JPH07252150A

JPH07252150A - オザグレル含有経皮吸収型製剤

Info

Publication number: JPH07252150A
Application number: JP4264994A
Authority: JP
Inventors: Kazutoshi Morimoto; 雍憲森本; Kenji Sugibayashi; 堅次杉林; Toshinobu Seki; 俊暢関; Osamu Hosoya; 治細谷
Original assignee: T T S GIJUTSU KENKYUSHO KK
Current assignee: T T S GIJUTSU KENKYUSHO KK
Priority date: 1994-03-14
Filing date: 1994-03-14
Publication date: 1995-10-03

Abstract

(57)【要約】【目的】オザグレルの基剤からの放出性、皮膚に対す
る吸収性および有効血中濃度の優れた持続性を備えた、
オザグレルの経皮吸収型製剤を提供する。【構成】有効成分としてオザグレル、またはその薬学
的に妥当な塩、および経皮吸収促進剤、例えば炭素原子
数１〜２０の一価および多価のアルコール類、尿素類、
ピロリドン誘導体、炭素原子数６〜２０の有機酸類、そ
れのエステル類、環状モノテルペン類、１−ドデシルア
ザシクロヘプタン−２−オン、シクロデキストリンおよ
びチオグリコール酸カルシウムからなる群から選択され
る１種または２種以上を含む経皮吸収型製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、オザグレル、またはそ
の薬学的に妥当な塩を有効成分として含有する新規な経
皮吸収型製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】オザグレル〔化学名：(E)-3-[4-(1H-Imi
dazol-1-ylmethyl)-phenyl]-2-propenoic acid〕は、気
管支喘息、クモ膜下出血手術後の脳血管攣縮およびこれ
に伴う脳虚血症状の改善などに著しい効果を示す有用な
医薬化合物であり、従来それの経口剤および注射剤が広
く用いられているが、これまでのところ、オザグレルの
経皮吸収型製剤は未だ知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】オザグレルを経口剤ま
たは注射剤の形で利用する場合には、オザグレルの有効
血中濃度が短時間で低下する傾向があるために投与回数
が頻繁になるばかりでなく、薬物の最高血中濃度が高く
なる結果、副作用が現れ易くなり、また点滴静注による
投与は患者に苦痛を与えると共に、その処置が面倒で特
別な技術や注意を必要とするという問題があるのに対し
て、このオザグレルを従来の経口剤および注射剤とする
代わりに、経皮吸収型製剤の形で用いると、一般に、有
効血中濃度の持続化が図られて薬剤の投与回数が減少す
るばかりでなく、薬物の最高血中濃度も低下してそれに
よる副作用も回避され、さらに点滴静注回避により投与
時の苦痛が除去されると共に、在宅治療の可能性も増大
して、患者のコンプライアンスおよびクオリティー・オ
ブ・ライフ（ＱＯＬ）の改善等が容易になる。

【０００４】従って、本発明は、オザグレルの基剤から
の放出性、皮膚に対する吸収性および有効血中濃度の優
れた持続性を備えた、オザグレルの経皮吸収型製剤を提
供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために種々研究を重ねた結果、以下に示すよう
な経皮吸収促進剤を用いると、オザグレルの十分な経皮
吸収が達成され、有効血中濃度の優れた持続性を備えた
経皮吸収型製剤が得られることを見出して本発明を完成
した。

【０００６】すなわち、本発明は、有効成分としてオザ
グレル、またはその薬学的に妥当な塩、および経皮吸収
促進剤を含む経皮吸収型製剤に係るものである。

【０００７】さらに好ましくは、本発明は、有効成分と
してオザグレル、またはその薬学的に妥当な塩、および
炭素原子数１〜２０の一価および多価のアルコール類、
尿素類、ピロリドン誘導体、炭素原子数６〜２０の有機
酸類、それのエステル類、環状モノテルペン類、１−ド
デシルアザシクロヘプタン−２−オン、シクロデキスト
リンおよびチオグリコール酸カルシウムからなる群から
選択される１種または２種以上の経皮吸収促進剤を含む
経皮吸収型製剤に係るものである。

