JP4627945B2 - 経皮吸収製剤 - Google Patents
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Description
技術分野
この発明は、塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収性を高めた、経皮吸収製剤に関するものである。また、本発明は、塩基性物質の付加塩化合物を含有してなる塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収促進用組成物に関する。
背景技術
薬物の投与法としては、従来から経口投与、直腸投与、皮内投与、静脈投与等の種々の方法が知られており、中でも経口投与が広く採用されている。しかしながら、経口投与の場合、薬物の吸収後肝臓において一次代謝を受けやすいことや、投与後一時的に必要以上の高濃度の血中薬物濃度が認められる等の欠点があった。又、経口投与においては胃腸肝障害、嘔吐感、食欲不振等の副作用も多く報告されている。
従って、近年ではこのような経口投与の欠点を解消することを目的として、安全かつ持続的に薬物を吸収させることが期待できるものとして、経皮投与による方法が注目されている。既に、経皮投与製剤の開発が積極的に進められ、その製品も上市されている。
しかしながら、異物の体内への進入を防ぐバリヤー機能を持っている皮膚は塩形態を有する酸性薬物に対してより強力なバリヤー機能を発揮するため、薬物の透過性が低く、十分な薬効が期待できない。そのため、経皮吸収性を高める様々な検討がなされている。
例えば、特公平７−４７５３５号公報には、酸性薬物よりも強酸性の有機酸を加え薬物をフリー体とする事で、経皮吸収性を高める提案がなされている。しかしながら、薬物をフリー体にすることで、薬物の安定性が低下したり、加えた有機酸による皮膚の刺激や基剤物性の低下等の問題が存在する。
又、経皮吸収促進剤を配合することで薬物の経皮吸収性を高める工夫もなされている。例えば、低級アルキルアミドと組み合わせた吸収促進剤として、ジメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソプロピルアルコール、イソプロピルパルミテート等（米国特許第３，４７２，９３１号公報）、脂肪酸エステルと吸収促進剤を併用した技術（特開平２−１０２６５６号公報）等が提案されている。しかしながら、これら従来の吸収促進剤及び吸収促進組成物は、皮膚に対する刺激が高く、安全性において未だ十分であるとは言い難いのが現状である。
発明の開示
本発明は、上記従来技術の課題を解決するためになされたものであって、塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収性を高め、皮膚に対する刺激が低い経皮吸収製剤を提供することを目的とする。とりわけ、塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性を高め、皮膚に対する刺激が低いマトリックス型経皮吸収製剤を提供することを目的とする。
本発明は、前述した課題を解決すべく、鋭意研究した結果、塩形態を有する酸性薬物を含む非水系基剤中に塩基性物質の付加塩化合物を配合する、特に、粘着基剤層中に塩形態を有する抗炎症剤、及びアンモニウム化合物の塩類を配合することで、塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性が著しく向上する事を見いだし、酸性薬物が有する塩と塩基性物質の付加塩化合物が有する塩基が基剤中でイオン交換するなどにより、皮膚への分配係数の増加により、酸性薬物の経皮吸収性が著しく向上する事を見いだし、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明は、塩形態を有する酸性薬物を含有する経皮吸収製剤において、これに塩基性物質の付加塩化合物を配合することを特徴とする経皮吸収性が改善された経皮吸収製剤を提供するものである。
本発明は、基剤中に塩形態を有する酸性薬物、及び塩基性物質の付加塩化合物を含有した経皮吸収製剤を提供するものである。
また、本発明は、抗炎症剤又は筋弛緩剤などの塩形態を有する酸性薬物を含有する経皮吸収性が改善された経皮吸収製剤を提供するものである。
さらに、本発明は、塩基性物質の付加塩化合物を含有してなる塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進用組成物に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明について詳しく説明する。
本発明の塩形態を有する酸性薬物としては、医薬品として許容されるものであれば特に限定されるものではない。尚、酸性薬物における塩形態の塩としてはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属類、トロメタミンなどのアミン類などであり。具体的な薬物としては、例えば、催眠鎮静・抗不安剤（アモバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、フェノバルビタールナトリウム、トリクロホスナトリウムクロラゼプ酸二カリウム等）、抗炎症剤（サリチル酸ナトリウム、スルピリン、アンフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、トルメチンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、ケトロラクトロメタミン、ケトプロフェンナトリウム、イブプロフェンナトリウム、フェルビナクナトリウム、フルルビプロフェンナトリウム、インドメタシンナトリウム、ゾメラクナトリウム、フルフェナム酸アルミニウム、フェノプロフェンカルシウム、ブロムフェナクナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プラステロン硫酸ナトリウム等）、筋弛緩剤（ダントロレンナトリウム、ミバクリウムナトリウム等）、強心剤（ブクラデシンナトリウム等）、利尿剤（テオブロミンナトリウム、カレノン酸カリウム等）、循環器官用剤（オザグレルナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ニスバスタチンカルシウム等）、アレルギー用剤（クロモグリク酸ナトリウム、ペシロラストカリウム等）、卵胞・黄体ホルモン剤（エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム等）、皮膚疾患用剤（シクロピロクスオラミン等）、血液凝固阻止剤（ワルファリンカリウム等）、糖尿病用剤（グリミジンナトリウム等）が挙げられる。これらの中では、抗炎症剤、筋弛緩剤、強心剤、循環器官用剤、アレルギー用剤が好ましい。
尚、これらの塩形態を有する酸性薬物は単独で用いても、２種類以上を併用してもよい。このような塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収製剤への配合量は、薬理効果を発揮する量であれば特に制限はないが、一般的には０．１〜４０質量％、０．５〜３０質量％の範囲が好ましい。また、本発明の経皮吸収製剤の酸性薬物が抗炎症剤以外の薬物の場合には、０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１５質量％の範囲であってもよい。
本発明における塩基性物質の付加塩化合物とは、塩基性物質に他の物質が付加して塩を形成した化合物であり、塩基性物質としてはルイス塩基が好ましい。ルイス塩基の電子過剰の部分に、ルイス酸などの電子不足系を有する物質又は有機ハロゲン化物などの電子不足系を形成し得る物質が付加してカチオン部分とアニオン部分とからなる塩を形成したものが好ましい。形成された付加塩のアニオン部分としては、カルボン酸塩やスルホン酸塩などの有機性のものであってもよいし、ハロゲンイオンやリン酸塩、炭酸塩、硫酸塩などの無機性のものであってもよく、製薬上許容されるものであれば特に限定されるものではない。また、本発明の塩基性物質の付加塩化合物は水溶性のものに限定されることはないが、水溶性のものが好ましい。
本発明の好ましい塩基性物質の付加塩化合物としては、具体的にはアンモニウム化合物の塩類（アンモニア又はアミン類の酸付加塩）が挙げられる。アンモニウム化合物の塩類としては、ハロゲン化アンモニウムなどの無機性のものであっても、第１級、第２級、第３級、又は第４級のアンモニウム塩のような有機性のものであってもよい。好ましいアンモニウム化合物の塩類としては、例えば、アンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、テトラメチルアンモニウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンの水溶性塩、第１級、第２級もしくは第３級のアルキルアミン、アルカノールアミンの水溶性塩、第４級アンモニウムの水溶性塩、ピリジニウム基を有する水溶性塩、ピロリジニウム基を有する水溶性塩が挙げられる。さらに、具体的には、塩化アンモニウム、ジメチルアミン塩酸塩、ジエチルアミン塩酸塩、２−エチルヘキシルアミン塩酸塩、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、テトラメチルアンモニウムクロリド、ｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリド、塩酸トリエタノールアミン、塩化ベンゼトニウム、臭化ドミフェン、ノニルアミン塩酸塩、コリン塩酸塩、コリンリン酸塩、塩化セチルピリジニウム、塩化メチルロザニリン、塩酸アルギニン、塩酸リジン、カルバコール、硫酸オキシキノリンなどが好ましい。
尚、これらの塩基性物質の付加塩化合物は単独で用いても、２種類以上を併用してもよい。このような塩基性物質の付加塩化合物の経皮吸収製剤への配合量は、酸性薬物とイオン対等を形成させるに十分な量であれば特に制限はないが、一般的には塩形態を有する酸性薬物に対して０．５倍モルないし１０倍モルの範囲、０．５倍モルないし７倍モルの範囲が好ましい。この範囲内で配合することにより酸性薬物の高い経皮吸収性が得られる。尚、配合量が０．５倍モル以下になると酸性薬物の経皮吸収性が十分でなく、十分な薬効が得られない。又、１０倍モルを越えると酸性薬物の十分な経皮吸収性は得られるものの、塩基性物質の付加塩化合物の基剤中への溶解性が悪くなり、製剤物性の低下が起こり好ましくない。また、酸性薬物が、抗炎症剤の場合には７倍モルまでの配合が好ましい。
本発明の塩基性物質の付加塩化合物の作用機構については、詳細は不明であるが、塩基性物質の付加塩化合物のカチオン部分が酸性薬物のカチオン部分の一部又は全部とイオン交換又は複合イオン性物質を形成し、この結果として形成されたイオン交換体又は複合イオン性物質が経皮吸収性を改善するものと考えられる。
本発明の経皮吸収製剤としては、クリーム剤、シップ剤、ローション剤、軟膏剤、マトリックス型貼付剤などの経皮吸収用の剤型であれば特に制限はないが、非水系のものが好ましい。特に非水系の軟膏剤、マトリックス型貼付剤などが好ましい。本発明の経皮吸収製剤としては、特に、有効成分として抗炎症剤を用いたマトリックス型貼付剤が好ましい態様のひとつとして挙げられる。
したがって、本発明のより具体的な好ましい態様としては、本発明は、塩形態を有する抗炎症剤を含有するマトリックス型経皮吸収製剤において、これにアンモニウム化合物の塩類を配合することを特徴とする経皮吸収性が改善されたマトリックス型経皮吸収製剤を提供するものである。即ち、本発明は、粘着基剤層中に塩形態を有する抗炎症剤、及びアンモニウム化合物の塩類を含有したマトリックス型経皮吸収製剤を提供するものである。本発明の粘着基剤層は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、アクリル系粘着剤のなかより１種又は２種以上組み合わせて構成されることが好ましく、抗炎症剤は酸性薬物であることが好ましい。
また、本発明は、塩形態を有する抗炎症剤を含有する経皮吸収性が改善されたマトリックス型経皮吸収製剤を提供するものである。さらに、本発明は、アンモニウム化合物の塩類を含有してなる塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進用組成物に関する。
本発明の経皮吸収製剤は、通常の方法により前記した剤型に製剤化することができる。目的とする剤型に応じて適宜基剤成分を選択することができる。
例えば、軟膏剤としては、その基剤成分として種々の軟膏基剤成分を使用することができるが、白色ワセリン、ワックス、高級アルコール、炭化水素類、高級脂肪酸塩、界面活性剤などの成分を例示することができ、これらを２種類以上併用して用いることができる。
また、本願のマトリックス型経皮吸収製剤も通常の方法により製剤化することができる。例えば、粘着基剤中に必要な成分を混合、配合した後、離型紙上のこれを塗膏し、これを乾燥させた後、支持体に張り合わせることにより、目的のマトリックス型経皮吸収製剤を製造することができる。
ここでワックスとしては、例えば、植物性ワックス、動物性ワックス又は鉱物性ワックスのいずれでもよいが、特に、鉱物性のワックスが好ましい。前記植物性ワックスとしては、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等が、動物性ワックスとしては、鯨ロウ、ミツロウ、セラック、ラノリン等が、鉱物性ワックスとしては、マイクロクリスタリンワックス、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン等が挙げられ、これらの中でもマイクロクリスタリンワックスが特に好ましい。その配合量は軟膏剤全体の１〜１４質量％、好ましくは４〜１０質量％である。尚、これらの配合量が１質量％未満になると軟膏の稠度が保ちにくい。又、配合量が１４質量％を越えると軟膏が硬くなり、パサツキが増すので好ましくない。
高級アルコールとしては、例えば、炭素数が１０以上の液状又は固形状のものが好ましく、例えば、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、アリルアルコール、２−オクチルデカノール、コレステロール、フィトステロール、２−ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール、ラウリルアルコール等が挙げられ、これらの中でもステアリルアルコール、オレイルアルコール、２−オクチルデカノール、ベヘニルアルコールが特に好ましい。その配合量は軟膏剤全体の１〜４０質量％、好ましくは５〜３０質量％である。尚、これらの配合量が１質量％未満になると長時間滑らかさを保つことが困難となる。又、４０質量％を越えると軟膏の稠度が保ちにくくなるので好ましくない。
炭化水素類としては、例えば、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワラン、プリスタン等が挙げられ、これらの中でも流動パラフィン、スクワランが特に好ましい。その配合量は軟膏剤全体の１〜３０質量％、好ましくは３〜２５質量％である。これらの配合量が１質量％未満になると長時間滑らかさを保つことが困難となる。又、３０質量％を越えるとべとつきが著しく増し好ましくない。
高級脂肪酸塩としては、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛等が挙げられ、これらの中でもモノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウムが特に好ましい。その配合量は軟膏剤全体の０．１質量％〜３質量％、好ましくは０．５〜２質量％である。尚、これらの配合量が０．１質量％未満になると軟膏の稠度が保ちにくい。又、配合量が３質量％以上になるとべとつきが著しく増し好ましくない。
界面活性剤としては、イオン性または非イオン性界面活性剤のいずれでもよいが、皮膚安全性の観点から非イオン性界面活性剤が好ましい。これらの界面活性剤の例としては、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンセスキオレエート等）、グリセリン脂肪酸エステル（例えばグリセリルモノステアレート、グリセリルモノミリステート等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えばジグリセリルモノオレエート、ジグリセリルモノイソステアレート、デカグリセリルペンタステアレート、テトラグリセリルモノステアレート等）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレングリコール（２）モノステアレート、ポリオキシエチレングリコール（２）モノオレエート等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル等）等が挙げられる。これらの中でもＨＬＢが１０以下のポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、デカグリセリルペンタステアレート、ジグリセリルモノオレエート、ジグリセリルモノイソステアレート、ソルビタンモノイソステアレートが特に好ましい。その配合量は軟膏剤全体の１〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％である。尚、これらの配合量が１質量％未満になると長時間における安定性が損なわれる。又、１０質量％以上になるとべとつきが著しくますので好ましくない。
本発明の経皮吸収製剤におけるマトリックス型貼付剤の基剤としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、シリコーンゴム、アクリル系ポリマー（２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸の少なくとも２種類の共重合体）、天然ゴム、ポリウレタン系ゴム等が挙げられる。尚、これらの基剤は２種類以上を併用してもよい。その中でもスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプチレン、アクリル系粘着剤の中より１種または２種以上配合することが好ましい。
より具体的には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、カリフレックスＴＲ−１１０７、ＴＲ−１１１１、ＴＲ−１１１２又はＴＲ−１１１７（商品名、シェル化学（株））、クインタック３５３０、３５７０Ｃ又は３４２１（商品名、日本ゼオン（株））、ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００又は５００２（日本合成ゴム（株））、ソルプレン４２８（商品名、フィリップペトロリアム（株））等より１種又は２種以上配合することができる。その配合量は貼付剤全体の１０〜４０質量％、好ましくは１５〜３５質量％であり、これらの配合量にすることにより粘着性、長時間の皮膚への付着性、薬物の経皮吸収性、薬物の分散性、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が大きく改善される。尚、これらの配合量が１０質量％未満になると凝集力や保型性等が低下し好ましくない。又、配合量が４０質量％を越えると基剤の凝集力が増加し粘着力の低下、膏体の不均一化を招き好ましくない。
ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ−３、Ｂ−１０、Ｂ−１５、Ｂ−５０、Ｂ−１００、Ｂ−２００（商品名、ＢＡＳＦ）、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、ＬＭ−ＭＨ、ＭＭＬ−８０、ＬＬＭ−１００、ＬＬＭ−１２０、ＬＬＭ−１４０（商品名、エクソン化学（株））、テトラックス３Ｔ、４Ｔ、５Ｔ、６Ｔ（商品名、日本石油化学（株））等より１種又は２種以上配合することができる。その配合量は貼付剤全体の６〜４０質量％、好ましくは６．５〜３０質量％であり、これらの配合量にすることにより粘着性、長時間の皮膚への付着性、薬物の経皮吸収性、薬物の分散性、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が大きく改善される。尚、これらの配合量が６質量％未満になると粘着力、長時間の皮膚への付着性を低下させ、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が増加し好ましくない。又、４０質量％を越えると保型性等を低下させ、ベタツキ等が増加し好ましくない。
アクリル系粘着剤としては、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸の少なくとも２種類の共重合体よりなり、具体的には、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２０９７、８７−２１９４、８７−２１９６、８７−２２８７、８７−２５１６、８７−２８５２（商品名、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・コーポレーション）、ニッセツＫＰ−７７、ＡＳ−３７０（商品名、日本カーバイト工業（株））等である。その配合量はマトリックス型経皮吸収製剤の５〜９９質量％、好ましくは１０〜９０質量％であり、これらの配合量にすることにより粘着性、長時間の皮膚への付着性、薬物の経皮吸収性、薬物の分散性、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が大きく改善される。尚、これらの配合量が５質量％未満になると粘着力、長時間の皮膚への付着性を低下させ、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が増加し好ましくない。
又、マトリックス型貼付剤には必要に応じて粘着付与剤、可塑剤等を配合することができる。
粘着付与剤としては、例えば、ロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン化ロジン、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペンフェノールなどを用いることができ、具体的にはエステルガムＡ、ＡＡ−Ｇ、Ｈ又はＨＰ（商品名、荒川化学工業（株））、ハリエスターＬ、Ｓ又はＰ（商品名、荒川化学工業（株））、パインクリスタルＫＥ−１００（商品名、荒川化学工業（株））、ＫＥ−３１１（商品名、荒川化学工業（株））、ハーコリンＤ（商品名、理化ハーキュレス（株））、フォーラル８５又は１０５（商品名、理化ハーキュレス（株））、ステベライトエステル７又は１０（商品名、理化ハーキュレス（株））、ペンタリン４８２０又は４７４０（商品名、理化ハーキュレス（株））、アルコンＰ−８５又はＰ−１００（商品名、荒川化学工業（株））等より１種又は２種以上配合することができる。その配合量は貼付剤全体の５〜６０質量％、好ましくは１０〜５０質量％であり、これらの配合量にすることにより粘着性、長時間の皮膚への付着性、薬物の経皮吸収性、薬物の分散性、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が大きく改善される。尚、これらの配合量が５質量％未満になると粘着力、長時間の皮膚への付着性を低下させ好ましくない。又、６０質量％を越えると薬物の経皮吸収性、保型性等を低下させ、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ、ベタツキ等が増加し好ましくない。
可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム等）等より１種又は２種以上配合することができ、その中でも特に流動パラフィン、液状ポリブテンが好ましい。その配合量は貼付剤全体の７〜７０質量％、好ましくは１０〜６０質量％であり、これらの配合量にすることにより粘着性、長時間の皮膚への付着性、薬物の経皮吸収性、薬物の分散性、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が大きく改善される。尚、これらの配合量が７質量％未満になると粘着力や薬物の経皮吸収性、薬物の分散性を低下させ好ましくない。又、配合量が７０質量％を越えると凝集力、保型性を低下させ、剥離時の痛み、ベタツキ等を増加させ好ましくない。
本発明のマトリックス型経皮吸収製剤には、必要に応じて、さらに、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール等）、紫外線吸収剤（例えばパラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エステル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、サリチル酸エステル、アントラニル酸メチル、ウンベリフェロン、エスクリン、ケイヒ酸ベンジル、シノキサート、グアイアズレン、ウロカニン酸、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクタペンゾン、ジオキシベンゾン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、スリンペンゾン、ベンゾレルシノール、オクチルジメチルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート等）、抗菌剤（例えばパラオキシ安息香酸エステル、安息香酸、安息香酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、４−イソプロピル−３−メチルフェノール、２−イソプロピル−５−メチルフェノール、ヒノキチオール、クレゾール、２，４，４−トリクロロ−２‘−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニド、クロロブタノール等）、充填剤（例えば水酸化アルミニウム、含水ケイ酸アルミニウム、カオリン、酸化チタン、タルク、酸化亜鉛、含水シリカ、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、無水ケイ酸、ベントナイト、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛等）、抗ヒスタミン剤（例えば塩化イソペンチル、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ジメチンデン、メキタジン等）、清涼剤、香料等を配合することができる。
実施例
以下に本発明の実施例を示し、更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではなく、種々の変更が可能である。尚、実施例及び比較例において、部とあるのは質量部を示す。
実施例１
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７）
流動パラフィン ４２．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−８５）
アンフェナクナトリウム ５．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ３．０部
これらの全ての成分を熱溶融させ、剥離紙上に厚みが１００μｍになるよう塗膏した後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５０．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ２７．０部
酢酸ビニル １４．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
アンフェナクナトリウム ５．０部
ジメチルアミン塩酸塩 ３．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にアンフェナクナトリウム及びジメチルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例３
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１１）
流動パラフィン ４２．０部
ロジン系樹脂 １５．０部
（商品名 フォーラル８５）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
アンフェナクナトリウム ５．０部
ノニルアミン塩酸塩 ３．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例４
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００）
流動パラフィン ４１．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １５．０部
（商品名 ビスタネックス ＭＭＬ−１４０）
ジクロフェナクナトリウム ３．０部
塩化アンモニウム １．０部
これらの全ての成分を熱溶融させ、剥離紙上に厚みが１００μｍになるよう塗膏した後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例５
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５０．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ３０．０部
酢酸ビニル １４．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
ジクロフェナクナトリウム ３．０部
ノニルアミン塩酸塩 ２．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にジクロフェナクナトリウム及びノニルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ４５．５部
ロジン系樹脂 １５．０部
（商品名 パインクリスタルＫＥ−１００）
ジクロフェナクナトリウム ３．０部
ジエチルアミン塩酸塩 １．５部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例７
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 クインタック３５３０）
流動パラフィン ３９．０部
ロジン系樹脂 ２０．０部
（商品名 エステルガムＨ）
ロキソプロフェンナトリウム ５．０部
ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド ６．０部
これらの全ての成分を熱溶融させ、剥離紙上に厚みが１００μｍになるよう塗膏した後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例８
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１２）
流動パラフィン ３３．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２５．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン ２０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
ロキソプロフェンナトリウム ５．０部
塩化アンモニウム ２．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例９
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ４３．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ３５．０部
酢酸ビニル ９．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
ロキソプロフェンナトリウム ５．０部
塩化ベンザルコニウム ７．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にロキソプロフェンナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１０
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５００２）
流動パラフィン ４７．０部
ロジン系樹脂 １０．０部
（商品名 ステベライトエステル７）
ポリイソブチレン ２０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ケトロラクトロメタミン ２．０部
ジメチルアミン塩酸塩 １．０部
これらの全ての成分を熱溶融させ、剥離紙上に厚みが１００μｍになるよう塗膏した後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１１
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５．０部
