KR20140088199A - 경피 전달 조성물 및 방법 - Google Patents

경피 전달 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140088199A
KR20140088199A KR1020147014699A KR20147014699A KR20140088199A KR 20140088199 A KR20140088199 A KR 20140088199A KR 1020147014699 A KR1020147014699 A KR 1020147014699A KR 20147014699 A KR20147014699 A KR 20147014699A KR 20140088199 A KR20140088199 A KR 20140088199A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
antioxidant
progestin
pvp
psa
Prior art date
Application number
KR1020147014699A
Other languages
English (en)
Inventor
찰스 지. 아놀드
아기스 키도니우스
토마스 엠. 로시
알프레드 에프. 알토마리
Original Assignee
애자일 쎄라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 애자일 쎄라퓨틱스, 인크. filed Critical 애자일 쎄라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20140088199A publication Critical patent/KR20140088199A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

프로게스틴 호르몬 요법을 위한 프로게스틴의 경피 전달용 조성물이 개시된다. 또한 조성물을 포함하는 경피 전달 장치가 개시된다. 프로게스틴 단독 호르몬 요법에서, 조성물은 항산화제를 포함하지만 에스트로겐을 포함하지 않는다. 프로게스틴 및 에스트로겐 관련 요법에서, 조성물은 프로게스틴, 에스트로겐 및 부가적 항산화제를 포함한다. 산화제를 포함하는 프로게스틴 함유 조성물의 안정성을 개선하는 방법이 또한 개시된다. 방법은 조성물에 하나 이상의 항산화제를 포함하는 것을 포함한다.

Description

경피 전달 조성물 및 방법{DERMAL DELIVERY COMPOSITIONS AND METHODS}
이 발명은 스테로이드 호르몬의 경피 전달 분야에 관한 것이다.
다양한 접착성 매트릭스 조성물이 스테로이드 호르몬의 경피 전달을 위해 개발되어왔다. 예컨대, 미국 특허 번호 제7,384,650호는 감압 접착제(pressure sensitive adhesive; PSA), 습윤제, 피부 침투 인핸서, 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는 접착 조성물을 활용하는 경피 호르몬 전달 시스템을 기술한다.
미국 특허 공보 제2010/0292660호 및 제2010/0255072호는 다른 방식 중에서도, US 제7,384,650호에 기술된 PSA 매트릭스와 함께 사용될 수 있는 경피 전달 시스템을 기술한다.
위에 인용된 특허 및 특허 출원은 본원에 완전히 기재된 것처럼 본원에 참고문헌으로 포함된다.
이 발명은 에스트로겐이 없는, 프로게스틴의 경피 전달을 위한 경피 전달 시스템에 유용한 중합체 매트릭스에 관한 것이다.
발명의 일 측면은, (a) 담체, (b) 프로게스틴, (c) 피부 침투 인핸서 및 (d) 항산화제를 포함하는 프로게스틴의 경피 전달용 조성물로서, 여기에서 조성물이 프로게스틴의 분해에 기여하는 성분을 포함하고, 여기에서 성분이 유기 용매, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 또는 PVP 공중합체 중 하나 이상인 것을 특색으로 한다. 일 실시양태에서, 담체는 중합체 감압 접착제이다. 일 실시양태에서, 프로게스틴의 분해에 기여하는 성분은 PVP, 폴리비닐 피롤리돈/아세트산비닐(PVP/VA), 또는 디메틸 술폭시드(DMSO) 중 하나 이상이고, 항산화제는 에스트로겐이 아니거나 에스트로겐에 부가된다.
프로게스틴은 데소게스트렐, 디히드로프로게스테론, 드로스피레논, 에티노디올 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 에토게스트렐, 게스토덴, 게스토겐, 17-히드로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 3-케토-데소게스트렐, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메드록시프로게스테론 디아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 노르메게스테롤, 노렐게스트로민, 노르에틴드론(예컨대, 노르에티스테론), 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 19-노르테스토스테론, 프로게스테론, 네스토론, 메톡시프로게스테론, 및 dl-노르게스트렐 또는 상기 프로게스틴의 둘 이상의 임의의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로게스틴은 레보노르게스트렐 또는 노르에틴드론 아세테이트이다.
항산화제는 비타민 A, C, D, 및 E, 카로티노이드, 플라바노이드, 이소플라바노이드, 베타-카로틴, 부틸화 히드록시톨루엔("BHT"), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 리코펜, 갈산 및 그의 에스테르, 살리실산 및 그의 에스테르, 술파이트, 알코올, 아민, 아미드, 술폭시드, 계면활성제, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 항산화제는 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 이소프로필 갈레이트, 비타민 C 및 E, 이르가녹스(Irganox) 1010, 이르가포스(Irgafos) 168 또는 BHT 또는 이들 항산화제의 둘 이상의 임의의 조합이다. 특정 실시양태에서, 항산화제는 하나 이상의 페놀계 항산화제를 포함한다. 구체적으로, 항산화제는 BHT, 펜타에리트리톨 테트라키스(3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)프로피오네이트), 또는 트리스(2,4-디-tert-부틸페닐) 포스파이트이다.
특정 실시양태에서, 중합체 담체는 폴리아크릴레이트 접착제, 폴리이소부틸렌 접착제, 또는 실리콘 접착제로부터 선택된 감압 접착제(PSA)이다. PSA는 자유 라디칼 중합에 의해 중합될 수 있다. 예컨대, PSA는 폴리아크릴레이트 접착제일 수 있다. PSA는 2-에틸헥실 아크릴레이트 공단량체를 포함할 수 있다. 폴리아크릴레이트 접착제는 약 50 내지 60 % w/w의 비닐 아세테이트 공단량체를 더 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 피부 침투 인핸서는 알코올; 알카논; 아미드 및 다른 질소함유 화합물; 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온; 담즙 염; 콜레스테롤; 시클로덱스트린 및 치환된 시클로덱스트린; 에테르; 포화 및 불포화 지방산; 포화 및 불포화 지방산 에스테르; 포화 및 불포화 지방 알코올 에스테르; 글리세리드 및 모노글리세리드; 유기산; 메틸 니코티네이트; 펜타데카락톤; 폴리올 및 그의 에스테르; 인지질; 술폭시드; 계면활성제; 테르펜; 및 그의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 일 실시양태에서, 피부 침투 인핸서는 유기 용매를 포함한다. 일부 예시에서, 유기 용매는 DMSO이다. 특정 실시양태에서, 피부 침투 인핸서는 DMSO, 히드록시산의 지방(C8-C20) 알코올 에스테르, 히드록시산의 저급(C1-C4) 알킬 에스테르, 및 C6-C18 지방산 중 하나 이상을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 피부 침투 인핸서는 DMSO, 라우릴 락테이트, 에틸 락테이트, 및 카프르산 중 하나 이상을 포함한다.
