/重量%までの効果的量で、そして好ましくはマトリックスの約43重量/重量
%で存在する。
ー層の表面に完全に接して配置される同じかまたは異なる接着剤ポリマーを用い
てさらなる接着剤層を形成することができる。この接着剤層は1以上の効果的な
経皮的吸収強化剤を含むこことができ、またはこれらの薬剤を含まなくてもよい
。
利用可能な任意の許容できる方法により形成することができる。望ましい接着未
満の接着を実現する必要があるならば、別に接着剤層の表面部分を適用すること
により皮膚浸透強化剤の濃度は、接着剤ポリマー層の部分で減少させることがで
き、この別の接着剤層では接着剤組成物はより低い濃度の皮膚浸透強化剤を有す
る。
とにより排卵を制御する方法を提供し、これにより中に含まれる該ホルモンが妊
娠を防止するために効果的な量で経皮的に投与される。
た接着剤ポリマーマトリックスを含んで成る経皮的避妊薬送達系(TCDS)、なら
びに皮膚浸透強化剤および接着剤ポリマーの組み合わせを対象とする。これは引
用により編入される米国特許第5,762,956号、'956特許'の明細書に記載された経
皮的避妊薬送達系の改良である。この'956特許'は、ポリエチレングリコールの
ようなポリオールおよびジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート(Ceraphil
31)のような乳酸の脂肪(C8−C20)アルコールエステル、乳酸の低級(C1
−C4)アルキルエステル、すなわちエチルラクテートのような皮膚浸透強化剤
の組み合わせを含んで成る溶液中でホルモン、好ましくは17-ベータ-エストラジ
オールおよびレボノルゲストレルを使用することを記載する。皮膚浸透強化剤は
典型的には2.5〜5:1:1から約4:1:1の重量比で存在する。強化剤混合物の総量は
、最高約10〜60重量/重量%ポリマーマトリックスであることができる。湿潤剤
および/または可塑剤、ポリエチレングリコールは、接着剤ポリマーマトリック
スの重量に基づきゼロから約24%の量で存在することができる。
の約1部が約75部のポリアクリレート接着剤ポリマーに加えられる。接着剤ポリ
マーはDuro Tak 87-2097である。'956特許'の経皮送達パッチは、20cm2のパッチ
を使用して21日間の期間にわたり血流中を測定した時、約300〜400pg/mlのレボ
ノルゲストレルを送達することが示された。
達を提供する。レボノルゲストレルのレベルは、避妊に必要な200〜600pg./mlの
レベルおよび'956特許'で記載された系により達成される400pg./mlのレベルを越
える。実際に、2000(Cmax)pg./mlより高いレベルが10cm2のパッチを使用した時
に本発明の系で達成され、これは'956特許'で示されるレベルの数倍の増加であ
る。さらに約35〜75pg/mlの範囲のエチニルエストラジオールのレベルにより女
性に効果的な避妊を提供する。本発明から生じるホルモンの血清レベルは、比較
的小さいパッチ、面積が7.5〜12.5cm2、好ましくは10cm2を使用することにより
得られ、これは使用者の利便性を強める。 裏層 裏層は接着剤ポリマーマトリックスのホルモンを不透性である任意の適当な材
料から作ることができる。裏層はマトリックス層のための保護カバーとして役立
ち、そしてまたは支持機能も提供する。この裏はホルモンを含有する接着剤ポリ
マーマトリックスのサイズと本質的に同じサイズとなるように、あるいは接着剤
ポリマーマトリックスの側を越えて延長できるか、またはホルモンを含有する接
着剤ポリマーマトリックス側(1つまたは複数)を覆い、そして裏層の延長部が
接着手段のための基材と成ることができる様式で外側に延長できるように形成す
ることができるような大きな寸法であり得る。長期の適用、例えば7日間の適用
には、微孔質および/または通気性の裏積層を使用して皮膚の水和または浸軟を
最少にできることが望ましいかもしれない。
ン、ポリウレタン、ポリビニルクロライド、ポリ(エチレンフタレート)のよう
なポリエステル、金属ホイル、そのような適当なポリマーフィルムの金属ホイル
積層等のフィルムである。好ましくは裏層に使用する材料はそのようなポリマー
フィルムとアルミニウムホイルのような金属ホイルとの積層である。そのような
積層では、積層のポリマーフィルムは通常、接着剤ポリマーマトリックスと接触
している。
できる。適当な厚さは、約10〜約300ミクロンである。好ましくはこの厚さは約
2〜約15ミクロン、より好ましくは約30〜約100ミクロンとなるだろう。 接着剤ポリマー層 一般に、生物学的に許容される接着剤ポリマー層を形成するために使用するこ
れらのポリマーは、制御された速度でホルモンが通過することができる積層フィ
ルムまたはコーティングを形成することができるものである。適当なポリマーは
生物学的そして医薬的に適合性があり、非アレルギー性で、しかもデバイスが接
触する体液または組織中で不溶性であり、しかも適合性がある。マトリックスの
溶解または腐食がホルモンの放出速度ならびに投薬単位が除去するために都合よ
く正しい位置に留まる能力に影響を及ぼすので、不溶性ポリマーの使用は避ける
べきである。
レン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリ
マー、エチレン/ビニルアセテートコポリマー、シリコーンエラストマー、特に
医用級のポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリア
クリレート、塩化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルクロライド−ビ
ニルアセテートコポリマー、架橋化ポリメタクリレートポリマー(ヒドロ−ゲル
)、ポリビニリデンクロライド、ポリ(エチレン テレフタレート)、ブチルゴ
ム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコール コポリマー、エチレ
ン−ビニルオキシエタノールコポリマー;シリコーンコポリマー、例えばポリシ
ロキサン−ポリカーボネート コポリマー、ポリシロキサンポリエチレン オキシ
