JP2003530354A - 経皮製剤において高親油性有効成分の透過促進剤として利用するための組成物 - Google Patents

経皮製剤において高親油性有効成分の透過促進剤として利用するための組成物

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Abstract

(57)【要約】 高親油性の有効成分又は混合有効成分の透過促進剤としての経皮製剤用組成物であって、少なくとも第1及び第2透過促進剤を含んで成り、該第1透過促進剤は一価又は多価アルコールであり、該第2透過促進剤は炭素原子数8〜18の飽和又は不飽和脂肪酸もしくはそのエステル又は誘導体であり、かつ該2透過促進剤の存在比が第1透過促進剤2〜15重量部に対して第2透過促進剤1重量部である組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は経皮製剤用の高親油性有効成分の透過促進組成物に関する。 経皮製剤は、体表面に適用され、該製剤中の有効成分又は混合有効成分を、皮
膚防御層を貫通して体循環へと送達する製剤である。 用語「経皮製剤」は本願では諸々の経皮投与製剤の総称として用いる。 最も単純な形態の経皮製剤は皮膚に塗布する有効成分溶液(経皮液剤)である。
本願ではたとえば有効成分の乳濁液、懸濁液、軟膏もまた経皮製剤に含める。
【０００２】 経皮製剤の一種に経皮投与システムがある。用語「経皮投与システム」は本願
では狭義に用い、諸々の経皮プラスター製剤を指す。 経皮投与システムは通常、マトリックス層型経皮投与システムと膜型経皮投与
システムに分けられる。 マトリックス層型経皮投与システムは最も単純な形態では互いに平行に積層し
た三層構造、すなわち支持体層、マトリックス層及び保護層からなる。保護層は
、一般にプラスチックシート又はコート紙からなり、剥がしてから経皮システム
を皮膚に貼付する。マトリックス層は投与するべき薬物を含有し、また粘着性を
有するのが普通である。マトリックス層本体の粘着性が不十分なため皮膚の適用
部位にしっかりと粘着しない場合には、マトリックス層と防護層の間に粘着剤層
を設けることも可能である。
【０００３】 膜型経皮投与システムは最も単純な形態では4層構造、すなわち支持体層、貯
留層、膜及び保護層からなる。貯留層は活性成分と賦形剤を貯留することができ
、支持体層と膜で完全に囲まれているのが普通である。有効成分は貯留層から膜
を透過して放出される。膜本体の粘着性が不十分なため皮膚の適用部位にしっか
りと粘着しない場合には、膜と防護層の間(の少なくとも縁端部)に粘着剤層を設
けることも可能である。
【０００４】 経皮製剤は好ましくは、皮膚防御層を容易に突破しうるような物理化学的性質
を有する有効成分の投与に使用する。すなわち、有効成分は親油性の角質層と親
水性の生きた基底真皮の両方で十分な可溶性を示さなければならない。
【０００５】 Flynn G., Stewart B. (Drug Dev. Res. 13:169-185 (1988))は、in vitro分
配係数(オクタノール／水)と皮膚透過性の間の有効な相関関係について説明し、
分配係数が約100 (logP=2)であるような有効成分を皮下投与用の候補物質として
推奨している。
【０００６】 Guy et al. (Fundam. Appl. Toxicol. 17:575-583 (1991))は、最大透過速度
の対数とオクタノール／水分配係数の対数との間に、logP=2を頂点とする放物線
様の関係があることを示している。
【０００７】 より高親水性の有効成分でも、(親油性の)角質層の通過を助長する透過促進剤
を使用すれば投与可能となる。透過促進剤の効果は、促進剤の使用によって達成
される経皮流量を、たとえば粘着テープの貼付と剥離の繰返し(「tesa剥離法」)
で角質層を完全に除去した皮膚を通過する流量と比較することにより、評価する
ことが可能である。
【０００８】 Suhonen, T.M. et al. (J. Contr. Rel. 59: 149-161 (1991))は、種々の透過
促進剤の作用形態を概括し、C12脂肪酸誘導体とテルペンの皮膚脂質に対する効
果及び1,2-プロパンジオールとジメチルスルホキシド(DMSO)の皮膚タンパク質に
対する効果を示唆する。そこではこれら2つの透過促進原理の間の連関は示唆さ
れていない。使用濃度は通常、DMSOが2%、ラウリン酸が5〜10%、1,2-プロパンジ
オールが20〜90%である。
【０００９】 米国特許第4,956,171号(Chang, Y.)は、類似の作用形態を示す2種類の透過促
進剤すなわちヤシ油脂肪酸とラウリン酸メチルからなる複合系の使用について記
述している。
【００１０】 Cornwell, P.A. et al. (Journal of Pharmacy and Pharmacology 46:938-950
(1994))は、1,2-プロパンジオールとテルペンの相乗的な透過促進効果について
