JP4275751B2 - 外用組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経皮吸収性が良好であるジクロフェナク又はその塩を有効成分とする外用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ジクロフェナク又はその塩は、優れた消炎鎮痛作用を有し、経口剤あるいは坐剤として臨床の場で広く用いられている。しかし、経口剤あるいは坐剤として用いた場合には、消化管傷害をはじめとした種々の副作用が知られており、これらの副作用を軽減するため、消化管を介さずに経皮的に吸収させ、局所又は全身に作用せしめることを目的とした外用剤が提案されている。しかしながら、ジクロフェナク又はその塩は経皮吸収性が悪いため、いまだ市場に供されておらず、経皮吸収性の良好な外用剤が望まれている。
【０００３】
従って本発明の目的は、ジクロフェナク又はその塩を有効成分とし、経皮吸収性が良好な外用組成物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
かかる実情下において、本発明者らはジクロフェナク又はその塩を含有する外用剤の経皮吸収促進を鋭意研究した結果、アルコールとカルボン酸エステル及び／又はカルボン酸とを添加することにより、ジクロフェナク又はその塩の経皮吸収性が向上することを見出し本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明はジクロフェナク又はその塩、アルコール並びに、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸を含有することを特徴とする外用組成物を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるジクロフェナクの塩としては、薬学的に許容し得る種々の無機又は有機塩が挙げられ、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等のアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニア、アルキルアミン、第１級、第２級若しくは第３級のアルカノールアミンとの塩が挙げられ、特に好ましいものとしてはナトリウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
【０００７】
本発明に用いられるジクロフェナク又はその塩は本発明の外用組成物中に０．２〜２０重量％（以下、単に「％」という）、特に０．２５〜１０％、更に０．５〜５％含有させることが好ましい。
【０００８】
本発明に用いられるアルコールとしては、１価及び／又は多価アルコールが挙げられ、更に１価アルコールは低級アルコール、高級アルコール、脂環式アルコール、芳香族アルコールとして分類される。
【０００９】
低級アルコールとしてはエチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、及びそれらの異性体が挙げられ、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが好適に用いられる。
【００１０】
高級アルコールとしては炭素数１０〜２０の高級アルコールが好適に使用され、それらの例としてはラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、２−ヘキサデカノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、オレイルアルコール等が挙げられ、このうちラウリルアルコール、２−オクチルドデカノール、オレイルアルコールが好適に用いられる。
【００１１】
脂環式アルコール、芳香族アルコールとしてはベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェノール、フェニルプロパノール、シクロヘキサノール、ジメチルナフタリンエタノール、メントール、テルピネオール、ボルネオール、サリチル酸等が挙げられ、その中でベンジルアルコール、フェネチルアルコール、メントール等が好適に使用される。
【００１２】
多価アルコールとしては２〜７価のアルコールが挙げられる。
２価アルコールとしてはエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタンジオール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、平均分子量２００〜２００００のポリエチレングリコール、バチルアルコール、キミルアルコール、サリチルアルコール等が挙げられ、３価以上のアルコールとしてはグリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ペンタグリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等が挙げられる。特にこれらの中でエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ペンタンジオール、平均分子量２００〜２００００のポリエチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトールが好適に使用される。
【００１３】
これらのアルコールは本発明の外用組成物に０．５〜９０％含有することが好ましく、特に１〜８０％、更に２〜８０％含有することが好ましい。
【００１４】
本発明に用いられるカルボン酸エステルとしてはカルボン酸１価アルコールエステル及び／又はカルボン酸多価アルコールエステルが挙げられ、そのうち、カルボン酸１価アルコールエステルとしては脂肪族モノカルボン酸１価アルコールエステル、脂肪族ジカルボン酸１価アルコールジエステル、脂肪族ジカルボン酸１価アルコールモノエステル、芳香族モノカルボン酸１価アルコールエステル、芳香族ジカルボン酸１価アルコールジエステル、芳香族ジカルボン酸１価アルコールモノエステル、脂環族モノカルボン酸１価アルコールエステル、脂環族ジカルボン酸１価アルコールジエステル、脂環族ジカルボン酸１価アルコールモノエステルが挙げられ、カルボン酸多価アルコールエステルとしては、脂肪族モノカルボン酸多価アルコールエステル、脂肪族ジカルボン酸多価アルコールジエステル、脂肪族ジカルボン酸多価アルコールモノエステル、芳香族モノカルボン酸多価アルコールエステル、芳香族ジカルボン酸多価アルコールジエステル、芳香族ジカルボン酸多価アルコールモノエステル、脂環族モノカルボン酸多価アルコールエステル、脂環族ジカルボン酸多価アルコールジエステル、脂環族ジカルボン酸多価アルコールモノエステルが挙げられる。これらの具体例としてはラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸ブチル、モノステアリン酸バチル、リノール酸メチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、リノレン酸メチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、イソオクタン酸セチル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジイソプロピル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ラノリン脂肪酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリル、ブチルフタリルブチルグリコレート等のほか、一般に非イオン界面活性剤として使われるポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられ、これらは単独でもまた、２種以上を混合して用いてもよい。