ド コポリマー、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキ
サン−アルキレンコポリマー(例えば、ポリシロキサン−エチレンシランコポリ
マー)等;セルロースポリマー、例えばメチルまたはエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピル メチル セルロース、およびセルロースエステル;ポリカーボネー
ト;ポリテトラフルオロエチレン;等を含む。
ガラス転移温度を持つポリマーから選択するべきである。ポリマーは必ずしも必
要ではないが、室温で結晶化度を有することができる。架橋結合したノノマー単
位または部位をそのようなポリマー中に包含することができる。例えば架橋結合
したモノマーをポリアクリレートポリマーに包含することができ、これはブタジ
エンジアクリレートおよびジメタクリレート、トリメチロール プロパン トリメ
タクリレート等のようなポリオールのポリメタクリル酸エステルを含むポリアク
リレートポリマーに架橋結合モノマーの部位を提供する。そのような部位を提供
する他のモノマーには、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジアリル
マレート等を含む。
望ましい特性を提供するために十分な反復単位数を表し、そしてRはHまたはエ
チル、ブチル、2-エチルヘキシル、オクチル、デシル等のような低級(C1−C10 )アルキル基である。より好ましくは接着剤ポリマーマトリックスは、2-エチニ
ルヘキシルアクリレートモノマーおよび約50〜60重量/重量%のビニルアセテー
トをコモノマーとして含んで成るポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成
る。本発明の使用において適当なポリアクリレート接着剤コポリマーの例は、限
定するわけではないがニュージャージー州、ブリッジウォーターのナショナル
スターチ アンド ケミカル社(National Starch and Chemical Co.,)によりDur
o Tak 87-4098の商標名で販売されているものであり、これは特定の割合のビニ
ルアセテートコモノマーを含んで成る。 A.ホルモン 接着剤ポリマーマトリックス中に分散され得る具体的なホルモンには、排卵を
制御し、そして経皮的に投与することができる任意のホルモンを含む。長期間、
典型的には7日間、そして好ましくは1週間にわたり比較的安定した速度でホル
モンの放出を制御することにより、個体には長期間にわたり排卵を制御する量の
ホルモンを安定に注入する利益が提供される。好ましくは使用されるホルモンは
実際には両プロゲスチン成分とエストロゲン成分の組み合わせとなるだろう。
ルモンであり、そして本発明の適合可能な系により初めて望ましい毎日の速度で
経皮的に送達され、同時に現在好適なプロゲスチンである高度に活性なレボノル
ゲストレルが望ましい毎日の速度で経皮的に吸収される。エチニルおよびレボノ
ルゲストレルは適合性があり、そしてマトリックス層を形成するポリマー中に分
散され得る。通常は、1週間の治療に設計された経皮的投薬単位は、少なくとも
約20mcg/日でレボノルゲストレル(または他のプロゲスチンの同等に効果的な
量)、および10〜50mcg/日でエチニルエストラジオール(または他のエストロ
ゲンの同等に効果的な量)が送達されることが必要である。プロゲスチンの量は
排卵を抑制するために必要であると考えられ、そしてエストロゲンの量は正常な
女性の生理的および特性を維持するために必要であると考えられている。本発明
では、経皮的に送達されるレボノルゲストレルの量は好ましくは30mcgである。
1日以上で約1週間までについては1日あたり、10cm2の経皮的送達デバイスを
用いて、1日あたりむしろ20mcg。エチニルエストラジオールまたは均等物は、
1日あたり約10mcgから1日あたり約50mcgの速度で経皮的に送達される。
分に適合性がある場合、生物学的適合性の、経皮的に吸収され得る、そして好ま
しくは17-ベータ-エストラジオールに生物転換可能な17-ベータ-エストラジオー
ルの誘導体も使用することができる。そのようなエストラジオールの誘導体には
、エステル、モノ−もしくはジエステルのいずれかを含む。モノエステルは3-ま
たは17-エステルのいずれかであることができる。エストラジオールエステルは
、具体的説明としてエストラジオール-3、17-ジアセテート;エストラジオール-
3-アセテート;エストラジオール-17-アセテート;エストラジオール-3,17-ジバ
レレート;エストラジオール-3 バレレート;エストラジオール-17バレレート;
3-モノ、17-モノおよび3,17-ジピビレートエステル;3-モノ、17-モノおよび3,1
7-ジプロピオネートエステル;3-モノ、17-モノおよび3,17-ジ-シクロペンチル-
プロピオネートエステル;対応するシピオネート、ヘプタノエート、ベンゾエー
ト等のエステル;エチニルエストラジオール;エストロン;および他のエストロ
ゲン系ステロイドおよび経皮的に吸収可能なそれらの誘導体を含む。
よびエストラジオール-17-バレレートの組み合わせ、またはさらにエストラジオ
ール-17-バレレートおよびエストラジオール-3,17-ジバレレートの組み合わせを
使用して有益な結果を得ることができる。望ましい結果を得るために、例えばエ
ストロゲン系ステロイド成分の総重量に基づき15〜80%の各化合物分が求められ
得る。他の組み合わせを使用して、処置する患者の体内の所望の吸収および17-
ベータ-エストラジオールのレベルを得ることもできる。
ある。レボノルゲストレルは、プロゲスチンがエチニルエストラジオールおよび
それらの特定の誘導体によるよりも一層低い程度の経皮吸収をしばしば示すこと
から重要な因子である体重−用量基準で有力なプロゲスチンである。一部または
全部として使用できる他のプロゲスチンは、ノルゲストリル、ノルゲスチネート
、デソゲストリル、ゲストデン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ヒドロ
ゲステロン、二酢酸エチノジオール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢
酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、プロゲステロン、酢酸メ
ゲステロール、ゲストゲン、および生物適合性であり、経皮的に吸収可能な特定
の他のもの、経皮的に吸収されるプロゲステロンの生物適合性誘導体、望ましく
は経皮的に吸収された後に元のプロゲスチンに生物転換可能なそのような誘導体
を含む。プロゲスチンおよびエストロゲンホルモンは、互いに高度に適合性を有
するべきである。
用できる他の薬剤と、または所望の排卵制御の目的と適合する他の材料との混合
物状でも使用することができる。すなわち適当な場合にはエーテル、エステル、
アミド、アセタール、塩等の単純に薬理学的に許容される誘導体を使用してもよ
い。場合によりそのような誘導体が実際には好適であり得る。
接着剤ポリマーマトリックスの作成において同時に通常どおり分散または溶解す
るか、あるいは別々に分散または溶解してもよい。 B.湿潤剤/可塑剤 好ましくは可塑剤/湿潤剤または浸透強化剤が、接着剤ポリマーマトリックス
中に分散される。可塑剤/湿潤剤は製薬産業で使用する通例の可塑剤、例えばポ
リビニルピロリドンでよい。好ましくは約50,000の分子量を有するポリビニルピ
ロリドン/ビニルアセテートを本発明に使用することができる。ポリビニルピロ
リドン/ビニルアセテートは、ポリマーマトリックスの硬度を制御するために作
用する可塑剤、ならびに配合物の水分含量を調節するために作用する湿潤剤の両
方として作用する。配合物中に湿潤剤を包含すると、投薬単位が皮膚の表面上の
水分の吸収を可能とし、これは次いで皮膚の刺激を減らし、そして送達系の接着
剤ポリマー層が落ちることを防止するのに役立つ。好ましくは可塑剤および/ま
たは湿潤剤は、ニュージャージー州、ヴァインのISPインターナショナル スペシ
ャリティー プロダクツにより供給されるPVP/VA S-630であり、ここでPVPは全混
合物の重量の約60重量%の量で存在し、そしてビニルアセテートは約50%の量で
存在する。
着剤ポリマーマトリックスの重量に基づきゼロから約10(重量)パーセントで変
動することができる。好ましくは使用する可塑剤/湿潤剤の量は5%未満である
。
動するポリビニルピロリドン/ビニルアセテート含量を含む水溶液として加える
ことができる。 C.皮膚浸透強化剤 経皮的送達系から放出される薬剤分子は、皮膚の各層に浸透できなければなら
ない。薬剤分子の浸透速度を上げるために、経皮的薬剤送達系は特に皮膚の最外
層、分子の浸透に対して最大の抵抗を提供する角質層の浸透性を上げることがで
きなければならない。これに関して、本発明は皮膚浸透強化剤の新規な組み合わ
せを採用する経皮的避妊薬送達系を提供する。この皮膚浸透強化剤の新規な組み
合わせが、浸透するエストロゲンおよびプロゲスチンの十分な流入を提供する。
皮膚浸透強化剤はまた、経皮的避妊薬送達系から放出されるエストロゲンおよび
プロゲスチンの所望する量を達成し、そして次いで身体に送達されて望ましい避
妊効果を生成するためにこれらホルモンの望ましい浸透速度比を提供する。
メチルスルホキシド、ラウリルラクテート(Ceraphil 31)のような乳酸の脂肪(
C8−C20)アルコールエステル、乳酸の低級(C1−C4)アルカノールエステ
ル、すなわちエチルラウレートおよびカプリン酸の混合物である。さらにこれら
の皮膚浸透強化剤は2.0:1:1:0.8〜6:1:1:0.8、好ましくは約4:1:1:0.8の重量比
で存在することが好適である。強化剤混合物の総量は、ポリマーマトリックスの
約10〜60重量/重量%、好ましくはアクリレートコポリマーを使用する時に約43
重量/重量%である。 TCDSパッチの作成 ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスの作成において、これまでに
記載した式のポリアクリレート接着剤ポリマーが好ましく使用される。ホルモン
はホルモン投薬用量および各投薬単位に望まれる処置の期間により決定される量
で加えられる。例えば1部の全ホルモンをポリマーマトリックスの作成に使用す
る約75部のポリアクリレート接着剤ポリマーに十分に加えることができると判明
した。
ンをポリビニルピロリドン/ビニルアセテートおよび皮膚浸透強化剤の組み合わ
せを含んで成る溶液中に溶解または分散させる。より好ましくは強化剤の組み合
わせおよび可塑剤溶液を合わせ、ホルモンをそれに加え、そして混合に供する。
使用する強化剤の量は、部分的には送達されるホルモンの速度に依存する。一般
に接着剤ポリマーマトリックス溶液の重量に基づき、約10〜約60パーセントの皮
膚浸透強化剤の組み合わせが好ましい。より好ましくは、約40〜約45%の皮膚浸
透強化剤の組み合わせを使用する。ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリッ
クスは、送達される望ましい投薬量よりも幾らか過剰な分散したホルモンを含む
ことが好適である。好ましくはこの過剰量は、所望される投薬用量の約5.0〜約5
0倍である。より好ましくはこの過剰量は、経皮的に吸収される所望される投薬
用量の約10〜約25倍である。
VA)溶液中に分散されたホルモンの溶液に加えられる。次いでポリアクリレート
接着剤コポリマーおよびPVP/VA/強化剤/ホルモン溶液の混合物は、高トルクミキ
サーを使用して徹底的に混合して、ポリアクリレート接着剤コポリマー中に均一
なホルモンの分散液または溶液を形成する。この組成物を脱気するまで、すなわ
ち少なくとも1時間から24時間静置させる。
タ州、セントポールの3M社のScotch Pak 1109のような裏層材料に適用し、そ
して続いて60℃で15分間、乾燥させる。乾燥した接着剤ポリマーマトリックスは
次いで同じサイズの1片の剥離ライナー(ミネソタ州、セントポールの3M社のS
cotch Pak 1012のような)に重ねて、経皮的避妊薬送達系を形成する。次いで生
成した接着剤ポリマーマトリックスシートは鋼製の罫線ダイおよび油圧プレスを
使用して切断して、所望の形状およびサイズを有するパッチを形成する。ディス
クは一般に約100cm2の面積を越えるべきではない。好ましくはディスクは約5〜
100cm2、より好ましくは約8〜約80cm2となるだろう。より好ましくはディスク