전술된 조성물은 또한 습윤제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 습윤제는 PVP 또는 PVP 공중합체, 즉 PVP/VA이다. 전술된 조성물의 다양한 실시양태에서, 프로게스틴은 0.1 % 내지 3.0 % 또는 0.2 % 내지 2.0 % 또는 0.5 % 내지 1.5 %의 조성물 중량 기준의 농도로 존재한다. 피부 침투 인핸서는 1 % 내지 50 % 또는 2 % 내지 40 %의 조성물 중량 기준의 농도로 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 항산화제는 BHT를 포함한다. BHT는 10 % 내지 500 %, 20 % 내지 200 %, 또는 50 % 내지 150 %의 호르몬 중량 기준의 농도로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 에스트로겐을 포함하지 않는 것일 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물의 항산화제는 펜타에리트리톨 테트라키스 (3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐) 프로피오네이트) 또는 트리스 (2,4-디-tert-부틸페닐) 포스파이트이다.
발명의 다른 측면은 (a) PSA를 포함하며 피부 접촉면 및 비-피부 접촉면을 가지는 위에서 요약된 경피 조성물; (b) 경피 조성물의 피부 접촉면에 접착된 박리 라이너; 및 (c) 비-피부 접촉면에 접착된 후면층을 포함하는 경피 약물 전달 장치를 특징으로 한다.
발명의 다른 측면은 산화제를 포함하는 프로게스틴 단독 경피 전달 조성물의 안정성을 개선하는 방법을 특징으로 한다. 방법은 조성물에 에스트로겐 외의 항산화제를 첨가하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 산화제는 유기 용매, PVP, 또는 PVP 공중합체 중 하나 이상이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 PSA를 포함한다. 프로게스틴은 데소게스트렐, 디히드로프로게스테론, 드로스피레논, 에티노디올 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 에토게스트렐, 게스토덴, 게스토겐, 17-히드로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 3-케토-데소게스트렐, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메드록시프로게스테론 디아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 노르메게스테롤, 노렐게스트로민, 노르에틴드론(노르에티스테론), 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 19-노르테스토스테론, 프로게스테론, 네스토론, 메톡시프로게스테론, 및 dl-노르게스트렐 또는 상기 프로게스틴의 둘 이상의 임의의 조합일 수 있다. 구체적으로, 프로게스틴은 레보노르게스트렐 또는 노르에틴드론 아세테이트이다.
방법의 특정 실시양태에서, 항산화제는 비타민 A, C, D, 및 E, 카로티노이드, 플라바노이드, 이소플라바노이드, 베타-카로틴, 부틸화 히드록시톨루엔("BHT"), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 리코펜, 갈산 및 그의 에스테르, 살리실산 및 그의 에스테르, 술파이트, 알코올, 아민, 아미드, 술폭시드, 페놀계 또는 계면활성제, 또는 상기 항산화제 중 둘 이상의 임의의 조합으로부터 선택된다. 구체적으로, 항산화제는 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 이소프로필 갈레이트, 비타민 C 및 E, 이르가녹스 1010, 이르가포스 168 또는 BHT 또는 상기 항산화제 중 둘 이상의 임의의 조합이다.
방법의 특정 실시양태에서, 중합체 담체는 폴리아크릴레이트 접착제, 폴리이소부틸렌 접착제, 또는 실리콘 접착제로부터 선택된 PSA이다. PSA는 자유 라디칼 중합에 의해 중합될 수 있다. 예컨대, PSA는 폴리아크릴레이트 접착제일 수 있다. PSA는 2-에틸헥실 아크릴레이트 단량체를 포함할 수 있다. 폴리아크릴레이트 접착제는 약 3 내지 60 % w/w 비닐 아세테이트 단량체를 더 포함할 수 있다.
방법의 다양한 실시양태에서, 조성물의 피부 침투 인핸서는 알코올; 알카논; 아미드 및 다른 질소함유 화합물; 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온; 담즙 염; 콜레스테롤; 시클로덱스트린 및 치환된 시클로덱스트린; 에테르; 포화 및 불포화 지방산; 포화 및 불포화 지방산 에스테르; 포화 및 불포화 지방 알코올 에스테르; 글리세리드 및 모노글리세리드; 유기산; 메틸 니코티네이트; 펜타데카락톤; 폴리올 및 그의 에스테르; 인지질; 술폭시드; 계면활성제; 테르펜; 및 그의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 인핸서는 유기 용매를 포함한다. 구체적으로, 유기 용매는 DMSO이다. 특정 실시양태에서, 인핸서 DMSO, 히드록시산의 지방(C8-C20) 알코올 에스테르, 히드록시산의 저급(C1-C4) 알킬 에스테르, 및 C6-C18 지방산 중 하나 이상을 포함한다. 구체적으로, 인핸서는 DMSO, 라우릴 락테이트, 에틸 락테이트, 및 카프르산을 포함한다.
방법의 특정 실시양태에서, 조성물은 습윤제를 더 포함한다. 습윤제는 PVP 또는 PVP 공중합체, 즉 PVP/VA일 수 있다.
방법의 다양한 실시양태에서, 프로게스틴은 0.1 % 내지 3.0 % 또는 0.2 % 내지 2.0 % 또는 0.5 % 내지 1.5 %의 조성물 중량 기준 농도로 조성물에 존재한다. 피부 침투 인핸서는 1 % 내지 50 % 또는 2 % 내지 40 %의 조성물 중량 기준 농도로 존재한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 조성물의 항산화제는 BHT이다. BHT는 10 % 내지 500 %, 20 % 내지 200 %, 또는 50 % 내지 150 %의 호르몬 중량 기준 농도로 존재할 수 있다.
방법의 다양한 실시양태에서, 조성물의 항산화제는 펜타에리트리톨 테트라키스 (3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐) 프로피오네이트) 또는 트리스 (2,4-디-tert-부틸페닐) 포스파이트이다.
아래에 보다 상세히 설명될 이들 및 다른 실시양태는 예시적인 것으로 발명을 제한할 목적이 아니다.
본 발명은 프로게스틴 단독 호르몬 보충, 즉, 에스트로겐의 전달을 수반하거나 수반하지 않는 프로게스틴의 전달로 혜택받을 수 있는 환자에게 프로게스틴 호르몬을 전달하는데 유용하다. 본 발명의 측면에서, 프로게스틴, 구체적으로 레보노르게스트렐이 항산화제의 포함에 의해 안정화, 즉 분해되지 않는다. 에티닐 에스트라디올 자체는 항산화 활성을 갖지만, 이 발명에 따라, 만약 에스트로겐이 존재하면, 활성 제약 성분이 아닌, 예컨대, 에티닐 에스트라디올이나 다른 호르몬이 아닌, 추가적 항산화제가 경피 조성물에 포함된다고 여겨진다.
이하에 추가로 논의된 것처럼, US제7,384,650호에 및 하기에 기술된 경피 조성물과 같은 경피 조성물의 특정 성분은 레보노르게스트렐의 분해에 기여한다고 밝혀졌다. 이러한 성분은 폴리아크릴레이트 감압 접착제("PSA"), PVP 습윤제(예컨대, PVP/VA), 및 디메틸 술폭시드 피부 침투 인핸서를 포함한다. 항산화제로 기능하는 부형제의 포함은 프로게스틴을 분해되지 못하게 보호할 수 있는바, 즉 프로게스틴의 분해를 감속시켜 조성물의 저장 수명을 늘릴 수 있다.