【００１５】
これらのカルボン酸エステルは本発明の外用組成物に０．５〜２０％含有することが好ましく、特に１．０〜１０％含有することが好ましい。
【００１６】
本発明に用いられるカルボン酸としては、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、脂環族カルボン酸が挙げられる。このうち、脂肪族カルボン酸は、脂肪族モノカルボン酸及び脂肪族ジカルボン酸から選ばれるいずれか、又は両方であってもよい。また脂肪族モノカルボン酸のうち、炭素数６〜２０の飽和カルボン酸が好ましく、脂肪族ジカルボン酸のうち炭素数３〜１２の不飽和ジカルボン酸が好ましい。また本発明で用いるカルボン酸には単純カルボン酸のほかに、ヒドロキシ酸、アルコキシ酸、オキソ酸等の置換カルボン酸が含まれる。本発明で用いるカルボン酸としてはカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、イソステアリン酸、カプロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、安息香酸、トルイル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ケイ皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、サリチル酸、シクロヘキサンカルボン酸、ナフタリンカルボン酸、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられる。
【００１７】
カルボン酸は本発明の外用組成物に０．５〜２０％含有させることが好ましく、特に１．０〜１０％含有させることが好ましい。
【００１８】
更に本発明の外用組成物にはジクロフェナク又はその塩の製剤中での安定化向上のためジブチルヒドロキシトルエンを添加することが好ましい。ジブチルヒドロキシトルエンは外用剤の主薬の安定化剤あるいは抗酸化剤として使用される亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシアニソール等に比較してジクロフェナク又はその塩の安定化効果が非常に優れている。ジブチルヒドロキシトルエンは本発明の外用組成物に０．００５〜０．１％添加され、好ましくは０．０１〜０．０５％添加される。
【００１９】
本発明の外用組成物の製剤の形としては上記の組合わせにより薬効が期待できるものであればよく、その例としては軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、エアゾール剤、貼付剤、プラスター剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤等が挙げられる。
【００２０】
本発明の外用組成物は公知の方法により製造することができる。
本発明の外用組成物にはそれぞれの剤形に応じて任意に安定化剤、界面活性剤、可塑剤、可溶化剤、緩衝剤、吸着剤、懸濁化剤、抗酸化剤、着香剤、香料、保湿剤、湿潤剤、充填剤、着色剤、pH調節剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、分散剤、噴射剤、芳香剤、防腐剤、保存剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤等を添加することができる。
【００２１】
界面活性剤の例としては、特に限定されないが例えば非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤に分類される界面活性剤が挙げられ、具体的にはグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、アルキル硫酸塩、塩化ベンザルコニウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等が挙げられ、その配合量は０．２〜２０％、特に１〜１５％とすることが好ましい。
【００２２】
充填剤としてはカオリン、酸化亜鉛、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、ベントナイト等が例示される。
【００２３】
粘着剤、粘着増粘剤としてはポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリ−Ｎ−ビニルアセトアミド、カルボキシメチルセロースナトリウム、アクリル酸アルキルエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、エステルガム、ポリブテン等が例示される。
【００２４】
粘稠剤、粘稠化剤としてはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、アクリル酸デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアリルエーテル、エチレンビニルアセテート等が挙げられる。
【００２５】
本発明の外用組成物を軟膏剤あるいはクリーム剤として製造する場合、特には限定されないがアルコールの添加量の好適な範囲は０．５〜４０％、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸の添加量の好適な範囲は１．０〜２０％である。特に、軟膏剤の中でも低級アルコールを含有するゲル軟膏剤の場合のアルコールの添加量の好適な範囲は２０〜８０％である。
【００２６】
本発明の外用組成物を液剤、ローション剤にする場合、特に限定されないがアルコールの添加量の好適な範囲は５〜８０％、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸の添加量の好適な範囲は２〜２０％である。
【００２７】