記述している。
【００１１】 Cooper, E.R. (J. Pharm. Sci. 73: 1153-1156 (1984))は、中親油性有効成分
であるサリチル酸の場合、1,2-プロパンジオールに由来する透過速度が脂肪酸又
は脂肪アルコールを添加すると増大すると記述している。
【００１２】 PCT出願WO 93/14727は塩基性有効成分のブプレノルフィンに由来するイオン対
、及び透過促進剤としての既知脂肪酸を含有する経皮投与システムについて記述
している。
【００１３】 Gao S., Singh J. (J. Contr. Rel. 51:193-199 (1998))は、高親油性の塩基
性抗エストロゲン物質タモキシフェンを極端に希釈した溶液として適用したとき
の透過係数を、テルペンを加えることにより水の場合と比較して25倍(又は水／
エタノールの場合と比較して40倍)も高められると説明している。しかし、達成
流量は治療に必要な流量を5桁以上も下回る。
【００１４】 Gao S., Singh J. (Int. J. Pharm. 165:45-55 (1998))は同様に、透過促進剤
としてのオレイン酸／エタノール及びオレイン酸／1,2-プロパンジオールについ
て透過係数の上昇がリン酸緩衝液と比較して2.6倍(又は1,2-プロパンジオール単
味と比較して6倍)止まりであることを示している。この場合も、達成流量は治療
に必要な流量を5桁以上も下回る。
【００１５】 そのため、タモキシフェンの経皮投与方法はこれまで、タモキシフェン自体で
はなくその活性型代謝産物4-ヒドロキシタモキシフェンを使用するというもので
あった。ヒドロキシル基の導入は分子の親油性を低下させ、皮膚透過を容易にす
る。Mauvais-Jarvis et al. (Contracept Fertile Sex 19/2: 165-171 (1991))
は、経口投与と同じ効果を低用量で実現し全身性副作用も少ない方法としてタモ
キシフェンの胸部経皮投与を提案している。しかし、Pujol et al. (Cancer Che
mother. Pharmacol. 36(6): 493-498 (1995))によれば、第1段階の研究では十分
な経皮流量が実現していない。
【００１６】 DeGregorio et al. (Cancer Chemother. Pharmacol. 39(6): 513-20 (1997))
は、抗エストロゲン作用のある有効成分トレミフェンの、ジェル剤局所適用後の
腫瘍中への蓄積について記述している。
【００１７】 したがって、本発明は高親油性の有効成分について十分に高い経皮流量を可能
にするような経皮製剤の開発を目的とする。この目的のために、皮膚の許容限度
を十分に下回ると同時に、特に経皮製剤用として好適でもあるような透過促進組
成物をなるべく採用することを目指した。
【００１８】 本発明の目的は少なくとも第1及び第2透過促進剤からなる経皮製剤用の透過促
進組成物によって達成されるが、該組成物の第1透過促進剤は一価又は多価アル
コールであり、第2透過促進剤は炭素原子数8〜18の飽和又は不飽和脂肪酸もしく
はそのエステル又は誘導体である。
【００１９】 該2種の透過促進剤はさらに、好ましくは存在比が第1透過促進剤2〜15重量部
に対して第2透過促進剤1重量部である。
【００２０】 第1透過促進剤は好ましくは1,2-プロパンジオールであり、第2透過促進剤はラ
ウリン酸もしくはそのエステル又は誘導体である。ラウリン酸が特に好ましい。
本発明の組成物では、第1透過促進剤をプロパンジオール、第2透過促進剤をラウ
リン酸とするのが好ましい。 この場合には、1,2-プロパンジオールとラウリン酸の比を約2〜9重量部対約1
重量部とするのが有利であると判明している。 1,2-プロパンジオールとラウリン酸の比は、液剤と膜型経皮投与システムでは
約9重量部対約1重量部とし、マトリックス層型経皮投与システムでは約2〜3重量
部対約1重量部とするのが好ましい。 本発明はまた、高親油性の有効成分又は混合有効成分に適した、本発明の透過
促進組成物を含有する経皮製剤、特に経皮投与システムに関する。 マトリックス層型経皮投与システムでは透過促進組成物の総含有量を10〜90重
量%とするのが有利であり、好ましくは15〜40重量%、特に好ましくは20〜35重量
%とする。
【００２１】 膜型経皮投与システムでは透過促進組成物の総含有量を50〜100重量%とするの
が有利であり、好ましくは80〜100重量%とする。
【００２２】 本発明はさらに、本発明の組成物を含有し、かつその粘着性マトリックス層が
ポリアクリル酸エステル、シリコーン又はポリイソブチレン粘着剤である経皮投
与システムに関する。 ポリアクリル酸エステルは本願では、アクリル酸又はアクリル酸誘導体を含有
する諸々のポリマー(ホモポリマー及びコポリマー)の総称とする。 好ましいのは酢酸ビニル／アクリル酸及びアクリル酸／ビニルピロリドンのコ