프로게스틴 함유 경피 조성물: 경피 전달, 즉, 피부를 통한 전신 전달을 위한 조성물은 프로게스틴, 항산화제, 피부 침투 인핸서 및 담체를 포함한다. 조성물은 반드시 에스트로겐을 포함할 필요는 없고, 만약 포함하지 않는다면, 이는 "프로게스틴 단독 경피 조성물"로 언급될 수 있다. 조성물은 선택적으로 또한 부형제 즉 겔화제, 가소제, 습윤제, 완충제 등을 포함한다. 조성물은 제형되어 예컨대, 겔, 연고, 또는 분무의 형태로, 피부에 적용될 수 있거나, 또는 조성물이 함유된 패치와 같은 경피 전달 장치 내에, 예컨대, 반투과성 막에 의한 저장소 내에 또는 피부에 직접 접촉하는 부드러운 중합체 매트릭스(즉, 저장소 막이 필요하지 않을 만큼 충분히 단단한)로 함유될 수 있다.
발명의 예시적 실시양태에서, 조성물은 담체로서 중합체 즉 감압 접착제(PSA), 프로게스틴, 항산화제 및 피부 침투 인핸서를 포함하는 중합체 매트릭스이다. 중합체는, 프로게스틴이 이를 통해 피부로 통과할 수 있는 접착 활성 함유 얇은 필름이나 코팅을 형성할 수 있는 생물학적으로 허용되는 접착성 중합체 매트릭스를 형성하는 감압 접착제("PSA")일 수 있다. 적합한 중합체는 생물학적으로 및 약학적으로 적합하며, 비알레르기성이고, 장치가 접촉되는 체액 또는 조직에 대해 불용성이고 적합하다. 수용성 중합체의 사용은 매트릭스의 용해나 미란이 프로게스틴의 용출 속도 뿐만 아니라 투여량 단위가 피부 상에 제대로 남아있는 능력에 영향을 미치기 때문에 일반적으로 덜 바람직하다. 따라서, 특정 실시양태에서, 중합체는 수불용성이다.
적합한 프로게스틴 경피 조성물이 예컨대, US 제7,045,145호, US 제7,384,650호, US 제20100255072호, US 제2010292660호, 및 US 제20100178323호(모두 본원에 완전히 기재된 것처럼 본원에 참고문헌으로 포함됨)에서 개시된다.
프로게스틴-함유 층에서 중합체 매트릭스를 형성하는데 사용된 중합체는 상온에서 부드럽고 유연하도록 상온 미만의 유리 전이 온도를 가질 수 있다. 중합체는 바람직하게는 비결정질이지만 다른 원하는 성질의 개발을 위해 필요하다면 약간의 결정도를 가질 수 있다. 교차결합가능한 단량체 단위 또는 장소가 이러한 중합체로 포함될 수 있다. 예컨대, 폴리아크릴레이트 중합체로 포함될 수 있는 교차결합 단량체는 폴리올의 폴리메타크릴산 에스테르 즉 부틸렌 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 트리메틸올 프로판 트리메타크릴레이트 등을 포함한다. 이러한 장소를 제공하는 다른 단량체는 알릴 아크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 디알릴 말레에이트 등을 포함한다.
접착성 조성물을 형성하는데 사용될 수 있는 PSA는 통상적으로 폴리아크릴레이트, 폴리이소부틸렌, 또는 실리콘 접착제이다. 유용한 접착성 중합체 제형은 일반식(I)
Figure pct00001
의 폴리아크릴레이트 접착성 중합체를 포함하며, 여기에서 X는 접착성 중합체에서 원하는 성질을 제공하는데 충분한 반복되는 단위의 수를 나타내고 R은 H 또는 저급(C1-C10) 알킬, 즉 에틸, 부틸, 2-에틸헥실, 옥틸, 데실 등이다. 접착성 중합체 매트릭스는 예컨대, 2-에틸헥실 아크릴레이트 단량체 및 공단량체로서 약 50-60 % w/w의 비닐 아세테이트를 갖는 폴리아크릴레이트 접착성 공중합체를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 폴리아크릴레이트 접착성 공중합체의 예는, 비닐 아세테이트 공단량체를 포함하는, 뉴저지주 브리지워터(Bridgewater)의 헨켈 코포레이션(Henkel Corporation) 사에서 상표명 듀로 탁(Duro Tak)® 87-4098로 판매되는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
프로게스틴: 본 발명의 실시에 유용한 프로게스틴은 데소게스트렐, 디히드로프로게스테론, 드로스피레논, 에티노디올 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 에토게스트렐, 게스토덴, 게스토겐, 17-히드로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 3-케토-데소게스트렐, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메드록시프로게스테론 디아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 노르메게스테롤, 노렐게스트로민, 노르에틴드론(즉, 노르에티스테론), 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 19-노르테스토스테론, 프로게스테론, 네스토론, 메톡시프로게스테론, 및 dl-노르게스트렐 또는 상기 프로게스틴 중 둘 이상의 임의의 조합을 포함한다. 레보노르게스트렐 및 노르에틴드론 및 노르에틴드론 염, 예컨대, 노르에틴드론 아세테이트가 특별히 흥미롭다. 레보노르게스트렐은 중량-투여량 기준으로 강력한 프로게스틴이고 이러한 또는 다른 이유로 선택될 수 있다. 프로게스틴은 통상적으로 0.1 내지 3 % 또는 0.2 내지 2.0 % 또는 0.5-1.5 %의 경피 조성물 중량(즉, 중량%) 기준의 농도로 존재한다.
에스트로겐: 본 발명의 실시에 유용한 에스트로겐은 제한없이 에티닐 에스트라디올, 17-베타-에스트라디올, 에스트라디올-3,17-디아세테이트; 에스트라디올-3-아세테이트; 에스트라디올 17-아세테이트; 에스트라디올-3,17-디발레레이트; 에스트라디올-3-발레레이트; 에스트라디올-17-발레레이트; 3-모노-, 17-모노- 및 3,17-디피빌레이트 에스트라디올 에스테르; 3-모노-, 17-모노- 및 3,17-디프로피오네이트 에스트라디올 에스테르; 3-모노-, 17-모노- 및 3,17-디시클로 펜틸-프로피오네이트 에스트라디올 에스테르, 및 에스트론을 포함한다. 에티닐 에스트라디올이 특별히 흥미롭다. 에스트로겐은 통상적으로 0.1 내지 3 % 또는 0.2 내지 2.0 % 또는 0.5 내지 1.5 %, 예컨대, 0.5 내지 1 %의 경피 조성물 중량(즉, 중량%) 기준의 농도로 존재한다.
피부 침투 인핸서: 많은 피부 침투 인핸서가 피부를 통한 그리고 혈류로의 프로게스틴의 통과를 개선하는데 사용되어왔다. 이들은 예컨대, 알코올; 알카논; 아미드 및 기타 질소함유 화합물; 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온; 담즙 염; 콜레스테롤; 시클로덱스트린 및 치환된 시클로덱스트린; 에테르; 포화 및 불포화 지방산; 포화 및 불포화 지방산 에스테르; 포화 및 불포화 지방 알코올 에스테르; 글리세리드 및 모노글리세리드; 유기산; 메틸 니코티네이트; 펜타데카락톤; 폴리올 및 그의 에스테르; 인지질; 술폭시드; 계면활성제; 테르펜; 및 그의 조합을 포함한다.
