CN110314158A - 噻康唑组合物及其制备方法 - Google Patents

噻康唑组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110314158A
CN110314158A CN201810239581.2A CN201810239581A CN110314158A CN 110314158 A CN110314158 A CN 110314158A CN 201810239581 A CN201810239581 A CN 201810239581A CN 110314158 A CN110314158 A CN 110314158A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tioconazole
composition
preparation
double solvents
auxiliary material
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810239581.2A
Other languages
English (en)
Inventor
潘超
赵燕燕
刘华
吴涛
汤明辉
李海华
张志燕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AUMEI PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Shenzhen Aomei Pharmaceutical Technology Development Co Ltd
Original Assignee
AUMEI PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Shenzhen Aomei Pharmaceutical Technology Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AUMEI PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd, Shenzhen Aomei Pharmaceutical Technology Development Co Ltd filed Critical AUMEI PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Priority to CN201810239581.2A priority Critical patent/CN110314158A/zh
Publication of CN110314158A publication Critical patent/CN110314158A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种噻康唑组合物及其制备方法。本发明噻康唑组合物包括有效剂量的药物活性组分噻康唑和药学可接受的辅料，所述辅料包括复合溶剂和粘附剂，且所述复合溶剂为中链甘油三酯、共轭亚油酸乙酯、硬脂的两种或三种的混合溶剂。本发明噻康唑组合物通过复合溶剂负载噻康唑活性组分，从而使得噻康唑活性成分分散均匀且分散稳定，为药物保持稳定的质量和发挥良好的药效提供了坚实的基础。而且本发明噻康唑组合物具有良好的流动性，粘度适宜，易于制备相应的剂型。本发明噻康唑组合物制备方法有效保证了制备的噻康唑组合物中噻康唑活性成分分散均匀且分散稳定，而且流动性好，粘度适宜。另外，本发明制备方法工艺条件易控，制备的噻康唑组合物质量及药效稳定。

Description

噻康唑组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体的涉及一种噻康唑组合物及其制备方法。
背景技术
在临床研究上，噻康唑对于治疗阴道念珠菌感染十分有效。同时，噻康唑对一些皮肤破损处常见的革兰氏阳性菌也具有抗菌作用，包括棒状杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属及阴道嗜血杆菌等。
