JP5788256B2 - シームレスカプセル充填用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、シームレスカプセル充填用組成物及び該組成物を含有するシームレスカプセルに関する。

シームレスカプセルの製造に利用される滴下法（液中硬化法とも呼ばれる）は、液−液（内容液−皮膜液、皮膜液−冷却油液）間や気−液（空気−皮膜液）間の界面張力を利用して、例えば、冷却した油液中に同心二重ノズルの内側ノズルからは内容液を、外側ノズルからは水溶性の皮膜用組成物、例えば、ゼラチン加熱水溶液をそれぞれ吐出させて同心二重の液滴とし、外側の液滴を冷却によりゲル化し、カプセルとする製法である。この製法では、皮膜として用いる皮膜用組成物が親水性であるため、カプセル内容物は皮膜用組成物と界面張力のある油脂又は油溶性物質の油脂溶液等に限られており、油に難溶性の成分はカプセル化できないという問題があった。

そこで、水溶性成分を油性液中に分散させたり（特許文献１）、乳化させたりして（特許文献２、３）、カプセル化する方法が開発されている。
また、三重ノズルを用いて、内容物層と皮膜層との間に特定の粘性をもつ非水混和性粘稠液体、例えばショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）からなる中間層を設けて水溶性成分を含有させる方法や（特許文献４、５）、水溶性成分を油性液中に懸濁させ、さらにこれを含む内容物層と皮膜層との間に特定融点の油性物質を中間層として介在させる方法（特許文献７）も開発されている。

一方、親水性の活性薬剤成分を含む疎水性内側層が、親水性外側層の内側にあるカプセルにおいて、親水性の活性薬剤成分を疎水性内側層に含有させるために、前記活性薬剤成分を完全にまたは部分的にカプセル化または吸着する方法が報告されている（特許文献７）。

特開平１−１８６８１５号公報 特開平１１−３４２３２９号公報 特開平９−３２７５０１号公報 特開平３−５２６３９号公報 特開平５−３１３５２号公報 ＷＯ２００５／１０２２９１号パンフレット 特表２００８−５３４５９１号公報

前述の従来技術において、水溶性成分を油性液中に分散（懸濁）させる方法は、水溶性成分及び製剤の均一性を図るのが難しく、また、乳化させる方法は、乳化物の調製が煩雑である。さらに、乳化の破壊や分散・懸濁粒子の沈殿が経時的に発生する場合があり、長時間の安定製造が困難であるし、水溶性成分及び製剤の安定性においても問題がある。
他方、内容物層と皮膜層の間に、前述したような中間層を設ける場合は、カプセル成形時に必要以上に加温する必要があったり、経時的に中間層が破壊されたりして、水溶性成分及び製剤の安定性に難がある。さらに、カプセル内容物として予めカプセル化／吸着化したものを使用する場合は、長時間の安定製造が困難という問題がある。

従って、本発明は、上記の如き従来の問題と実状に鑑みてなされたものであり、長時間にわたって安定製造が可能で、油に難溶性の成分及び製剤の均一性が高く、経時的な安定性に優れたシームレスカプセルを提供することを課題とする。

本発明は、当該課題を解決すべく種々研究を重ねた結果、油に難溶性の成分を親水性物質及び疎水性物質と混合すれば均一な溶液状態となり、かつカプセル皮膜との界面張力を有するためカプセル内容物として用いることができることを見出した。また、溶液状態であれば油に難溶性の成分及び製剤の均一性を図れ、経時的にも安定なシームレスカプセルが得られること、さらに、長時間連続稼働しても安定してカプセル化が可能であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、親水性物質、疎水性物質及び油に難溶性の成分を含有することを特徴とするシームレスカプセル充填用組成物により上記課題を解決したものである。
また、本発明は、上記シームレスカプセル充填用組成物を含有するシームレスカプセルにより上記課題を解決したものである。

本発明によれば、油に難溶性の成分を含有する均一溶液状のカプセル充填用組成物を得ることができる。該組成物をカプセル内容物とすることで、均一性、安定性に優れたシームレスカプセルが得られる。また、長時間安定してカプセル化が可能で、その際には、製法がより単純で簡易な二重ノズルを採用することもできる。