특정 예시로서, 데칸올, 도데칸올, 2-헥실 데칸올, 2-옥틸 도데칸올, 올레일 알코올, 운데실렌산, 라우르산, 미리스트산 및 올레산, 지방 알코올 에톡실레이트, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 지방산의 에스테르, 메틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트, 아세트산 또는 락트산과 지방 알코올의 에스테르, 라우릴 락테이트, 올레일 아세테이트, 1,2-프로필렌 글리콜, 글리세롤, 1,3-부탄디올, 디프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이 언급될 수 있다.
디메틸 술폭시드(DMSO), C1-C8 분지형 또는 비분지형 알코올, 즉 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등 뿐 아니라 아존(라우로카프람: 1-도데실헥사히드로-2H-아제핀-2-온) 및 메틸술포닐메탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는 휘발성 유기 용매가 특별히 흥미롭다. 지방산 및 그의 에스테르가 또한 특별히 흥미롭다.
예컨대, 본 발명에서 유용한 피부 침투 인핸서는 (1) 제약상 허용되는 유기 용매, 즉 디메틸 술폭시드(DMSO), (2) 히드록시산의 지방(C8-C20) 알코올 에스테르, 즉 라우릴 락테이트, (3) 히드록시산의 저급(C1-C4) 알킬 에스테르, 예컨대, 에틸 락테이트, 및 (4) C6-C18 지방산, 즉 카프르산의 혼합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 락트산의 지방 알코올 에스테르는 라우릴 락테이트 및 락트산의 저급 알킬 에스테르는 에틸 락테이트이다. 피부 침투 인핸서 제형에서 중간- 내지 긴-사슬 지방산이 피부 침투 인핸서 중에서 이용될 수 있다. 카프르산은 사용하기에 바람직하나, 몇 개만 예를 들면, 카프르산, 카프릴산, 라우르산 및 미리스트산을 포함하나 이들에 제한되지 않는 다른 C6-C18 포화 또는 불포화 지방산이 사용될 수도 있다.
특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 유기 용매는 DMSO이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 유기 용매는, 몇 개만 예를 들면, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알코올, 즉 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등 뿐만 아니라 아존 (라우로카프람: 1-도데실헥사히드로-2H-아제핀-2-온) 및 메틸술포닐메탄을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다.
히드록시산의 지방 알코올 에스테르는 락트산의 지방 알코올 에스테르, 즉 라우릴 락테이트일 수 있다. 그러나, 다른 히드록시산 및 지방 알코올이 활용될 수 있다. 대안의 히드록시산은 알파-히드록시산 즉 글리콜산, 타르타르산, 시트르산, 말산 및 만델산, 뿐만 아니라 베타-히드록시산, 살리실산을 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 대안의 지방 알코올은, 몇 개만 예를 들면, 임의의 C8-C20 포화 또는 불포화 지방 알코올, 즉 미리스틸, 팔미틸 또는 올레일 알코올을 포함한다.
히드록시산의 저급 알킬 에스테르는 또한 락트산을 활용할 수 있고 예컨대, 에틸 락테이트일 수 있다. 그러나 다른 히드록시산, 즉 글리콜산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 만델산 및 살리실산이 또한 활용될 수 있다. 부가적으로 이소프로필미리스트산(IPM)이 히드록시산의 저급 알킬 에스테르의 대체물로서 사용될 수 있다.
전술된 피부 침투 인핸서의 조합은 위에서 언급된 대로, 임의의 유형의 경피 전달 조성물로부터 스테로이드 호르몬의 경피 전달을 강화하는데 사용될 수 있다. 본원에 상세하게 그리고 US 제7,045,145호, US 제7,384,650호, US 제20100255072호, US 제2010292660호, 및 US 제20100178323호에서 기술된 접착성 중합체 매트릭스-유형 시스템이 예시적이지만, 인핸서 조합은 비접착성 중합체에서 뿐만 아니라, 몇 개만 예를 들면, 다층 또는 저장소-유형 경피 전달 시스템, 겔, 연고, 분무, 및 로션에서 또한 활용될 수 있다.
피부 침투 인핸서는 통상적으로 조성물의 1 중량% 이상 또는 2 중량% 이상의 농도로 존재한다. 이는 조성물의 50 중량% 이하 또는 40 중량% 이하의 농도로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 피부 침투 인핸서는 조성물의 1 내지 50 % 또는 10 내지 40 % 또는 20 내지 30 %의 조성물 중량 기준의 농도(즉, 중량%)로 존재한다.
선택적 부가적 부형제: 많은 부형제가 다양한 목적으로 경피 전달 조성물에서 이용된다. 습윤제로서 및/또는 가소제로서 기능하는 중합체가 특별히 흥미롭다. 제형에서 습윤제의 포함은, 투여 단위가 피부의 표면으로부터 습기를 흡수하게 하여, 결과적으로 피부 자극을 감소시키고 전달 시스템의 접착성 중합체 매트릭스가 충분한 기간 동안 접착하는데 실패하지 않게 한다. 가소제/습윤제는 약학 산업에서 사용되는 종래의 가소제, 예컨대, 폴리비닐 피롤리돈(PVP)일 수 있다. 구체적으로, 약 50,000 이상의 분자량을 갖는 것과 같은 PVP/비닐 아세테이트(PVP/VA) 공중합체가 본 발명에서 사용하기에 적합하다. PVP/VA는 중합체 매트릭스의 강성을 통제하는데 작용할 가소제 뿐만 아니라, 매트릭스의 습기 함량을 조절하는데 작용할 습윤제 모두로 작용한다. PVP/VA는 예컨대, 플라스돈(Plasdone)® S-630 코포비돈(Copovidone)(뉴저지주 웨인(Wayne)의 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠, 인크.(International Specialty Products, Inc.;ISP))일 수 있고, 이는 24,000 내지 30,000의 분자량 및 106 ℃의 유리 전이 온도를 갖는 60:40 PVP:VA 공중합체이다. 습윤제/가소제의 양은 오버레이의 접착 지속시간에 직접적으로 관련된다.
항산화제: 항산화제는 다른 분자가 스스로 산화되는 것을 막거나 저해하는 기능을 한다. 프로게스틴과 에스트로겐 즉 에티닐 에스트라디올 모두를 포함하는 중합체 매트릭스에서, 에티닐 에스트라디올은 항산화제로서 기능하고 이로써 프로게스틴의 산화성 분해를 감소시키도록 돕는다. 부가적 항산화제의 이용은 산화성 분해를 추가로 감소시킨다. 프로게스틴 단독 조성물에서, 항산화제의 이용은 더욱 더 중요하다.
예컨대, 특정 중합체, 구체적으로, 자유 라디칼 중합에 의해 형성되는 중합체는, 프로게스틴을 포함하는 중합체 매트릭스에서 산화제로 작용하고, 그에 따라 프로게스틴의 안정성이 손상되는 것으로 밝혀졌다. 예컨대, 본 발명에 따라 폴리아크릴레이트 접착제가 프로게스틴, 예컨대, 레보노르게스트렐의 산화를 야기하는 것으로 발견되었다.
본 발명에 따라 경피 중합체 조성물로 흔히 사용되는 PVP가 또한 프로게스틴의 산화에 기여한다는 것이 또한 발견되었다. 따라서, PVP, 또는 PVP/VA, 및 프로게스틴을 포함하는 경피 조성물에서, 항산화제의 첨가는 프로게스틴의 안정성을 개선한다.