は約10〜約60cm2となるだろう。比較的サイズが小さく、それでも高レベルのホ
ルモンを分散することができる10cm2のディスクが好ましい。ディスクの形状は
変動することができ:それらは円形、正方形、長方形または他の形状であること
ができる。生成した経皮的避妊薬送達系の単位剤形は、経皮的処置に適用されま
で紙および/またはホイルパウチのような保存のために適切な包装中に入れられ
る。
具体的に説明する。
。十分な量の表Aの材料を使用して、表Bの量の仕上げられた組成を得る。表B
はコートそして乾燥された本発明およびこの実施例で使用するTCDSパッチ配合物
の仕上げた接着剤ポリマーマトリックスを示する。
エチルラウレートおよびカプリン酸を4:1:1:0.8の重量比で含む。Ceraphil 31は
ニュージャージー州、ベルヴィルのファン ダイク、マリンクロド(Mallinkrodt
)部により製造されているラウリルラクテート(2-ヒドロキシ-プロパン酸、ド
デシルエステル)の商標名である。カプリン酸は多くの供給源から市販されてい
る。Duro Tak 87-4098は、ニュージャージー州、ブリッジウォーターのナショナ
ル スターチ アンド ケミカル社により製造されたポリアクリレート接着剤ポリ
マー溶液の商標名である。上記に示したコーティング溶液では、材料は乾燥した
仕上げたマトリックスを得るために好適な量で示すが、その量は使用に適するよ
うに仕上げられ、乾燥されたマトリックス組成を得るために当業者により修飾さ
れ得ることを限定するものではない。意図する結果を達成するために十分な量の
コーティング溶液の材料を使用し、したがって当業者により変動し得る。乾燥し
たマトリックス組成では、重量百分率に対する最終重量の調整も当業者により行
うことができ、それでも生成物は効果的であり得る。例えばエチニルエストラジ
オールおよびレボノルゲストリルの量は、プラスマイナス.5重量/重量%まで変
動することができ、PVP/VA S-630の量は0〜約10重量/重量%で変動してよく、
皮膚浸透強化剤の組み合わせの量は、約10%〜約60重量/重量%ので変動してよ
く、そしてすべての材料に関して全100%に達するために必要な量であるDuro Ta
k 87-4098の量は、約30%〜約60重量/重量%の範囲でよい。
り、そしてガラス瓶に入れた。他の賦形剤を加え、そして瓶はホルモンおよびPV
P/VA-S630が溶解するまで手で振盪する。Duro Tak 87-4098(33%の固体含量)
接着剤ポリマー溶液を加え、そして瓶を密閉した。瓶は室温で3時間、約200rpm
で磁気撹拌棒を使用して撹拌して、均一溶液を形成した。瓶を少なくとも1時間
、または気泡が消えるまで静置した。
、そして続いて60℃で15分間、研究室のコーティング/乾燥機(スイス、ワーナ
ーマチスによるモデルLTSV/LTH)を使用して乾燥させた。乾燥後、接着剤ポリマ
ーマトリックスは約100マイクロメーターの厚さになった。
ミネソタ州、セントポールの3M社のScotch Pak 1012のような)に重ねてTCDS
のシートを形成した。このシートは、鋼製の罫線ダイおよび4000psiの油圧プレ
スを使用して10cm2のTCDSパッチに切断した。各10cm2のTCDSパッチは個別に紙/
ホイルパウチ中に包装し、そして4℃の冷蔵庫で保存した。 実施例2 イン−ビトロ浸透実験 エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストリルの両方の所望の皮膚浸透
速度が実施例1に記載したTCDSパッチ配合物により達成されるかどうかを確認す
るために、製造したパッチは、バリラ-チェーン(Valia-Chien)の並列型皮膚浸透
セルシステム(クラウンガラス社(Crown Glass Co.)、ブランチバーグ、ニュー
ジャージー州)でヒトの死体の皮膚を使用したイン−ビトロの薬剤浸透実験に供
した。拡散セルのレセプター区分から取ったサンプルを高性能液体クロマトグラ
フィーにより分析した。
皮膚浸透プロフィールを確立し、そして図2に示す。各薬剤の皮膚浸透流入は、
続いて浸透プロフィールの安定状態から算出した。イン−ビトロ実験の結果に基
づき、約60mcg/日のレボノルゲストリルおよび30mcg/日のエチニルエストラジオ
ールが実施例1で作成した10cm2のTCDSパッチから送達されると測定された。レ
ボノルゲストリルおよびエチニルエストラジオールのイン−ビトロ皮膚浸透速度
は、それぞれ0.25mcg/cm2hrおよび0.13mcg/cm2hrと予想された。 実施例3 真皮毒性試験 開発したTCDSパッチ配合物が皮膚に刺激感応性を引き起こす可能性を調査する
ために、3週間の真皮毒性試験を行った。全部で49匹のHartleyモルモットをこ
の実験では使用した。試験後、各パッチ適用の調査をした。このTCDS配合物のパ
ッチは、完全な皮膚上で試験した。 動物を対象とした皮膚刺激および刺激感応化試験 予備的な刺激実験、続いてBuehler刺激感応化試験を新規のTCDS配合物につい
て行った。試験品、TCDSパッチがアルビノのモルモットへの上皮膚(epicutaneo
us)適用後にアレルギー性皮膚反応を生じる可能性について、対照パッチ(強化
剤を含むか、または含まない)、および投薬を受けていない未処置群とを比較し
て評価した。試験したTCDSパッチは1cm2および2cm2であり、これは重量による
ヒトの投薬用量の12.5〜25.0倍であると予想される(モルモットについては0.4k
g、ヒトについては50kg)。皮膚の刺激および刺激感応化試験の結果は、試験動
物のいずれもが対照群および投薬を受けていない未処置群と比べて、導入期の後
の攻撃暴露で紅斑および水腫スコアを現さないことから、TCDSパッチ配合物は皮
膚の刺激感作物であるとは考えられないことを示した。有意な反応性(100%)
が陽性対照群で観察された。サンプルは試験品、強化剤を含むアクリル系接着剤
マトリックス中にレボノルゲストリルおよびエチニルエストラジオールを含む1
cm2の透明な経皮パッチから成った。対照品は、強化剤を含む、または含まない
酢酸アクリル系アセテートマトリックスを有する1cm2のサイズの透明の経皮パ