【０００８】本発明による経皮吸収型製剤は、有効成分
であるオザクレル、経皮吸収促進剤、ならびに、通常使
用される基剤、補助剤および／または添加剤を含む。本
発明において、経皮吸収型製剤の剤形は特に限定され
ず、例えば軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、
リニメント剤、パップ剤、プラスター剤、パッチ剤、ゲ
ル剤、硬膏剤またはテープ剤を挙げることができる。

【０００９】本発明において、有効成分であるオザグレ
ルは遊離型であっても、その薬学的に妥当な塩、例えば
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、リン酸塩などの
無機酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩などの無
機塩基付加塩、さらに酢酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、
リンゴ酸塩、シュウ酸塩などの有機酸付加塩の形にあっ
てもよい。

【００１０】本発明において、有効成分であるオザグレ
ルの製剤中の濃度は、剤形や基剤成分などにより左右さ
れるが、一般に約０．０１〜５０重量％、好ましくは約
０．１〜２０重量％、特に１〜１０重量％である。ま
た、経皮吸収促進剤の製剤中の濃度は、一般に約０．０
１〜９９．９９重量％、好ましくは０．１〜５０重量
％、特に０．５〜３０重量％である。

【００１１】本発明において、経皮吸収促進剤として
は、通常経皮吸収型製剤に使用されるものを使用できる
が、好ましくは、炭素原子数１〜２０の一価または多価
のアルコール類、尿素類、ピロリドン誘導体、炭素原子
数６〜１２の有機酸類、それのエステル類、環状モノテ
ルペン類、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン
（商品名：エイゾン）、シクロデキストリンまたはチオ
グリコール酸カルシウムが挙げられる。

【００１２】アルコール類としては炭素原子数１〜２
０、好ましくは１〜１５、特に２〜５の一価アルコール
および多価アルコールが使用でき、例えば、メチルアル
コール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコール、ブチルアルコール、ヘプチルアル
コール、オクチルアルコール、カプリルアルコール、ノ
ニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコ
ール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミ
リスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチル
アルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルア
ルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコー
ル、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、エ
チレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブ
タンジオールまたはグリセリンが挙げられる。これらの
中で、エチルアルコール、オクチルアルコール、ノニル
アルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコー
ル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールま
たはグリセリンが好ましく、特に１，３−ブタンジオー
ルまたはグリセリンが好ましい。

【００１３】尿素類としては、例えば、尿素、チオ尿素
が挙げられ、尿素が好ましい。ピロリドン誘導体として
は、例えば、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリ
ドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル
ピロリドンまたは１−エチルピロリドンが挙げられ、１
−メチル−２−ピロリドンが好ましい。

【００１４】有機酸類としては、炭素原子数２〜２０、
好ましくは２〜１８、特に３〜６の有機酸類が使用で
き、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプ
ロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプ
リン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸が挙げら
れる。

【００１５】有機酸エステル類としては、例えば、乳酸
エステル類またはミリスチン酸エステル類が挙げられ、
この中、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸ラウリルま
たはミリスチン酸イソプロピルが好ましい。

【００１６】環状モノテルペン類としては、例えば、メ
ントールが挙げられる。メントールは、オザグレルの経
皮吸収促進作用以外にも、鎮痛作用、局所麻酔作用およ
び止痒作用などの好ましい作用を有する。メントール
は、天然ペパーミントまたは他のミントオイルから得ら
れたものであっても、あるいは、合成されたものでもよ
い。

【００１７】上記の経皮吸収促進剤は単独でも組み合わ
せても使用できるが、多価アルコール類を単独でまたは
２種以上組み合わせて、またはメントールを単独で、あ
るいは、多価アルコール類およびメントールを組み合わ
せて使用するのが好ましい。特に好ましい経皮吸収促進
剤は、グリセリンおよび１，３−ブタンジオールからな
るもの（これらの比は好ましくは１：５０〜５０：１で
ある）、および、グリセリン、１，３−ブタンジオール
およびメントールからなるもの（これらの比は好ましく
は１：５０：０．１〜５０：１：１０である）である。
このことは、基剤に水を含む場合でも含まない場合でも
当てはまる。