ポリマーであり、特にアクリル酸2-エチルヘキシル／N-ビニル-2-ピロリドンで
ある。
【００２３】 本発明はさらに、投与するべき有効成分が高親油性の有効成分である経皮製剤
特に経皮投与システムに関する。 この高親油性有効成分は好ましくは塩基性及び／又はステロイド系有効成分で
ある。特に好ましいのは高親油性の塩基性ステロイド系有効成分、最も好ましい
のは高親油性の塩基性抗エストロゲン、たとえば11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチ
ル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール(抗エストロゲン1)又は11β-フ
ルオロ-7α-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペ
ンチル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール(抗エストロゲン2)であ
る。
【００２４】 意外にも、高親油性有効成分は少なくとも2種の透過促進剤を含有する本発明
の組成物を使用することで必要な透過速度の向上がはかれると判明した。本発明
では、用語「高親油性(の)有効成分」はオクタノール／水分配係数が少なくとも
logP=3好ましくはlogP=4である有効成分を意味する。
【００２５】 本発明の新規経皮製剤は、抗エストロゲン1 (11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチ
ル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール及び抗エストロゲン2 (11β-フ
ルオロ-7α-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペ
ンチル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール)に関しては、すでに効
果が例証されている。
【００２６】 抗エストロゲン1はオクタノール／水分配係数がlogP=5.8であり、高親油性に
分類される。抗エストロゲン2はオクタノール／水分配係数がlogP=7.8であり、
一段と高親油性である。
【００２７】 しかし、本発明の経皮投与システムはもちろんこれら2種の高親油性有効成分
に限定されず、同様の利点は諸々の高親油性有効成分たとえば前述の抗エストロ
ゲンすなわちタモキシフェン及びトレミフェンでも実現されるだけでなく、効能
範囲がまったく異なる製剤原料でも実現される。たとえば高親油性コルチコステ
ロイド類及びコルチコステロイドエステル類(吉草酸ベタメタゾンや酪酸クロベ
タゾンなど)、他の高親油性性ステロイド類(デソゲストレルやメストラノールな
ど)、高親油性性ステロイドエステル類(酢酸メゲストロールやテストステロンの
エステルなど)、高親油性抗真菌薬類(ケトコナゾールやイトラコナゾールなど)
、高親油性抗ヒスタミン類(テルフェナジン、アステミゾール、シンナリジンな
ど)、高親油性の抗精神病薬、抗うつ薬及び神経安定薬類(クロルプロチキセン、
フルペンチキソール、ズクロペンチキソール、ハロペリドールなど)、高親油性
催眠薬類(メダゼパムなど)、高親油性鎮痛薬類(ジクロフェナクなど)、高親油性
の脂質低下剤類(シンバスタチンなど)及び高親油性のビタミン類とその誘導体(
レチノール、パルミチン酸レチノール、トレチノイン、カルシトリオール、トコ
フェノールなど)である。
【００２８】 Lipinski et al. (Adv. Drug Del. Rev. 23:3-25 (1997))は、今日広く普及し
ているハイスループット・スクリーニングにより高親油性の製剤原料が頻繁に見
つかることを明らかにしたが、それは本発明の経皮投与システムの適用分野が大
きく広がっていくことを示唆している。
【００２９】 以下の実施例では1,2-プロパンジオール／ラウリン酸混合物に特有の透過促進
特性を詳しく説明するものの、同様の有益な効果は別の一価又は多価アルコール
と別のC8〜C18飽和又は不飽和脂肪酸もしくはそのエステル又は誘導体との組み
合わせでも期待される。
【００３０】 本発明の透過促進組成物は任意の在来経皮投与システムに使用することができ
る。該透過促進組成物はさらに本発明の2種の透過促進剤に限定されず、逆に当
然ながら他の透過促進剤を追加的に含めることが可能である。 また経皮投与システムに常用される他の賦形剤たとえば晶出抑制剤、抗炎症剤
及びスキンケア剤、マトリックス形成物質などを使用することも可能である。
【００３１】 以下の実施例ではマトリックス層型経皮投与システムや液剤に特有の透過促進
特性を説明するものの、本発明の組成物を膜型経皮投与システムに添加しても同
様の有益な効果が期待される。
【００３２】 この目的のために、熱及び／又は張力で不透過性シートを成形して容量0.1ml
〜3mlの1以上のくぼみをもたせるようにする。このくぼみを、0.5〜50重量%の有