目前，噻康唑药物包括凝胶、软膏和软胶囊以及喷雾剂等剂型，其中，阴道用软膏是第一个FDA批准的单剂量治疗阴道真菌的非处方药，阴道局部用抗真菌药一般是3天或7天的治疗时间。但是由于现有噻康唑的各剂型药物存在活性成分噻康唑分散不均匀不稳定，噻康唑晶体分散后易聚集结晶，使得部分晶体大，部分晶体小等情况出现，从而影响了其药效，同时导致不良反应的风险高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种噻康唑组合物及其制备方法，以解决现有噻康唑药物的噻康唑分散不均匀不稳定，晶体易析出或长大，影响了其药效，同时导致不良反应风险高的问题。
为了实现上述发明目的，本发明一方面，提供了一种噻康唑组合物。所述噻康唑组合物包括有效剂量的药物活性组分噻康唑和药学可接受的辅料，所述辅料包括复合溶剂和粘附剂，且所述复合溶剂为中链甘油三酯、共轭亚油酸乙酯、硬脂的两种或三种的混合溶剂。
本发明的另一方面，提供了一种噻康唑组合物的制备方法。所述噻康唑组合物制备方法包括如下步骤：
按照本发明噻康唑组合物所含的组份和处方量称取各原辅料；
将称取的噻康唑溶解于复合溶剂中，配制形成噻康唑溶液；
向所述噻康唑溶液中加入包括粘附剂的辅料进行乳化处理，形成粘稠油溶液；
将所述粘稠油溶液进行冷却处理和均质处理。
与现有技术相比，本发明噻康唑组合物通过复合溶剂负载噻康唑活性组分，从而使得噻康唑活性成分分散均匀且分散稳定，有效提高了药效。而且本发明噻康唑组合物具有良好的流动性，粘度适宜，易于制备相应的剂型。
本发明噻康唑组合物的制备方法采用复合溶剂先与噻康唑进行分散溶解，然后与其他原辅料进行乳化处理，有效保证了制备的噻康唑组合物中噻康唑活性成分分散均匀且分散稳定，而且流动性好，粘度适宜。另外，本发明制备方法工艺条件易控，制备的噻康唑组合物药效稳定。
附图说明
图1为本发明实施例复合溶剂和单一溶剂溶解噻康唑所形成的溶液SEM图片；其中，图A为单独采用中链甘油三酯溶解噻康唑所形成的溶液SEM图片，图B为单独采用共轭亚油酸乙酯溶解噻康唑所形成的溶液SEM图片，图C为单独采用硬脂溶解噻康唑所形成的溶液SEM图片，图D为采用复合溶剂溶解噻康唑所形成的溶液SEM图片。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例涉及的词语解释说明：
噻康唑：化学名称为1-[2-[(2-氯-3-噻吩基)甲氧基]-2-(2,4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑。其为白色结晶状固体，只微溶于水，但溶于甲醇、乙醇及氯仿，为咪唑类广谱抗真菌药。
本发明实施例说明书中所提到的各组分的重量百分比不仅仅可以指代各组分间重量的比例关系，也可以表示各组分的具体含量。因此，只要是按照本发明实施例说明书组合物各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等农业化工领域公知的重量单位。
一方面，本发明实施例提供了一种噻康唑组合物。所述噻康唑组合物包括有效剂量的药物活性组分噻康唑和药学可接受的辅料。
其中，所述噻康唑组合物所含的所述活性组分噻康唑为用于本领域常用治疗真菌感染的噻康唑，其可以直接市购或者按照现有的合成方法直接合成获得。一实施例中，所述活性组分噻康唑选用粒径分布为D90不大于10μm，或选用粒径分布为D50不大于5μm；或选用粒径分布为D90不大于10μm和粒径分布为D50不大于5μm的混合粒径。
另外，所述药物活性组分噻康唑的有效剂量是指治疗有效量，是指足以对个体显示益处或临床意义的本发明的化合物的量。本领域技术人员将会理解，给药的实际量或剂量以及给药频率将取决于被治疗的疾病的性质和严重性、被治疗的受试者的年龄和一般状况以及给药方式等。
所述噻康唑组合物所含的所述辅料包括复合溶剂和粘附剂。一实施例中，所述复合溶剂为中链甘油三酯、共轭亚油酸乙酯、硬脂的两种或三种的混合溶剂。当所述复合溶剂为中链甘油三酯与共轭亚油酸乙酯和/或硬脂的混合溶剂时，所述中链甘油三酯与共轭亚油酸乙酯和/或硬脂的重量比为1：(0.2～5.0)，优选为1：(0.2～4.0)，更优选为1：(0.25～4.0)。通过对复合溶剂的种类选用和控制，能够有效提高所述药物活性组分噻康唑的溶解性，从而提高药物活性组分噻康唑的分散均匀性和稳定性。这是因为发明人在实验中发现，单独使用包括中链甘油三酯、共轭亚油酸乙酯或硬脂的任意一种溶剂时，是无法将噻康唑溶解，具体如附图1中的图A、B、C所示。而经过发明人对溶剂进行创造性的选择，并将所述中链甘油三酯、共轭亚油酸乙酯或硬脂经过复配后，能够有效溶剂所述噻康唑，并形成含量均匀稳定的噻康唑油溶液，具体如附图1中的图D所示。对比附图1中的图A、B、C、D可知，单独使用中链甘油三酯、共轭亚油酸乙酯、硬脂溶解分散后，溶液中均有不同形状的针状，块状或结团的结晶。而经所述复合溶剂溶解后的噻康唑组合物为均匀的油滴。因此，所述复合溶剂能显著提高噻康唑组合物中，噻康唑的均匀性和稳定性。