（商品名 クインタック３４２１）
流動パラフィン ４０．０部
ロジン系樹脂 １０．０部
（商品名 ＫＥ−３１１）
ポリイソブチレン ３０．０部
（商品名 オパノールＢ−５０）
ケトロラクトロメタミン ２．０部
ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド ３．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１２
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５５．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ２６．０部
酢酸ビニル １４．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
ケトロラクトロメタミン ２．０部
２−エチルヘキシルアミン塩酸塩 ２．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にケトロラクトロメタミン及び２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１３
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７）
流動パラフィン ４３．０部
ロジン系樹脂 ７．０部
（商品名 ＫＥ−３１１）
ポリイソブチレン １３．０部
（商品名 テトラックス５Ｔ）
ブクラデシンナトリウム ７．０部
ｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリド ５．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１４
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５０．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ２３．０部
酢酸ビニル １４．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
ブクラデシンナトリウム ７．０部
２−エチルヘキシルアミン塩酸塩 ５．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にブクラデシンナトリウム及び２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１５
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 クインタック３５７０Ｃ）
流動パラフィン ４２．５部
ロジン系樹脂 ２０．０部
（商品名 ペンタリン４８２０）
ポリイソブチレン １５．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＳ）
オザグレルナトリウム ２．０部
テトラメチルアンモニウムクロリド ０．５部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１６
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５５．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ３０．０部
酢酸ビニル １１．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
オザグレルナトリウム ２．０部
ジエチルアミン塩酸塩 １．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にオザグレルナトリウム及びジエチルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１７
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００）
流動パラフィン ４０．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 １５．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
クロモグリク酸ナトリウム ４．０部
塩化アンモニウム １．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１８
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５２．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ２７．０部
酢酸ビニル １４．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
クロモグリク酸ナトリウム ４．０部
ジメチルアミン塩酸塩 ２．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にクロモグリク酸ナトリウム及びジメチルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１９
ジグリセリルモノステアレート ５．０部
ベヘニルアルコール ５．０部
モノステアリン酸アルミニウム １．０部
流動パラフィン ８．０部
スクワラン ４．０部
白色ワセリン ７３．０部
ジクロフェナクナトリウム ３．０部
塩化アンモニウム １．０部
これらすべての成分を９０〜９５℃で均一に撹拌させた後、３５℃まで撹拌冷却し、白色でつやのある軟膏剤を得た。
実施例２０
ジグリセリルモノステアレート ５．０部
ベヘニルアルコール ５．０部
モノステアリン酸アルミニウム １．０部
流動パラフィン ８．０部
スクワラン ４．０部
白色ワセリン ７０．０部
ロキソプロフェンナトリウム ５．０部
塩化アンモニウム ２．０部
これらすべての成分を９０〜９５℃で均一に撹拌させた後、３５℃まで撹拌冷却し、白色でつやのある軟膏剤を得た。
実施例２１
ジグリセリルモノステアレート ５．０部
ベヘニルアルコール ５．０部
モノステアリン酸アルミニウム １．０部
流動パラフィン ８．０部
スクワラン ４．０部
白色ワセリン ７２．０部
ケトロラクトロメタミン ２．０部
ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド ３．０部
これらすべての成分を９０〜９５℃で均一に撹拌させた後、３５℃まで撹拌冷却し、白色でつやのある軟膏剤を得た。
実施例２２
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 ソルプレン４２８）
流動パラフィン ４４．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−８５）
ダントロレンナトリウム １．０部
臭化ドミフェン ５．０部
これらの全ての成分を熱溶融させ、剥離紙上に厚みが１００μｍになるよう塗膏した後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２３
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５５．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ３０．０部
酢酸ビニル １０．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
ダントロレンナトリウム １．０部
ｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリド ３．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にダントロレンナトリウム及びｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリドを添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２４
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ４８．４部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム ０．６部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２５
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ４７．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム ２．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ４４．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム ５．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２７
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ３９．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム １０．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
比較例１
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２
塩基性物質の付加塩化合物であるジメチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例２と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３
塩基性物質の付加塩化合物であるノニルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例３と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例４
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例４と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例５
塩基性物質の付加塩化合物であるノニルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例５と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例６
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例６と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例７
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例７と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例８
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例８と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例９
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニウムを配合しない以外は、実施例９と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１０
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１０と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１１
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例１１と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１２
塩基性物質の付加塩化合物である２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１２と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１３
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリドを配合しない以外は、実施例１３と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１４
塩基性物質の付加塩化合物である２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１４と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１５
塩基性物質の付加塩化合物であるテトラメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例１５と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１６
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１６と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１７
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例１７と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１８
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１８と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１９
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例１９と全く同様の配合及び製造法で軟膏剤を試作した。
比較例２０
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例２０と全く同様の配合及び製造法で軟膏剤を試作した。
比較例２１
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例２１と全く同様の配合及び製造法で軟膏剤を試作した。
比較例２２
塩基性物質の付加塩化合物である臭化ドミフェンを配合しない以外は、実施例２２と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２３
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリドを配合しない以外は、実施例２３と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２４
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニウムを配合しない以外は、実施例２４と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２５
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ４８．８部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム ０．２部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
比較例２６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ３６．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム １３．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
試験例１（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）