【００１８】本発明において、経皮吸収促進剤の製剤中
の濃度は、剤形や基剤などの種類により左右されるが、
一般に約０．０１〜９９．９９重量％、好ましくは約
０．１〜５０重量％、特に０．５〜３０重量％である。

【００１９】基剤としては、本発明の経皮吸収製剤の剤
形に応じて、この技術分野において通常使用される基剤
が使用される。本発明の経皮吸収型製剤を軟膏剤または
クリーム剤とする場合には、基剤として、油脂性基剤ま
たは乳剤性基剤が使用され得る。

【００２０】油脂性基剤としては、例えば炭化水素、高
級アルコール、グリコール類、高級脂肪酸、高級脂肪酸
エステル、植物油または動物油を使用できる。炭化水素
としては、例えば炭素原子数１２〜３２の炭化水素、具
体的には、種々の炭化水素の混合物である流動パラフィ
ン、分枝状パラフィン、固形パラフィンまたは白色ワセ
リンが挙げられ、これらの中で、流動パラフィンまたは
白色ワセリンが好ましい。高級アルコールとしては、例
えばラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリ
スチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルア
ルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアル
コール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、
ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セリル
アルコール、メリシルアルコール、セチルアルコールま
たはステアリルアルコールが挙げられる。これらの中
で、セチルアルコールまたはステアリルアルコールが好
ましい。グリコール類としては、エチレングリコール、
プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，
３−ブタンジオールまたはポリエチレングリコールが挙
げられ、これらの中で、プロピレングリコール、１，３
−ブタンジオールまたはポリエチレングリコールが好ま
しい。また、ポリエチレングリコールを主成分とする油
脂性基剤、例えばマクロゴール４００のような低重合度
のポリエチレングリコールと、マクロゴール４０００の
ような高重合度のポリエチレングリコールとを適当な比
率で混合したものも使用できる。高級脂肪酸としては、
例えば、炭素原子数６〜３２の飽和または不飽和脂肪
酸、具体的には、カプロン酸、エナント酸、カプリル
酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリ
ル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、
パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸、ノナデカン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノ
レン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘブ
タコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エ
ライジン酸またはブラシジン酸が挙げられる。これらの
中で、ミリスチン酸またはオレイン酸が好ましい。高級
脂肪酸エステルとしては、例えば、（Ａ）炭素原子数１
０〜３２の脂肪酸エステルと炭素原子数１４〜３２の脂
肪族一価アルコールとのエステル、または、（Ｂ）炭素
原子数１０〜２２の飽和もしくは不飽和脂肪酸とグリセ
リンとのエステルまたはそれの水素添加物が挙げられ
る。

【００２１】（Ａ）のエステルとしては、例えば、パル
ミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリス
チル酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノ
セリン酸セリル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラ
クセリルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、蜜蝋、鯨
蝋、セラミック蝋などの動物由来の天然蝋、または、カ
ルナウバ蝋、カンデリラ蝋などの植物由来の天然蝋が挙
げられる。

【００２２】（Ｂ）のエステルとしては、例えば、グリ
セリルモノラウリレート、グリセリルモノミリスチレー
ト、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレ
ート、グリセリルジラウリレート、グリセリルジミリス
チレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリ
ラウリレート、グリセリルトリミリスチレートまたはグ
リセリルトリステアレートが挙げられる。これらの中
で、グリセリルモノラウリレート、グリセリルモノミリ
スチレートまたはグリセリルモノオレートが好ましい。

【００２３】植物油としては、例えば、ヒマシ油、オリ
ーブ油、ダイズ油、ゴマ油、ヘントウ油、サフラワー
油、綿実油またはテレピン油、あるいは、これらに水素
添加したものが挙げられる。これらの中、ヒマシ油、オ
リーブ油、ダイズ油、ゴマ油または綿実油が好ましい。

【００２４】動物油としては、例えば、ミンク油、卵黄
油、スクワランまたはスクワレン、あるいはそれらの誘
導体が挙げられる。これらの基剤は単独でまたは組み合
わせて使用できる。