另外，为了提高活性组分噻康唑的溶解、分散的均匀性和稳定性，一实施例中，控制所述噻康唑与复合溶剂的重量比为1:(5.0-20.0)，优选为1:(6-18.0)，更优选为1:(8-18.0)。通过优化所述复合溶剂与所述活性组分噻康唑的含量比例，进一步提高所述药物活性组分噻康唑的溶解性，提高所述药物活性组分噻康唑的分散均匀性和稳定性。
所述粘附剂在所述噻康唑组合物能够调节和改善所述噻康唑组合物的粘度以及提高粘稠油溶液的稳定性，同时提高所述噻康唑组合物的粘附性，使所述噻康唑组合物能更长时间吸附于用药部位，提高药效。一实施例中，控制所述噻康唑与粘附剂的重量比为1:(0.2-2.0)，优选为1:(0.25-2.0)，进一步优选1:(0.25-1.85)，更优选为1:(0.25-1.80)。在具体实施例中，所述粘附剂可以为蜂蜡、硅酸铝镁、硬脂酸单甘脂、氢化植物油、白凡士林、果胶、羧甲基纤维素钠的一种或几种混合。该选用的粘附剂并对其用量的控制能够有效与上文所述复合溶剂作用，使粘稠油溶液稳定均一，物理稳定性好，粘度适宜，吸附性好。
在一具体实施例中，所述粘附剂选用硅酸铝镁，且控制所述噻康唑与硅酸铝镁的重量比为1:(0.2-2.0)，优选为1:(0.25-2.0)，进一步优选1:(0.25-1.85)，更优选为1:(0.25-1.80)。通过选用特定的粘附剂，并控制其用量，使其与上述复合溶剂作用，使粘稠油溶液稳定均一，物理稳定性好，粘度适宜，吸附性好。
在进一步实施例中，所述辅料还包括抗氧剂，增加抗氧剂，能够提高药物活性成分噻康唑的稳定性。一实施例中，所述噻康唑与抗氧剂所述的重量比为1:(0.001-0.020)，优选为1:(0.002-0.020)，进一步优选为1:(0.002-0.018)，更优选的为1:(0.005-0.018)。在具体实施例中，所述抗氧剂选用自维生素E、丁羟甲苯(Butylated Hydroxytoluene,BHT)、丁基羟基苯甲醚(Butylated Hydroxyanisole,BHA)、迷迭香提取物的一种或几种混合。通过对抗氧剂种类和含量的控制，能有效提高药物活性成分噻康唑的稳定性。
基于上述阐述，本发明实施例噻康唑组合物具有以下具体实施例，这些实施例均是通过控制复合溶剂、粘附剂和抗氧剂的种类和用量，以达到调节和提高本发明实施例噻康唑组合物的流动性，稳定均一性，同时提高活性成分的稳定性的目的：
一实施例中，所述噻康唑组合物包括噻康唑1份、所述复合溶剂8.0～18.0份、所述硅酸铝镁0.2～2.0份、所述维生素E0.001～0.05份。
一具体实施例中，所述噻康唑组合物包括噻康唑1份、复合溶剂15.0份、硅酸铝镁1.0份、维生素E0.02份。
另一具体实施例中，所述噻康唑组合物包括噻康唑1份、复合溶剂15.0份、硅酸铝镁0.8份、维生素E0.02份。
在第三具体实施例中，所述噻康唑组合物包括噻康唑1份、复合溶剂18.0份、硅酸铝镁0.8份、维生素E0.02份。
另外，通过控制所述噻康唑组合物所含的所述辅料与药物活性组分噻康唑的含量比例，特别是控制所述辅料中的复合溶剂和粘附剂含量比例，调节所述噻康唑组合物的粘度优选为1000-20000mPa.s(30℃)。这样，通过对所述噻康唑组合物的粘度的控制，使得所述噻康唑组合物所含的活性成分分散均匀且分散稳定，而且具有良好的流动性，粘度适宜，易于制备相应的剂型，特别是适于将所述噻康唑组合物作为填充物制备软胶囊。
因此，上述各实施例中的噻康唑组合物通过处方量的复合溶剂和粘附剂互相作用，并通过选用各辅料的种类和控制相应辅料的含量，使得辅料组分对活性组分噻康唑的稳定性起到协同增效作用，从而能显著的提高活性组分噻康唑分散的均匀性和稳定性，如具有良好的流动、均一性和稳定性，从而能够有效避免活性组分噻康唑发生晶体易析出或长大等不良现象发生，有效保证了所述噻康唑组合物的药效，另外，可以通过调整辅料组分的种类和含量，可以将本发明实施例噻康唑组合物的粘度降低至1000-20000mPa.s(30℃)，方便制备相应的药物剂型，特别是适于被作为软胶囊填充物，能顺利的填充至软胶囊胶囊壳内。同时保持适当的粘附性，提高药物在用药部分的停留和吸收时间，提高药效。
另一方面，在上文所述噻康唑组合物的基础上，本发明实施例还提高了所述噻康唑组合物的一种制备方法。所述噻康唑组合物的制备方法包括如下步骤：
S01.按照噻康唑组合物所含的组份和处方量称取各原辅料；