本発明の外用組成物をエアゾール剤にする場合、特に限定されないがアルコールの添加量の好適な範囲は５〜５０％、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸の添加量の好適な範囲は１〜１０％である。
【００２８】
本発明の外用組成物を貼付剤、プラスター剤、テープ剤、パッチ剤にする場合、特に限定されないがアルコールの添加量の好適な範囲は０．５〜１０％、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸の添加量の好適な範囲は１〜１０％である。
【００２９】
本発明の外用組成物をパップ剤とする場合、必須成分の配合量は特に限定されないが、好ましい量としては、アルコールが５〜７０％、特に１０〜６５％、更に１５〜６０％であり、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸が０．５〜１５％、特に１〜１２．５％、更に２〜１０％である。また、パップ剤には、任意成分として、界面活性剤、粘着剤、粘着増強剤、充填剤、安定化剤、pH調節剤、保湿剤、防腐剤、香料等を添加することができる。パップ剤とする場合のこれらの添加量は、界面活性剤では０．１〜２０％、特に０．５〜１０％とすることが好ましく、粘着剤、粘着増強剤は、１〜１５％、特に２〜１０％とすることが好ましく、充填剤は０〜１０％、特に０．５〜５％とすることが好ましく、ジブチルヒドロキシトルエン等の安定化剤は０．００５〜２％、特に０．０１〜１％とすることが好ましい。また、pH調節剤は、０．０５〜１０％、保湿剤は５〜３０％、防腐剤は０．１〜０．５％、香料は０．００５〜１％を必要により添加することができる。
【００３０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて更に本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１〜４
ジクロフェナクナトリウムをプロピレングリコールに溶かし、更に表１の他の成分を溶かし、精製水を加え、pH約７の外用液剤である本発明の外用組成物を調製した。
【００３２】
比較例１
実施例１〜４と同様に表１の比較例１の処方に従いpH約７の組成物を調製した。
【００３３】
【表１】
【００３４】
試験例１
実施例１〜４及び比較例１の薬物皮膚透過量をヘアレスマウス摘出皮膚を用いて以下のように測定した。即ち、pH７．４リン酸緩衝液を満たしたガラス製透過セルにヘアレスマウス摘出皮膚を表皮が上になるように取り付け、皮膚表面上に実施例１〜４の外用組成物又は比較例１の組成物をそれぞれ３ｇを塗布し、８時間後の緩衝液１５ml中に透過した薬物をＨＰＬＣにて測定した。この結果を表２に示す。
【００３５】
【表２】
【００３６】
実施例５〜１０、比較例２
表３に示す実施例５の処方に従い、７０〜７５℃で油相成分を溶融し、ジクロフェナクナトリウムを溶かした水相を加えて乳化し、攪拌しながら冷却し、実施例５の外用組成物を得た。以下、同様に表３に示す実施例６〜１０の外用組成物、比較例２の組成物を得た。
【００３７】
【表３】
【００３８】
試験例２
予め麻酔下で頸静脈にカニューレを挿入したハートレー系雄性モルモット（５週齢）の剪毛した背部（５×６cm）に検体１ｇ（ジクロフェナクナトリウムとして１０mg）を塗布し、経時的に８時間まで採血し、ＨＰＬＣにて血漿中ジクロフェナク濃度を測定した。実験終了後、塗布部直下筋肉を摘出し、ＨＰＬＣにて筋肉中ジクロフェナク濃度を測定した。
実施例５〜１０の本発明の外用組成物と比較例２の組成物のモルモットでの経皮吸収試験結果を表４及び表５に示す。
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】
実施例１１、１２
表６に示した組成で常法に従い、実施例１１及び１２の本発明外用組成物を製造した。
【００４２】
【表６】
【００４３】
試験例３
実施例１１及び１２の検体をガラス製アンプルに封入し、５０℃で１箇月間保存し、ジクロフェナクナトリウムの残存率をＨＰＬＣにて測定した。５０℃で１箇月後の残存率を表７に示す。ジブチルヒドロキシトルエンを含有する実施例１１の外用組成物は、含有しない実施例１２の組成物に比較しジクロフェナクナトリウムの安定性が飛躍的に向上していることが確認された。
【００４４】
【表７】
【００４５】
実施例１３
ジクロフェナクナトリウム１ｇ及びジブチルヒドロキシトルエン０．０２ｇをプロピレングリコール１０ｇに加温しながら溶解した。この液にポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル０．５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル３ｇ、ヒマシ油３ｇを加えて混合した。この液に濃グリセリン５ｇを加えて混合し、更にポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．１２ｇを添加して混合分散した（Ａ）。無水亜硫酸ナトリウム０．０２ｇを精製水３５．０４ｇに溶解したものにＤ−ソルビトール液（７０％）３０ｇを加え、カオリン４ｇを加えて混合した。この液に（Ａ）及び酒石酸０．３ｇを加えて均一になるように混合し、ポリプロピレンフィルム上に０．１ｇ／cm2 となるように展延し、１００ｇ／cm2 のポリオレフィン製不織布上に転写して、ジクロフェナクナトリウムを１mg／cm2 含有する本発明の外用組成物のパップ剤を得た。
【００４６】
実施例１４〜２４
実施例１３の製法に従い、表８及び表９の処方に示すようにアジピン酸ジイソプロピルの代わりにカルボン酸エステルあるいはカルボン酸を添加して実施例１４〜２４のジクロフェナクナトリウムを１mg／cm2 含有する本発明の外用組成物のパップ剤を得た。
【００４７】
比較例３
実施例１３の製法に従い、表８及び表９に示したカルボン酸あるいはカルボン酸エステルを含有しない比較例３のパップ剤を得た。
【００４８】
【表８】
【００４９】
【表９】
【００５０】
試験例４
試験例２と同様に実施例１３〜１７の本発明の外用組成物と比較例３の組成物のモルモット経皮吸収試験を行った。その結果を表１０及び表１１に示す。
【００５１】
【表１０】
【００５２】
【表１１】
【００５３】
実施例２５〜２９
表１２に示した処方に従い、ジクロフェナクナトリウムをプロピレングリコール、アルコール、カルボン酸及び／又はカルボン酸エステルの加温したものに投入し、ゼラチンを溶解した精製水にその他の成分を均一に溶解又は分散したものの中に混合した。この膏体をポリプロピレンフィルム上に０．１ｇ／cm2 となるように展延し、１００ｇ／cm2 のポリオレフィン製不織布上に転写して、ジクロフェナクナトリウムを０．５mg／cm2 含有する本発明の外用組成物のパップ剤を得た。
【００５４】
比較例４
実施例２５〜２９の製法に従い、表１２に示したカルボン酸あるいはカルボン酸エステルを含有しない比較例４のパップ剤を得た。
【００５５】
【表１２】
【００５６】
試験例５