ヘアレスマウス（８週令、雌）の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く取り除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃の水をレセプター層の外周部循環させたフロースルーセルに装着した。この角質層側に実施例及び比較例の経皮吸収製剤を貼付又は塗布し、レセプター層にｐＨ７．４のリン酸緩衝液を用い、１ｍｌ／時間の速さで１時間ごとに２４時間までサンプリングを行った。各時間ごとに得られた溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間あたりの透過速度を算出し、下記式に従って定常状態での皮膚透過速度を決定した。
結果を下記表１に示す。
この試験結果から、本発明の塩基性物質の付加塩化合物を含有した経皮吸収製剤は、これを含有しないものに比べて経皮吸収が顕著に増大することがわかる。また、塩基性物質の付加塩化合物を配合することにより経皮吸収が改善されるのであるが、その配合量は極端に少なすぎても多すぎても好ましくないことがわかる（比較例２５及び２６参照）。
実施例２８
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７）
流動パラフィン ４２．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−８５）
ジクロフェナクナトリウム ５．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ３．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例２９
アクリル系粘着剤 ７６．０部
（商品名 ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９４）
ジクロフェナクナトリウム ２０．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ４．０部
アクリル系粘着剤溶液にジクロフェナクナトリウム及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３０
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１１）
流動パラフィン ３２．０部
ロジン系樹脂 ２０．０部
（商品名 フォーラル８５）
ポリイソブチレン １５．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
ジクロフェナクナトリウム ５．０部
塩化アンモニウム ３．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３１
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００）
アクリル系粘着剤 ５７．０部
（商品名 ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２５１６）
ジクロフェナクナトリウム １０．０部
塩化アンモニウム ３．０部
アクリル系粘着剤溶液にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ジクロフェナクナトリウム及び塩化アンモニウムを溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３２
ポリイソブチレン ３０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＳ）
アクリル系粘着剤 ５６．０部
（商品名 ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２５１６）
ジクロフェナクナトリウム １０．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ４．０部
アクリル系粘着剤溶液にジクロフェナクナトリウム及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させた、ポリイソブチレンをトルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌した後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３３
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７）
流動パラフィン ４４．０部
ロジン系樹脂 １５．０部
（商品名 ＫＥ−３１１）
ケトロラクトロメタミン ２．０部
ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド ４．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３４
アクリル系粘着剤 ５５．０部
（商品名 ニッセツＫＰ−７７）
ケトロラクトロメタミン ２５．０部
２−エチルヘキシルアミン塩酸塩 ２０．０部
アクリル系粘着剤溶液にケトロラクトロメタミン及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３５
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１１）
流動パラフィン ３９．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン ２０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
ケトロラクトロメタミン ５．０部
塩化ベンザルコニウム ６．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００）
アクリル系粘着剤 ４７．０部
（商品名 ニッセツＡＳ−３７０）
ケトロラクトロメタミン １０．０部
塩化アンモニウム ８．０部
アクリル系粘着剤溶液にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ケトロラクトロメタミン及び塩化アンモニウムを溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３７
ポリイソブチレン ２０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
アクリル系粘着剤 ５６．０部
（商品名 ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９６）
ケトロラクトロメタミン ２０．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ４．０部
アクリル系粘着剤溶液にケトロラクトロメタミン及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させた、ポリイソブチレンをトルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌した後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３８
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７）
流動パラフィン ４４．０部
ロジン系樹脂 １５．０部
（商品名 ＫＥ−３１１）
ロキソプロフェンナトリウム ２．０部
ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド ４．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３９
アクリル系粘着剤 ５５．０部
（商品名 ニッセツＫＰ−７７）
ロキソプロフェンナトリウム ２５．０部
２−エチルヘキシルアミン塩酸塩 ２０．０部
アクリル系粘着剤溶液にロキソプロフェンナトリウム及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例４０
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１１）
流動パラフィン １０．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ５０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １９．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
ロキソプロフェンナトリウム ５．０部
塩化ベンザルコニウム ６．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例４１
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００）
アクリル系粘着剤 ４７．０部
（商品名 ニッセツＡＳ−３７０）
ロキソプロフェンナトリウム １０．０部
塩化アンモニウム ８．０部
アクリル系粘着剤溶液にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロキソプロフェンナトリウム及び塩化アンモニウムを溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例４２
ポリイソブチレン ２０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
アクリル系粘着剤 ５６．０部
（商品名 ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９６）
ロキソプロフェンナトリウム ２０．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ４．０部
アクリル系粘着剤溶液にロキソプロフェンナトリウム及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させた、ポリイソブチレンをトルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌した後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
比較例２７
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例２８と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２８
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例２９と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２９
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例３０と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３０
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例３１と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３１
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例３２と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３２
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例３３と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３３
塩基性物質の付加塩化合物である２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例３４と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３４
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニウムを配合しない以外は、実施例３５と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３５
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例３６と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３６
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例３７と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３７
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例３８と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３８
塩基性物質の付加塩化合物である２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例３９と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３９
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニウムを配合しない以外は、実施例４０と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例４０
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例４１と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例４１
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例４２と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
試験例２（ｉｎ ｖｉｔｒｏ 皮膚透過試験）
ヘアレスマウス（８週令、雌）の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く取り除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃の水をレセプター層の外周部循環させたフロースルーセルに装着した。この角質層側に実施例及び比較例の経皮吸収製剤を貼付又は塗布し、レセプター層にｐＨ７．４のリン酸緩衝液を用い、１ｍｌ／時間の速さで１時間ごとに２４時間までサンプリングを行った。各時間ごとに得られた溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間あたりの透過速度を算出し、下記式に従って定常状態での皮膚透過速度を決定した。
皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）＝〔サンプル濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）〕／製剤の適用面積（ｃｍ２）
結果を下記表２に示す。
この試験結果から、本発明の塩基性物質の付加塩化合物を含有した経皮吸収製剤は、これを含有しないものに比べて経皮吸収が顕著に増大することがわかる。また、酸性薬物、特に酸性薬物として抗炎症剤を使用した場合には２５質量％という高含有量であっても優れた経皮吸収がみられることがわかる（実施例３６及び３９参照）。
産業上の利用可能性
以上のように、本発明は特殊な経皮吸収促進剤等を配合することなく、塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収性を高めた経皮吸収製剤、特に塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性を高めたマトリックス型経皮吸収製剤を提供するものである。また、本発明は複数の塩をバランスよく調整することにより塩形態を有する酸性薬物の皮膚浸透性、経皮吸収性を著しく改善することができるという新規な経皮吸収促進組成物を提供するものである。
従って、本発明の経皮吸収製剤は有用な医薬製剤を提供できるものである。