本発明で用いる親水性物質は、特に制限されないが、常温で液状であるものが好ましい。親水性物質として、例えば、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと略記することがある。）、プロピレングリコール（以下、ＰＧと略記することがある。）等を挙げることができる。これらは、単独で又は２種以上を併用して用いることができる。
ポリエチレングリコールの平均分子量は特に制限されないが、２００〜２０，０００の範囲内にあるのが好ましく、２００〜１５，０００の範囲内にあるのがより好ましく、２００〜６００の範囲内にあるのが特に好ましい。なお、ポリエチレングリコールの平均分子量は、第１５改正日本薬局方、マクロゴール４００の項に記載される平均分子量試験により測定することができる。

ポリエチレングリコール、プロピレングリコールは、市販品を使用することができ、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００等を用いることができる。これらの中から１つを選んでもよいし、２つ以上の混合物を用いてもよい。

シームレスカプセル充填用組成物における親水性物質の含有量は、液滴の形成し易さ、適正な界面張力の点から、全体の０．０５〜６０質量％が好ましく、更に０．５〜５０質量％が好ましく、特に１〜５０質量％が好ましい。

本発明で用いる疎水性物質は、常温で液状であって、親水性物質と相溶性を有するものが好ましい。ここでいう相溶性は、親水性物質と疎水性物質が相互に親和性を有することをいう。疎水性物質としては、例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステルを挙げることができる。

プロピレングリコール脂肪酸エステルは、プロピレングリコールと脂肪酸のエステルであり、モノエステル型、ジエステル型のものが挙げられるが、モノエステル型のプロピレングリコール脂肪酸モノエステルが好ましい。具体的には、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール等が挙げられ、特にモノラウリン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコールが好ましい。これらは、単独で又は２種以上を併用して用いることができる。
プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、市販品を用いることができる。

シームレスカプセル充填用組成物における疎水性物質の含有量は、液滴の形成し易さ、他の成分の使用量との関係から、４０質量％以上が好ましく、特に５０〜９８質量％が好ましい。

また、シームレスカプセル充填用組成物において、親水性物質の疎水性物質に対する配合比率（質量比）は、液滴の形成し易さ、皮膜液との界面張力の点から、１．５：１〜０．００５：１が好ましく、特に１：１〜０．０１：１が好ましい。

本発明において油に難溶性の成分は、特に制限されず、水溶性の医薬品、医薬部外品、化粧品成分の他、飲食品、調味料等として利用可能な成分が挙げられる。例えば、医薬用成分としては、解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、鎮暈薬、冠血管拡張薬、下剤、抗不整脈薬、抗高脂血症薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗精神性、睡眠薬、ルチン類縁体、免疫抑制薬、生理活性ペプチド、胃腸薬、そう痒症改善剤、止瀉薬、アレルギー薬、鼻炎薬、膣カンジダ再発治療薬等を例示できる。具体的には、アスピリン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、アゼラスチン、スコポラミン、ニフェジピン、ピコスルファート、プロカイン、リドカイン、アトルバスタチン、エトスクシミド、セルトラリン、テマゼパム、ロルメタゼパム、ルチン、イソクエルシトリン、クエルセチン、シクロスポリン、カルシトニン、モザプリド、ナルフラフィン、ロペラミド、メキタジン、クロトリマゾール、オキシコナゾール、エピナスチン、チキジウム、ミコナゾール、これらの塩もしくはこれらの派生物等が挙げられる。

ここで、塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の有機酸との塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。

シームレスカプセル充填用組成物における油に難溶性の成分の含有量は、種類によって異なり、通常親水性物質への溶解限度内が好ましい。

本発明のシームレスカプセル充填用組成物は、予め親水性物質に油に難溶性の成分を混合した後、疎水性物質と混合することにより調製するのが好ましい。また、必要に応じて、加温、加圧等の操作を行ってもよい。