ッチであった。陽性対照品は、ジニトロクロロベンゼン(DNCB)を有するパッチ
であった。 予備刺激実験 予備刺激実験は、各群3匹の動物を含む3群に分けた全部で9匹の事前に暴露
していない動物で行った。この期間は導入期の開始前に行った。群の取り合わせ
は、6時間、皮膚に1sq.cmのパッチ、2sq.cumのパッチまたは非-活性パッチの
いずれかを適用して(以下に記載するパッチ法による)処置した3匹の動物であ
った。
。
級分けした。パッチの適用時間(6時間)ならびに刺激感応化に関する処置は、
この刺激実験から測定した。いずれの動物も刺激の兆候を示さなかったので、導
入および攻撃期を、試験条件および6時間の暴露期間を用いて行った。 導入期 実験群用のパッチは試験品を直接皮膚に適用し、そしてガーゼパッドで覆うこ
とにより準備した。パッチはその場所に閉鎖用の包帯で維持した。
チテープを用いてやさしく除去した。残渣を洗い流すために水は使用しなかった
。
ットを、試験品を用いた導入および刺激感応実験の各群で使用した。5匹のメス
の動物を陽性対照群、および未処置および陰性対照群で使用した。試験品は3週
間連続して1週間に1回(0、7、14日)、動物の片側に適用した。
.1%濃度で同様の様式で適用した。3つの対照群をこの実験で使用した。
skin)部位を剃った。
行った。この皮膚を試験品に6時間暴露した。1つのバージン部位を1匹の動物
について準備した。
の背中を剃った。剃り上げてから少なくとも2時間後、試験部位を紅斑および水
腫について調査した。皮膚反応は、表1に記載した4点の尺度に従い採点した。
級に分けた。
しなかった。実験の終わりに、すべての動物を二酸化炭素(CO2)の吸入により
屠殺した。 投薬用量 予備刺激 試験対照品を適量に分け、そして投与した。それぞれ3匹の動物を1×1 sq.
cm、2×1 sq.cmまたは2×非活性パッチのいずれかに6時間暴露した。 導入および攻撃期 試験および対照品は、導入および攻撃の両方で皮膚に直接適用した。20匹のメ
スの動物を試験品について使用した。投薬を受けていない未処置動物は導入しな
かった。
。攻撃に関して、実験動物は28日に試験品の1用量に暴露し;対照動物は対照パ
ッチに暴露し、そしてアセトン中0.05%のDNCBは陽性対照動物を攻撃するために
使用した。5匹の動物を未処置および対照群として使用した。5匹の動物は陽性
対照群として使用した。 評価データ 試験品は表1に記載したように、発生率および観察された応答の重篤度に従い
等級を付けた。
は存在しなかった。 臨床的所見 実験中、いかなる動物においても毒性の明らかな兆候は証明されなかった。 導入期 紅斑または水腫の兆候は導入採点期を通して試験または対照動物に存在しなか
った。陽性対照中の2匹の動物が、2回目の導入を適用した後に紅斑および水腫
の兆候を示した。未処置群は導入しなかった。結果を表2に示す。
たは水腫の兆候は、未処置群で示されなかった。陽性対照群の動物が、紅斑およ
び/または水腫の兆候を示した。結果を表3に示す。
ベースライン期間、続いて3回の処置期間および1回の回復期間から成る。各期
間は女性個体の1月経周期である。 実験計画 子供を持つ年齢の130人以上の中国人女性を集め、スクリーニングし(包含/
排除基準に基づき)、そして彼女達から124名をこの試験に許可した。
験群に入れた。群A、BおよびCの個体は、それぞれ毎週、1片の7.5cm2、10.0
cm2および12.5cm2のTCDSパッチを、3回の各処置期間ごとに連続して3週間受け
取った。ベースラインおよび回復期間中、すべての個体は連続する3週間のパッ
チに対応するサイズのプラセボパッチのみを受け取った。各試験期間の4週目に
、どの処置群でも個体によりパッチが擦り切れることはなかった。 採血 採血計画に従い、全部で57の血液サンプル(サンプルあたり約10ml)を、5カ
月の試験中に各個体から採取した。3回の処置周期中、15サンプルはパッチを付
けている21日間ずっと採取した。3回目の処置周期の終わりに、5つのさらなる
血液サンプルをパッチを除去してから24時間内に採取し、これにより薬剤の薬物
動態の排除を試験することができる。血清サンプルは冷凍庫で凍結保存した後、
それらの薬物およびホルモンレベルに関する分析に供した。 ホルモン分析 レボノルゲルトレル(LNG)、エチニル エストラジオール(EE)ならびに黄
体ホルモン(LH)、プロゲステロン(P)およびエストラジオール(E2)の血清
レベルを、ラジオ−イムノアッセイ法により分析した。 超音波測定 小胞サイズおよび子宮内膜の厚さを、NRIFPでの5カ月間の試験中に各個体に
ついて全部で45回(期間毎に9回)、B−型超音波により測定した。 避妊効力の評価 すべての個体には試験期間中に性的交渉の可能性がある場合は障害−型の避妊
薬を使用するように頼んであるので、TCDSの避妊薬の効力を正確に評価すること
は不可能である。しかしホルモンの分析および超音波測定は、避妊薬を摂取して
いる女性に関する妊娠の防止に関与する2つの可能なメカニズムと広く考えられ
て来た排卵阻害および着床防止を調査者が客観的に評価することを可能とする。
子宮頸部/膣流体の濃厚化のような他の機能を解明することも重要であり、LNG
を含有する避妊薬を摂取する女性により達成される所望の高い避妊効果(理論的
には99%以上)に主要な役割を果たすことができる。 結果
副作用は、臨床調査者により「軽度」と記載される。 D)子宮の異常出血 ステロイドホルモン剤を含む避妊薬を摂取し始めた女性について、不規則かつ
散発性の出血はよくある現象である。経口ピルの場合、この現象は3カ月後には
徐々に減るだろう。以下の表は新規TCDSパッチを使用するこの臨床試験に参加し
た女性に関する子宮の異常出血の結果をまとめたものである。
初期には高い割合で子宮の異常出血を引き起こし、そして試験の1から3カ月で
徐々に低下することを示唆している。子宮の異常出血を経験した女性の割合は、
投薬量を増すと低下する(7.5cm2/週から12.5cm2/週)。以前のTCDSパッチを
使用した女性の割合と比較すると(これには約70%の異常出血がある)、新規TC
DS配合物は大きな改善を示す。 E)超音波測定 妊娠する可能性を示す個体の小胞サイズおよび子宮内膜厚に関する超音波測定
の結果を以下の表にまとめる:
両方でなければならない。 F)LNGおよびEEの血清プロフィール 図3から8は、各処置群のLNGおよびEEの血清レベルを表す。この新規TCDS配
合物により達成されるLNGのレベルは、女性の効果的避妊に必要と考えられるレ
ベル(200〜600pg/ml)を越えた。さらに本発明のTCDS配合物により達成されるL
NGのレベルは、'956特許の以前のTCDS配合物により達成されるレベル(少なくと
も約400pg/ml)より一層高い。臨床試験の第1周期中レボノルゲルトレルのの最
大平均血清濃度および曲線下面積を比較することにより、新規配合物は古い配合
物よりもそれぞれ7.1および7.6倍の改善を示す。
レベルを示す。A群の個体は10cm2の直径のパッチを使用した。この結果は、図
7に示す1カ月目の試験で示されたLNGのレベルと比較する。
である35〜75pg/mlの範囲である。
つで)を、表3にまとめる。これらのAUCから、新規TCDS配合物でこの臨床試験
中に、使用者に大変高い生物学的利用性が達成された。
より編入する。具体的説明により本発明の特定の好適な態様のみを示し、そして
記載したが、多くの修飾が当業者により作成され、したがって本発明の精神およ
び範囲内にあるそのようなすべての修飾を網羅することを意図するものと理解さ
れることを望む。
体的説明である。
ル エストラジオールおよびレボノルゲルトレル両方のインビトロ皮膚浸透プロ
フィールをグラフで示す。
ら得られたエチニル エストラジオールレベルの血清プロフィールをグラフで示
す。
ら得られたエチニル エストラジオールレベルの血清プロフィールをグラフで示
す。
から得られたエチニル エストラジオールレベルの血清プロフィールをグラフで
示す。
ら得られたレボノルゲルトレルの血清プロフィールをグラフで示す。
ら得られたレボノルゲルトレルの血清プロフィールをグラフで示す。
から得られたレボノルゲルトレルの血清プロフィールをグラフで示す。
。それらの系には排卵を制御するか、または望まない妊娠を防止するために設計
された女性個体に接着させるために適合した経皮的吸収投薬単位を含む。さらに
本発明はマトリックス層に効果的な投薬用量のエストロゲン、好ましくはエチニ
ルエストラジオールおよびプロゲスチン、好ましくはレボノルゲストレルを溶解
またはミクロ分散(microdispersed)して有する一連の経皮的ポリマーマトリッ
クス投薬単位を適用する経皮系を利用することにより、排卵を制御する方法に関
する。この系は多くは皮膚に対して不透性である改良されたレボノルゲストレル
の送達速度を有するので、従来技術を応用したものである。改良された送達速度
により活性薬剤の皮膚浸透時間が短くなり、十分かつ妥当な避妊を提供するため
に血流中の高いホルモンレベルを可能とする。レボノルゲストレルの改良された
送達速度により、小さいサイズの経皮用パッチを使用することができる。
きである:最少の副作用、投与の容易さが増すこと、処置の迅速な終了および向
上した患者のコンプライアンス。最近では、排卵の制御を達成するために、ステ
ロイド系ホルモンを身体に長期かつ制御して投与することを提供するための埋め
込み可能な、子宮内の、頸部の、または膣の排卵制御送達系の開発にかなりの配
慮が払われてきた。しかしこれまでに開発された送達系のいずれも理想的でも副
作用が無いものでもないと考えられる。
バー層を開示し、リザーバー層は使用中に皮膚に接触する多数の区分を有し、そ
して場合により異なる医薬的治療薬を含み、可変速度の吸収を提供する。
、または含まないポリマーフィルムの積層である。さらに好ましくは裏層は約10
〜約300ミクロンの厚さを有する。好ましくはこの厚さは約20〜約150ミクロン、
そしてより好ましくは約30〜約100ミクロンとなるだろう。
ストラジオールおよびそれらの生物的に適合性のある誘導体から成る群から選択
されるエストロゲン、およびプロゲスチン、好ましくはレボノルゲルトレルまた はそれらの生物的に適合性のある誘導体 を含んで成ることが好ましい。
ルモンであり、そして本発明の適合可能な系により初めて望ましい毎日の速度で
経皮的に送達され、同時に現在好適なプロゲスチンである高度に活性なレボノル
ゲストレルが望ましい毎日の速度で経皮的に吸収される。エチニルおよびレボノ
ルゲストレルは適合性があり、そしてマトリックス層を形成するポリマー中に分
散され得る。通常は、1週間の治療に設計された経皮的投薬単位は、少なくとも
約20mcg/日でレボノルゲストレル(または他のプロゲスチンの同等に効果的な
量)、および10〜50mcg/日でエチニルエストラジオール(または他のエストロ
ゲンの同等に効果的な量)が送達されることが必要である。プロゲスチンの量は
排卵を抑制するために必要であると考えられ、そしてエストロゲンの量は正常な
女性の生理的および特性を維持するために必要であると考えられている。本発明 では、10cm2の経皮的送達デバイスを用いて、経皮的に送達されるレボノルゲス
トレルの量は、1日以上で約1週間までについては1日あたり20mcgよりはむし
ろ好ましくは1日あたり30mcgである。 エチニルエストラジオールまたは均等物
は、1日あたり約10mcgから1日あたり約50mcgの速度で経皮的に送達される。
り、そしてガラス瓶に入れた。他の賦形剤を加え、そして瓶はホルモンおよびPV
P/VA-S630が溶解するまで手で振盪する。Duro Tak 87-4098(33%の固体含量)
接着剤ポリマー溶液を加え、そして瓶を密閉した。瓶は室温で3時間、約200rpm
で磁気撹拌棒を使用して撹拌して、均一溶液を形成した。瓶を少なくとも1時間
、または気泡が消えるまで静置した。
算した。
たは水腫の兆候は、未処置群で示されなかった。陽性対照群の動物が、紅斑およ
び/または水腫の兆候を示した。結果を表3に示す。
Claims (30)
- 【請求項1】 経皮的に送達される排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチ
ンホルモンを実質的に不透性である裏層、および裏層に付着された接着剤ポリマ
ーマトリックスを含んで成る型式の改良された経皮的避妊薬送達系であって、改
良が重量百分率に基づき約0〜約10%の湿潤剤/可塑剤、それぞれ約2.0:1:1:0.