この発明は、塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収性を高めた、経皮吸収製剤に関するものである。また、本発明は、塩基性物質の付加塩化合物を含有してなる塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収促進用組成物に関する。
背景技術
薬物の投与法としては、従来から経口投与、直腸投与、皮内投与、静脈投与等の種々の方法が知られており、中でも経口投与が広く採用されている。しかしながら、経口投与の場合、薬物の吸収後肝臓において一次代謝を受けやすいことや、投与後一時的に必要以上の高濃度の血中薬物濃度が認められる等の欠点があった。又、経口投与においては胃腸肝障害、嘔吐感、食欲不振等の副作用も多く報告されている。
従って、近年ではこのような経口投与の欠点を解消することを目的として、安全かつ持続的に薬物を吸収させることが期待できるものとして、経皮投与による方法が注目されている。既に、経皮投与製剤の開発が積極的に進められ、その製品も上市されている。
しかしながら、異物の体内への進入を防ぐバリヤー機能を持っている皮膚は塩形態を有する酸性薬物に対してより強力なバリヤー機能を発揮するため、薬物の透過性が低く、十分な薬効が期待できない。そのため、経皮吸収性を高める様々な検討がなされている。
例えば、特公平７−４７５３５号公報には、酸性薬物よりも強酸性の有機酸を加え薬物をフリー体とする事で、経皮吸収性を高める提案がなされている。しかしながら、薬物をフリー体にすることで、薬物の安定性が低下したり、加えた有機酸による皮膚の刺激や基剤物性の低下等の問題が存在する。
又、経皮吸収促進剤を配合することで薬物の経皮吸収性を高める工夫もなされている。例えば、低級アルキルアミドと組み合わせた吸収促進剤として、ジメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソプロピルアルコール、イソプロピルパルミテート等（米国特許第３，４７２，９３１号公報）、脂肪酸エステルと吸収促進剤を併用した技術（特開平２−１０２６５６号公報）等が提案されている。しかしながら、これら従来の吸収促進剤及び吸収促進組成物は、皮膚に対する刺激が高く、安全性において未だ十分であるとは言い難いのが現状である。
発明の開示
本発明は、上記従来技術の課題を解決するためになされたものであって、塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収性を高め、皮膚に対する刺激が低い経皮吸収製剤を提供することを目的とする。とりわけ、塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性を高め、皮膚に対する刺激が低いマトリックス型経皮吸収製剤を提供することを目的とする。
本発明は、前述した課題を解決すべく、鋭意研究した結果、塩形態を有する酸性薬物を含む非水系基剤中に塩基性物質の付加塩化合物を配合する、特に、粘着基剤層中に塩形態を有する抗炎症剤、及びアンモニウム化合物の塩類を配合することで、塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性が著しく向上する事を見いだし、酸性薬物が有する塩と塩基性物質の付加塩化合物が有する塩基が基剤中でイオン交換するなどにより、皮膚への分配係数の増加により、酸性薬物の経皮吸収性が著しく向上する事を見いだし、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明は、塩形態を有する酸性薬物を含有する経皮吸収製剤において、これに塩基性物質の付加塩化合物を配合することを特徴とする経皮吸収性が改善された経皮吸収製剤を提供するものである。
本発明は、基剤中に塩形態を有する酸性薬物、及び塩基性物質の付加塩化合物を含有した経皮吸収製剤を提供するものである。
また、本発明は、抗炎症剤又は筋弛緩剤などの塩形態を有する酸性薬物を含有する経皮吸収性が改善された経皮吸収製剤を提供するものである。
さらに、本発明は、塩基性物質の付加塩化合物を含有してなる塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進用組成物に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明について詳しく説明する。
本発明の塩形態を有する酸性薬物としては、医薬品として許容されるものであれば特に限定されるものではない。尚、酸性薬物における塩形態の塩としてはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属類、トロメタミンなどのアミン類などであり。具体的な薬物としては、例えば、催眠鎮静・抗不安剤（アモバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、フェノバルビタールナトリウム、トリクロホスナトリウムクロラゼプ酸二カリウム等）、抗炎症剤（サリチル酸ナトリウム、スルピリン、アンフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、トルメチンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、ケトロラクトロメタミン、ケトプロフェンナトリウム、イブプロフェンナトリウム、フェルビナクナトリウム、フルルビプロフェンナトリウム、インドメタシンナトリウム、ゾメラクナトリウム、フルフェナム酸アルミニウム、フェノプロフェンカルシウム、ブロムフェナクナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プラステロン硫酸ナトリウム等）、筋弛緩剤（ダントロレンナトリウム、ミバクリウムナトリウム等）、強心剤（ブクラデシンナトリウム等）、利尿剤（テオブロミンナトリウム、カレノン酸カリウム等）、循環器官用剤（オザグレルナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ニスバスタチンカルシウム等）、アレルギー用剤（クロモグリク酸ナトリウム、ペシロラストカリウム等）、卵胞・黄体ホルモン剤（エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム等）、皮膚疾患用剤（シクロピロクスオラミン等）、血液凝固阻止剤（ワルファリンカリウム等）、糖尿病用剤（グリミジンナトリウム等）が挙げられる。これらの中では、抗炎症剤、筋弛緩剤、強心剤、循環器官用剤、アレルギー用剤が好ましい。
尚、これらの塩形態を有する酸性薬物は単独で用いても、２種類以上を併用してもよい。このような塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収製剤への配合量は、薬理効果を発揮する量であれば特に制限はないが、一般的には０．１〜４０質量％、０．５〜３０質量％の範囲が好ましい。また、本発明の経皮吸収製剤の酸性薬物が抗炎症剤以外の薬物の場合には、０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１５質量％の範囲であってもよい。
本発明における塩基性物質の付加塩化合物とは、塩基性物質に他の物質が付加して塩を形成した化合物であり、塩基性物質としてはルイス塩基が好ましい。ルイス塩基の電子過剰の部分に、ルイス酸などの電子不足系を有する物質又は有機ハロゲン化物などの電子不足系を形成し得る物質が付加してカチオン部分とアニオン部分とからなる塩を形成したものが好ましい。形成された付加塩のアニオン部分としては、カルボン酸塩やスルホン酸塩などの有機性のものであってもよいし、ハロゲンイオンやリン酸塩、炭酸塩、硫酸塩などの無機性のものであってもよく、製薬上許容されるものであれば特に限定されるものではない。また、本発明の塩基性物質の付加塩化合物は水溶性のものに限定されることはないが、水溶性のものが好ましい。
本発明の好ましい塩基性物質の付加塩化合物としては、具体的にはアンモニウム化合物の塩類（アンモニア又はアミン類の酸付加塩）が挙げられる。アンモニウム化合物の塩類としては、ハロゲン化アンモニウムなどの無機性のものであっても、第１級、第２級、第３級、又は第４級のアンモニウム塩のような有機性のものであってもよい。好ましいアンモニウム化合物の塩類としては、例えば、アンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、テトラメチルアンモニウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンの水溶性塩、第１級、第２級もしくは第３級のアルキルアミン、アルカノールアミンの水溶性塩、第４級アンモニウムの水溶性塩、ピリジニウム基を有する水溶性塩、ピロリジニウム基を有する水溶性塩が挙げられる。さらに、具体的には、塩化アンモニウム、ジメチルアミン塩酸塩、ジエチルアミン塩酸塩、２−エチルヘキシルアミン塩酸塩、ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、テトラメチルアンモニウムクロリド、ｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリド、塩酸トリエタノールアミン、塩化ベンゼトニウム、臭化ドミフェン、ノニルアミン塩酸塩、コリン塩酸塩、コリンリン酸塩、塩化セチルピリジニウム、塩化メチルロザニリン、塩酸アルギニン、塩酸リジン、カルバコール、硫酸オキシキノリンなどが好ましい。
尚、これらの塩基性物質の付加塩化合物は単独で用いても、２種類以上を併用してもよい。このような塩基性物質の付加塩化合物の経皮吸収製剤への配合量は、酸性薬物とイオン対等を形成させるに十分な量であれば特に制限はないが、一般的には塩形態を有する酸性薬物に対して０．５倍モルないし１０倍モルの範囲、０．５倍モルないし７倍モルの範囲が好ましい。この範囲内で配合することにより酸性薬物の高い経皮吸収性が得られる。尚、配合量が０．５倍モル以下になると酸性薬物の経皮吸収性が十分でなく、十分な薬効が得られない。又、１０倍モルを越えると酸性薬物の十分な経皮吸収性は得られるものの、塩基性物質の付加塩化合物の基剤中への溶解性が悪くなり、製剤物性の低下が起こり好ましくない。また、酸性薬物が、抗炎症剤の場合には７倍モルまでの配合が好ましい。
本発明の塩基性物質の付加塩化合物の作用機構については、詳細は不明であるが、塩基性物質の付加塩化合物のカチオン部分が酸性薬物のカチオン部分の一部又は全部とイオン交換又は複合イオン性物質を形成し、この結果として形成されたイオン交換体又は複合イオン性物質が経皮吸収性を改善するものと考えられる。
本発明の経皮吸収製剤としては、クリーム剤、シップ剤、ローション剤、軟膏剤、マトリックス型貼付剤などの経皮吸収用の剤型であれば特に制限はないが、非水系のものが好ましい。特に非水系の軟膏剤、マトリックス型貼付剤などが好ましい。本発明の経皮吸収製剤としては、特に、有効成分として抗炎症剤を用いたマトリックス型貼付剤が好ましい態様のひとつとして挙げられる。
したがって、本発明のより具体的な好ましい態様としては、本発明は、塩形態を有する抗炎症剤を含有するマトリックス型経皮吸収製剤において、これにアンモニウム化合物の塩類を配合することを特徴とする経皮吸収性が改善されたマトリックス型経皮吸収製剤を提供するものである。即ち、本発明は、粘着基剤層中に塩形態を有する抗炎症剤、及びアンモニウム化合物の塩類を含有したマトリックス型経皮吸収製剤を提供するものである。本発明の粘着基剤層は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、アクリル系粘着剤のなかより１種又は２種以上組み合わせて構成されることが好ましく、抗炎症剤は酸性薬物であることが好ましい。
また、本発明は、塩形態を有する抗炎症剤を含有する経皮吸収性が改善されたマトリックス型経皮吸収製剤を提供するものである。さらに、本発明は、アンモニウム化合物の塩類を含有してなる塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収促進剤又は経皮吸収促進用組成物に関する。
本発明の経皮吸収製剤は、通常の方法により前記した剤型に製剤化することができる。目的とする剤型に応じて適宜基剤成分を選択することができる。
例えば、軟膏剤としては、その基剤成分として種々の軟膏基剤成分を使用することができるが、白色ワセリン、ワックス、高級アルコール、炭化水素類、高級脂肪酸塩、界面活性剤などの成分を例示することができ、これらを２種類以上併用して用いることができる。
また、本願のマトリックス型経皮吸収製剤も通常の方法により製剤化することができる。例えば、粘着基剤中に必要な成分を混合、配合した後、離型紙上のこれを塗膏し、これを乾燥させた後、支持体に張り合わせることにより、目的のマトリックス型経皮吸収製剤を製造することができる。
ここでワックスとしては、例えば、植物性ワックス、動物性ワックス又は鉱物性ワックスのいずれでもよいが、特に、鉱物性のワックスが好ましい。前記植物性ワックスとしては、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等が、動物性ワックスとしては、鯨ロウ、ミツロウ、セラック、ラノリン等が、鉱物性ワックスとしては、マイクロクリスタリンワックス、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン等が挙げられ、これらの中でもマイクロクリスタリンワックスが特に好ましい。その配合量は軟膏剤全体の１〜１４質量％、好ましくは４〜１０質量％である。尚、これらの配合量が１質量％未満になると軟膏の稠度が保ちにくい。又、配合量が１４質量％を越えると軟膏が硬くなり、パサツキが増すので好ましくない。
高級アルコールとしては、例えば、炭素数が１０以上の液状又は固形状のものが好ましく、例えば、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、アリルアルコール、２−オクチルデカノール、コレステロール、フィトステロール、２−ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール、ラウリルアルコール等が挙げられ、これらの中でもステアリルアルコール、オレイルアルコール、２−オクチルデカノール、ベヘニルアルコールが特に好ましい。その配合量は軟膏剤全体の１〜４０質量％、好ましくは５〜３０質量％である。尚、これらの配合量が１質量％未満になると長時間滑らかさを保つことが困難となる。又、４０質量％を越えると軟膏の稠度が保ちにくくなるので好ましくない。
炭化水素類としては、例えば、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、スクワレン、スクワラン、プリスタン等が挙げられ、これらの中でも流動パラフィン、スクワランが特に好ましい。その配合量は軟膏剤全体の１〜３０質量％、好ましくは３〜２５質量％である。これらの配合量が１質量％未満になると長時間滑らかさを保つことが困難となる。又、３０質量％を越えるとべとつきが著しく増し好ましくない。
高級脂肪酸塩としては、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛等が挙げられ、これらの中でもモノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウムが特に好ましい。その配合量は軟膏剤全体の０．１質量％〜３質量％、好ましくは０．５〜２質量％である。尚、これらの配合量が０．１質量％未満になると軟膏の稠度が保ちにくい。又、配合量が３質量％以上になるとべとつきが著しく増し好ましくない。
界面活性剤としては、イオン性または非イオン性界面活性剤のいずれでもよいが、皮膚安全性の観点から非イオン性界面活性剤が好ましい。これらの界面活性剤の例としては、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンセスキオレエート等）、グリセリン脂肪酸エステル（例えばグリセリルモノステアレート、グリセリルモノミリステート等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えばジグリセリルモノオレエート、ジグリセリルモノイソステアレート、デカグリセリルペンタステアレート、テトラグリセリルモノステアレート等）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレングリコール（２）モノステアレート、ポリオキシエチレングリコール（２）モノオレエート等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル等）等が挙げられる。これらの中でもＨＬＢが１０以下のポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、デカグリセリルペンタステアレート、ジグリセリルモノオレエート、ジグリセリルモノイソステアレート、ソルビタンモノイソステアレートが特に好ましい。その配合量は軟膏剤全体の１〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％である。尚、これらの配合量が１質量％未満になると長時間における安定性が損なわれる。又、１０質量％以上になるとべとつきが著しくますので好ましくない。