シームレスカプセル充填用組成物には、さらに必要に応じて各種添加剤を配合することができる。添加剤は、特に限定されるものではないが、本発明で用いる親水性物質、疎水性物質のいずれかもしくはこれらの混合液に溶解するものが好ましく、例えば、ショ糖、ステビア、グリチルリチン、ラカンカ、ソーマチン等の天然甘味料、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等の人工甘味料、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、マルチトール、ラクチトール、マンニトール等の糖アルコール、イソマルトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マルトオリゴ糖、乳果オリゴ糖等のオリゴ糖類、還元麦芽糖等の甘味料；レモン香料、オレンジ香料、ブドウ香料等のフルーツ系香料、ミント香料、メントール香料等の香料等が挙げられる。
このようにして得られる本発明のシームレスカプセル充填用組成物は、常温で均一溶液状であり、カプセル皮膜液との界面張力を有するため、これをカプセル内容物とすることで、油に難溶性の成分及び製剤の均一性、安定性に優れたシームレスカプセルが得られる。

本発明のシームレスカプセルは、従来用いられているシームレスカプセルの製法、例えば、滴下法により製造することができる。具体的には、二重ノズルあるいは三重ノズル等の多重ノズルから液流を凝固液中に噴出させ、シームレスカプセル充填用組成物をカプセル皮膜で包含させることにより製造することができる。製法がより単純で、条件設定が容易な点から、二重ノズルを用いて製造するのが好ましい。

ここで、カプセル皮膜は、特に限定されるものではなく、水溶性高分子、例えば、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、カラギーナン、ファーセレラン、ユーケマ藻類、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の公知の皮膜基剤を用いることができる。
なかでも、ゼラチンまたはカラギーナンが好適に用いられる。ゼラチンの含有量は、カプセルの機械的強度や成形時の皮膜の均一性を考慮して、カプセル皮膜全量に対して、５０〜９５質量％が好ましく、６５〜９０質量％がより好ましい。カラギーナンの含有量は、そのゲル化能力が優れているために幅広い対応が可能で、カプセル皮膜全量に対して、１〜９９質量％が好ましく、２〜８０質量％がより好ましい。

また、カプセル皮膜には、必要に応じて、カプセルの皮膜に用いられる各種添加剤、例えば、可塑剤、防腐剤、水分活性低下剤、ｐＨ調整剤等を配合することができる。
可塑剤としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。カプセル皮膜における可塑剤の含有量は、柔軟性の点から、ゼラチン１００質量部に対して２０〜５０質量部が好ましい。
また、皮膜用腑形剤として、各種デンプン類（修飾デンプン、加工デンプン、デンプン、デンプン分解物を含む）、各種多糖類を含むこともできる。

カプセル総量中の皮膜質量率は、５〜５０質量％が好ましく、特に７〜３０質量％が好ましい。

本発明のシームレスカプセルは、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等種々の用途に利用することができる。

実施例１
［シームレスカプセルの製造］
（ｉ）表１に示す組成のシームレスカプセル充填用組成物（１）、（２）を調製した。先ず、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩水和物及び甘味料をＰＧ又はＰＥＧに混合溶解し、次いであらかじめ清涼剤と香料油を溶解しておいたモノオレイン酸プロピレングリコールと混合して、溶液状のシームレスカプセル充填用組成物を得た。

（ii）表１に示す組成のシームレスカプセル充填用組成物（３）を調製した（比較例）。あらかじめ清涼剤と香料油をＭＣＴ（中鎖脂肪酸トリグリセリド）に溶解しておき、そこにｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩水和物及び甘味料を添加し、分散状態のシームレスカプセル充填用組成物を得た。

［均一性の評価］
（ｉ）（ii）で調製したシームレスカプセル充填用組成物（１）、（２）、（３）各々に関して、外観を目視にて評価したところ、（１）、（２）は、いずれも澄明な溶液状であった。一方、（３）は成分の一部が沈殿した状態だった。このことから、（１）、（２）は均一性に優れ、（３）は均一性に劣っていることが判った。結果を表１に付記した。

（iii）同芯二重ノズルを用いて、カプセル総量中の皮膜質量率１２％、直径約５ｍｍのシームレスカプセルを製造した。すなわち、内側ノズルからから（１）、（２）又は（３）のシームレスカプセル充填用組成物（液温：室温）を、外側ノズルからゼラチン、ｄ−ソルビトール、グリセリン、甘味料（スクラロース）からなるゼラチン水溶液（液温：６０℃）を８．０℃に冷却された植物油（ＭＣＴ）中に吐出して、二層構造のシームレスカプセルを４０分間連続的に形成した。これらを乾燥して、シームレスカプセルを得た。