8〜約6:1:1:0.8の範囲の比率で存在するジメチルスルホキシド、乳酸の脂肪(C8 −C20)アルコールエステル、乳酸の低級(C1−C4)アルキルエステルおよ
びカプリン酸を含んで成る混合物である約10〜約60%の皮膚浸透強化剤の組み合
わせ物、および効果的量の排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを
含有する裏材料を含んで成り、該ホルモンがレボノルゲストレルについては該20
mcg/日そしてエチニルエストラジオールについては10〜50mcg/日の少なくとも
最少の効果的な毎日の用量を提供する上記の経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項2】 ポリマーマトリックスがポリアクリレート接着剤コポリマー
を含んで成る、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項3】 ポリアクリレート接着剤コポリマーが2-エチルヘキシルアク
リレートモノマーを含んで成る、請求項2に記載の経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項4】 ポリアクリレート接着剤コポリマーがさらに、約3〜60重量
/重量%のビニルアセテートを含んで成る、請求項3に記載の経皮的避妊薬送達
系。 - 【請求項5】 接着剤ポリマーマトリックスが約10〜300ミクロンの断面寸
法を有する、請求項4に記載の経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項6】 ポリアクリレート接着剤コポリマーが約20〜約70重量%の範
囲の量で存在する接着剤ポリマーマトリックスである、請求項2に記載の経皮的
避妊薬送達系。 - 【請求項7】 上記乳酸の脂肪アルコールエステルがラウリルラクテートで
ある、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項8】 上記乳酸の低級アルキルエステルがエチルラクテートである
、請求項7に記載の経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項9】 上記ジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート、エチルラ
クテートおよびカプリン酸がそれぞれ約4:1:1:0.8の比率で存在する、請求項8
に記載の経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項10】 上記エストロゲンホルモンが17-ベータ-エストラジオール
およびエチニルエストラジオールから成る群から選択され、そして上記プロゲス
チンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達
系。 - 【請求項11】 上記エストロゲンホルモンがエチニルエストラジオールで
あり、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項1
0に記載の経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項12】 エチニルエストラジオールが、少なくとも1日以上から約
1週間の期間に1日あたり、少なくとも約10mcg、しかし50mcg以下の速度で経皮
的に送達され、そしてレボノルゲストレルが少なくとも1日以上から約1週間の
期間に1日あたり、約30mcgの速度で経皮的に送達される、請求項11に記載の
経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項13】 上記湿潤剤/可塑剤がポリビニルピロリドン/ビニルアセ
テートである、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項14】 上記ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートが約60重量
/重量%の量で存在し、そしてビニルアセテートが約40重量/重量%の量でポリ
ビニルピロリドン/ビニルアセテート混合物中に存在する、請求項13に記載の
経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項15】 7.5cm2、10cm2および12.5cm2から成る群から選択される直
径を有するパッチを真皮上に使用する、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。 - 【請求項16】 パッチが10cm2の直径を有する、請求項15に記載の経皮
的避妊薬送達系。 - 【請求項17】 排卵制御の処置を望む個体の皮膚に: a)経皮的に送達される排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを実
質的に不透性である裏層;および b)重量百分率に基づき約0〜約10%の湿潤剤/可塑剤、それぞれ約2.0:1:1:0.