S02.将称取的噻康唑溶解于复合溶剂中，配制形成噻康唑溶液；
S03.向所述噻康唑溶液中加入包括粘附剂的辅料进行乳化处理，形成粘稠油溶液；
S04.将所述粘稠油溶液进行冷却处理和均质处理。
具体地，上述步骤S01中，所述噻康唑组合物为上文所述的噻康唑组合物，因此，称取各所述原辅料为上文所述噻康唑组合物所含的组份和处方量，为了节约篇幅，在此不再赘述。
上述步骤S02中将噻康唑分散溶解所述复合溶剂中后，使得活性成分噻康唑均匀分散于复合溶剂中，为了提高溶解效率，在一实施例中，所述分散溶解的条件为：搅拌速度为100～2000rpm，加热温度为60±30℃，从而使得活性成分噻康唑成分溶解且均匀分散，形成均一的油相。
上述步骤S03中的乳化处理是为了辅料之间能够有效分散和活性成分能够在辅料中均匀分散，最终形成稳定的粘稠油溶液。为了提高分散的效果，在一实施例中，所述乳化处理的条件为：搅拌速度为100～2000rpm，乳化速度为2000～20000rpm，加热温度为55±15℃。在具体实施例中，乳化处理可以在真空乳化机中进行。
上述步骤S04中，将制备的粘稠油溶液进行冷却处理和均质处理，一方面提高活性成分的分散均匀性和稳定性，另一面除去粘稠油溶液的气泡，降低粘稠油溶液中的氧气含量，且能有效避免活性成分被氧化和降解，以提高其稳定性，保证其有效剂量。具体实施例中，所述冷却处理和均质处理是所述粘稠油溶液冷却至温度为35±5℃，压强为-0.08～-0.09Mpa的真空环境中进行均质处理直至粘稠油溶液无气泡，且其粘度为1000-20000mPa.s(30℃)。
因此，所述噻康唑组合物的制备方法采用先溶解药物活性组分噻康唑再分散的处理方式，使得辅料之间以及辅料与活性成分之间分散均匀，经过真空均质处理后，使其粘度适宜。从而保证制备的噻康唑组合物具有良好的流动性，粘度适宜，溶液均一稳定，有效避免活性组分噻康唑发生晶析等不良现象。另外，所述噻康唑组合物的制备方法工艺简单易控，有效提高了生产效率，降低了其生产成本。
另外，正是由于上文所述噻康唑组合物具有活性成分噻康唑分散均匀且分散稳定，流动性好，粘度适宜，生产效率高，生产成本低等特性，所述噻康唑组合物可以根据给药方式的不同，可以被用于制备不同的药物剂型，如在一实施例中，所述噻康唑组合物的药物剂型为软胶囊、凝胶、软膏、油悬液中的至少一种。
一实施例中，当所述噻康唑组合物的药物剂型为软胶囊时，所述软胶囊为噻康唑阴道软胶囊，其包括阴道软胶囊囊壳和填充在所述阴道软胶囊囊壳内的噻康唑活性填充物。其中，噻康唑阴道软胶囊中的所述噻康唑活性填充物为上文所述的噻康唑组合物或由上文所述的噻康唑组合物制备方法制备噻康唑组合物，为了节约篇幅，在此不再赘述。当然所述噻康唑阴道软胶囊中的所述阴道软胶囊囊壳可以选用本领域中常规的阴道软胶囊囊壳。包括基质、增塑剂、色素等组分。其中，所述阴道软胶囊囊壳基质可以是常用的基质，如明胶或与明胶具有同等作用其他药用阴道软胶囊基质。由于所述噻康唑阴道软胶囊是采用上文所述的噻康唑组合物为填充物，因此所述噻康唑阴道软胶囊中噻康唑含量稳定，药效好。
另一实施例中，所述噻康唑阴道软胶囊可以按照包括如下步骤S05至S07的方法进行制备。该噻康唑阴道软胶囊的制备方法：
步骤S05：配制阴道软胶囊胶液；
步骤S06：提供上文所述的噻康唑组合物或者按照上文所述的噻康唑组合物制备方法制备噻康唑组合物；
步骤S07：将所述噻康唑组合物在洁净环境中与所述阴道软胶囊胶液按照阴道软胶囊工艺进行制备噻康唑阴道软胶囊。
具体地，上述步骤S05中的配制阴道软胶囊胶液方法可以按照本领域制备阴道软胶囊的常规方法进行配制阴道软胶囊胶液。
上述步骤S06中的噻康唑组合物制备方法如同上文所述的噻康唑组合物制备方法，为了节约篇幅，在此不在赘述。
正是由于步骤S06中制备的噻康唑组合物具有流动性好，粘度适宜，稳定均一，粘附性佳，从而在步骤S07中能较好的填充，有效避免了活性成分噻康唑的降解，提高了其稳定性，同时提高了药物在用药部位的粘附时间，有利于发挥药效。而且，该方法制备的阴道软胶囊良品率高，降低了生产成本。另外，步骤S07中的洁净环境可以是10万级洁净车间环境。
以下结合具体实施例对药物组合物及其制备方法等进行进一步说明。
1.噻康唑组合物及其制备方法
实施例1
本实施例提供一种噻康唑组合物及其制备方法。所述噻康唑组合物包含4.5kg复合溶剂、0.75kg噻康唑、1.5gBHT、1.5gBHA、0.34kg硅酸铝镁。
所述噻康唑组合物按照如下方法制备：