【００２５】なお、上記油脂性基剤の中、アルコール類
の一部は経皮吸収促進剤としても作用する。従って、こ
のようなアルコール類を基剤として使用する場合には、
さらに別の経皮吸収促進剤を特に使用する必要はない。

【００２６】乳剤性基剤としては、Ｏ／Ｗ型基剤、Ｗ／
Ｏ型基剤または懸濁性基剤が挙げられる。Ｏ／Ｗ型基剤
としては、界面活性剤の存在または不存在下にラノリ
ン、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、ワ
セリン、シリコン油、流動パラフィン、グリセリルモノ
ステアレートなどの成分を水相中に乳化・分散させて得
られるクリームが挙げられる。Ｗ／Ｏ型基剤としては、
ワセリン、高級脂肪族アルコール、流動パラフィンなど
の成分に、親水基をあまり持たない非イオン性界面活性
剤の存在下に水を加えて乳化・分散させたものが挙げら
れる。懸濁性基剤としては、水にデンプン、グリセリ
ン、高粘度カルボキシメチルセルロール、カルボキシビ
ニルポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロ
ピルセルロールなどの懸濁化剤を加えてゲル状にした水
性の懸濁性基剤が挙げられる。

【００２７】本発明製剤を液剤とする場合には、基剤と
して水などが使用され得る。本発明製剤をローション剤
とする場合には、懸濁型、乳剤型または溶液型のいずれ
のタイプのローション剤とすることもできる。懸濁型ロ
ーション剤とする場合には、補助剤として、ゴム類、セ
ルロース類、粘土類などの懸濁化剤および基剤として、
水が使用される。

【００２８】ゴム類としては、例えば、アルギン酸ナト
リウム、アラビアゴム、ペクチン、トラガントゴムなど
が挙げられ、セルロース類としては、例えば、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキ
シエチルデンプンが挙げられる。粘土類としては、例え
ば、ベントナイトまたはビーガムＨＶが挙げられる。

【００２９】乳剤型ローション剤とする場合には、水
に、脂肪酸、高級アルコールなどの油性物資を乳化させ
た基剤が使用される。溶液型ローション剤とする場合に
は、水、アルコールなどの基剤が使用される。

【００３０】本発明製剤をリニメント剤とする場合に
は、基剤として、例えば、オリーブ油、ダイズ油、ゴマ
油、ヘントウ油、綿実油、テレビン油などの植物油類、
エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピル
アルコールなどのアルコール類、あるいは、アルコール
類と水との混合物などが使用される。

【００３１】本発明製剤をパップ剤とする場合には、基
剤として、例えば、ポリアクリル酸もしくはその塩、ポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アルギン酸ナトリウムなどの水溶性高分子
またはその架橋体が使用される。また、これらの水溶性
高分子をミョウバン、硫酸アルミニウム、塩化アルミニ
ウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムまたは
水酸化カルシウムのような多価金属塩によって架橋させ
たもの、あるいは、水溶性高分子に放射線照射のような
物理的処理を施して架橋させたもの、さらには、凍結解
凍処理によって架橋させたものなどが使用される。パッ
プ剤は支持体上に置かれていることもでき、支持体とし
ては例えば不織布が使用される。

【００３２】本発明をゲル剤とする場合には、例えば、
ポリアクリル酸またはその塩、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースまたはその塩、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子または
その架橋体を、硫酸アルミニウム、水酸化アルミニウ
ム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、塩化アル
ミニウムなどの多価金属塩を用いて架橋してゲル化させ
るか、あるいはジイソプロパノールアミン、トリエチル
アミン、トリエタノールアミン、トリアミルアミンなど
を用いてｐＨを調整してゲル化させたものが使用され
る。