본 발명에 따라 특정 침투 인핸서, 예컨대, DMSO가 프로게스틴, 예컨대, 레보노르게스트렐의 산화를 또한 야기할 수 있음이 또한 발견되었다.
따라서, 발명의 일 측면은, 감압 접착제("PSA")가 폴리아크릴레이트 접착제, 예컨대, 폴리아크릴레이트/비닐 아세테이트 공중합체 즉 듀로 탁® 87-4098이고/이거나 중합체 매트릭스가 PVP 또는 PVP/VA를 포함하고/하거나 침투 인핸서가 DMSO를 포함하는, 프로게스틴, 항산화제, 피부 침투 인핸서 및 PSA를 포함하는 중합체 매트릭스를 특징으로 한다.
많은 화합물은 본 발명의 경피 조성물에서 항산화제로 작용할 수 있다. 항산화제로 작용하는 것으로 알려진 화합물로는 비타민 A, C, D, 및 E, 카로티노이드, 플라바노이드, 이소플라바노이드, 베타-카로틴, 부틸화 히드록시톨루엔("BHT"), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 리코펜, 갈산 및 그의 에스테르, 살리실산 및 그의 에스테르, 술파이트, 알코올, 아민, 아미드, 술폭시드, 계면활성제 등이 있다. 페놀계 항산화제, 예컨대, BHT, 펜타에리트리톨 테트라키스(3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)프로피오네이트), 예컨대, 이르가녹스 1010, 및 트리스(2,4-디-tert-부틸페닐) 포스파이트, 예컨대, 이르가포스 168, 뿐만 아니라 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 이소프로필 갈레이트, 비타민 C 및 비타민 E가 특별히 흥미롭다.
일차 항산화제로 때때로 언급되는, BHT와 같은 페놀계 항산화제가 특별히 적합하다. 예컨대 500 초과의(예컨대, 트리스(2,4-디-tert-부틸페닐) 포스파이트) 또는 1000 초과의(예컨대, 펜타에리트리톨 테트라키스(3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)프로피오네이트) 분자량의 더 큰 폐놀계 항산화제가 유리하게 활용될 수 있다.
경피 조성물의 pH는 약 pH 6 내지 약 pH 8로, 예컨대, 약 pH 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 또는 8.0으로 유지될 수 있다. 일 실시양태에서, 조성물은 약 pH 6.5 내지 pH 7.5로 유지된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 pH 7로 유지된다. pH를 증가시킬 수 있는 항산화제, 예컨대, 메타중아황산나트륨은 피하는 것이 바람직하다. BHT는 예컨대, 호르몬의 10 중량% 이상 또는 20 중량% 이상 또는 30 중량% 이상의 호르몬의 중량 기준의 농도로 존재할 수 있다. BHT는 예컨대, 호르몬의 150 중량% 이하 또는 200 중량% 이하 또는 500 중량% 이하의 농도로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, BHT는 호르몬의 10 내지 500 %, 20 내지 200 %, 또는 50 내지 150 %의 호르몬의 중량 기준의 농도로 존재할 수 있다. 다른 항산화제의 적합한 농도는 용이하게 확인할 수 있다. 예컨대, 트리스(2,4-디-tert-부틸페닐) 포스파이트, 예컨대, 이르가포스 168의 적합한 농도는, 더 낮거나 높은 농도가 또한 이용될 수 있다고 하더라도, BHT의 그것과 비슷한 농도를 포함하고; 펜타에리트리톨 테트라키스 (3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐) 프로피오네이트), 예컨대, 이르가녹스 1010의 적합한 농도는 더 낮거나 높은 농도가 이용될 수 있음에도 불구하고, 예컨대, 최대 약 10 %, 20 % 또는 30 % 이상까지의 비슷한 농도를 포함한다.
다음 예시는 더욱 상세히 발명을 기술하기 위해 제시된다. 이들은 예시적 목적으로, 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
<실시예>
실시예 1
아래 표 1에 나열되어 있는 배합비를 활용하는 마스터 블랜드가 제조되었다. 마스터 블랜드는 표 3에 보이는 것처럼 에티닐 에스트라디올 또는 알려진 항산화제와 함께 분할되고 스파이크되었다. 각 블랜드는 그 다음 133 g/m2의 타겟 코팅 중량으로 박리 라이너에 코팅되고 60 ℃에서 건조되었다. 시트는 적층되고, 15 cm2 샘플로 절단되고, 두 박리 라이너 사이에 놓여지고, 파우치되고, 그 다음 80 ℃에서 저장되었다. 샘플은 표 2에 나타난대로 다섯 시점에서 평가되었다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
각 시점에서 각 조성물의 레보노르게스트렐의 양은 레보노르게스트렐의 타겟 양의 퍼센트로서("%TL") 각 배치의 3 샘플의 평균으로 표 4에 나타나며, 이는 중합체 매트릭스의 중량 기준으로 0.868 %이다.
Figure pct00005
이러한 결과는 에티닐 에스트라디올이 조성물에서 항산화제로서 기능하며 레보노르게스트렐 안정성이 조성물에 항산화제를 첨가함으로써 현저하게 개선되는 것을 설명한다.
실시예 2
실시예 1에 본질적으로 기술된, 레보노르게스트렐, 침투 인핸서, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체의 마스터 블랜드의 여섯 배치로, BHT가 패치당 0.02 mg(각 패치는 300 mg 씩의 마스터 블랜드를 함유) 내지 패치당 1.7 mg(1.7 mg의 값은 각 패치의 레보노르게스트렐의 양과 동등한 몰을 나타냄)의 범위의 상이한 양으로 첨가되었다.
각 배치는 80 ℃로 가열되었고 0, 4 및 8 일째의 시점에서 분석되었다. 모든 BHT 로딩 값은 레보노르게스트렐의 안정성에 긍정적 영향을 미쳤다. T = 0 일째, T = 4 일째, 및 T = 8 일째에서 남아있는 LNG의 양이 표 5에 나타난다.
Figure pct00006
실시예 3
다음 테스트 배치가 기술된대로 제조되고 테스트되었다.
a) 레보노르게스트렐(2.6 mg)이 412 mg 듀로 탁 87-4098 (하기에서, "담체")에 용해되었다. 드로다운(drawdown)이 가해지고 80 ℃에서 4와 8 일 동안 가열되었다. 4와 8 일째에 가열된 샘플의 남아있는 레보노르게스트렐의 양과 분해물의 백분율이 결정되었다.
b) 레보노르게스트렐(2.6 mg) 및 60 mg의 PVP/VA가 412 mg의 담체에 용해되었다. 드로다운이 가해지고 80 ℃에서 4와 8 일 동안 가열되었다. 4와 8 일째에 가열된 샘플의 남아있는 레보노르게스트렐의 양과 분해물의 백분율이 결정되었다.
c) 레보노르게스트렐(2.6 mg), 1.71 mg BHT 및 60 mg PVP/VA가 412 mg의 담체에 용해되었다. 드로다운이 가해지고 80 ℃에서 4와 8 일 동안 가열되었다. 4와 8 일째에 가열된 샘플의 남아있는 레보노르게스트렐의 양과 분해물의 백분율이 결정되었다.
d) 1.14 mg BHT가 첨가된 것을 제외하면, c)에서 기술된 것과 같은 절차가 수행되었다.
