JP2014532719A - 経皮送達のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はステロイドホルモンの経皮送達の分野に属する。
様々な接着剤マトリックス組成物がステロイドホルモンの経皮送達用に開発されている。例えば、米国特許第7,384,650号は、感圧接着剤(PSA)、湿潤剤、皮膚透過促進剤、エストロゲンおよびプロゲスチンを含む接着剤組成物を利用する経皮ホルモン送達システムを記載している。
本発明は、エストロゲンの非存在下でプロゲスチンの経皮送達用の経皮送達システムに有用なポリマーマトリックスに関する。
本発明はプロゲスチンのみのホルモン補充が有効である可能性がある患者にプロゲスチンホルモンを送達するのに有用であり、すなわち、エストロゲンの同時送達を伴い、または伴わずに、プロゲスチンを送達するのに有用である。本発明の態様では、プロゲスチン、特にレボノルゲストレルは抗酸化剤の組み込みによって安定化、すなわち分解から保護される。エチニルエストラジオール自体は抗酸化活性を有する一方、本発明では、エストロゲンが存在すると、医薬品有効成分ではない、例えばエチニルエストラジオールまたは他のホルモンではないさらなる抗酸化剤が経皮組成物に含まれることが意図されている。
経皮送達、すなわち皮膚を通じた全身送達用組成物は、プロゲスチン、抗酸化剤、皮膚透過促進剤、および担体を含む。組成物は必ずしもエストロゲンを含まず、含まない場合、「プロゲスチンのみの経皮組成物」と呼ばれてよい。組成物は任意に賦形剤、例えばゲル化剤、可塑剤、湿潤剤、および緩衝剤なども含む。組成物は、例えばゲル剤、軟膏剤、または噴霧剤として製剤化することができ、皮膚に適用することができ、または経皮送達装置、例えばパッチなどに含有することができ、その中に組成物を含有することができ、例えば半透膜によってリザーバーに含有することができ、または皮膚と直接接触し、すなわちリザーバー膜を必要としない程十分に堅いソフトポリマーマトリックスとして含有することができる。
本発明の実施に有用なプロゲスチンはデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル(etogestrel)、ゲストデン、ゲストゲン(gestogen)、17−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、3−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール(normegesterol)、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン(すなわち、ノルエチステロン)、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、19−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン(nestorone)、メトキシプロゲステロン、およびdl−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの2つ以上のいずれかの組み合わせを含む。特に興味深いのはレボノルゲストレル、ならびにノルエチンドロンおよびノルエチンドロン塩、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。レボノルゲストレルは重量−用量ベースで強力なプロゲスチンであり、その理由または他の理由で選択されてよい。プロゲスチンは、典型的には、経皮組成物の重量に基づいて(すなわち、wt%)0.1〜3%、0.2〜2.0%または0.5〜1.5%の濃度にて存在する。
本発明の実施に有用なエストロゲンは、限定されるものではないが、エチニルエストラジオール、17−β−エストラジオール、エストラジオール−3,17−二酢酸;エストラジオール−3−酢酸;エストラジオール17−酢酸;エストラジオール−3,17−ジバレレート;エストラジオール−3−バレレート;エストラジオール−17−バレレート;3−モノ−、17−モノ−および3,17−ジピビレートエストラジオールエステル;3−モノ−、17−モノ−および3,17−ジプロピオナートエストラジオールエステル;3−モノ−、17−モノ−および3,17−ジシクロペンチル−プロピオナートエストラジオールエステル、およびエストロンを含む。特に興味深いのはエチニルエストラジオールである。エストロゲンは、典型的には、経皮組成物の重量に基づいて(すなわち、wt%)0.1〜3%、0.2〜2.0%または0.5〜1.5%、例えば、0.5〜1%の濃度にて存在する。
プロゲスチンが皮膚を通過して血流に至るのを改善するために、多数の皮膚透過促進剤が用いられる。これらは、例えばアルコール;アルカノン;アミドおよび他の窒素化合物;1−置換アザシクロヘプタン−2−オン;胆汁酸塩;コレステロール;シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン;エーテル;飽和および不飽和脂肪酸;飽和および不飽和脂肪酸エステル;飽和および不飽和脂肪アルコールエステル;グリセリドおよびモノグリセリド;有機酸;ニコチン酸メチル;ペンタデカラクトン;ポリオールおよびそのエステル;リン脂質;スルホキシド;界面活性剤;テルペン;ならびにその組み合わせを含む。
多数の賦形剤が様々な目的のために経皮送達組成物に利用される。特に興味深いのは、湿潤剤および/または可塑剤として機能するポリマーである。製剤への湿潤剤の組み込みは、投与量単位が皮膚表面から水分を吸収することを可能にする、次いで皮膚刺激を減少させ、送達システムの接着剤ポリマーマトリックスが十分な持続時間接着し損なうことを防止する助けとなる。可塑剤/湿潤剤は医薬品産業で用いられる通常の可塑剤、例えばポリビニルピロリドン(PVP)であってよい。特に、PVP/酢酸ビニル(PVP/VA)コポリマー、例えば約50,000〜の分子量を有するものなどが、本発明における使用に適切である。PVP/VAはポリマーマトリックスの剛性を制御するよう作用する可塑剤、およびマトリックスの含水量を調節するよう作用する湿潤剤の両方の機能を有する。PVP/VAは、例えばPlasdone(登録商標)S−630コポビドン(インターナショナル・スペシャルティー・プロダクツ・インコーポレイテッド(ISP)、ウェイン、ニュージャージー州)であってよく、それは60:40のPVP:VAコポリマーであり、24,000〜30,000の分子量および106℃のガラス転移温度を有する。湿潤剤/可塑剤の量は、オーバーレイの接着の持続時間に直接的に関係する。