【００３３】本発明製剤をプラスター剤、パッチ剤、硬
膏剤またはテープ剤とする場合、支持体、弾性体、粘着
付与剤、軟化剤、老化防止剤、充填剤、架橋剤、剥離処
理剤などの製剤を構成する成分が必要であり、これらの
成分としては、通常使用されている成分が使用され得
る。支持体としては、例えば、ポリエチレンテレフタレ
ート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニ
ル、ポリカーボネート、ポリウレタンなどからなるフィ
ルム、不織布などが使用でき、弾性体としては、天然ゴ
ム、ＳＢＳ、ブチルゴム、ポリイソブチレン、ポリビニ
ルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ
ウレタン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、アクリル酸、アクリル酸エステル−アクリル酸共重
合体、ジメチルポリシロキサン、ポリイソプレンゴム、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック重合体ゴム、
スチレンブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ブチレン
ゴムなどが使用できる。粘着付与剤としては、弾性体と
相溶性であるものが好ましく、例えば、ポリテルペン樹
脂、ロジンもしくはそのエステルまたはフェノール性樹
脂が挙げられる。これらの成分は、それぞれ単独でまた
は二種以上組み合わせて使用され得る。

【００３４】本発明の経皮吸収型製剤には、さらに、必
要に応じて、保存料、着香料、さらには、乳化剤、分散
剤、湿潤剤、ｐＨ調製剤、安定剤、防腐剤、懸濁剤など
を添加することもできる。

【００３５】保存料としては、製剤技術の分野で通常使
用されるものであれば使用でき、例えば、パラオキシ安
息香酸、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパ
ラベン、クロロブタノールまたはベンジルアルコールが
挙げられる。ｐＨ調製剤としては、製剤技術の分野で通
常使用されるものであれば使用でき、例えば、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、酢酸、コハク
酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル
酸、サリチル酸、酒石酸などの有機酸、またはこれらの
塩が挙げられる。

【００３６】本発明の製剤は、常法により製造すること
ができる。例えば、軟膏剤、クリーム剤、パップ剤また
はゲル剤とする場合には、それぞれの剤形に応じて、必
要な基剤原料を練合、乳化、懸濁または溶解させて基剤
を製造した後、オザグレルならびに必要な補助剤および
添加剤を添加して、通常使用される混合機、例えばスク
リューミキサー、ホモジナイザー、ニーダーまたはロー
ルミル中で混合することによって製造され得る。

【００３７】リニメント剤とする場合には、基剤に、オ
ザグレルを溶解させ、さらに必要な補助剤および添加剤
を添加して混合することによって製造され得る。プラス
ター剤、パッチ剤、硬膏剤またはテープ剤は、ホットメ
ルト法、溶液法、熱圧法などの常法により製造できる。
例えば、ホットメルト法による場合には、弾性体とし
て、特に高温で流動性を持つようなブロックポリマーが
好ましく、例えば、スチレン−イソプレン−スチレン、
スチレン−ブタジエン−スチレン、スチレン−エチレン
−ブチレン−スチレンまたはエチレン酢酸ビニルが使用
され、このような弾性体と、その他の必要な成分とを混
合し、混合物を高温で溶融してオザグレルを均質に混合
させ、支持体上に塗工することによって製造され得る。
また、溶液法による場合には、基剤をクロロホルム、酢
酸エチル、ヘキサン、メチルエチルケトンなどの有機溶
剤に溶かし、これにオザグレルおよびその他必要な成分
を添加し、これらの成分を均質に溶解または分散させ、
アプリケーターを用いて支持体上に塗工することにより
製造され得る。熱圧法による場合には、オザグレルおよ
びその他の必要な成分をロール機などで均質になるまで
練り合わせ、得られた混合物を、熱および圧を加えたキ
ャレンダーを使用して剥離紙上に均一の厚みとなるよう
に塗布して、剥離紙上にオザグレル含有層を形成し、こ
れを支持体表面に積層、密着させることにより製造され
る。

【００３８】液剤、ローション剤とする場合には、水
に、種々の基剤成分を添加し、混合・攪拌した後、オザ
グレルおよび添加剤を加えて混合することにより製造さ
れ得る。