効成分と50〜100重量%の透過促進組成物を含有する溶液で、好ましくは10重量%
の有効成分と90重量%の (好ましくは9重量部の1,2-プロパンジオールと1重量部
のラウリン酸の混合物からなる)透過促進組成物を含有する溶液で、満たす。こ
の有効成分含有液は最大10重量%のマトリックス形成物質で粘性を高めてもよい
。貯留層は皮膚側を溶着又は接着処理した透過性ポリマー層で被覆し、その上に
皮膚と接触する透過性の粘着剤層と剥離式の保護層とを設ける。使用される透過
性ポリマー層はたとえば、セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコー
ン、又はポリオレフィン化合物を素材とする厚さ20〜200μmのシートである。こ
のポリマー層を加減することにより有効成分と透過促進組成物の拡散速度を変え
ることができる。 粘着剤層と保護層に適した材料は実施例3のマトリックス型経皮投与システム
の場合と同じである。
【００３３】 実施例1及び2は、1,2-プロパンジオール9重量部とラウリン酸1重量部からなる
、抗エストロゲン1液剤用の組成物の透過促進特性を示す。該液剤で達成される
経皮流量は、一方では1,2-プロパンジオール単味、ジメチルイソソルビド(DMI)
単味、又はMDI／ラウリン酸混合物を使用したときの50倍以上であり、他方では
「tesa剥離法」で角質層を完全に除去した後とほぼ同じである。達成定常流量は
絶対値では数μg/cm2/h程度である。したがって、もちろん有効成分次第である
が、最大約50cm2のプラスターで薬用量を楽に投与することができる。
【００３４】 本発明の組成物で達成することができる経皮流量はさらに、DMI／DMSO／ラウ
リン酸使用の液剤の場合の100倍余りである。DMI／DMSO／ラウリン酸使用の液剤
は角質層内の2つの異なる部分(タンパク質と脂質)に作用する、故に本発明の製
剤と同様に強力な透過促進効果を示すであろうとの想定もありえたのだから、こ
の結果は意外である。これは本発明の組成物の驚くほど強力な相乗効果を鮮やか
に証明しており、この相乗効果により角質層の構造がはっきりと、きわめて効果
的に変化するため格別に高親油性の分子の透過さえ妨げられなくなるのである。
【００３５】 さらに、本発明の組成物を含有しないマトリックス型経皮投与システムでも、
本発明の組成物で皮膚を前処理するだけで十分な定常流量を達成しうることも判
明した(実施例3を参照)。該定常流量は最大1μg/cm2/h程度であり、液剤のそれ
をわずかに下回るだけである。粘着性マトリックス層の抗エストロゲン1 (11β-
フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルチオ)-プ
ロピルアミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール)濃度は
1〜2% (m/m)であった。この場合は意外にも、調べた中で最も高親油性の粘着性
マトリックス層すなわちポリイソブチレン・マトリックス層からの流量が高かっ
た。
【００３６】 さらに、本発明の透過促進組成物はプラスター製剤にも使用できることが判明
した。実施例4は、本発明の組成物を含み、またポリアクリル酸エステルからな
る粘着性マトリックス層をもつプラスター製剤を示す。達成された平均経皮流量
は対応する液剤の場合よりもやや低かった。
【００３７】 本発明の組成物を含むマトリックス層型経皮投与システムからの定常流量は、
有効成分特に高エストロゲン1 (11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5
,5-ペンタフルオロ-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(1
0)-トリエン-3,17β-ジオール)の濃度を10% (m/m)まで上昇させると同時に本発
明の組成物で皮膚を前処理することにより、一段と高めることができる。その場
合の定常流量は最高2.6 μg/cm2/h程度である(実施例5を参照)。
【００３８】 要約すれば、本発明は以下の態様に関する。 本発明の一態様は、高親油性の有効成分又は混合有効成分の透過促進剤として
の経皮製剤用組成物であって、少なくとも第1及び第2透過促進剤を含んでなり、
該第1透過促進剤が一価又は多価アルコールであり、該第2透過促進剤が炭素原子
数8〜18の飽和又は不飽和脂肪酸もしくはそのエステル又は誘導体である組成物
に関する。
【００３９】 第1透過促進剤と第2透過促進剤の存在比は好ましくは、2〜15重量部対1重量部
とする。好ましくは、第1透過促進剤は1,2-プロパンジオールであり、第2透過促
進剤はラウリン酸もしくはそのエステル又は誘導体である。
【００４０】 1,2-プロパンジオールとラウリン酸の好ましい存在比は、1,2-プロパンジオー
ル約2〜9重量部に対してラウリン酸約1重量部である。特に好ましいのは、1,2-