試験例２と同様に実施例２５〜２８の本発明の外用組成物と比較例４の組成物のモルモット経皮吸収試験を行った。本試験では血漿中ジクロフェナクの評価のみ行った。その結果を表１３に示す。
【００５７】
【表１３】
【００５８】
実施例３０〜３３
表１４に示した処方に従いジクロフェナクナトリウム及びジブチルヒドロキシトルエンを加温したプロピレングリコールに溶解し、ポリソルベート８０、ヒマシ油、カルボン酸エステルを添加する。この液にポリマー及びジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートを分散し、精製水にトリエタノールアミン又は水酸化ナトリウムを加えた液に無水亜硫酸ナトリウムを溶解したものを加えて均一になるまで練合し、膏体中にジクロフェナクナトリウムを２％含有するパップ剤膏体を得た。この膏体を剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム上に厚さが１mmとなるように展延し、ポリプロピレン繊維を水流絡合した８０ｇ／cm2 の不織布に転写して本発明のジクロフェナクナトリウムを含有する外用組成物を得た。
【００５９】
【表１４】
【００６０】
実施例３４〜３７
表１５に示した処方に従い、カオリン、軽質無水ケイ酸をＤ−ソルビトール液に精製水を加えた液に分散した。この液にポリマー、無水硫酸アルミニウムカリウム、酒石酸及び濃グリセリンを添加し、ジクロフェナクナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ｌ−メントール又は香料及びジブチルヒドロキシトルエンを加温したプロピレングリコール、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルの混液に溶解し、カルボン酸エステルを添加した液を加えて均一になるまで練合し、膏体中にジクロフェナクナトリウムを１％含有するパップ剤膏体を得た。この膏体をポリプロピレンフィルム上に０．１ｇ／cm2 となるように展延し、１００ｇ／cm2 のポリオレフィン製不織布上に転写して、ジクロフェナクナトリウムを１mg／cm2 含有する本発明の外用組成物のパップ剤を得た。
【００６１】
比較例５
表１５に示した処方に従い、カルボン酸エステルを添加しないこと以外は実施例３４〜３７の製造法と同様に膏体中にジクロフェナクナトリウムを１％含有するパップ剤膏体を得た。この膏体をポリプロピレンフィルム上に０．１ｇ／cm2 となるように展延し、１００ｇ／m2のポリオレフィン製不織布上に転写して、ジクロフェナクナトリウムを１mg／cm2 含有する比較例５のパップ剤を得た。
【００６２】
【表１５】
【００６３】
試験例６
実施例３６、３７の本発明の外用組成物及び比較例５の組成物のパップ剤を使用して試験例２と同様にモルモット経皮吸収試験を行った。本試験では血漿中ジクロフェナクの評価のみ行った。その結果を図１に示す。
【００６４】
実施例３８〜４２
表１６に示した処方に従い、ジクロフェナクナトリウムをプロピレングリコールに溶解し、カルボン酸あるいはカルボン酸エステルを添加した液にヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した液を添加し、pH調節剤でpHを約７に調節して実施例３８〜４２のジクロフェナクナトリウムを１％含有した本発明の外用組成物のローション剤を得た。
【００６５】
比較例６
表１６に示した処方に従い、ジクロフェナクナトリウムをプロピレングリコールに溶解し、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した液を添加し、pH調節剤でpHを約７に調製して比較例６の組成物のローション剤を得た。
【００６６】
【表１６】
【００６７】
試験例７
実施例３８〜４２及び比較例６の薬物皮膚透過量をヘアレスマウス摘出皮膚を用いて試験例１と同様に以下のように測定した。即ち、pH７．４リン酸緩衝液を満たしたガラス製透過セルにヘアレスマウス摘出皮膚を表皮が上になるように取り付け、皮膚表面上に実施例３８〜４２の外用組成物又は比較例６の組成物をそれぞれ３ｇを塗布し、経時的に緩衝液１５ml中に透過した薬物量をＨＰＬＣにて測定した。この結果を図２に示す。
【００６８】
実施例４３〜４９
表１７の処方に従い、実施例３４〜３７の製造方法と同様にジクロフェナクナトリウムを１mg／cm2 含有する本発明の外用組成物のパップ剤を得た。
【００６９】
【表１７】
【００７０】
試験例８
実施例４３〜４９の外用組成物のパップ剤を気密容器に入れ、７０℃の恒温槽に１週間保存した後ジクロフェナクナトリウムの含量をＨＰＬＣで測定した。初期のジクロフェナクナトリウム含量に対する残存率を表１８に示した。
【００７１】
【表１８】
【００７２】
実施例５０
ジクロフェナクアンモニウム０．５ｇにプロピレングリコール５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル２ｇを加えた液にメタノールを加えて溶かし３０mlとして噴射液の原液を得た。この原液をジメチルエーテル７０mlを噴射剤として添加して耐圧スプレー容器に充填して、実施例５０のジクロフェナクアンモニウム０．５ｇを含有する本発明の外用組成物のエアゾール剤を得た。
【００７３】
実施例５１
ジクロフェナクナトリウム３．０ｇを３．０ｇのセバシン酸ジエチル及び１ｇのベンジルアルコールに分散し、セスキオレイン酸ソルビタン２．０ｇ及び精製水２．０ｇを加え、更に全量１００ｇとなるように白色ワセリンを加えて均一となるように練合して実施例５１のジクロフェナクナトリウムを３％含有する本発明の外用組成物の軟膏を得た。
【００７４】
実施例５２
スチレン−イソプレン−スチレン共重合体２５ｇ、エステルガム３４ｇ、ポリブテン６ｇを常法に従い窒素雰囲気下で加熱練合し、更にパルミチン酸イソプロピル１０ｇ、流動パラフィン１９．９５ｇ、ジクロフェナクナトリウム５ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇを添加して練合し、ジクロフェナクナトリウム５％を含有するプラスター剤の膏体を得た。この膏体を剥離加工したポリエチレンテレフタレートフィルム上に厚さが３０μｍとなるようにコーターで展延し、ポリエチレンテレフタレート繊維を水流絡合した２０ｇ／cm2 の不織布に転写して本発明のジクロフェナクナトリウムを含有する外用組成物のプラスター剤を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】 血漿中のジクロフェナク濃度推移を示す図である。