［評価試験］
製造したシームレスカプセルをガラス瓶に入れ、４０℃で保存し、製造直後，４週間後，１２週間後における形状変化を観察した。
その結果、（１）、（２）はいずれも内容物の流出及びカプセルの変形は認められなかった。一方（３）は、４週間後で多数のカプセルで変形が認められ、中には液漏れをしているカプセルもあった。沈殿した成分が、皮膜に影響を及ぼしたと考えられた。

［安定性の評価］
製造したシームレスカプセルをガラス瓶に入れ、４０℃で保存し、製造直後，４週間後，１２週間後におけるｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量をＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム使用，内部標準法）にて定量した。
その結果、表２に示すように、保存開始時のｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量を基準として、（１）、（２）いずれも９５％〜１０５％の範囲内で、安定していた。

これらの結果から、本発明によれば、均一性が高く、経時的安定性に優れたシームレスカプセルを長時間連続して安定して製造できることがわかる。

実施例２
表３に示す組成のシームレスカプセル充填用組成物（４）を調製した。先ず、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩水和物及び甘味料をＰＧに混合溶解し、次いであらかじめ清涼剤と香料油を溶解しておいたＭＣＴ（中鎖脂肪酸トリグリセリド）とモノオレイン酸プロピレングリコールと混合して、溶液状のシームレスカプセル充填用組成物を得た。
シームレスカプセル充填用組成物（４）に関して、実施例１と同様に外観を目視にて評価したところ、澄明な溶液状であった。このことから、（４）は均一性に優れていることが判った。結果を表３に付記した。

実施例３
表４に示す組成のシームレスカプセル充填用組成物（５）、（６）及び（７）を調製した。先ず、塩酸ロペラミドをＰＧ又はＰＥＧに混合溶解し、次いであらかじめｌ−メントールと香料油を溶解しておいたモノパルミチン酸プロピレングリコール又はモノオレイン酸プロピレングリコール、さらにＭＣＴ（中鎖脂肪酸トリグリセリド）と混合して、溶液状のシームレスカプセル充填用組成物を得た。
シームレスカプセル充填用組成物（５）、（６）及び（７）に関して、実施例１と同様に外観を目視にて評価したところ、澄明な溶液状であった。このことから、（５）、（６）及び（７）は均一性に優れていることが判った。結果を表４に付記した。

Claims (7)

1. 親水性物質、疎水性物質であるプロピレングリコール脂肪酸エステルを５０質量％以上、及び油に難溶性の成分を含有することを特徴とするシームレスカプセル充填用組成物。
2. 親水性物質及び疎水性物質であるプロピレングリコール脂肪酸エステルが、常温で液状の物質である請求項１記載のシームレスカプセル充填用組成物。
3. 均一溶液状である請求項１又は２記載のシームレスカプセル充填用組成物。
4. 親水性物質が、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールから選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか１項記載のシームレスカプセル充填用組成物。
5. 疎水性物質であるプロピレングリコール脂肪酸エステルが、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノオレエート及びプロピレングリコールモノパルミテートから選ばれる１種以上である請求項１〜４のいずれか１項記載のシームレスカプセル充填用組成物。
6. 油に難溶性の成分が、アスピリン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、アゼラスチン、スコポラミン、ニフェジピン、ピコスルファート、プロカイン、リドカイン、アトルバスタチン、エトスクシミド、セルトラリン、テマゼパム、ロルメタゼパム、ルチン、イソクエルシトリン、クエルセチン、シクロスポリン、カルシトニン、モザプリド、ナルフラフィン、ロペラミド、メキタジン、クロトリマゾール、オキシコナゾール、エピナスチン、チキジウム、ミコナゾール、これらの塩もしくはこれらの派生物である請求項１〜５のいずれか１項記載のシームレスカプセル充填用組成物。
7. 請求項１〜６のいずれか１項記載のシームレスカプセル充填用組成物を含有するシームレスカプセル。