プロパンジオール2〜3及び9重量部に対してラウリン酸約1重量部である。
【００４１】 本発明のさらなる態様は前記組成物を含有する経皮製剤特に経皮投与システム
に関する。本発明の経皮投与システムはマトリックス層型経皮投与システムでも
膜型経皮投与システムでもよい。
【００４２】 マトリックス層型経皮投与システムではマトリックス層中の透過促進組成物の
総含有量は10〜90重量%とするのが好ましい。マトリックス層中の透過促進組成
物の総含有量は15〜40重量%とするのが特に好ましく、また20〜35重量%とするの
が最も好ましい。
【００４３】 粘着性マトリックス層はポリアクリル酸エステル粘着剤、酢酸ビニル／アクリ
ル酸コポリマー粘着剤、アクリル酸／ビニルピロリドン・コポリマー粘着剤、好
ましくはアクリル酸2-エチルヘキシル／N-ビニル-2-ピロリドン・コポリマー粘
着剤、シリコーン粘着剤又はポリイソブチレン粘着剤とすることができる。
【００４４】 膜型経皮投与システムでは、貯留層中の透過促進組成物の総含有量は50〜100
重量%とするのが好ましい。貯留層中の透過促進組成物の総含有量は80〜100重量
%とするのが特に好ましい。
【００４５】 本発明の経皮製剤特に経皮投与システムは高親油性の有効成分、特に高親油性
の塩基性有効成分に好適であり、ステロイド系有効成分特に抗エストロゲンにと
りわけ好適である。
【００４６】 高親油性の塩基性抗エストロゲンである11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3
-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}エスト
ラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール(抗エストロゲン1)又は11β-フルオロ-
7α-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール(抗エストロゲン2)は最も好まし
い。
【００４７】 実施例 以下の実施例に記載した経皮流量は次のようなin vitro拡散流量試験で定量し
た。
【００４８】 温度制御式フローセルを、ヌードマウスから切り出した2cm2大の皮膚切片によ
り供与区画と受容区画に仕切り、角質層が供与側に面するようにする。ヒドロキ
シプロピル-β-シクロデキストリンの3%又は5%緩衝液溶液を真空ポンプで温度制
御タンクから受容区画を貫くように送給し、フラクションコレクターを補助具と
してガラス製バイアルに回収するが、バイアルは一定時間ごとに交換する。供与
側には、賦形剤及び／又は有効成分を含有する溶液を塗布するか、又は賦形剤及
び／又は有効成分を含有するプラスターを貼付する。個別フラクション中の有効
成分含量はHPLC/UVで求める。累計吸収量と時間の関係をグラフにする。グラフ
の直線部分の勾配を平均経皮定常流量として取る。
【００４９】 実施例1 液剤 a) エストロゲン1の液剤 いずれの場合にも、抗エストロゲン1 (11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3-
(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}エストラ
-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール)の2%液剤を、透過促進剤組成を表1aのよ
うに変化させながら調製する。液剤を前述の要領でマウスの皮膚に塗布する(塗
布量は20μl毎2cm2マウス皮膚)。in vitro拡散流量試験で達成された経皮流量は
次表のとおりである。
【００５０】 表1a 透過促進剤の組成 平均流量 事例数 (重量部) [μg/cm2/h] ジメチルイソソルビド(DMI)(単味) 0.03 n=9 DMI/ラウリルアルコール(95+5) 0.07 n=2 DMI/ラウリン酸(9+1) 0.07 n=3 DMI/DMSO/ラウリン酸 (88+2+10) 0.015 n=3 1,2-プロパンジオール(単味) 0.045 n=6 1,2-プロパンジオール/DMSO(98+2) 0.09 n=3 1,2-プロパンジオール/ラウリン酸 5.8 n=8
【００５１】 b) エストロゲン2の液剤 いずれの場合にも、抗エストロゲン2 (11β-フルオロ-7α-{5-[メチル-(7,7,8
,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(10)-ト
リエン-3,17β-ジオール) の2%液剤を、透過促進剤組成を表1bのように変化させ
ながら調製する。液剤を前述の要領でマウスの皮膚に塗布する(塗布量は20μl毎
2cm2マウス皮膚)。in vitro拡散流量試験で達成された経皮流量は次表のとおり
である。