将4.5kg复合溶剂投入真空乳化机(ZJFT-5温州天富机械有限公司)，再加入0.75kg噻康唑，开搅拌速度为500rpm，乳化速度为3000rpm，然后加入1.5gBHT、1.5gBHA，0.34kg硅酸铝镁，继续乳化搅拌，将水浴温度控制在35～60℃，压强为-0.08～-0.09Mpa，搅拌均匀后粘度在2000～20000mPa.s(30℃)。
实施例2
本实施例提供一种噻康唑组合物及其制备方法。所述噻康唑组合物包含4.2kg复合溶剂、0.75kg噻康唑、1.2gBHT、1.2gBHA、0.34kg硅酸铝镁。
所述噻康唑组合物按照如下方法制备：
将4.2kg复合溶剂投入真空乳化机(ZJFT-5温州天富机械有限公司)，再加入0.75kg噻康唑，开搅拌速度为400rpm，乳化速度为3000rpm，然后1.2gBHT、1.2gBHA、0.34kg硅酸铝镁，继续乳化搅拌，将水浴温度控制在45～55℃，压强为-0.08～-0.09Mpa，搅拌均匀后粘度在3000～15000mPa.s(30℃)。
实施例3
本实施例提供一种噻康唑组合物及其制备方法。所述噻康唑组合物包含4.5kg复合溶剂、0.75kg噻康唑、1.2gBHT、1.2gBHA、0.50kg硅酸铝镁。
所述噻康唑组合物按照如下方法制备：
将4.5kg复合溶剂投入真空乳化机(ZJFT-5温州天富机械有限公司)，再加入0.75kg噻康唑，开搅拌速度为500rpm，乳化速度为3000rpm，然后加入1.2gBHT、1.2gBHA、0.50kg硅酸铝镁，继续乳化搅拌，将水浴温度控制在40～65℃，压强为-0.08～-0.09Mpa，搅拌均匀后粘度在2500～15000mPa.s(30℃)。
实施例4
本实施例提供一种噻康唑组合物及其制备方法。所述噻康唑组合物包含4.4kg复合溶剂、0.75kg噻康唑、1.8gBHT、1.8gBHA、0.45kg硅酸铝镁。
所述噻康唑组合物按照如下方法制备：
将4.4kg复合溶剂投入真空乳化机(ZJFT-5温州天富机械有限公司)，再加入0.75kg噻康唑，开搅拌速度为400rpm，乳化速度为3000rpm，然后加入1.8gBHT、1.8gBHA、0.45kg硅酸铝镁，继续乳化搅拌，将水浴温度控制在35～50℃，压强为-0.08～-0.09Mpa，搅拌均匀后粘度在2000～18000mPa.s(30℃)。
实施例5
本实施例提供一种噻康唑组合物及其制备方法。所述噻康唑组合物包含4.2kg复合溶剂、0.75kg噻康唑、1.6gBHT、1.6gBHA、0.60kg硅酸铝镁。
所述噻康唑组合物按照如下方法制备：
将4.2kg复合溶剂投入真空乳化机(ZJFT-5温州天富机械有限公司)，再加入0.75kg噻康唑，开搅拌速度为400rpm，乳化速度为3000rpm，然后加入1.6gBHT、1.6gBHA、0.60kg硅酸铝镁，继续乳化搅拌，将水浴温度控制在45～55℃，压强为-0.08～-0.09Mpa，搅拌均匀后粘度在3000～15000mPa.s(30℃)。
2.噻康唑阴道软胶囊及其制备方法
实施例6
本实施例提供一种噻康唑阴道软胶囊及其制备方法。
以填充5000粒噻康唑阴道软胶囊的量，所述噻康唑组合物为实施例1提供的噻康唑组合物。
所述噻康唑阴道软胶囊按照如下方法制备：
步骤S11.配制阴道软胶囊胶液：
以制备5000粒噻康唑阴道软胶囊为例，将制备胶囊皮所用辅料投入化胶罐中，溶胶温度设定为85～95℃，溶胶压力为-0.05～-0.08Mpa，抽真空除气泡压力-0.08～-0.09Mpa，制备好胶液备用；
步骤S12.噻康唑组合物的制备：参照实施例1中所述噻康唑组合物的制备方法；
步骤S13.噻康唑阴道软胶囊的制备：
使用滚模式软胶囊填充机进行填充，每粒胶囊装量在2.15～2.45g。
实施例7
本实施例提供一种噻康唑阴道软胶囊及其制备方法。
以填充5000粒噻康唑阴道软胶囊的量，所述噻康唑组合物为实施例2提供的噻康唑组合物。
所述噻康唑阴道软胶囊按照如下方法制备：
步骤S11.配制阴道软胶囊胶液：
以制备5000粒噻康唑阴道软胶囊为例，将制备胶囊皮所用辅料投入化胶罐中，溶胶温度设定为85～95℃，溶胶压力为-0.05～-0.08Mpa，抽真空除气泡压力-0.08～-0.09Mpa，制备好胶液备用；
步骤S12.噻康唑组合物的制备：参照实施例2中所述噻康唑组合物的制备方法；
步骤S13.噻康唑阴道软胶囊的制备：
使用滚模式软胶囊填充机进行填充，每粒胶囊装量在2.15～2.45g。
实施例8
本实施例提供一种噻康唑阴道软胶囊及其制备方法。
以填充5000粒噻康唑阴道软胶囊的量，所述噻康唑组合物为实施例3提供的噻康唑组合物。
所述噻康唑阴道软胶囊按照如下方法制备：
