JP6480847B2

JP6480847B2 - ロキソプロフェン含有外用剤組成物

Info

Publication number: JP6480847B2
Application number: JP2015202787A
Authority: JP
Inventors: 祥子崔; 乃武子羽田; 由美高橋
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2014-10-15
Filing date: 2015-10-14
Publication date: 2019-03-13
Anticipated expiration: 2035-10-14
Also published as: JP2016079180A

Description

本発明は、ロキソプロフェンのもつ優れた消炎鎮痛作用を減弱することなく、打撲・捻挫・激しいスポーツの後・腱鞘炎・所謂テニス肘や加齢などにおける、筋肉痛・腰痛・関節痛・肩痛等の症状を改善する外用剤に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンに特定の添加剤を含有させることにより、これまでのロキソプロフェン外用剤やその製剤技術に比べ、経皮吸収性を顕著に向上させた外用剤に関する。

プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤｓと同様にプロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・消炎作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。

近年、ロキソプロフェンは外用消炎鎮痛剤としてもパップ剤、テープ剤及びゲル剤が臨床に供されている（例えば、非特許文献２参照）。なお、ロキソプロフェンは、皮膚においてもケトン還元酵素によってトランス−ＯＨ体（活性体）に変換されることが知られている（例えば、特許文献１参照）。

プロピレングリコールは外用剤としては、安定（化）剤、可塑剤、可溶（化）剤、基剤、懸濁（化）剤、湿潤剤、等張化剤、乳化剤、粘着剤、粘稠剤、分散剤、保存剤、溶剤、溶解剤等の用途で用いられる医薬品添加剤である（例えば、非特許文献３参照）。また、プロピレングリコール脂肪酸エステルは外用剤としては、可溶（化）剤、基剤、懸濁（化）剤、乳化剤、分散剤、溶剤、溶解剤の用途で用いられる医薬品添加剤である（例えば、非特許文献３参照）。

これまでに、ロキソプロフェンとプロピレングリコール他を含有するクリーム剤（特許文献２の実施例８及び９参照）、ロキソプロフェンとグリセリン脂肪酸エステル他を含有するクリーム剤（特許文献３の実施例９及び１５参照）、ロキソプロフェンとグリセリン脂肪酸エステル及びカルボキシビニルポリマー他を含有するクリーム剤（特許文献２の実施例７参照）が開示されている。

また、ロキソプロフェンとプロピレングリコール他を含有する貼付剤（特許文献４の実施例５、６、９参照）、本願比較例の組み合わせのロキソプロフェンとブチレングリコール他を含有する貼付剤（特許文献４の実施例１１参照）、並びに、本願比較例の組み合わせであるロキソプロフェンと中鎖脂肪酸トリグリセリド他を含有する貼付剤（特許文献５の実施例１−４参照）等が開示されている。

しかし、ロキソプロフェンにプロピレングリコール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを配合した外用剤組成物は一つも知られていない。

特開２００８−０７４８７３公報ＷＯ２００９／０２８６５０パンフレット特開２００２−１２８７０１公報特開２００８−２１４３３７公報特開２０１３−１１９５２８公報

薬理と治療 Vol.16 No.2 1988 p.611-619 ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１３丸善２０１２医薬品添加物辞典２００５薬事日報社２００５

本発明の課題は、これまでのロキソプロフェン外用剤やその製剤技術に比べ、ロキソプロフェンの経皮吸収性を格段に向上させた外用剤を提供することである。

長年にわたる研究の結果、ロキソプロフェンに、特定の医薬品添加剤を含有させることによって、ロキソプロフェンの経皮吸収性が顕著に高まる外用剤が実現できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）ロキソプロフェン、プロピレングリコール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有する外用剤組成物。
（２）更に、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、カルボキシビニルポリマー及びトリエタノールアミンを含有する、上記（１）に記載の外用剤組成物。
（３）更に、フェノキシエタノールを含有する、上記（１）−（２）に記載の外用剤組成物、または、
（４）ロキソプロフェンの経皮吸収性を高めることを特徴とする、上記（１）−（３）に記載の外用剤組成物である。

本発明の、ロキソプロフェンにプロピレングリコール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有させた外用剤は、ロキソプロフェンの経皮吸収性を格段に高めるため、臨床上極めて有用である。

実施例１〜４及び比較例１〜４の処方をラボスキンに適用したときのロキソプロフェンナトリウムの累積皮膚透過量を比較したものである。

本発明において、「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェンまたはその塩（含水塩を含む）であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムまたはロキソプロフェンナトリウム・２水和物であり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。

本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第１６改正日本薬局方に掲載されている。

本発明の外用剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）、エアゾール剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方などに記載される通常の方法に従い、製造することができる

また、本発明のプロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、カルボキシビニルポリマー、トリエタノールアミン、及び、フェノキシエタノールは、医薬添加物辞典２００７に収載されている。

本発明の外用剤において含有される、ロキソプロフェンの重量％は通常、０．１〜１０％であり、好ましくは、０．５〜５％である。これを１日１〜数回塗布する。

また、プロピレングリコール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルの添加量は特に限定されないが、いずれも好適には１〜３０％であり、より好ましくは、５〜２０％である。

さらに、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、カルボキシビニルポリマー、トリエタノールアミン、及び、フェノキシエタノールの添加量は特に限定されないが、いずれも好適には０．１〜１０％であり、より好ましくは、０．３〜３％である。

上記外用剤において、例えば、保存安定性や官能性の更なる向上を目的として必要に応じ、各種抗酸化剤や清涼化剤等を添加することができる。また、上記外用剤に含有される成分は、多価アルコールとして、濃グリセリン及びポリエチレングリコール等、乳化剤として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（20）ポリオキシプロピレン（4）セチルエーテル、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、及びモノオレイン酸ソルビタン等、油性成分として、トリイソオクタン酸グリセリン等を用いることができる。