배치 제형은 표 6에 요약된다.
Figure pct00007
HPLC 분석이 레보노르게스트렐의 분해물을 식별하기 위해 수행되었다. 4와 8 일째 안정성에 대한 약 200 mg 및 100 mg의 샘플(정확한 기록 중량)의 적출량이 사용되었다. 샘플은 5 mL의 1:1 테트라히드로퓨란:메탄올(THF/MeOH)에 용해되었다. 10 ㎕이 HPLC 분석을 위해 주사되었다.
레보노르게스트렐 분해물은 샘플 a 및 b에 대해 4 일 및 8 일 동안 80 ℃ 오븐에서 인큐베이션 이후 나타났다. 샘플 c 및 d에서는 분해물이 발견되지 않았다. 결과는 표 7에 나타난다.
Figure pct00008
80 ℃ 오븐에서 인큐베이션 이후 남아있는 레보노르게스트렐의 피크 면적 백분율이 표 8에 나타난다.
Figure pct00009
위에서 기술된 효력 분해 연구는 BHT의 첨가가 레보노르게스트렐의 분해를 감소시키는 반면, 포비돈(PVP)의 첨가는 분해를 약간 증가시킴을 나타낸다.
실시예 4
침투 인핸서, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 감압 접착제, 및 다양한 양의 레보노르게스트렐(LNG) 및 BHT를 포함하는 경피 전달 패치가 다음과 같이 제조되었다.
롯트 1: LNG(2.17 mg, 0.87 중량%) - 12.5 cm2 패치;
롯트 2: LNG(2.6 mg, 0.87 중량%) 및 BHT(1.712 mg, 0.57 중량%) - 15 cm2 패치;
사람 사체 피부를 통과하는 피부 흐름(3 기부자 피부 샘플, 피부 기부자당 3 회씩 반복)이 비교되었다. 데이터는 표 9에 보고된다.
Figure pct00010
각 배치에서 레보노르게스트렐의 평균 정상 흐름(㎍/cm2/h)이 다음 테이블에 나타난다.
Figure pct00011
이들 데이터는 레보노르게스트렐의 침투가 BHT의 첨가에 의해 지연되지 않음을 보여준다.
실시예 5
표 11에 나타난대로, PVP/VA 및 DMSO가 있거나 없는, 건조 이후의, 각각이 약 164.8 mg 듀로 탁® 87-4098 및 2.6 mg 레보노르게스트렐(LNG)를 포함하는, 일곱 개의 경피 조성물이 폴리아크릴레이트 PSA, PVP, 및 DMSO의 산화 효과를 테스트하기 위해 제조되었다.
Figure pct00012
조성물 1-4 및 6의 경우, PSA는 PVP/VA 및 DMSO의 첨가 이전에 8 시간 동안 78 ℃에서 예열되었다. 제제 3 및 4의 경우, PVP/VA가 각각 공기와 질소의 존재하에서 48 시간 동안 80 ℃에서 예열되었다.
모든 제제는 그 다음 4 일과 8 일 동안 80 ℃에서 오븐에 놓여졌다. 분해물은 HPLC에 의해 분석되었다. 분해물 백분율 데이터가 표 12에 제공된다.
Figure pct00013
표 12에 나타난대로, PVP/VA의 존재는 분해물을 대략 두 배 증가시켰다. PVP/VA에 대한 전처리는 상당한 차이를 보여주지 않았다. 8 일 동안의 조성물 가열은 4 일 동안에 비해 약간 더 많은 분해물을 생성했다. PSA의 예열은 분해물의 양을 감소시켰다. DMSO의 첨가는 분해물의 양을 증가시켰다.
실시예 6
표 13에 나열된 배합비를 활용한 마스터 블랜드가 제조되었다. 마스터 블랜드는 그 다음 표 14에 나타난대로 BHT와 함께 분할되고 스파이크되었다. 각 테스트 블랜드는 그 다음 200 g/m2의 타겟 코팅 중량에서 박리 라이너 상에 코팅되었고 2300 rpm의 팬 속도를 사용하여 17.5 분 동안 60 ℃에서 건조되었다. 시트는 그 다음 적층되고, 15 cm2 샘플로 절단되고, 두 박리 라이너 사이에 놓여지고, 파우치되고, 그 다음 80 ℃에서 저장되었다. 샘플은 0, 4, 및 8일 째에 평가되었다.
Figure pct00014
Figure pct00015
레보노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올의 양은 HPLC에 의해 결정되었다. 각 테스트 블랜드에 대한 결과(% LC)가 %-상대 표준 편차(%RSD)와 함께 테스트 블랜드 당 5 샘플의 평균으로 표 15에 나타난다.
Figure pct00016
본원에 기술된 실시예와 실시양태는 오로지 예시적 목적으로 다양한 변형 또는 그를 감안한 변화가 당업계의 숙련자에게 제안될 것이며 본 출원의 정신 및 시야와 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 포함된다.

Claims (52)

  1. a) 담체
    b) 프로게스틴
    c) 피부 침투 인핸서 및
    d) 항산화제
    를 포함하고, 프로게스틴의 분해에 기여하는 성분을 포함하며, 이 성분이 유기 용매, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 또는 PVP 공중합체 중 하나 이상인, 프로게스틴의 경피 전달용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 담체가 중합체 감압(pressure sensitive) 접착제인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프로게스틴의 분해에 기여하는 성분이 PVP, 폴리비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트(PVP/VA), 또는 디메틸 술폭시드(DMSO) 중 하나 이상이며, 항산화제가 에스트로겐이 아니거나 에스트로겐에 부가된 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 데소게스트렐, 디히드로프로게스테론, 드로스피레논, 에티노디올 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 에토게스트렐, 게스토덴, 게스토겐, 17-히드로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 3-케토-데소게스트렐, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메드록시프로게스테론 디아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 노르메게스테롤, 노렐게스트로민, 노르에틴드론(즉, 노르에티스테론), 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 19-노르테스토스테론, 프로게스테론, 네스토론, 메톡시프로게스테론, 또는 dl-노르게스트렐, 또는 상기 프로게스틴 중 둘 이상의 임의의 조합인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 레보노르게스트렐 또는 노르에틴드론 아세테이트인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 비타민 A, C, D, 및 E, 카로티노이드, 플라바노이드, 이소플라바노이드, 베타-카로틴, 부틸화 히드록시톨루엔("BHT"), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 리코펜, 갈산 및 그의 에스테르, 살리실산 및 그의 에스테르, 술파이트, 알코올, 아민, 아미드, 술폭시드, 계면활성제, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 이소프로필 갈레이트, 비타민 C 및 E, 이르가녹스(Irganox) 1010, 이르가포스(Irgafos) 168 또는 BHT 또는 상기 항산화제 중 둘 이상의 임의의 조합인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 하나 이상의 페놀계 항산화제를 포함하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 BHT, 펜타에리트리톨 테트라키스(3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐)프로피오네이트), 또는 트리스(2,4-디-tert-부틸페닐) 포스파이트인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 담체가 폴리아크릴레이트 접착제, 폴리이소부틸렌 접착제, 또는 실리콘 접착제로부터 선택되는 감압 접착제(PSA)인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PSA가 자유 라디칼 중합에 의해 중합되는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 PSA가 폴리아크릴레이트 접착제인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 PSA가 2-에틸헥실 아크릴레이트 공단량체를 포함하는 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 폴리아크릴레이트 접착제가 약 50 내지 60 % w/w 비닐 아세테이트 공단량체를 더 포함하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 침투 인핸서가 알코올; 알카논; 아미드 및 기타 질소함유 화합물; 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온; 담즙 염; 콜레스테롤; 시클로덱스트린 및 치환된 시클로덱스트린; 에테르; 포화 및 불포화 지방산; 포화 및 불포화 지방산 에스테르; 포화 및 불포화 지방 알코올 에스테르; 글리세리드 및 모노글리세리드; 유기산; 메틸 니코티네이트; 펜타데카락톤; 폴리올 및 그의 에스테르; 인지질; 술폭시드; 계면활성제; 테르펜; 및 그의 조합 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 피부 침투 인핸서가 유기 용매를 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 유기 용매가 DMSO인 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 상기 피부 침투 인핸서가 DMSO, 히드록시산의 지방(C8-C20) 알코올 에스테르, 히드록시산의 저급(C1-C4) 알킬 에스테르, 및 C6-C18 지방산 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 피부 침투 인핸서가 DMSO, 라우릴 락테이트, 에틸 락테이트, 및 카프르산 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제를 더 포함하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 습윤제가 PVP 또는 PVP/VA인 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 0.1 % 내지 3.0 % 또는 0.2 % 내지 2.0 % 또는 0.5 % 내지 1.5 %의 조성물 중량 기준의 농도로 존재하는 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 침투 인핸서가 1 % 내지 50 % 또는 2 % 내지 40 %의 조성물 중량 기준의 농도로 존재하는 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 BHT인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 BHT가 10 % 내지 500 %, 20 % 내지 200 %, 또는 50 % 내지 150 %의 호르몬 중량 기준의 농도로 존재하는 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐을 포함하지 않는 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 펜타에리트리톨 테트라키스 (3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐) 프로피오네이트) 또는 트리스 (2,4-디-tert-부틸페닐) 포스파이트인 조성물.