【００５２】 表1a 透過促進剤の組成 平均流量 事例数 (重量部) [μg/cm2/h] 1,2-プロパンジオール(単味) <0.01 n=3 (検出不能) 1,2-プロパンジオール/ラウリン酸(9+1) 3.2 n=3
【００５３】 実施例2 角質層除去後の経皮流量 マウスの皮膚を「teas剥離法」による角質層除去後にフローセルに取り付ける
。抗エストロゲン1 (11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタ
フルオロ-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(10)-トリエ
ン-3,17β-ジオール)の1,2-プロパンジオール2%溶液を実施例1の要領で調製し、
同溶液を同様の要領でマウスの皮膚に(20μl毎2cm2マウス皮膚)塗布する。in vi
tro拡散流量試験で達成された経皮流量は次表のとおりである。
【００５４】 表1a 透過促進剤の組成 平均流量 事例数 (重量部) [μg/cm2/h] 1,2-プロパンジオール(単味) 6.3 n=3
【００５５】 実施例3 本発明の組成物による皮膚の前処理 (1) マトリックス層型経皮投与システムの作製 有効成分を含有するが本発明の組成物は含有しない種々のマトリックス層型経
皮投与システム(A〜D)を作製する。
【００５６】 A. 0.2gの抗エストロゲン1 (11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5
,5-ペンタフルオロ-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(1
0)-トリエン-3,17β-ジオール)を6.9gの酢酸エチルに溶かしてから、酢酸ビニル
／アクリル酸コポリマー[たとえばSolutia(旧Monsanto)のGelva Multipolymer S
olution type 2723又は7883] 19.6gの 50%酢酸エチル溶液に加える。この混合液
をマグネチックスターラーで15分間、完全に溶解するまで撹拌する。
【００５７】 B. 0.2gの抗エストロゲン1を8.7gの酢酸エチルに溶かし、アクリル酸2-エチ
ルヘキシル／N-ビニル-2-ピロリドン・コポリマー(積水化学) 27.45gの35.7%酢
酸エチル溶液に加える。この混合液をマグネチックスターラーで15分間、完全に
溶解するまで撹拌する。
【００５８】 C. 0.2gの抗エストロゲン1を3.8gの酢酸エチルに溶かし、シリコーン(Dow-Co
rningのBio-PSA type X7-4502など) 15.64gの60%酢酸エチル溶液に加える。次に
0.83gのヘキサンを加える。この混合液をマグネチックスターラーで15分間、完
全に溶解するまで撹拌する。
【００５９】 D. 0.2gの抗エストロゲン1を15gの酢酸エチルに溶かし、ポリイソブチレン(B
ASFのOppanols type B12SFなど) 20.1gの48.76%ヘキサン溶液に加える。この混
合液をマグネチックスターラーで15分間、完全に溶解するまで撹拌する。
【００６０】 塗布具(400μmナイフ)を用いて、これらの溶液を均一な皮膜となるよう、フル
オロポリマー被覆の保護層(3MのScotchpak 1022など)に塗布する。酢酸エチルと
ヘキサンを70℃で完全に飛ばす。次いで、支持体層(3MのCoTranポリエチレンフ
ィルムなど)を積層する。こうして得られた積層品を打抜き具で個別の円形プラ
スターへと分割し、アルミホイルで包装する。
【００６１】 これによって得られるプラスターは顕微鏡的に無結晶であり、適切な粘着特性
を備え、またその有効成分含有量は表III (第2欄)に示すようにマトリックス重
量の約1〜2% (m/m)である。
【００６２】 (2) 本発明の組成物による皮膚の前処理 本発明の組成物で皮膚を前処理した後に、作製済みのマトリックス層型経皮投
与システムを貼付し、経皮流量を定量する。
【００６３】 その方法は次のとおりである: ラウリン酸の10%(m/m)プロパンジオール溶液(
重量部で1+9) 20μlで皮膚面を16時間前処理する。2cm2大のプラスターを、保護
層を剥がしてから、マウスの皮膚(皮膚表面積2cm2)に貼り付ける。in vitro拡散
流量試験で達成された経皮流量は次表のとおりである。
【００６４】 表III プラスターの粘着剤系 有効成分量 平均流量 事例数 [μg/cm2/h] A. 酢酸ビニル/アクリル酸 コポリマー(Gelva) 1.8% 1.08 n=3 B. アクリル酸2-エチルヘキシル/ N-ビニル-2-ピロリドン コポリマー(積水化学) 1.5% 0.12 n=3 C. シリコーン 1.6% 0.31 n=3 D. ポリイソブチレン 1.3% 0.55 n=3
【００６５】 実施例4 本発明の組成物を含有するマトリックス層型経皮投与システム 本実施例では、本発明の透過促進組成物を含有する6種類のプラスターを次の
ような一般的方法で作製する。