8〜約6:1:1:0.8のおよその比率で存在するジメチルスルホキシド、乳酸の脂肪(
C8−C20)アルコールエステル、乳酸の低級(C1−C4)アルキルエステルお
よびカプリン酸の混合物である約30〜約60%の皮膚浸透強化剤の組み合わせ、お
よび効果的量の排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを含んで成る
、該裏層に付着された接着剤ポリマーマトリックス、ここで月経周期の最初の約
3週間、続く月経周期、排卵制御を望む延長した期間、少なくとも最少の効果的
用量のレボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを提供するために該
ホルモンは少なくとも最少の効果的な該ホルモンの毎日の用量を提供して排卵制
御を行う、 を含んで成る経皮的避妊薬送達系を適用することによる排卵制御法。 - 【請求項18】 接着剤ポリマーマトリックスがポリアクリレート接着剤コ
ポリマーを含んで成る、請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 ポリアクリレート接着剤コポリマーが2-エチルヘキシルア
クリレートモノマーを含んで成る、請求項18に記載の方法。 - 【請求項20】 ポリアクリレート接着剤コポリマーがさらに、約10〜60重
量/重量%のビニルアセテートを含んで成る、請求項19に記載の方法。 - 【請求項21】 接着剤ポリマーマトリックスが約10〜300ミクロンの断面
寸法を有する、請求項20に記載の方法。 - 【請求項22】 ポリアクリレート接着剤コポリマーが、接着剤コポリマー
マトリックスの30〜約60重量%の範囲の量で存在する、請求項17に記載の方法
。 - 【請求項23】 上記乳酸の脂肪アルコールエステルがラウリルラクテート
である、請求項17に記載の方法。 - 【請求項24】 上記乳酸の低級アルキルエステルがエチルラクテートであ
る、請求項17に記載の方法。 - 【請求項25】 上記ジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート、カプリ
ン酸およびエチルラクテートがそれぞれ約4:1:1:0.8の比率で存在する、請求項
24に記載の方法。 - 【請求項26】 上記エストロゲンホルモンが17-ベータ-エストラジオール
、エチニルエストラジオールから成る群から選択され、そして上記プロゲスチン
ホルモンがレボノルゲストレルである、請求項17に記載の方法。 - 【請求項27】 上記エストロゲンホルモンがエチニルエストラジオールで
あり、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項1
7に記載の方法。 - 【請求項28】 エチニルエストラジオールが、少なくとも1日以上から約
1週間の期間に1日あたり、少なくとも約10mcg、しかし50mcg以下の速度で経皮
的に送達され、そしてレボノルゲストレルが少なくとも1日以上から約1週間の
期間に1日あたり、約30mcgの速度で経皮的に送達される、請求項27に記載の
方法。 - 【請求項29】 上記湿潤剤/可塑剤がポリビニルピロリドン/ビニルアセ
テートである、請求項17に記載の方法。 - 【請求項30】 上記ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートが接着剤ポ
リマーマトリックスの約0〜約10%の量で存在する、請求項29に記載の方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014532719A (ja) * | 2011-11-04 | 2014-12-08 | アジル・セラピューティクス・インコーポレイテッドAgile Therapeutics, Inc. | 経皮送達のための組成物および方法 |
JP2016503802A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-08 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | ホルモン及びその他の薬剤を経皮送達するための組成物及び方法 |
JP2016505006A (ja) * | 2012-12-28 | 2016-02-18 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7384650B2 (en) * | 1999-11-24 | 2008-06-10 | Agile Therapeutics, Inc. | Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system |
US7045145B1 (en) | 1999-11-24 | 2006-05-16 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal contraceptive delivery system and process |
DE10159120B4 (de) * | 2001-12-01 | 2006-08-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Steroidhormonhaltige transdermale therapeutische Systeme enthaltend Propylenglycolmonocaprylat und seine Verwendung |
PL219030B1 (pl) | 2003-02-21 | 2015-03-31 | Schering Ag | Transdermalny system terapeutyczny w postaci plastra odporny na działanie promieniowania UV |
JP2006525358A (ja) * | 2003-05-02 | 2006-11-09 | ドゥラメド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 長期周期避妊養生法を利用するホルモン治療の方法 |
UA84303C2 (ru) * | 2003-10-28 | 2008-10-10 | Новен Фармасьютикалз, Инк. | Система для трансдермальной доставки лечебного средства |
UA89766C2 (en) | 2003-12-12 | 2010-03-10 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Transdermal delivery system of gestodene |
US8668925B2 (en) | 2003-12-12 | 2014-03-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers |
US20050202073A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
US9205062B2 (en) | 2004-03-09 | 2015-12-08 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
CN1313084C (zh) * | 2004-11-05 | 2007-05-02 | 郑会义 | 一种透皮避孕药传送体系及制备方法 |
CN1318032C (zh) * | 2005-01-24 | 2007-05-30 | 浙江大学 | 炔雌醇透皮吸收贴片 |
US8962013B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-02-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber |
US20080075779A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-03-27 | Chappa Ralph A | Additives And Methods For Enhancing Active Agent Elution Kinetics |
GB0809905D0 (en) * | 2008-06-02 | 2008-07-09 | Secr Defence | A Transdermal drug delivery device |
WO2011048613A2 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-28 | Lyka Labs Limited | Emergency contraceptive |
US20110236462A1 (en) | 2010-03-28 | 2011-09-29 | Shaked Ze Ev | Intravaginal drug delivery device |
DE102010040299A1 (de) | 2010-09-06 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner) |
US10028858B2 (en) | 2011-07-11 | 2018-07-24 | Medicines360 | Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996015793A1 (fr) * | 1994-11-17 | 1996-05-30 | Toray Industries, Inc. | Preparation absorbable par voie percutanee |
US5762956A (en) * | 1996-04-24 | 1998-06-09 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal contraceptive delivery system and process |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3632740A (en) * | 1968-06-13 | 1972-01-04 | Johnson & Johnson | Topical device for the therapeutic management of dermatological lesions with steroids |
JPS5843368B2 (ja) * | 1980-10-30 | 1983-09-27 | 日東電工株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
US5023084A (en) * | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
EP0721348B1 (en) * | 1993-09-29 | 1999-09-01 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer |
PL181582B1 (pl) * | 1995-06-07 | 2001-08-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Plaster na skóre do zapobiegania owulacji u kobiety oraz plaster na skóre do przeprowadzania hormonalnej terapii substytucyjnej PL PL PL PL PL PL PL PL |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996015793A1 (fr) * | 1994-11-17 | 1996-05-30 | Toray Industries, Inc. | Preparation absorbable par voie percutanee |
US5762956A (en) * | 1996-04-24 | 1998-06-09 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal contraceptive delivery system and process |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014532719A (ja) * | 2011-11-04 | 2014-12-08 | アジル・セラピューティクス・インコーポレイテッドAgile Therapeutics, Inc. | 経皮送達のための組成物および方法 |
JP2016503802A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-08 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | ホルモン及びその他の薬剤を経皮送達するための組成物及び方法 |
JP2016505006A (ja) * | 2012-12-28 | 2016-02-18 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム |
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