【図２】 ジクロフェナク累積透過量を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、経皮吸収性が良好であるジクロフェナク又はその塩を有効成分とする外用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ジクロフェナク又はその塩は、優れた消炎鎮痛作用を有し、経口剤あるいは坐剤として臨床の場で広く用いられている。しかし、経口剤あるいは坐剤として用いた場合には、消化管傷害をはじめとした種々の副作用が知られており、これらの副作用を軽減するため、消化管を介さずに経皮的に吸収させ、局所又は全身に作用せしめることを目的とした外用剤が提案されている。しかしながら、ジクロフェナク又はその塩は経皮吸収性が悪いため、いまだ市場に供されておらず、経皮吸収性の良好な外用剤が望まれている。
【０００３】
従って本発明の目的は、ジクロフェナク又はその塩を有効成分とし、経皮吸収性が良好な外用組成物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
かかる実情下において、本発明者らはジクロフェナク又はその塩を含有する外用剤の経皮吸収促進を鋭意研究した結果、アルコールとカルボン酸エステル及び／又はカルボン酸とを添加することにより、ジクロフェナク又はその塩の経皮吸収性が向上することを見出し本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明はジクロフェナク又はその塩、アルコール並びに、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸を含有することを特徴とする外用組成物を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるジクロフェナクの塩としては、薬学的に許容し得る種々の無機又は有機塩が挙げられ、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等のアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニア、アルキルアミン、第１級、第２級若しくは第３級のアルカノールアミンとの塩が挙げられ、特に好ましいものとしてはナトリウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
【０００７】
本発明に用いられるジクロフェナク又はその塩は本発明の外用組成物中に０．２〜２０重量％（以下、単に「％」という）、特に０．２５〜１０％、更に０．５〜５％含有させることが好ましい。
【０００８】
本発明に用いられるアルコールとしては、１価及び／又は多価アルコールが挙げられ、更に１価アルコールは低級アルコール、高級アルコール、脂環式アルコール、芳香族アルコールとして分類される。
【０００９】
低級アルコールとしてはエチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、及びそれらの異性体が挙げられ、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが好適に用いられる。
【００１０】
高級アルコールとしては炭素数１０〜２０の高級アルコールが好適に使用され、それらの例としてはラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、２−ヘキサデカノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、オレイルアルコール等が挙げられ、このうちラウリルアルコール、２−オクチルドデカノール、オレイルアルコールが好適に用いられる。
【００１１】
脂環式アルコール、芳香族アルコールとしてはベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェノール、フェニルプロパノール、シクロヘキサノール、ジメチルナフタリンエタノール、メントール、テルピネオール、ボルネオール、サリチル酸等が挙げられ、その中でベンジルアルコール、フェネチルアルコール、メントール等が好適に使用される。
【００１２】
多価アルコールとしては２〜７価のアルコールが挙げられる。
２価アルコールとしてはエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ブタンジオール、ペンタンジオール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、平均分子量２００〜２００００のポリエチレングリコール、バチルアルコール、キミルアルコール、サリチルアルコール等が挙げられ、３価以上のアルコールとしてはグリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ペンタグリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等が挙げられる。特にこれらの中でエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ペンタンジオール、平均分子量２００〜２００００のポリエチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトールが好適に使用される。
【００１３】
これらのアルコールは本発明の外用組成物に０．５〜９０％含有することが好ましく、特に１〜８０％、更に２〜８０％含有することが好ましい。
【００１４】
本発明に用いられるカルボン酸エステルとしてはカルボン酸１価アルコールエステル及び／又はカルボン酸多価アルコールエステルが挙げられ、そのうち、カルボン酸１価アルコールエステルとしては脂肪族モノカルボン酸１価アルコールエステル、脂肪族ジカルボン酸１価アルコールジエステル、脂肪族ジカルボン酸１価アルコールモノエステル、芳香族モノカルボン酸１価アルコールエステル、芳香族ジカルボン酸１価アルコールジエステル、芳香族ジカルボン酸１価アルコールモノエステル、脂環族モノカルボン酸１価アルコールエステル、脂環族ジカルボン酸１価アルコールジエステル、脂環族ジカルボン酸１価アルコールモノエステルが挙げられ、カルボン酸多価アルコールエステルとしては、脂肪族モノカルボン酸多価アルコールエステル、脂肪族ジカルボン酸多価アルコールジエステル、脂肪族ジカルボン酸多価アルコールモノエステル、芳香族モノカルボン酸多価アルコールエステル、芳香族ジカルボン酸多価アルコールジエステル、芳香族ジカルボン酸多価アルコールモノエステル、脂環族モノカルボン酸多価アルコールエステル、脂環族ジカルボン酸多価アルコールジエステル、脂環族ジカルボン酸多価アルコールモノエステルが挙げられる。これらの具体例としてはラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸ブチル、モノステアリン酸バチル、リノール酸メチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、リノレン酸メチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、イソオクタン酸セチル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジイソプロピル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ラノリン脂肪酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリル、ブチルフタリルブチルグリコレート等のほか、一般に非イオン界面活性剤として使われるポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられ、これらは単独でもまた、２種以上を混合して用いてもよい。