【００６６】 (1) マトリックス層型経皮投与システムの作製 3.5gのプロパンジオールとラウリン酸(重量は表IVaに示す)及び抗エストロゲ
ン1 (11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチ
ルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオ
ール) (重量は表IVaに示す)の酢酸エチル(3.5g)溶液とを順次、酢酸ビニル／ア
クリル酸コポリマー[Solutia(旧Monsanto)のGelva Multipolymer Solution type
2723又は7883など]の50%酢酸エチル溶液(重量は表IVaに示す)に加える。
【００６７】 この混合液に酢酸エチルを加えて総量を20gとし、マグネチックスターラーで1
5分間、完全に溶解するまで撹拌する。
【００６８】 表IVa 経皮投与システム ポリマー液[g] ラウリン酸[g] 有効成分[g] 1 12.2 0.2 0.2 2 11.6 0.5 0.2 3 10.6 1.0 0.2 4 11.2 0.5 0.4 5 10.4 0.5 0.8 6 8.8 0.5 1.6
【００６９】 塗布具(400μmナイフ)を用いて、該混合液を均一な皮膜となるよう、フルオロ
ポリマー被覆の保護層に塗布する。70℃で酢酸エチルとヘキサンを完全に飛ばし
、また残留物がマトリックス重量の20%という所望濃度になるまで1,2-プロパン
ジオールを飛ばす。次に、支持体層を積層する。こうして得られた積層品を打抜
き具で個別の円形プラスターへと分割し、アルミホイルで包装する。
【００７０】 これによって得られるプラスターは顕微鏡的に無結晶であり、適切な粘着特性
を備え、また有効成分と賦形剤のマトリックス重量を基準にした含有量(m/m)は
表IVbに示すとおりである。
【００７１】 表IVb 経皮投与システム 1,2-プロパンジオール ラウリン酸 有効成分 [g] [g] [g] 1 21.0 2.4 2.4 2 23.7 6.4 2.5 3 26.8 11.2 2.3 4 17.0 6.0 4.5 5 19.7 5.8 9.7 6 20.8 6.2 18.9
【００７２】 (2) 経皮流量の定量 2cm2大のプラスターを、保護層を剥がしてから、マウスの皮膚に貼り付ける。
in vitro拡散流量試験で達成された経皮流量は次表のとおりである。
【００７３】 表IVc 経皮投与システム 平均流量[μg/cm2/h] 事例数 1 0.066 n=3 2 0.045 n=6 3 0.092 n=3 4 0.120 n=3 5 0.141 n=3 6 0.107 n=3
【００７４】 同じ試験を抗エストロゲン2 (11β-フルオロ-7α-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,1
0,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3
,17β-ジオール)でも実施し、同様の結果を得た。
【００７５】 実施例5 本発明の組成物による皮膚の前処理及び本発明の組成物を含有するマトリック
ス層型経皮投与システム
【００７６】 (1) 本発明のマトリックス層型経皮投与システムの作製 1gの抗エストロゲン1 (11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N-3-(4,4,5,5,5-ペ
ンタフルオロ-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}エストラ-1,3,5(10)-ト
リエン-3,17β-ジオール)、1gのラウリン酸及び0.4gのヒドロキシプロピルセル
ロース75 000を7.1gの酢酸エチルに溶かし、7.2gの酢酸ビニル／アクリル酸コポ
リマー[たとえばSolutia(旧Monsanto)のGelva Multipolymer Solution type 272
3又は7883] 50%酢酸エチル溶液に加える。この混合液をマグネチックスターラー
で完全に溶解するまで撹拌する。次に4gの1,2-プロパンジオールを加えて処理し
、明らかに透明な混合液となるようにする。
【００７７】 塗布具(400μmナイフ)を用いて、該混合液を均一な皮膜となるよう、フルオロ
ポリマー被覆の保護層(3MのScotchpak 1022など)に塗布する。70℃で酢酸エチル
とヘキサンを完全に飛ばし、また残留物がマトリックス重量の約30%という所望
濃度になるまで1,2-プロパンジオールを飛ばす。次に、支持体層(3MのCoTranポ
リエチレンフィルムなど)を積層する。こうして得られた積層品を打抜き具で個
別の円形プラスターへと分割し、アルミホイルで包装する。これによって得られ
るプラスターは顕微鏡的に無結晶であり、適切な粘着特性を備え、またマトリッ
クス重量を基準にした抗エストロゲン1の含有量は10.4% (m/m)、ラウリン酸の含
有量は10.1%、1,2-プロパンジオールの含有量は31.3%である。