以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

（製剤例１）クリーム剤

ただし、上記表中においてロキソプロフェンナトリウム・２水和物の重量は無水物換算である。

上記成分及び分量をとり、日本薬局方製剤総則「クリーム剤」の項に準じてクリーム剤を製造する。

（製剤例２）軟膏剤

上記成分及び分量をとり、日本薬局方製剤総則「軟膏剤」の項に準じて軟膏剤を製造する。

（製剤例３）ゲル剤

上記成分及び分量をとり、日本薬局方製剤総則「ゲル剤」の項に準じてゲル剤を製造する。

（試験例）ロキソプロフェンのマウス皮膚透過性試験
（１）試験材料
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は第一三共プロファーマ（株）製のものを、プロピレングリコールは日興製薬（株）製のものを、プロピレングリコール脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンラウリルエーテルは日光ケミカルズ（株）製のもの（製品名NIKKOL Sefsol218及びNIKKOL BL-9EX）を、グリセリン脂肪酸エステルは阪本薬品工業（株）製のもの（製品名CRS-75）を、カルボキシビニルポリマーはLubrizol Advanced Materials, Inc.製のもの（製品名カーボポール980）を、トリエタノールアミンは関東化学（株）製のもの（製品名２，２′，２″‐ニトリロトリエタノール）を、及びフェノキシエタノールは四日市合成（株）製のものを、それぞれ使用した。
表４中のその他の成分については、下記を用いた。
１，３−ブチレングリコール：関東化学（株）製（製品名１，３−ブタンジオール）、セタノール：花王（株）製（製品名カルコール6098）、ステアリルアルコール：花王（株）製（製品名カルコール8098）、ポリオキシエチレンセチルエーテル：日光ケミカルズ（株）製（製品名NIKKOL BC-23）、中鎖脂肪酸トリグリセリド：日油（株）製（製品名パナセート810）、パルミチン酸イソプロピル：日光ケミカルズ（株）製（製品名NIKKOL IPP-EX）、流動パラフィン：（株）MORESCO製（製品名モレスコホワイトP-350）、白色ワセリン：小城製薬（株）製。

（２）検体の調製
実施例１〜４及び比較例１〜３を以下のように調製した。ロキソプロフェンナトリウム・２水和物、乳化剤として、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、及び油性成分として、プロピレングリコール脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはパルミチン酸イソプロピルを加熱して溶融したものを油相とした。別に２％カルボキシビニルポリマー水溶液を作成し、多価アルコール（プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコール）及び残余の精製水を加えて加熱したものを水相とした。油相と水相を均質になるまで攪拌混合後、トリエタノールアミン及び防腐剤（フェノキシエタノール）を加え、冷却して白色のクリーム剤を調製した。比較例４は以下のように調製した。乳化剤（ポリオキシエチレセチルエーテル）および油性成分（セタノール、ステアリルアルコール、流動パラフィン、及び白色ワセリン）を加熱して溶融したものを油相とした。精製水を加熱し、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物を加え、溶解したものを水相とした。油相と水相を均質になるまで攪拌混合後、防腐剤を加え、冷却してクリーム剤を調製した。なお、必要に応じて水酸化ナトリウムまたは塩酸でｐＨ６．５±０．２になるよう調整した。ここで、実施例１〜４は本発明のクリーム剤処方で、比較例４は一般的なクリーム剤の処方である。

（３）試験方法
ラボスキン（Hos：HR-1、７週齢、雄性ヘアレスマウス背部摘出皮膚、（株）星野試験動物飼育所）を有効拡散面積１．７７ｃｍ^２のフランツセル（Hanson Research Corporation製）に装着し、真皮（レシーバ）側を約７ｍLの1/15Ｍリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で満たし、これをレシ−バ液とした。角層（ドナー）側に各検体を２６６μＬ入れ、１、２、４、６、８及び１２時間後にレシーバ液を１ｍＬ採取し、レシーバ液中のロキソプロフェン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定することで、ロキソプロフェンの皮膚透過性を評価した。試験中、フランツセルの温度は３２℃に保ち、レシーバ液は攪拌子によって攪拌した。
試験は各検体とも複数回測定し、それらの平均値を比較に用いた。

（４）試験結果
表４に示した各処方のクリーム剤におけるロキソプロフェンの皮膚透過性試験結果を図１に示す。
比較例４の結果より、一般的なクリーム剤処方では、ロキソプロフェンの皮膚透過性は、著しく低いことが判明した。
一方、表４に示した実施例１〜４のクリーム剤処方の場合には、顕著なロキソプロフェン皮膚透過性の改善が実現できた。この皮膚透過性改善作用に寄与する添加剤を解明するため、比較例１−３のクリーム剤処方でのロキソプロフェン皮膚透過性について実施例１〜４と比較検討した。
その結果、プロピレングリコール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有させたクリーム剤処方（実施例１〜４）においてのみ、顕著なロキソプロフェン皮膚透過性（経皮吸収性）の増大が認められた。

本発明のロキソプロフェンとプロピレングリコール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有する外用剤は、ロキソプロフェンの優れた経皮吸収性が実現し、ひいては顕著な消炎鎮痛作用がもたらされるため、極めて有用である。

Claims

ロキソプロフェン、プロピレングリコール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有する外用剤組成物。
更に、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、カルボキシビニルポリマー及びトリエタノールアミンを含有する、請求項１に記載の外用剤組成物。
更に、フェノキシエタノールを含有する、請求項１又は２に記載の外用剤組成物。
ロキソプロフェンの経皮吸収性を高めることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の外用剤組成物。