本発明の経皮吸収製剤におけるマトリックス型貼付剤の基剤としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、シリコーンゴム、アクリル系ポリマー（２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸の少なくとも２種類の共重合体）、天然ゴム、ポリウレタン系ゴム等が挙げられる。尚、これらの基剤は２種類以上を併用してもよい。その中でもスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプチレン、アクリル系粘着剤の中より１種または２種以上配合することが好ましい。
より具体的には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、カリフレックスＴＲ−１１０７、ＴＲ−１１１１、ＴＲ−１１１２又はＴＲ−１１１７（商品名、シェル化学（株））、クインタック３５３０、３５７０Ｃ又は３４２１（商品名、日本ゼオン（株））、ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００又は５００２（日本合成ゴム（株））、ソルプレン４２８（商品名、フィリップペトロリアム（株））等より１種又は２種以上配合することができる。その配合量は貼付剤全体の１０〜４０質量％、好ましくは１５〜３５質量％であり、これらの配合量にすることにより粘着性、長時間の皮膚への付着性、薬物の経皮吸収性、薬物の分散性、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が大きく改善される。尚、これらの配合量が１０質量％未満になると凝集力や保型性等が低下し好ましくない。又、配合量が４０質量％を越えると基剤の凝集力が増加し粘着力の低下、膏体の不均一化を招き好ましくない。
ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ−３、Ｂ−１０、Ｂ−１５、Ｂ−５０、Ｂ−１００、Ｂ−２００（商品名、ＢＡＳＦ）、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、ＬＭ−ＭＨ、ＭＭＬ−８０、ＬＬＭ−１００、ＬＬＭ−１２０、ＬＬＭ−１４０（商品名、エクソン化学（株））、テトラックス３Ｔ、４Ｔ、５Ｔ、６Ｔ（商品名、日本石油化学（株））等より１種又は２種以上配合することができる。その配合量は貼付剤全体の６〜４０質量％、好ましくは６．５〜３０質量％であり、これらの配合量にすることにより粘着性、長時間の皮膚への付着性、薬物の経皮吸収性、薬物の分散性、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が大きく改善される。尚、これらの配合量が６質量％未満になると粘着力、長時間の皮膚への付着性を低下させ、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が増加し好ましくない。又、４０質量％を越えると保型性等を低下させ、ベタツキ等が増加し好ましくない。
アクリル系粘着剤としては、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸の少なくとも２種類の共重合体よりなり、具体的には、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２０９７、８７−２１９４、８７−２１９６、８７−２２８７、８７−２５１６、８７−２８５２（商品名、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル・コーポレーション）、ニッセツＫＰ−７７、ＡＳ−３７０（商品名、日本カーバイト工業（株））等である。その配合量はマトリックス型経皮吸収製剤の５〜９９質量％、好ましくは１０〜９０質量％であり、これらの配合量にすることにより粘着性、長時間の皮膚への付着性、薬物の経皮吸収性、薬物の分散性、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が大きく改善される。尚、これらの配合量が５質量％未満になると粘着力、長時間の皮膚への付着性を低下させ、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が増加し好ましくない。
又、マトリックス型貼付剤には必要に応じて粘着付与剤、可塑剤等を配合することができる。
粘着付与剤としては、例えば、ロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン化ロジン、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペンフェノールなどを用いることができ、具体的にはエステルガムＡ、ＡＡ−Ｇ、Ｈ又はＨＰ（商品名、荒川化学工業（株））、ハリエスターＬ、Ｓ又はＰ（商品名、荒川化学工業（株））、パインクリスタルＫＥ−１００（商品名、荒川化学工業（株））、ＫＥ−３１１（商品名、荒川化学工業（株））、ハーコリンＤ（商品名、理化ハーキュレス（株））、フォーラル８５又は１０５（商品名、理化ハーキュレス（株））、ステベライトエステル７又は１０（商品名、理化ハーキュレス（株））、ペンタリン４８２０又は４７４０（商品名、理化ハーキュレス（株））、アルコンＰ−８５又はＰ−１００（商品名、荒川化学工業（株））等より１種又は２種以上配合することができる。その配合量は貼付剤全体の５〜６０質量％、好ましくは１０〜５０質量％であり、これらの配合量にすることにより粘着性、長時間の皮膚への付着性、薬物の経皮吸収性、薬物の分散性、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が大きく改善される。尚、これらの配合量が５質量％未満になると粘着力、長時間の皮膚への付着性を低下させ好ましくない。又、６０質量％を越えると薬物の経皮吸収性、保型性等を低下させ、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ、ベタツキ等が増加し好ましくない。
可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム等）等より１種又は２種以上配合することができ、その中でも特に流動パラフィン、液状ポリブテンが好ましい。その配合量は貼付剤全体の７〜７０質量％、好ましくは１０〜６０質量％であり、これらの配合量にすることにより粘着性、長時間の皮膚への付着性、薬物の経皮吸収性、薬物の分散性、剥離時の痛み、皮膚のかぶれ等が大きく改善される。尚、これらの配合量が７質量％未満になると粘着力や薬物の経皮吸収性、薬物の分散性を低下させ好ましくない。又、配合量が７０質量％を越えると凝集力、保型性を低下させ、剥離時の痛み、ベタツキ等を増加させ好ましくない。
本発明のマトリックス型経皮吸収製剤には、必要に応じて、さらに、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール等）、紫外線吸収剤（例えばパラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エステル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、サリチル酸エステル、アントラニル酸メチル、ウンベリフェロン、エスクリン、ケイヒ酸ベンジル、シノキサート、グアイアズレン、ウロカニン酸、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクタペンゾン、ジオキシベンゾン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、スリンペンゾン、ベンゾレルシノール、オクチルジメチルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート等）、抗菌剤（例えばパラオキシ安息香酸エステル、安息香酸、安息香酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、４−イソプロピル−３−メチルフェノール、２−イソプロピル−５−メチルフェノール、ヒノキチオール、クレゾール、２，４，４−トリクロロ−２‘−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニド、クロロブタノール等）、充填剤（例えば水酸化アルミニウム、含水ケイ酸アルミニウム、カオリン、酸化チタン、タルク、酸化亜鉛、含水シリカ、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、無水ケイ酸、ベントナイト、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛等）、抗ヒスタミン剤（例えば塩化イソペンチル、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ジメチンデン、メキタジン等）、清涼剤、香料等を配合することができる。
実施例
以下に本発明の実施例を示し、更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではなく、種々の変更が可能である。尚、実施例及び比較例において、部とあるのは質量部を示す。
実施例１
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７）
流動パラフィン ４２．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−８５）
アンフェナクナトリウム ５．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ３．０部
これらの全ての成分を熱溶融させ、剥離紙上に厚みが１００μｍになるよう塗膏した後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５０．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ２７．０部
酢酸ビニル １４．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
アンフェナクナトリウム ５．０部
ジメチルアミン塩酸塩 ３．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にアンフェナクナトリウム及びジメチルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例３
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１１）
流動パラフィン ４２．０部
ロジン系樹脂 １５．０部
（商品名 フォーラル８５）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
アンフェナクナトリウム ５．０部
ノニルアミン塩酸塩 ３．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例４
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００）
流動パラフィン ４１．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １５．０部
（商品名 ビスタネックス ＭＭＬ−１４０）
ジクロフェナクナトリウム ３．０部
塩化アンモニウム １．０部
これらの全ての成分を熱溶融させ、剥離紙上に厚みが１００μｍになるよう塗膏した後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例５
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５０．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ３０．０部
酢酸ビニル １４．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
ジクロフェナクナトリウム ３．０部
ノニルアミン塩酸塩 ２．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にジクロフェナクナトリウム及びノニルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ４５．５部
ロジン系樹脂 １５．０部
（商品名 パインクリスタルＫＥ−１００）
ジクロフェナクナトリウム ３．０部
ジエチルアミン塩酸塩 １．５部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例７
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 クインタック３５３０）
流動パラフィン ３９．０部
ロジン系樹脂 ２０．０部
（商品名 エステルガムＨ）
ロキソプロフェンナトリウム ５．０部
ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド ６．０部
これらの全ての成分を熱溶融させ、剥離紙上に厚みが１００μｍになるよう塗膏した後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例８
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１２）
流動パラフィン ３３．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２５．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン ２０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
ロキソプロフェンナトリウム ５．０部
塩化アンモニウム ２．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例９
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ４３．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ３５．０部
酢酸ビニル ９．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
ロキソプロフェンナトリウム ５．０部
塩化ベンザルコニウム ７．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にロキソプロフェンナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１０
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５００２）
流動パラフィン ４７．０部
ロジン系樹脂 １０．０部
（商品名 ステベライトエステル７）
ポリイソブチレン ２０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ケトロラクトロメタミン ２．０部
ジメチルアミン塩酸塩 １．０部
これらの全ての成分を熱溶融させ、剥離紙上に厚みが１００μｍになるよう塗膏した後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１１
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５．０部
（商品名 クインタック３４２１）
流動パラフィン ４０．０部
ロジン系樹脂 １０．０部
（商品名 ＫＥ−３１１）
ポリイソブチレン ３０．０部
（商品名 オパノールＢ−５０）
ケトロラクトロメタミン ２．０部
ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド ３．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１２
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５５．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ２６．０部
酢酸ビニル １４．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
ケトロラクトロメタミン ２．０部
２−エチルヘキシルアミン塩酸塩 ２．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にケトロラクトロメタミン及び２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１３
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７）
流動パラフィン ４３．０部
ロジン系樹脂 ７．０部
（商品名 ＫＥ−３１１）
ポリイソブチレン １３．０部
（商品名 テトラックス５Ｔ）
ブクラデシンナトリウム ７．０部
ｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリド ５．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１４
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５０．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ２３．０部
酢酸ビニル １４．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
ブクラデシンナトリウム ７．０部
２−エチルヘキシルアミン塩酸塩 ５．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にブクラデシンナトリウム及び２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１５
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 クインタック３５７０Ｃ）
流動パラフィン ４２．５部
ロジン系樹脂 ２０．０部
（商品名 ペンタリン４８２０）
ポリイソブチレン １５．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＳ）
オザグレルナトリウム ２．０部
テトラメチルアンモニウムクロリド ０．５部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１６
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５５．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ３０．０部
酢酸ビニル １１．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
オザグレルナトリウム ２．０部
ジエチルアミン塩酸塩 １．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にオザグレルナトリウム及びジエチルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１７
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００）
流動パラフィン ４０．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 １５．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
クロモグリク酸ナトリウム ４．０部
塩化アンモニウム １．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１８
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５２．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ２７．０部
酢酸ビニル １４．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
クロモグリク酸ナトリウム ４．０部
ジメチルアミン塩酸塩 ２．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にクロモグリク酸ナトリウム及びジメチルアミン塩酸塩を添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１９
ジグリセリルモノステアレート ５．０部
ベヘニルアルコール ５．０部
モノステアリン酸アルミニウム １．０部
流動パラフィン ８．０部
スクワラン ４．０部
白色ワセリン ７３．０部
ジクロフェナクナトリウム ３．０部
塩化アンモニウム １．０部
これらすべての成分を９０〜９５℃で均一に撹拌させた後、３５℃まで撹拌冷却し、白色でつやのある軟膏剤を得た。
実施例２０
ジグリセリルモノステアレート ５．０部
ベヘニルアルコール ５．０部
モノステアリン酸アルミニウム １．０部
流動パラフィン ８．０部
スクワラン ４．０部
白色ワセリン ７０．０部
ロキソプロフェンナトリウム ５．０部
塩化アンモニウム ２．０部
これらすべての成分を９０〜９５℃で均一に撹拌させた後、３５℃まで撹拌冷却し、白色でつやのある軟膏剤を得た。
実施例２１
ジグリセリルモノステアレート ５．０部
ベヘニルアルコール ５．０部
モノステアリン酸アルミニウム １．０部
流動パラフィン ８．０部
スクワラン ４．０部
白色ワセリン ７２．０部
ケトロラクトロメタミン ２．０部
ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド ３．０部
これらすべての成分を９０〜９５℃で均一に撹拌させた後、３５℃まで撹拌冷却し、白色でつやのある軟膏剤を得た。
実施例２２
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 ソルプレン４２８）
流動パラフィン ４４．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−８５）
ダントロレンナトリウム １．０部
臭化ドミフェン ５．０部
これらの全ての成分を熱溶融させ、剥離紙上に厚みが１００μｍになるよう塗膏した後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２３
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル ５５．０部
アクリル酸メトキシエチルエステル ３０．０部
酢酸ビニル １０．７部
アゾビスイソブチロニトリル ０．３部
ダントロレンナトリウム １．０部
ｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリド ３．０部
アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、アクリル酸メトキシエチルエステル、酢酸ビニル、アゾビスイソブチロニトリルを反応容器に入れ、窒素雰囲気下にて６５℃に昇温して重合を開始させ、１２０部の酢酸エチルを滴下しながら温度を制御して１０時間反応を続け、さらに８０℃で２時間熟成して共重合体溶液を得た、得られた共重合体溶液にダントロレンナトリウム及びｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリドを添加混合し、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２４
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ４８．４部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム ０．６部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２５
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ４７．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム ２．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ４４．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム ５．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２７
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ３９．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム １０．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
比較例１
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２
塩基性物質の付加塩化合物であるジメチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例２と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３
塩基性物質の付加塩化合物であるノニルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例３と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例４
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例４と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例５
塩基性物質の付加塩化合物であるノニルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例５と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例６
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例６と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例７
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例７と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例８
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例８と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例９
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニウムを配合しない以外は、実施例９と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１０
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１０と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１１
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例１１と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１２
塩基性物質の付加塩化合物である２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１２と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１３
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリドを配合しない以外は、実施例１３と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１４
塩基性物質の付加塩化合物である２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１４と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１５
塩基性物質の付加塩化合物であるテトラメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例１５と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１６
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１６と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１７
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例１７と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１８
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例１８と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例１９
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例１９と全く同様の配合及び製造法で軟膏剤を試作した。
比較例２０
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例２０と全く同様の配合及び製造法で軟膏剤を試作した。
比較例２１
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例２１と全く同様の配合及び製造法で軟膏剤を試作した。
比較例２２
塩基性物質の付加塩化合物である臭化ドミフェンを配合しない以外は、実施例２２と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２３
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリドを配合しない以外は、実施例２３と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２４
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニウムを配合しない以外は、実施例２４と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２５
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ４８．８部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム ０．２部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
比較例２６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１７）
流動パラフィン ３６．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＨ）
ダントロレンナトリウム １．０部
塩化ベンザルコニウム １３．０部
これらすべての成分をトルエン溶媒で溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏し、乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明の経皮吸収製剤を得た。