【００１５】
これらのカルボン酸エステルは本発明の外用組成物に０．５〜２０％含有することが好ましく、特に１．０〜１０％含有することが好ましい。
【００１６】
本発明に用いられるカルボン酸としては、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、脂環族カルボン酸が挙げられる。このうち、脂肪族カルボン酸は、脂肪族モノカルボン酸及び脂肪族ジカルボン酸から選ばれるいずれか、又は両方であってもよい。また脂肪族モノカルボン酸のうち、炭素数６〜２０の飽和カルボン酸が好ましく、脂肪族ジカルボン酸のうち炭素数３〜１２の不飽和ジカルボン酸が好ましい。また本発明で用いるカルボン酸には単純カルボン酸のほかに、ヒドロキシ酸、アルコキシ酸、オキソ酸等の置換カルボン酸が含まれる。本発明で用いるカルボン酸としてはカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、イソステアリン酸、カプロレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、安息香酸、トルイル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ケイ皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、サリチル酸、シクロヘキサンカルボン酸、ナフタリンカルボン酸、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられる。
【００１７】
カルボン酸は本発明の外用組成物に０．５〜２０％含有させることが好ましく、特に１．０〜１０％含有させることが好ましい。
【００１８】
更に本発明の外用組成物にはジクロフェナク又はその塩の製剤中での安定化向上のためジブチルヒドロキシトルエンを添加することが好ましい。ジブチルヒドロキシトルエンは外用剤の主薬の安定化剤あるいは抗酸化剤として使用される亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシアニソール等に比較してジクロフェナク又はその塩の安定化効果が非常に優れている。ジブチルヒドロキシトルエンは本発明の外用組成物に０．００５〜０．１％添加され、好ましくは０．０１〜０．０５％添加される。
【００１９】
本発明の外用組成物の製剤の形としては上記の組合わせにより薬効が期待できるものであればよく、その例としては軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、エアゾール剤、貼付剤、プラスター剤、テープ剤、パッチ剤、パップ剤等が挙げられる。
【００２０】
本発明の外用組成物は公知の方法により製造することができる。
本発明の外用組成物にはそれぞれの剤形に応じて任意に安定化剤、界面活性剤、可塑剤、可溶化剤、緩衝剤、吸着剤、懸濁化剤、抗酸化剤、着香剤、香料、保湿剤、湿潤剤、充填剤、着色剤、pH調節剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、分散剤、噴射剤、芳香剤、防腐剤、保存剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤等を添加することができる。
【００２１】
界面活性剤の例としては、特に限定されないが例えば非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤に分類される界面活性剤が挙げられ、具体的にはグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、アルキル硫酸塩、塩化ベンザルコニウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等が挙げられ、その配合量は０．２〜２０％、特に１〜１５％とすることが好ましい。
【００２２】
充填剤としてはカオリン、酸化亜鉛、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、ベントナイト等が例示される。
【００２３】
粘着剤、粘着増粘剤としてはポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリ−Ｎ−ビニルアセトアミド、カルボキシメチルセロースナトリウム、アクリル酸アルキルエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、エステルガム、ポリブテン等が例示される。
【００２４】
粘稠剤、粘稠化剤としてはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、アクリル酸デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアリルエーテル、エチレンビニルアセテート等が挙げられる。
【００２５】
本発明の外用組成物を軟膏剤あるいはクリーム剤として製造する場合、特には限定されないがアルコールの添加量の好適な範囲は０．５〜４０％、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸の添加量の好適な範囲は１．０〜２０％である。特に、軟膏剤の中でも低級アルコールを含有するゲル軟膏剤の場合のアルコールの添加量の好適な範囲は２０〜８０％である。
【００２６】
本発明の外用組成物を液剤、ローション剤にする場合、特に限定されないがアルコールの添加量の好適な範囲は５〜８０％、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸の添加量の好適な範囲は２〜２０％である。
【００２７】
本発明の外用組成物をエアゾール剤にする場合、特に限定されないがアルコールの添加量の好適な範囲は５〜５０％、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸の添加量の好適な範囲は１〜１０％である。
【００２８】
本発明の外用組成物を貼付剤、プラスター剤、テープ剤、パッチ剤にする場合、特に限定されないがアルコールの添加量の好適な範囲は０．５〜１０％、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸の添加量の好適な範囲は１〜１０％である。