【００３９】

【実施例】本発明を実施例を用いてさらに詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されない。

【００４０】実施例１雄性ヘアレスラット（体重１６０〜２００ｇ）の腹部摘
出皮膚を３７℃の水を循環させた縦型拡散セルに挟み、
レシーバー（真皮側）に水を４．４ｍｌ入れてマグネテ
ィックスターラーにより攪拌しておいた。ドナー（角
質）側に、表１に示した処方の、オザグレルナトリウム
または塩酸オザグレルを６重量％含む製剤Ａ₁、Ａ₂、
Ｂ₁またはＢ₂を、ヘアレスラット皮膚に適用されるオ
ザグレルの量が４ｍｇ／ｃｍ²となるように入れた。

【００４１】表１成分製剤Ａ₁ 製剤Ａ₂ 製剤Ｂ₁ 製剤Ｂ₂ グリセリン２０重量％２０重量％２０重量％２０重量％１，３−ブタンジオール５５５５ｌ−メントール − − ０．６０．６オザグレルナトリウム − ６ − ６塩酸オザグレル６ − ６ − 水６９６９６８．４６８．４レシーバー中の溶液を経時的に採取して、その中のオザ
グレル濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定
し、ヘアレスラット皮膚を透過したオザグレルの量を求
めた。

【００４２】ヘアレスラット皮膚を透過したオザグレル
の累積量を図１に示す。実施例２カルボキシビニルポリマー１０ｍｇを６７３ｍｇの水に
溶解させ、トリエチルアミン１ｍｇを加えて中和し、次
いで、グリセリン２００ｍｇ、１，３−ブタンジオール
５０ｍｇおよびｌ−メントール６ｍｇを加えて十分に攪
拌した後、オザグレルナトリウム６０ｍｇを加えて均質
として１ｇの親水性ゲル軟膏剤を得た。

【００４３】このゲル軟膏剤を用いて、オザグレルのヒ
ト皮膚透過実験を行なった。凍結保存されていたヒト皮
膚を室温で解凍し、皮膚の厚さが７５０μｍになるよう
に真皮側をスプリットし調整し、これを拡散セルに挟
み、３７℃の水で一晩前処理した後、実施例１と同様に
して、ヒト皮膚を透過したオザグレルの量を求めた。

【００４４】ヒト皮膚を透過したオザグレルの累積量を
図２に示す。ここで、オザグレルの薬物速度論的パラメ
ータを表２に示す。表２静脈内注射（単回）用量(dose)（ｍｇ／ｂｏｄｙ）５最高血中濃度（Ｃ_max)(ｎｇ／ｍｌ）５７６．５ＡＵＣ（ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ）１９７．４半減期（Ｔ_1/2)(ｈｒ）２．０９分布容積（Ｖｄ)(ｌ／ｋｇ）１．２９総クリアランス値（ＣＬ）（ｍｌ／ｈｒ／ｋｇ）４２２．７ヒト皮膚における皮膚透過実験より得られた、定常状態
での単位面積あたりのＦｌｕｘ値１０．０±０．８（μ
ｇ／ｃｍ²／ｈｒ）、および静脈内注射（単回）のヒト
における総クリアランス値４２２．７±１６．４（ｍｌ
／ｈｒ／ｋｇ）から、ゲル軟膏剤の皮膚適用面積を１０
０ｃｍ²（１０ｃｍ×１０ｃｍ）、患者の体重を６０ｋ
ｇとして、本発明によるゲル軟膏剤による経皮投与時の
血中オザグレル濃度（予測値）を求めた：さらに、同様にしてヒトにおけるオザグレルの経時的な
予測血中濃度を求めた。その結果を図３に示す。

【００４５】対比のために、健常成人男性にオザグレル
ナトリウムを１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで３時間持続して静
脈内投与した時のオザグレルの血中濃度および塩酸オザ
グレル２００ｍｇを経口投与した時のオザグレルの血中
濃度を図４（注射用カタクロートインタビューフォーム
より）および図５（ドメナン錠インタビューフォームよ
り）に示す。

【００４６】本発明によるオザグレルの経皮吸収による
予測血中濃度は、健常成人男性にオザグレルナトリウム
を１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで３時間静脈内投与した時のオ
ザグレルの血中濃度および塩酸オザグレル２００ｍｇを
経口投与した時のオザグレルの血中濃度と比べても、十
分な薬効を期待できるレベルにある。また、皮膚適用面
積を変えることによって、各疾患および各患者の状態に
合わせて血中濃度を容易に増減できるので、臨床上有用
である。