步骤S11.配制阴道软胶囊胶液：
以制备5000粒噻康唑阴道软胶囊为例，将制备胶囊皮所用辅料投入化胶罐中，溶胶温度设定为85～95℃，溶胶压力为-0.05～-0.08Mpa，抽真空除气泡压力-0.08～-0.09Mpa，制备好胶液备用；
步骤S12.噻康唑组合物的制备：参照实施例3中所述噻康唑组合物的制备方法；
步骤S13.噻康唑阴道软胶囊的制备：
使用滚模式软胶囊填充机进行填充，每粒胶囊装量在2.15～2.45g。
实施例9
本实施例提供一种噻康唑阴道软胶囊及其制备方法。
以填充5000粒噻康唑阴道软胶囊的量，所述噻康唑组合物为实施例4提供的噻康唑组合物。
所述噻康唑阴道软胶囊按照如下方法制备：
步骤S11.配制阴道软胶囊胶液：
以制备5000粒噻康唑阴道软胶囊为例，将制备胶囊皮所用辅料投入化胶罐中，溶胶温度设定为85～95℃，溶胶压力为-0.05～-0.08Mpa，抽真空除气泡压力-0.08～-0.09Mpa，制备好胶液备用；
步骤S12.噻康唑组合物的制备：参照实施例3中所述噻康唑组合物的制备方法；
步骤S13.噻康唑阴道软胶囊的制备：
使用滚模式软胶囊填充机进行填充，每粒胶囊装量在2.15～2.45g。
实施例10
本实施例提供一种噻康唑阴道软胶囊及其制备方法。
以填充5000粒噻康唑阴道软胶囊的量，所述噻康唑组合物为实施例5提供的噻康唑组合物。
所述噻康唑阴道软胶囊按照如下方法制备：
步骤S11.配制阴道软胶囊胶液：
以制备5000粒噻康唑阴道软胶囊为例，将制备胶囊皮所用辅料投入化胶罐中，溶胶温度设定为85～95℃，溶胶压力为-0.05～-0.08Mpa，抽真空除气泡压力-0.08～-0.09Mpa，制备好胶液备用；
步骤S12.噻康唑组合物的制备：参照实施例3中所述噻康唑组合物的制备方法；
步骤S13.噻康唑阴道软胶囊的制备：
使用滚模式软胶囊填充机进行填充，每粒胶囊装量在2.15～2.45g。
相关性能测试
1.将实施例6-10提供的噻康唑组合物制备的软胶囊与诺华生产的Vagistat-1噻康唑阴道软膏放置40±2℃，RH75％±5％条件下放置6个月，分别测得所含的噻康唑和有关物质总量(Related Substance,药典中对杂质的专业描述语言，该产品杂质的多少，可以用有关物质总量表示)的含量，结果如下表1中所示：
表1
由表1可知，本发明噻康唑组合物制备的阴道软胶囊与美国FDA批准的Vagistat-1噻康唑阴道软膏相比，质量可靠，稳定性好。同时加速试验中，噻康唑晶体并未出现析出或晶体过大的情况。说明本组合物质量稳定可靠，利于制备各剂型药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种噻康唑组合物，包括有效剂量的药物活性组分噻康唑和药学可接受的辅料，其特征在于：所述辅料包括复合溶剂和粘附剂，且所述复合溶剂为中链甘油三酯、共轭亚油酸乙酯、硬脂的两种或三种的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的噻康唑组合物，其特征在于：所述复合溶剂为中链甘油三酯与共轭亚油酸乙酯和/或硬脂的混合溶剂，且所述中链甘油三酯与共轭亚油酸乙酯和/或硬脂的重量比为1：(0.2～5.0)。
3.根据权利要求1所述的噻康唑组合物，其特征在于：所述粘附剂为蜂蜡、硅酸铝镁、硬脂酸单甘脂、氢化植物油、白凡士林、果胶、羧甲基纤维素钠的一种或几种混合。
4.根据权利要求1-3任一所述的噻康唑组合物，其特征在于：所述噻康唑与复合溶剂的重量比为1:(5.0-20.0)，所述噻康唑与粘附剂的重量比为1:(0.2-2.0)；和/或
所述噻康唑粒径分布为D90不大于10μm；和/或
所述噻康唑粒径分布为D50不大于5μm；和/或
所述噻康唑组合物的粘度为1000-20000mPa.s(30℃)。
5.根据权利要求1-3任一所述的噻康唑组合物，其特征在于：所述辅料还包括抗氧剂。
6.根据权利要求3所述的噻康唑组合物，其特征在于：所述噻康唑与抗氧剂所述的重量比为1:(0.001-0.020)；和/或
所述抗氧剂选用自维生素E、丁羟甲苯、丁基羟基苯甲醚、迷迭香提取物的一种或几种混合。
7.根据权利要求1-3、6任一所述的噻康唑组合物，其特征在于：所述噻康唑组合物的药物剂型为软胶囊、油悬液、凝胶、软膏中的至少一种。
8.一种噻康唑组合物的制备方法，包括如下步骤：
按照权利要求1-4任一所述的噻康唑组合物所含的组份和处方量称取各原辅料；
将称取的噻康唑溶解于复合溶剂中，配制形成噻康唑溶液；
向所述噻康唑溶液中加入包括粘附剂的辅料进行乳化处理，形成粘稠油溶液；