【００２９】
本発明の外用組成物をパップ剤とする場合、必須成分の配合量は特に限定されないが、好ましい量としては、アルコールが５〜７０％、特に１０〜６５％、更に１５〜６０％であり、カルボン酸エステル及び／又はカルボン酸が０．５〜１５％、特に１〜１２．５％、更に２〜１０％である。また、パップ剤には、任意成分として、界面活性剤、粘着剤、粘着増強剤、充填剤、安定化剤、pH調節剤、保湿剤、防腐剤、香料等を添加することができる。パップ剤とする場合のこれらの添加量は、界面活性剤では０．１〜２０％、特に０．５〜１０％とすることが好ましく、粘着剤、粘着増強剤は、１〜１５％、特に２〜１０％とすることが好ましく、充填剤は０〜１０％、特に０．５〜５％とすることが好ましく、ジブチルヒドロキシトルエン等の安定化剤は０．００５〜２％、特に０．０１〜１％とすることが好ましい。また、pH調節剤は、０．０５〜１０％、保湿剤は５〜３０％、防腐剤は０．１〜０．５％、香料は０．００５〜１％を必要により添加することができる。
【００３０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて更に本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１〜４
ジクロフェナクナトリウムをプロピレングリコールに溶かし、更に表１の他の成分を溶かし、精製水を加え、pH約７の外用液剤である本発明の外用組成物を調製した。
【００３２】
比較例１
実施例１〜４と同様に表１の比較例１の処方に従いpH約７の組成物を調製した。
【００３３】
【表１】
試験例１
実施例１〜４及び比較例１の薬物皮膚透過量をヘアレスマウス摘出皮膚を用いて以下のように測定した。即ち、pH７．４リン酸緩衝液を満たしたガラス製透過セルにヘアレスマウス摘出皮膚を表皮が上になるように取り付け、皮膚表面上に実施例１〜４の外用組成物又は比較例１の組成物をそれぞれ３ｇを塗布し、８時間後の緩衝液１５ml中に透過した薬物をＨＰＬＣにて測定した。この結果を表２に示す。
【００３５】
【表２】
実施例５〜１０、比較例２
表３に示す実施例５の処方に従い、７０〜７５℃で油相成分を溶融し、ジクロフェナクナトリウムを溶かした水相を加えて乳化し、攪拌しながら冷却し、実施例５の外用組成物を得た。以下、同様に表３に示す実施例６〜１０の外用組成物、比較例２の組成物を得た。
【００３７】
【表３】
試験例２
予め麻酔下で頸静脈にカニューレを挿入したハートレー系雄性モルモット（５週齢）の剪毛した背部（５×６cm）に検体１ｇ（ジクロフェナクナトリウムとして１０mg）を塗布し、経時的に８時間まで採血し、ＨＰＬＣにて血漿中ジクロフェナク濃度を測定した。実験終了後、塗布部直下筋肉を摘出し、ＨＰＬＣにて筋肉中ジクロフェナク濃度を測定した。
実施例５〜１０の本発明の外用組成物と比較例２の組成物のモルモットでの経皮吸収試験結果を表４及び表５に示す。
【００３９】
【表４】
【表５】
実施例１１、１２
表６に示した組成で常法に従い、実施例１１及び１２の本発明外用組成物を製造した。
【００４２】
【表６】
試験例３
実施例１１及び１２の検体をガラス製アンプルに封入し、５０℃で１箇月間保存し、ジクロフェナクナトリウムの残存率をＨＰＬＣにて測定した。５０℃で１箇月後の残存率を表７に示す。ジブチルヒドロキシトルエンを含有する実施例１１の外用組成物は、含有しない実施例１２の組成物に比較しジクロフェナクナトリウムの安定性が飛躍的に向上していることが確認された。
【００４４】
【表７】
実施例１３
ジクロフェナクナトリウム１ｇ及びジブチルヒドロキシトルエン０．０２ｇをプロピレングリコール１０ｇに加温しながら溶解した。この液にポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル０．５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル３ｇ、ヒマシ油３ｇを加えて混合した。この液に濃グリセリン５ｇを加えて混合し、更にポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．１２ｇを添加して混合分散した（Ａ）。無水亜硫酸ナトリウム０．０２ｇを精製水３５．０４ｇに溶解したものにＤ−ソルビトール液（７０％）３０ｇを加え、カオリン４ｇを加えて混合した。この液に（Ａ）及び酒石酸０．３ｇを加えて均一になるように混合し、ポリプロピレンフィルム上に０．１ｇ／cm2 となるように展延し、１００ｇ／cm2 のポリオレフィン製不織布上に転写して、ジクロフェナクナトリウムを１mg／cm2 含有する本発明の外用組成物のパップ剤を得た。
【００４６】
実施例１４〜２４
実施例１３の製法に従い、表８及び表９の処方に示すようにアジピン酸ジイソプロピルの代わりにカルボン酸エステルあるいはカルボン酸を添加して実施例１４〜２４のジクロフェナクナトリウムを１mg／cm2 含有する本発明の外用組成物のパップ剤を得た。
【００４７】
比較例３
実施例１３の製法に従い、表８及び表９に示したカルボン酸あるいはカルボン酸エステルを含有しない比較例３のパップ剤を得た。
【００４８】
【表８】
【表９】
試験例４
試験例２と同様に実施例１３〜１７の本発明の外用組成物と比較例３の組成物のモルモット経皮吸収試験を行った。その結果を表１０及び表１１に示す。
【００５１】
【表１０】
【表１１】
実施例２５〜２９
表１２に示した処方に従い、ジクロフェナクナトリウムをプロピレングリコール、アルコール、カルボン酸及び／又はカルボン酸エステルの加温したものに投入し、ゼラチンを溶解した精製水にその他の成分を均一に溶解又は分散したものの中に混合した。この膏体をポリプロピレンフィルム上に０．１ｇ／cm2 となるように展延し、１００ｇ／cm2 のポリオレフィン製不織布上に転写して、ジクロフェナクナトリウムを０．５mg／cm2 含有する本発明の外用組成物のパップ剤を得た。
【００５４】
比較例４
実施例２５〜２９の製法に従い、表１２に示したカルボン酸あるいはカルボン酸エステルを含有しない比較例４のパップ剤を得た。
【００５５】
【表１２】
試験例５
試験例２と同様に実施例２５〜２８の本発明の外用組成物と比較例４の組成物のモルモット経皮吸収試験を行った。本試験では血漿中ジクロフェナクの評価のみ行った。その結果を表１３に示す。
【００５７】
【表１３】
実施例３０〜３３
表１４に示した処方に従いジクロフェナクナトリウム及びジブチルヒドロキシトルエンを加温したプロピレングリコールに溶解し、ポリソルベート８０、ヒマシ油、カルボン酸エステルを添加する。この液にポリマー及びジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートを分散し、精製水にトリエタノールアミン又は水酸化ナトリウムを加えた液に無水亜硫酸ナトリウムを溶解したものを加えて均一になるまで練合し、膏体中にジクロフェナクナトリウムを２％含有するパップ剤膏体を得た。この膏体を剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム上に厚さが１mmとなるように展延し、ポリプロピレン繊維を水流絡合した８０ｇ／cm2 の不織布に転写して本発明のジクロフェナクナトリウムを含有する外用組成物を得た。