  28. a) PSA를 포함하고 피부 접촉면 및 비-피부 접촉면을 가지는 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 경피 조성물;
    b) 경피 조성물의 피부 접촉면에 인접된 박리 라이너; 및
    c) 비-피부 접촉면에 인접된 후면층
    을 포함하는 경피 약물 전달 장치.
  29. 조성물이 산화제를 포함하고, 조성물에 에스트로겐 이외의 항산화제를 첨가하는 단계를 포함하는, 프로게스틴 단독 경피 전달 조성물의 안정성을 개선하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 산화제가 유기 용매, PVP, 또는 PVP 공중합체 중 하나 이상인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 조성물이 PSA를 포함하는 것인 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 프로게스틴이 데소게스트렐, 디히드로프로게스테론, 드로스피레논, 에티노디올 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 에토게스트렐, 게스토덴, 게스토겐, 17-히드로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 3-케토-데소게스트렐, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메드록시프로게스테론 디아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 노르메게스테롤, 노렐게스트로민, 노르에틴드론(노르에티스테론), 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 19-노르테스토스테론, 프로게스테론, 네스토론, 메톡시프로게스테론, 및 dl-노르게스트렐 또는 상기 프로게스틴 중 둘 이상의 임의의 조합인 방법.
  33. 제29항, 제30항, 제31항, 또는 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 레보노르게스트렐 또는 노르에틴드론 아세테이트인 방법.
  34. 제29항, 제30항, 제31항, 제32항 또는 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 비타민 A, C, D, 및 E, 카로티노이드, 플라바노이드, 이소플라바노이드, 베타-카로틴, 부틸화 히드록시톨루엔("BHT"), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 글루타티온, 리코펜, 갈산 및 그의 에스테르, 살리실산 및 그의 에스테르, 술파이트, 알코올, 아민, 아미드, 술폭시드, 페놀계 또는 계면활성제, 또는 상기 항산화제 중 둘 이상의 임의의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
  35. 제29항, 제30항, 제31항, 제32항 또는 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 이소프로필 갈레이트, 비타민 C 및 E, 이르가녹스 1010, 이르가포스 168 또는 BHT 또는 상기 항산화제 중 둘 이상의 임의의 조합인 방법.
  36. 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 담체가 폴리아크릴레이트 접착제, 폴리이소부틸렌 접착제, 또는 실리콘 접착제로부터 선택된 PSA인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 PSA가 자유 라디칼 중합에 의해 중합된 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 PSA가 폴리아크릴레이트 접착제인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 PSA가 2-에틸헥실 아크릴레이트 단량체를 포함하는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 폴리아크릴레이트 접착제가 약 3 내지 60 % w/w 비닐 아세테이트 단량체를 더 포함하는 것인 방법.
  41. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 침투 인핸서가 알코올; 알카논; 아미드 및 기타 질소함유 화합물; 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온; 담즙 염; 콜레스테롤; 시클로덱스트린 및 치환된 시클로덱스트린; 에테르; 포화 및 불포화 지방산; 포화 및 불포화 지방산 에스테르; 포화 및 불포화 지방 알코올 에스테르; 글리세리드 및 모노글리세리드; 유기산; 메틸 니코티네이트; 펜타데카락톤; 폴리올 및 그의 에스테르; 인지질; 술폭시드; 계면활성제; 테르펜; 및 그의 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 인핸서가 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 유기 용매가 DMSO인 방법.
  44. 제41항, 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 상기 인핸서가 DMSO, 히드록시산의 지방(C8-C20) 알코올 에스테르, 히드록시산의 저급(C1-C4) 알킬 에스테르, 및 C6-C18 지방산 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 인핸서가 DMSO, 라우릴 락테이트, 에틸 락테이트, 및 카프르산을 포함하는 것인 방법.
  46. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 습윤제를 더 포함하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 습윤제가 PVP 또는 PVP/VA인 방법.
  48. 제29항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스틴이 0.1 % 내지 3.0 % 또는 0.2 % 내지 2.0 % 또는 0.5 % 내지 1.5 %의 조성물 중량 기준의 농도로 존재하는 것인 방법.
  49. 제29항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 침투 인핸서가 1 % 내지 50 % 또는 2 % 내지 40 %의 조성물 중량 기준의 농도로 존재하는 것인 방법.
  50. 제29항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 BHT인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 BHT가 10 % 내지 500 %, 20 % 내지 200 %, 또는 50 % 내지 150 %의 호르몬 중량 기준의 농도로 존재하는 것인 방법.
  52. 제29항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 펜타에리트리톨 테트라키스 (3-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시페닐) 프로피오네이트) 또는 트리스 (2,4-디-tert-부틸페닐) 포스파이트인 방법.