将所述粘稠油溶液进行冷却处理和均质处理。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：配制形成所述噻康唑溶液的条件为：温度为60±30℃，搅拌速度为：100～2000rpm；
所述乳化处理的条件为：搅拌速度为100～2000rpm，乳化速度为2000～20000rpm，加热温度为55±15℃；
所述冷却处理和均质处理是所述粘稠油溶液冷却至温度为35±5℃，压强为-0.08～-0.09Mpa的真空环境中进行均质处理直至粘稠油溶液无气泡，且其粘度为1000-20000mPa.s(30℃)。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：在所述包括粘附剂的辅料中，还包括权利要求6所述的抗氧剂。
CN201810239581.2A 2018-03-22 2018-03-22 噻康唑组合物及其制备方法 Pending CN110314158A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810239581.2A CN110314158A (zh) 2018-03-22 2018-03-22 噻康唑组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810239581.2A CN110314158A (zh) 2018-03-22 2018-03-22 噻康唑组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110314158A true CN110314158A (zh) 2019-10-11

Family

ID=68109551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810239581.2A Pending CN110314158A (zh) 2018-03-22 2018-03-22 噻康唑组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110314158A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1593405A (zh) * 2004-07-09 2005-03-16 沈阳药科大学 一种氟康唑液体型组方及其制剂
CN101057844A (zh) * 2006-04-21 2007-10-24 上海金色医药科技发展有限公司 一种含有噻康唑的阴道用软膏及其制备方法
CN101185465A (zh) * 2007-12-14 2008-05-28 华南理工大学 一种油脂组合物及其应用
JP2012046505A (ja) * 2010-07-29 2012-03-08 Fuji Capsule Kk シームレスカプセル充填用組成物
CN104146957A (zh) * 2014-07-24 2014-11-19 西安力邦肇新生物科技有限公司 亚微乳抗真菌药物喷雾剂制剂
CN105392469A (zh) * 2013-04-02 2016-03-09 西弥斯医疗有限公司 包含二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物的药物活性剂的组合物
CN106109398A (zh) * 2016-06-14 2016-11-16 上海通用药业股份有限公司 一种含有噻康唑的阴道用凝胶

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1593405A (zh) * 2004-07-09 2005-03-16 沈阳药科大学 一种氟康唑液体型组方及其制剂
CN101057844A (zh) * 2006-04-21 2007-10-24 上海金色医药科技发展有限公司 一种含有噻康唑的阴道用软膏及其制备方法
CN101185465A (zh) * 2007-12-14 2008-05-28 华南理工大学 一种油脂组合物及其应用
JP2012046505A (ja) * 2010-07-29 2012-03-08 Fuji Capsule Kk シームレスカプセル充填用組成物
CN105392469A (zh) * 2013-04-02 2016-03-09 西弥斯医疗有限公司 包含二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物的药物活性剂的组合物