【００５９】
【表１４】
実施例３４〜３７
表１５に示した処方に従い、カオリン、軽質無水ケイ酸をＤ−ソルビトール液に精製水を加えた液に分散した。この液にポリマー、無水硫酸アルミニウムカリウム、酒石酸及び濃グリセリンを添加し、ジクロフェナクナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ｌ−メントール又は香料及びジブチルヒドロキシトルエンを加温したプロピレングリコール、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルの混液に溶解し、カルボン酸エステルを添加した液を加えて均一になるまで練合し、膏体中にジクロフェナクナトリウムを１％含有するパップ剤膏体を得た。この膏体をポリプロピレンフィルム上に０．１ｇ／cm2 となるように展延し、１００ｇ／cm2 のポリオレフィン製不織布上に転写して、ジクロフェナクナトリウムを１mg／cm2 含有する本発明の外用組成物のパップ剤を得た。
【００６１】
比較例５
表１５に示した処方に従い、カルボン酸エステルを添加しないこと以外は実施例３４〜３７の製造法と同様に膏体中にジクロフェナクナトリウムを１％含有するパップ剤膏体を得た。この膏体をポリプロピレンフィルム上に０．１ｇ／cm2 となるように展延し、１００ｇ／m2のポリオレフィン製不織布上に転写して、ジクロフェナクナトリウムを１mg／cm2 含有する比較例５のパップ剤を得た。
【００６２】
【表１５】
試験例６
実施例３６、３７の本発明の外用組成物及び比較例５の組成物のパップ剤を使用して試験例２と同様にモルモット経皮吸収試験を行った。本試験では血漿中ジクロフェナクの評価のみ行った。その結果を図１に示す。
【００６４】
実施例３８〜４２
表１６に示した処方に従い、ジクロフェナクナトリウムをプロピレングリコールに溶解し、カルボン酸あるいはカルボン酸エステルを添加した液にヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した液を添加し、pH調節剤でpHを約７に調節して実施例３８〜４２のジクロフェナクナトリウムを１％含有した本発明の外用組成物のローション剤を得た。
【００６５】
比較例６
表１６に示した処方に従い、ジクロフェナクナトリウムをプロピレングリコールに溶解し、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した液を添加し、pH調節剤でpHを約７に調製して比較例６の組成物のローション剤を得た。
【００６６】
【表１６】
試験例７
実施例３８〜４２及び比較例６の薬物皮膚透過量をヘアレスマウス摘出皮膚を用いて試験例１と同様に以下のように測定した。即ち、pH７．４リン酸緩衝液を満たしたガラス製透過セルにヘアレスマウス摘出皮膚を表皮が上になるように取り付け、皮膚表面上に実施例３８〜４２の外用組成物又は比較例６の組成物をそれぞれ３ｇを塗布し、経時的に緩衝液１５ml中に透過した薬物量をＨＰＬＣにて測定した。この結果を図２に示す。
【００６８】
実施例４３〜４９
表１７の処方に従い、実施例３４〜３７の製造方法と同様にジクロフェナクナトリウムを１mg／cm2 含有する本発明の外用組成物のパップ剤を得た。
【００６９】
【表１７】
試験例８
実施例４３〜４９の外用組成物のパップ剤を気密容器に入れ、７０℃の恒温槽に１週間保存した後ジクロフェナクナトリウムの含量をＨＰＬＣで測定した。初期のジクロフェナクナトリウム含量に対する残存率を表１８に示した。
【００７１】
【表１８】
実施例５０
ジクロフェナクアンモニウム０．５ｇにプロピレングリコール５ｇ、アジピン酸ジイソプロピル２ｇを加えた液にメタノールを加えて溶かし３０mlとして噴射液の原液を得た。この原液をジメチルエーテル７０mlを噴射剤として添加して耐圧スプレー容器に充填して、実施例５０のジクロフェナクアンモニウム０．５ｇを含有する本発明の外用組成物のエアゾール剤を得た。
【００７３】
実施例５１
ジクロフェナクナトリウム３．０ｇを３．０ｇのセバシン酸ジエチル及び１ｇのベンジルアルコールに分散し、セスキオレイン酸ソルビタン２．０ｇ及び精製水２．０ｇを加え、更に全量１００ｇとなるように白色ワセリンを加えて均一となるように練合して実施例５１のジクロフェナクナトリウムを３％含有する本発明の外用組成物の軟膏を得た。
【００７４】
実施例５２
スチレン−イソプレン−スチレン共重合体２５ｇ、エステルガム３４ｇ、ポリブテン６ｇを常法に従い窒素雰囲気下で加熱練合し、更にパルミチン酸イソプロピル１０ｇ、流動パラフィン１９．９５ｇ、ジクロフェナクナトリウム５ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇを添加して練合し、ジクロフェナクナトリウム５％を含有するプラスター剤の膏体を得た。この膏体を剥離加工したポリエチレンテレフタレートフィルム上に厚さが３０μｍとなるようにコーターで展延し、ポリエチレンテレフタレート繊維を水流絡合した２０ｇ／cm2 の不織布に転写して本発明のジクロフェナクナトリウムを含有する外用組成物のプラスター剤を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】 血漿中のジクロフェナク濃度推移を示す図である。
【図２】 ジクロフェナク累積透過量を示す図である。
Claims (4)
- 以下の成分（ａ）〜（ｃ）を含有することを特徴とする外用組成物。
（ａ）ジクロフェナク又はその塩 ０．２〜２０重量％
（ｂ）プロピレングリコール ０．５〜９０重量％
（ｃ）ミリスチン酸、パルミチン酸及びステアリン酸から選ばれる脂肪族モノカルボン酸の１価アルコールエステル、並びにアジピン酸及びセバシン酸から選ばれる脂肪族ジカルボン酸の１価アルコールジエステル ０．５〜２０重量％ - ジクロフェナクの塩がジクロフェナクナトリウム又はジクロフェナクアンモニウムである請求項１記載の外用組成物。
- 脂肪族モノカルボン酸の１価アルコールエステルがミリスチン酸イソプロピル又はミリスチン酸オクチルドデシルであり、脂肪族ジカルボン酸の１価アルコールジエステルがセバシン酸ジエチル又はセバシン酸ジイソプロピルである請求項１又は２記載の外用組成物。
- 更にジブチルヒドロキシトルエンを０．００５〜０．１重量％含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の外用組成物。
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