試験例１（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）
ヘアレスマウス（８週令、雌）の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く取り除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃の水をレセプター層の外周部循環させたフロースルーセルに装着した。この角質層側に実施例及び比較例の経皮吸収製剤を貼付又は塗布し、レセプター層にｐＨ７．４のリン酸緩衝液を用い、１ｍｌ／時間の速さで１時間ごとに２４時間までサンプリングを行った。各時間ごとに得られた溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間あたりの透過速度を算出し、下記式に従って定常状態での皮膚透過速度を決定した。
実施例２８
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７）
流動パラフィン ４２．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−８５）
ジクロフェナクナトリウム ５．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ３．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例２９
アクリル系粘着剤 ７６．０部
（商品名 ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９４）
ジクロフェナクナトリウム ２０．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ４．０部
アクリル系粘着剤溶液にジクロフェナクナトリウム及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３０
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１１）
流動パラフィン ３２．０部
ロジン系樹脂 ２０．０部
（商品名 フォーラル８５）
ポリイソブチレン １５．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
ジクロフェナクナトリウム ５．０部
塩化アンモニウム ３．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３１
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００）
アクリル系粘着剤 ５７．０部
（商品名 ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２５１６）
ジクロフェナクナトリウム １０．０部
塩化アンモニウム ３．０部
アクリル系粘着剤溶液にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ジクロフェナクナトリウム及び塩化アンモニウムを溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３２
ポリイソブチレン ３０．０部
（商品名 ビスタネックスＬＭ−ＭＳ）
アクリル系粘着剤 ５６．０部
（商品名 ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２５１６）
ジクロフェナクナトリウム １０．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ４．０部
アクリル系粘着剤溶液にジクロフェナクナトリウム及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させた、ポリイソブチレンをトルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌した後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３３
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７）
流動パラフィン ４４．０部
ロジン系樹脂 １５．０部
（商品名 ＫＥ−３１１）
ケトロラクトロメタミン ２．０部
ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド ４．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３４
アクリル系粘着剤 ５５．０部
（商品名 ニッセツＫＰ−７７）
ケトロラクトロメタミン ２５．０部
２−エチルヘキシルアミン塩酸塩 ２０．０部
アクリル系粘着剤溶液にケトロラクトロメタミン及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３５
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１１）
流動パラフィン ３９．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン ２０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
ケトロラクトロメタミン ５．０部
塩化ベンザルコニウム ６．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００）
アクリル系粘着剤 ４７．０部
（商品名 ニッセツＡＳ−３７０）
ケトロラクトロメタミン １０．０部
塩化アンモニウム ８．０部
アクリル系粘着剤溶液にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ケトロラクトロメタミン及び塩化アンモニウムを溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３７
ポリイソブチレン ２０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
アクリル系粘着剤 ５６．０部
（商品名 ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９６）
ケトロラクトロメタミン ２０．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ４．０部
アクリル系粘着剤溶液にケトロラクトロメタミン及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させた、ポリイソブチレンをトルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌した後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３８
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７）
流動パラフィン ４４．０部
ロジン系樹脂 １５．０部
（商品名 ＫＥ−３１１）
ロキソプロフェンナトリウム ２．０部
ｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド ４．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例３９
アクリル系粘着剤 ５５．０部
（商品名 ニッセツＫＰ−７７）
ロキソプロフェンナトリウム ２５．０部
２−エチルヘキシルアミン塩酸塩 ２０．０部
アクリル系粘着剤溶液にロキソプロフェンナトリウム及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させ、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例４０
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １０．０部
（商品名 カリフレックスＴＲ−１１１１）
流動パラフィン １０．０部
脂環族飽和炭化水素樹脂 ５０．０部
（商品名 アルコンＰ−１００）
ポリイソブチレン １９．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
ロキソプロフェンナトリウム ５．０部
塩化ベンザルコニウム ６．０部
これらすべての成分をトルエンに加え、粘着基剤成分を溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが１００μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例４１
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３５．０部
（商品名 ＪＳＲ ＳＩＳ−５０００）
アクリル系粘着剤 ４７．０部
（商品名 ニッセツＡＳ−３７０）
ロキソプロフェンナトリウム １０．０部
塩化アンモニウム ８．０部
アクリル系粘着剤溶液にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロキソプロフェンナトリウム及び塩化アンモニウムを溶解させた後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
実施例４２
ポリイソブチレン ２０．０部
（商品名 オパノールＢ−１００）
アクリル系粘着剤 ５６．０部
（商品名 ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２１９６）
ロキソプロフェンナトリウム ２０．０部
ジエチルアミン塩酸塩 ４．０部
アクリル系粘着剤溶液にロキソプロフェンナトリウム及びジエチルアミン塩酸塩を溶解させた、ポリイソブチレンをトルエンに溶かした溶液を加え均一に撹拌した後、離型紙上に乾燥後の厚みが５０μｍになるよう塗膏した。乾燥後、ポリエステル性支持体と張り合わせて本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を得た。
比較例２７
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例２８と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２８
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例２９と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例２９
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例３０と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３０
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例３１と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３１
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例３２と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３２
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例３３と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３３
塩基性物質の付加塩化合物である２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例３４と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３４
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニウムを配合しない以外は、実施例３５と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３５
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例３６と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３６
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例３７と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３７
塩基性物質の付加塩化合物であるｎ−ドデシルトリメチルアンモニウムクロリドを配合しない以外は、実施例３８と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３８
塩基性物質の付加塩化合物である２−エチルヘキシルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例３９と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例３９
塩基性物質の付加塩化合物である塩化ベンザルコニウムを配合しない以外は、実施例４０と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例４０
塩基性物質の付加塩化合物である塩化アンモニウムを配合しない以外は、実施例４１と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
比較例４１
塩基性物質の付加塩化合物であるジエチルアミン塩酸塩を配合しない以外は、実施例４２と全く同様の配合及び製造法で貼付剤を試作した。
試験例２（ｉｎ ｖｉｔｒｏ 皮膚透過試験）
ヘアレスマウス（８週令、雌）の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く取り除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃の水をレセプター層の外周部循環させたフロースルーセルに装着した。この角質層側に実施例及び比較例の経皮吸収製剤を貼付又は塗布し、レセプター層にｐＨ７．４のリン酸緩衝液を用い、１ｍｌ／時間の速さで１時間ごとに２４時間までサンプリングを行った。各時間ごとに得られた溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間あたりの透過速度を算出し、下記式に従って定常状態での皮膚透過速度を決定した。
皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）＝〔サンプル濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）〕／製剤の適用面積（ｃｍ２）
結果を下記表２に示す。
産業上の利用可能性
以上のように、本発明は特殊な経皮吸収促進剤等を配合することなく、塩形態を有する酸性薬物の経皮吸収性を高めた経皮吸収製剤、特に塩形態を有する抗炎症剤の経皮吸収性を高めたマトリックス型経皮吸収製剤を提供するものである。また、本発明は複数の塩をバランスよく調整することにより塩形態を有する酸性薬物の皮膚浸透性、経皮吸収性を著しく改善することができるという新規な経皮吸収促進組成物を提供するものである。
従って、本発明の経皮吸収製剤は有用な医薬製剤を提供できるものである。
Claims (4)
- 粘着基剤層にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体又はポリイソブチレンの少なくとも１種を含有してなる非水系のマトリックス型貼付剤の粘着基剤層中に、ジクロフェナックナトリウム、及び塩化アンモニウムを含有することを特徴とするマトリックス型貼付剤。
- 塩化アンモニウムが、ジクロフェナックナトリウムに対して０．５倍モルないし１０倍モルの範囲で配合されることを特徴とする請求項１に記載のマトリックス型貼付剤。
- 粘着基剤層中にジクロフェナックナトリウム、及び塩化アンモニウムを含有することを特徴とする請求項１又は２に記載のマトリックス型貼付剤。
- 粘着基剤層が、さらにアクリル系粘着剤の１種又は２種以上を含有してなる請求項３に記載のマトリックス型貼付剤。
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