KR1020147014699A 2011-11-04 2012-11-02 경피 전달 조성물 및 방법 KR20140088199A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161555546P 2011-11-04 2011-11-04
US61/555,546 2011-11-04
US201261645778P 2012-05-11 2012-05-11
US61/645,778 2012-05-11
PCT/US2012/063314 WO2013067346A1 (en) 2011-11-04 2012-11-02 Dermal delivery compositions and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140088199A true KR20140088199A (ko) 2014-07-09

Family

ID=47278507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147014699A KR20140088199A (ko) 2011-11-04 2012-11-02 경피 전달 조성물 및 방법

Country Status (16)

Country Link
US (3) US9364487B2 (ko)
EP (1) EP2773333B1 (ko)
JP (1) JP6316749B2 (ko)
KR (1) KR20140088199A (ko)
CN (1) CN103957899A (ko)
AU (1) AU2012332254B2 (ko)
BR (1) BR112014010670A2 (ko)
CA (1) CA2854164C (ko)
EA (1) EA026664B1 (ko)
ES (1) ES2762460T3 (ko)
HK (2) HK1200317A1 (ko)
IL (1) IL232258A0 (ko)
IN (1) IN2014DN03247A (ko)
MX (1) MX353713B (ko)
WO (1) WO2013067346A1 (ko)
ZA (1) ZA201402988B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
GB2521632B (en) * 2013-12-23 2020-12-16 Linscott Goode Steven Vermin control compositions
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
MX2016013693A (es) 2014-07-29 2017-10-31 Therapeuticsmd Inc Crema transdermica.
US9844558B1 (en) 2015-04-30 2017-12-19 Amag Pharmaceuticals, Inc. Methods of reducing risk of preterm birth
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017059070A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Amag Pharmaceuticals, Inc. Crystalline and amorphous form of 17-a- hydroxyprogesterone caproate
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3435977A4 (en) 2016-04-01 2019-10-16 Therapeuticsmd, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE
KR20200081432A (ko) * 2017-10-30 2020-07-07 가껭세이야꾸가부시기가이샤 조백선 치료용 외부 제제
TW201922260A (zh) * 2017-10-30 2019-06-16 日商帝國製藥股份有限公司 經皮投與製劑
EP3852809A4 (en) 2018-09-19 2022-06-15 ISP Investments LLC STABLE POLYMER COMPOSITION BASED ON PEROXIDE, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME AND APPLICATIONS THEREOF
CN113455506A (zh) * 2021-06-29 2021-10-01 无锡宏霸医疗科技有限公司 一种适用于日化产品的水相除臭去味剂及其制备方法
CN114259498B (zh) * 2021-12-02 2023-04-28 南通联亚药业股份有限公司 一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5554381A (en) * 1993-08-09 1996-09-10 Cygnus, Inc. Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally
FR2739031B1 (fr) * 1995-09-27 1997-11-21 Lhd Lab Hygiene Dietetique Systeme matriciel transdermique d'administration d'un oestrogene et/ou d'un progestatif a base de copolymere styrene-isoprene-styrene, procede de preparation et utilisation en therapeutique
DE19700913C2 (de) * 1997-01-14 2001-01-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen
IT1294748B1 (it) * 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
GB9720470D0 (en) 1997-09-25 1997-11-26 Ethical Pharmaceuticals South Inhibition of crystallization in transdermal devices
KR20010112479A (ko) * 1999-07-01 2001-12-20 나까도미 히로다카 경피흡수 첩부제
EP1242012B1 (en) * 1999-11-24 2009-12-30 Agile Therapeutics, Inc. Improved transdermal contraceptive delivery system and process
US7045145B1 (en) 1999-11-24 2006-05-16 Agile Therapeutics, Inc. Transdermal contraceptive delivery system and process
US7384650B2 (en) * 1999-11-24 2008-06-10 Agile Therapeutics, Inc. Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system
DE50115609D1 (de) * 2000-02-17 2010-10-14 Basf Se Wässrige Dispersion wasserunlöslicher organischer UV-Filtersubstanzen
JP4422430B2 (ja) * 2003-05-14 2010-02-24 帝國製薬株式会社 エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤
WO2006036899A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Corium International, Inc. Transdermal systems for the delivery of estrogens and progestins
AU2006236564B2 (en) * 2005-04-15 2011-02-17 Tolmar, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US8663681B2 (en) * 2005-05-26 2014-03-04 Teva Women's Health, Inc. Oral dosage forms comprising progesterone and methods of making and using the same
US10137135B2 (en) * 2005-08-15 2018-11-27 Allergan Sales, Llc Formulations and methods for providing progestin-only contraception while minimizing adverse side effects associated therewith
DE102006050558B4 (de) * 2006-10-26 2009-03-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System enthaltend Norelgestromin zur Kontrazeption und Hormonsubstitution
JP2010511062A (ja) * 2006-11-29 2010-04-08 ワイス エルエルシー エストロゲン／ｓｅｒｍおよびエストロゲン／プロゲスチン二層錠剤
US20100178323A1 (en) 2007-07-10 2010-07-15 Agis Kydonieus Dermal Delivery Device
WO2009009651A1 (en) 2007-07-10 2009-01-15 Agile Therapeutics, Inc. Dermal delivery device with ultrasonic weld
US8246978B2 (en) 2007-07-10 2012-08-21 Agile Therapeutics, Inc. Dermal delivery device with reduced loss of its volatile components
WO2009142699A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 The Procter & Gamble Company Treatment of heart failure in women
US9198920B2 (en) * 2009-03-27 2015-12-01 Agile Therapeutics, Inc. Contraceptive transdermal delivery of hormones

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014532719A (ja) 2014-12-08
US20160250226A1 (en) 2016-09-01
CA2854164A1 (en) 2013-05-10
AU2012332254A1 (en) 2014-05-15
MX2014005294A (es) 2014-09-22
CA2854164C (en) 2021-04-13
HK1200317A1 (en) 2015-08-07
US20180325916A1 (en) 2018-11-15
BR112014010670A2 (pt) 2017-05-09
MX353713B (es) 2018-01-24
WO2013067346A1 (en) 2013-05-10
ZA201402988B (en) 2015-11-25
AU2012332254B2 (en) 2017-06-22
HK1201152A1 (en) 2015-08-28
IN2014DN03247A (ko) 2015-05-22
JP6316749B2 (ja) 2018-04-25
ES2762460T3 (es) 2020-05-25
EA201400543A1 (ru) 2014-09-30
US20130116222A1 (en) 2013-05-09
NZ624117A (en) 2016-02-26
EP2773333B1 (en) 2019-10-02
EP2773333A1 (en) 2014-09-10
US9364487B2 (en) 2016-06-14
IL232258A0 (en) 2014-06-30
EA026664B1 (ru) 2017-05-31
CN103957899A (zh) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9364487B2 (en) Dermal delivery compositions and methods
US9844515B2 (en) Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine
CA2222133C (en) Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen
CZ20013763A3 (cs) Transdermální terapeutický systém s neutralizovaným akrylátovým adhezivním lepidlem
US7056528B1 (en) Transdermal therapeutic system containing tulobuterol hydrochloride for administering the bronchodilator tulobuterol via the skin
WO2008026381A1 (en) Nail patch
JP2003530354A (ja) 経皮製剤において高親油性有効成分の透過促進剤として利用するための組成物
CN116036055A (zh) 一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂及其制备方法
JP6345120B2 (ja) 経皮ホルモン送達
JP7399633B2 (ja) 経皮吸収型製剤の製造方法
JP2003063955A (ja) 経皮吸収型貼付剤
NZ624117B2 (en) Dermal delivery compositions and methods
JP6512905B2 (ja) フェンタニル含有貼付剤
JP6864968B2 (ja) 貼付剤
JP2764183B2 (ja) 医療用貼付剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application