CN104146957A (zh) * 2014-07-24 2014-11-19 西安力邦肇新生物科技有限公司 亚微乳抗真菌药物喷雾剂制剂
CN106109398A (zh) * 2016-06-14 2016-11-16 上海通用药业股份有限公司 一种含有噻康唑的阴道用凝胶

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. RUCKENSTEIN 等: "Solubility of drugs in aqueous solutions Part 3: Multicomponent mixed solvent", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 *
夏征农 等: "《辞海 数学·物理·化学分册》", 31 December 1987, 上海辞书出版社 *
罗明生 等: "《药剂辅料大全》", 31 January 2006, 四川科学技术出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI232111B (en) Intravaginal clindamycin ovule composition
CN110520131A (zh) 缓释可注射的神经类固醇制剂
JP2020534365A (ja) ビタミンｄアナログ製剤およびその調製方法
US20060121110A1 (en) Formulations of substituted benzoxazoles
CN101623278B (zh) 一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的药物组合物
WO2005000312A1 (ja) 薬物徐放性粒子及びその製法
JP2006511525A (ja) ナノ粒子状スピロノラクトン局所製剤
CN106539765A (zh) 一种醋酸阿比特龙片及其制备方法
CN103717209B (zh) 速释的含普拉格雷的稳定的口服药物组合物
CN110314158A (zh) 噻康唑组合物及其制备方法
CN105055350B (zh) 一种含有质子泵抑制剂的片剂的制备方法
CN105496979B (zh) 一种雷沙吉兰片剂
CN114748443B (zh) 一种盐酸美金刚缓释微丸及其制备方法
CN108743554A (zh) 一种甲苯磺酸依度沙班片剂及其制备方法
MX2015003015A (es) Forma amorfa estabilizada de la agomelatina, su procedimiento de preparaciony las composiciones farmaceuticas que la contienen.
EP3395332A1 (en) Hormone softgel capsules and a process for the preparation thereof
CN1193754C (zh) 释放控制型口服制剂
CN104666263B (zh) 一种含有左乙拉西坦的片剂及其制备方法
EP3863603A1 (en) A soft-gel capsule formulation, method of manufacture and use thereof
CN106606780A (zh) 多烯磷脂酰胆碱组合物和软胶囊及制备方法
US20100003309A1 (en) Method for the production of fentanyl-based anesthetics for their oral transmucosal administration in a candy-like dosage form
CN106456788A (zh) 含活性成分(i)的组合物及其制备方法
WO2022222205A1 (zh) 阿莫西林胶囊及其制备方法
CN1698641A (zh) 含有克拉霉素的软胶囊及其制备方法
KR20210015788A (ko) 항응고제의 신속 방출 약물 제제 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191011

RJ01 Rejection of invention patent application after publication