抗酸化剤は他の分子の酸化を防止または阻害する機能を有し、それら自身は酸化される。プロゲスチンとエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールの両方を含むポリマーマトリックスにおいて、エチニルエストラジオールは抗酸化剤として機能し、それによってプロゲスチンの酸化的分解を減少させる助けとなる。付加的な抗酸化剤の利用は、酸化的分解をさらに減少させる。プロゲスチンのみの組成物では、抗酸化剤の利用はさらに重要でありうる。
以下の表1に記載されている処方を用いたマスターブレンドを製造した。マスターブレンドを分け、表3に示しているエチニルエストラジオールまたは既知の抗酸化剤を添加した。次いで剥離ライナー上に各ブレンドを133g/m2の標的被覆重量で被覆し、60℃で乾燥させた。シートを積層し、15cm2のサンプルに切断し、2枚の剥離ライナーの間に配置し、袋に入れ、次いで80℃で保存した。表2に示している5つの時点でサンプルを評価した。
実質的に実施例1に記載されているレボノルゲストレル、透過促進剤、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、および感圧接着剤のマスターブレンドの6つのバッチに、0.02mgs/パッチ(各パッチは300mgsのマスターブレンドを含有する)〜1.7mgs/パッチ(該値1.7mgsは各パッチ内のレボノルゲストレルの量のモル当量を表す)の範囲の異なる量でBHTを加えた。
以下の試験バッチを製造し、記載されているように試験した。
a)レボノルゲストレル(2.6mg)を412mgのDuro Tak 87−4098(以下、「担体」)に溶解した。ドローダウンを行い、4日間および8日間80℃に加熱した。4日目および8日目に、加熱したサンプルについて残存しているレボノルゲストレルの量および分解物のパーセントを決定した。
b)レボノルゲストレル(2.6mg)および60mgのPVP/VAを412mgの担体に溶解した。ドローダウンを行い、4日間および8日間80℃に加熱した。4日目および8日目に、加熱したサンプルについて残存しているレボノルゲストレルの量および分解物のパーセントを決定した。
c)レボノルゲストレル(2.6mg)、1.71mgのBHTおよび60mgのPVP/VAを412mgの担体に溶解した。ドローダウンを行い、4日間および8日間80℃に加熱した。4日目および8日目に、加熱したサンプルについて残存しているレボノルゲストレルの量および分解物のパーセントを決定した。
d)1.14mgのBHTを加えた以外は、c)に記載されている手順と同一の手順を行った。
バッチ製剤は表6に要約している。
透過促進剤、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、感圧接着剤、および以下のような様々な量のレボノルゲストレル(LNG)およびBHTを含む経皮送達パッチを製造した:
ロット1:LNG(2.17mg、0.87wt%)−12.5cm2パッチ;
ロット2:LNG(2.6mg、0.87wt%)+BHT(1.712mg、0.57wt%)−15cm2パッチ;
表11に示しているように、7つの経皮組成物(それぞれ、乾燥後、およそ164.8mgのDuro Tak(登録商標)87−4098および2.6mgのレボノルゲストレル(LNG)を含み、PVP/VAおよびDMSOを含み、または含まない)を製造し、ポリアクリレートPSA、PVP、およびDMSOの酸化効果を試験した。
表13に記載している処方を用いたマスターブレンドを製造した。次いでマスターブレンドを分け、表14に示すようにBHTを添加した。次いで各試験ブレンドを200g/m2の標的被覆重量で剥離ライナー上に被覆し、2300rpmのファン回転速度を用いて60℃で17.5分間乾燥させた。次いでシートを積層し、15cm2のサンプルに切断し、2枚の剥離ライナーの間に配置し、袋に入れ、次いで80℃で保存した。0日目、4日目、および8日目にサンプルを評価した。
Claims (52)
- a)担体
b)プロゲスチン
c)皮膚透過促進剤、および
d)抗酸化剤
を含むプロゲスチンの経皮送達用組成物であって、プロゲスチンの分解に寄与する成分を含み、該成分が有機溶媒、ポリビニルピロリドン(PVP)、またはPVPコポリマーの1つ以上である組成物。 - 担体がポリマー感圧接着剤である、請求項1に記載の組成物。
- プロゲスチンの分解に寄与する成分がPVP、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル(PVP/VA)、またはジメチルスルホキシド(DMSO)の1つ以上であり、かつ、抗酸化剤がエストロゲンではなく、またはエストロゲンに加えて付加的成分を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- プロゲスチンがデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル(etogestrel)、ゲストデン、ゲストゲン(gestogen)、17−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、3−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール(normegesterol)、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン(すなわち、ノルエチステロン)、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、19−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン(nestorone)、メトキシプロゲステロン、またはdl−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの2つ以上のいずれかの組み合わせである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- プロゲスチンがレボノルゲストレルまたは酢酸ノルエチンドロンである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗酸化剤がビタミンA、C、D、およびE、カロテノイド、フラバノイド、イソフラバノイド、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、グルタチオン、リコペン、没食子酸およびそのエステル、サリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド、界面活性剤、ならびにそのいずれかの組み合わせから選択される、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピル、ビタミンCおよびE、Irganox1010、Irgafos168もしくはBHT、または該抗酸化剤の2つ以上のいずれかの組み合わせである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗酸化剤が1つ以上のフェノール系抗酸化剤を含む、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗酸化剤がBHT、ペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート)、またはトリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイトである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- ポリマー担体がポリアクリレート接着剤、ポリイソブチレン接着剤、およびシリコーン接着剤から選択される感圧接着剤(PSA)である、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- PSAがフリーラジカル重合によって重合される、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- PSAがポリアクリレート接着剤である、請求項11に記載の組成物。
- PSAが2−エチルヘキシルアクリレートコモノマーを含む、請求項12に記載の組成物。
- ポリアクリレート接着剤が約50〜60%w/wの酢酸ビニルコモノマーをさらに含む、請求項12に記載の組成物。
- 皮膚透過促進剤がアルコール;アルカノン;アミドおよび他の窒素化合物;1−置換アザシクロヘプタン−2−オン;胆汁酸塩;コレステロール;シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン;エーテル;飽和および不飽和脂肪酸;飽和および不飽和脂肪酸エステル;飽和および不飽和脂肪アルコールエステル;グリセリドおよびモノグリセリド;有機酸;ニコチン酸メチル;ペンタデカラクトン;ポリオールおよびそのエステル;リン脂質;スルホキシド;界面活性剤;テルペン;ならびにその組み合わせの1つ以上を含む、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 皮膚透過促進剤が有機溶媒を含む、請求項15に記載の組成物。
- 有機溶媒がDMSOである、請求項16に記載の組成物。
- 皮膚透過促進剤がDMSO、ヒドロキシ酸の脂肪(C8−C20)アルコールエステル、ヒドロキシ酸の低級(C1−C4)アルキルエステル、およびC6−C18脂肪酸の1つ以上を含む、請求項15に記載の組成物。
- 皮膚透過促進剤がDMSO、乳酸ラウリル、乳酸エチル、およびカプリン酸の1つ以上を含む、請求項18に記載の組成物。
- 湿潤剤をさらに含む、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 湿潤剤がPVPまたはPVP/VAである、請求項20に記載の組成物。
- プロゲスチンが組成物の重量に基づいて0.1%〜3.0%、0.2%〜2.0%または0.5%〜1.5%の濃度にて存在する、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 皮膚透過促進剤が組成物の重量に基づいて1%〜50%または2%〜40%の濃度にて存在する、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗酸化剤がBHTである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- BHTがホルモンの重量に基づいて10%〜500%、20%〜200%、または50%〜150%の濃度にて存在する、請求項24に記載の組成物。
- エストロゲンを含まない、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗酸化剤がペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート)またはトリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイトである、前述の請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- a)前述の請求項のいずれか1項に記載の経皮組成物であって、PSAを含み、かつ、皮膚接触面および非皮膚接触面を有する組成物;
b)経皮組成物の皮膚接触面に隣接した剥離ライナー;ならびに