【００４７】実施例３クロロホルムと、粘着剤のスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック重合体を重量比３：１の割合で加え、よく
攪拌して粘着剤のクロロホルム溶液とした。この溶液２
００ｍｇに、オザグレルナトリウムまたは塩酸オザグレ
ル５０ｍｇを加え、スパーテルで均質になるまで攪拌し
て、オザグレル溶液を得た。この際、クロロホルムが揮
発しやすいので、素早く操作を行なった。ガラス板上に
バッキングレイヤーとしてＰＥＴフィルムを載せ、当該
フィルム上に適量の上記オザグレル溶液を滴下し、これ
をフィルム上で厚さ７０μｍになるように、アプリケー
ター（１０．ＭＬ八幡精機製作所製）を用いて素早く
広げてオザグレル含有層をフィルム上に形成した。次に
ＰＥＴフィルムをガラス板から外し、４０℃で３０分間
乾燥した後、リリースレイヤーとしてシリコーン処理済
みのＰＥＴフィルムを、乾燥したオザグレル含有層に密
着させてテープ剤とした。

【００４８】実施例４表３に示す割合でａおよびｂを調製し、これを６０℃で
一晩放置した後、不織布に厚さ１．５ｍｍで密着させて
パップ剤とした。

【００４９】表３ａｂポリアクリル酸３０重量％３０重量％ポリアクリル酸ナトリウム７７グリセリン２０２０１，３−ブタンジオール５５ｌ−メントール０．６０．６アルミニウム化合物０．２０．２オザグレルナトリウム６ − 塩酸オザグレル − ２水３１．２３５．２実施例４表４に示す割合で、グリセリン、１，３−ブタンジオー
ル、ｌ−メントールおよびオザグレルをよく混合した
後、ポリビニルアルコールと水との混合物を加えて均質
になるまで攪拌した。これによって得られたゲルを凍結
し融解して、保形性のあるゲルを得た。

【００５０】表４ａｂポリビニルアルコール１０重量％１０重量％グリセリン２０２０１，３−ブタンジオール５５ｌ−メントール０．６０．６オザグレルナトリウム６ − 塩酸オザグレル − ６水５８．４５８．４

【００５１】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
オザグレルの、基剤からの放出性、皮膚への吸収性およ
びそれらの有効血中濃度の持続性に優れたオザグレル含
有経皮吸収型製剤が提供される。さらに、本発明のオザ
グレル含有経皮吸収型製剤によれば、投与時に患者に与
えられる精神的ならびに肉体的な苦痛や不安が取り除か
れると共にＱＯＬの改善にも寄与し、臨床上有利な効果
が得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ヘアレスラット皮膚を透過したオザグレルの累
積量を示すグラフである。

【図２】ヒト皮膚を透過したオザグレルの累積量を示す
グラフである。

【図３】ヒトにおけるオザグレルの経時的な予測血中濃
度を示すグラフである。

【図４】オザグレルナトリウムを１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ
で３時間持続して静脈内投与した時のオザグレルの経時
的な血中濃度を示すグラフである。

【図５】塩酸オザグレル２００ｍｇを経口投与した時の
オザグレルの経時的な血中濃度を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/14 Ｎ 47/16 Ｎ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分としてオザグレル、またはその
薬学的に妥当な塩、および経皮吸収促進剤を含む経皮吸
収型製剤。
【請求項２】経皮吸収促進剤が、炭素原子数１〜２０
の一価および多価のアルコール類、尿素類、ピロリドン
誘導体、炭素原子数６〜２０の有機酸類、それのエステ
ル類、環状モノテルペン類、１−ドデシルアザシクロヘ
プタン−２−オン、シクロデキストリンおよびチオグリ
コール酸カルシウムからなる群から選択される１種また
は２種以上である、請求項１記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】オザグレルの製剤中の濃度が、０．０１
〜５０重量％であり、経皮吸収促進剤の製剤中の濃度
が、０．０１〜９９．９９重量％である、請求項１また
は２記載の経皮吸収型製剤。