【００７８】 (2) 本発明の組成物による皮膚の前処理 前述の拡散流量試験を実施するために、ラウリン酸の10% (m/m)プロパンジオ
ール溶液(重量部で1+9) 20μlで皮膚面を16時間前処理する。2cm2大のプラスタ
ーを、保護層を剥がしてから、マウスの皮膚(皮膚表面積2cm2)に貼り付ける。in
vitro拡散流量試験で達成された経皮流量は次表のとおりである。
【００７９】 表Ｖ 経皮投与システム 平均流量 事例数 [μg/cm2/h] 1,2-プロパンジオール+ラウリン酸(3:1) 2.6 n=3 (粘着性マトリックス: 酢酸ビニル/ アクリル酸コポリマー) 以上説明し、また請求項で開示した本発明の諸特徴は単独でも任意の組み合わ
せでも、種々の実施態様で本発明を実施するうえで絶対不可欠であろう。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年７月１８日（２００２．７．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 BB31 CC30 DD37 DD38 DD41 DD44 EE03 EE07 EE10 EE16 EE48 FF34 4C086 AA01 DA08 DA09 MA03 MA05 MA63 NA11 ZC03

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 経皮製剤において高親油性の有効成分又は混合有効成分の透
    過促進剤としての利用するための組成物であって、少なくとも第1及び第2透過促
    進剤を含んで成り、該第1透過促進剤は一価又は多価アルコールであり、該第2透
    過促進剤は炭素原子数8〜18の飽和又は不飽和脂肪酸もしくはそのエステル又は
    誘導体であり、かつ該2透過促進剤の存在比が第1透過促進剤2〜15重量部に対し
    て第2透過促進剤1重量部である組成物。
  2. 【請求項２】 第1透過促進剤が1,2-プロパンジオールである及び／又は第2
    透過促進剤がラウリン酸もしくはそのエステル又は誘導体である請求項1の組成
    物。
  3. 【請求項３】 第1透過促進剤が1,2-プロパンジオールであり、第2透過促進
    剤がラウリン酸である請求項2の組成物。
  4. 【請求項４】 1,2-プロパンジオール約2〜9重量部に対してラウリン酸約1
    重量部の存在比とする請求項3の組成物。
  5. 【請求項５】 請求項1〜5の任意の1項に記載の組成物を含有する経皮製剤
    。
  6. 【請求項６】 経皮投与システムである請求項5の経皮製剤。
  7. 【請求項７】 マトリックス層型経皮投与システムである請求項6の経皮投
    与システム。
  8. 【請求項８】 マトリックス層中の透過促進組成物の総含有量が10〜90重量
    %である請求項7の経皮投与システム。
  9. 【請求項９】 粘着性マトリックス層がポリアクリル酸エステル粘着剤、酢
    酸ビニル／アクリル酸コポリマー粘着剤、アクリル酸／ビニルピロリドン・コポ
    リマー粘着剤、好ましくはアクリル酸2-エチルヘキシル／N-ビニル-2-ピロリド
    ン・コポリマー粘着剤、シリコーン粘着剤又はポリイソブチレン粘着剤である、
    請求項6〜8の任意の1項に記載の経費投与システム。
  10. 【請求項１０】 膜型経皮投与システムである請求項6の経皮投与システム
    。
  11. 【請求項１１】 貯留層中の透過促進組成物の総含有量が50〜100重量%であ
    る請求項10の経皮投与システム。
  12. 【請求項１２】 投与される有効成分が高親油性の、好ましくは塩基性の、
    有効成分である請求項5又は6の経皮製剤。
  13. 【請求項１３】 投与される有効成分がステロイド系有効成分である請求項
    12の経皮製剤。
  14. 【請求項１４】 投与される有効成分が抗エストロゲンである請求項13の経
    皮製剤。
  15. 【請求項１５】 投与される有効成分が11β-フルオロ-7α-{5-[N-メチル-N
    -3-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチルチオ)-プロピルアミノ]ペンチル}エス
    トラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール(抗エストロゲン1)又は11β-フルオ
    ロ-7α-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチ
    ル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール(抗エストロゲン2)である請
    求項14の経皮製剤。
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