c)非皮膚接触面に隣接した支持層
を含む経皮薬物送達装置。 - プロゲスチンのみの経皮送達組成物の安定性を改善する方法であって、組成物が酸化剤を含み、エストロゲン以外の抗酸化剤を組成物に加えることを含む方法。
- 酸化剤が有機溶媒、PVP、またはPVPコポリマーの1つ以上である、請求項29に記載の方法。
- 組成物がPSAを含む、請求項30に記載の方法。
- プロゲスチンがデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル(etogestrel)、ゲストデン、ゲストゲン(gestogen)、17−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、3−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール(normegesterol)、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン(ノルエチステロン)、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、19−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン(nestorone)、メトキシプロゲステロン、およびdl−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの2つ以上のいずれかの組み合わせである、請求項30または31に記載の方法。
- プロゲスチンがレボノルゲストレルまたは酢酸ノルエチンドロンである、請求項29、30、31、または32に記載の方法。
- 抗酸化剤がビタミンA、C、D、およびE、カロテノイド、フラバノイド、イソフラバノイド、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、グルタチオン、リコペン、没食子酸およびそのエステル、サリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド、フェノール類ならびに界面活性剤、ならびに該抗酸化剤の2つ以上のいずれかの組み合わせから選択される、請求項29、30、31、32、または33に記載の方法。
- 抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピル、ビタミンCおよびE、Irganox1010、Irgafos168もしくはBHT、または該抗酸化剤の2つ以上のいずれかの組み合わせである、請求項29、30、31、32、または33に記載の方法。
- ポリマー担体がポリアクリレート接着剤、ポリイソブチレン接着剤、およびシリコーン接着剤から選択されるPSAである、請求項29、30、31、32、33、34または35に記載の方法。
- PSAがフリーラジカル重合によって重合される、請求項36に記載の方法。
- PSAがポリアクリレート接着剤である、請求項37に記載の方法。
- PSAが2−エチルヘキシルアクリレートモノマーを含む、請求項38に記載の方法。
- ポリアクリレート接着剤が約3〜60%w/wの酢酸ビニルモノマーをさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 皮膚透過促進剤がアルコール;アルカノン;アミドおよび他の窒素化合物;1−置換アザシクロヘプタン−2−オン;胆汁酸塩;コレステロール;シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン;エーテル;飽和および不飽和脂肪酸;飽和および不飽和脂肪酸エステル;飽和および不飽和脂肪アルコールエステル;グリセリドおよびモノグリセリド;有機酸;ニコチン酸メチル;ペンタデカラクトン;ポリオールおよびそのエステル;リン脂質;スルホキシド;界面活性剤;テルペン;ならびにその組み合わせの1つ以上を含む、請求項29〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 促進剤が有機溶媒を含む、請求項41に記載の方法。
- 有機溶媒がDMSOである、請求項42に記載の方法。
- 促進剤がDMSO、ヒドロキシ酸の脂肪(C8−C20)アルコールエステル、ヒドロキシ酸の低級(C1−C4)アルキルエステル、およびC6−C18脂肪酸の1つ以上を含む、請求項41、42または43に記載の方法。
- 促進剤がDMSO、乳酸ラウリル、乳酸エチル、およびカプリン酸を含む、請求項44に記載の方法。
- 組成物が湿潤剤をさらに含む、請求項29〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 湿潤剤がPVPまたはPVP/VAである、請求項46に記載の方法。
- プロゲスチンが組成物の重量に基づいて0.1%〜3.0%、0.2%〜2.0%または0.5%〜1.5%の濃度にて存在する、請求項29〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 皮膚透過促進剤が組成物の重量に基づいて1%〜50%または2%〜40%の濃度にて存在する、請求項29〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 抗酸化剤がBHTである、請求項29〜49のいずれか1項に記載の方法。
- BHTがホルモンの重量に基づいて10%〜500%、20%〜200%、または50%〜150%の濃度にて存在する、請求項50に記載の方法。
- 抗酸化剤がペンタエリスリトールテトラキス(3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート)またはトリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)ホスファイトである、請求項29〜49のいずれか1項に記載の方法。
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