CN1193754C - 释放控制型口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供以药物2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯为活性的医药制剂，通过控制该药物在体内的释放速度和减少该药物的服用次数，能提高服用该药物的患者的QOL和顺应性等，还能避免该药物的血浆中浓度上升到必需值以上，本发明涉及以2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯为活性的释放控制型口服制剂。

Description

释放控制型口服制剂

技术领域

本发明涉及具有以下结构的2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯。

背景技术

已知2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯是具有使膀胱选择的钙感受性钾通道(calcium-sensitive potassium channel)活化作用的优良尿频·尿失禁的治疗药(参见PCT WO99/36068号公报)。

另一方面，了解到上述药物从血浆中消失的半衰期短，导致由于要防止夜间尿频和尿失禁而使患者被迫在夜间服用的问题，担心这会降低患者的QOL(生活质量)或者顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供以上述药物为活性的医药制剂，通过控制上述药物在体内的释放速度，并减少上述药物的服用次数，能提高服用上述药物的患者的QOL和顺应性，还能防止上述药物的血浆中浓度上升到必需值以上。

为了克服上述问题，本发明提供了以2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯(以下称为“本化合物”)为活性的释放控制型口服制剂(以下称为“本发明制剂”)。

这里所述的“释放控制型口服制剂”是指能控制药物从制剂中释放出或溶出(以下简称为“释放”)的口服制剂。本发明中，对制剂的形式和配方没有特别的限制，只要是具有该功能的释放控制型口服制剂即可。

不具有像本发明那样的释放控制功能的制剂在按照例如像后述实验例那样的日本药局第13局第2方法进行溶出实验时，通常显示出1小时内的药物释放率为90重量％以上。本发明制剂在进行相同实验时，显示出本化合物的释放率例如在1小时后为0-70重量％，2小时后为0-80重量％，4小时后5-95重量％，8小时后为10-100重量％，12小时后为20-100重量％，24小时后为50-100重量％；更好地是能显示出本化合物的释放率在1小时后为5-60重量％，2小时后为10-70重量％，4小时后为20-90重量％，8小时后为30-100重量％，12小时后为40-100重量％，24小时后为50-100重量％。

不过，肠溶性包衣制剂等因其性质而在肠道内释放出本化合物的制剂虽然不能显示出上述实验中的释放率，但可控制本化合物在肠道内释放，所以本发明制剂也包括这些制剂。

通常，释放控制型制剂可分为延迟释放(delayed release)型口服制剂和持续释放(sustained release)型口服制剂，本发明可包括任何一种。

“延迟释放型口服制剂”是指被设计成延迟制剂从胃到小肠的移动时间以使药物不在胃中而在肠道部位从制剂中释放的释放控制型口服制剂。其具体例子有肠溶性包衣制剂。

“持续释放型口服制剂”通常是指被设计成不论在胃内还是肠道内药物都在消化器管内逐渐从制剂中释放的释放控制型口服制剂。而且，该持续释放型还可分为使药物在血浆中保持一定浓度而持续作用的控制释放(controlled release)型、和虽然不使药物在血浆中保持一定浓度但仍持续作用的持续释放(prolongedrelease)型，本发明中可包括任何一种。这种持续释放型口服制剂的具体例子有持续释放型包膜制剂、SPAN-THRU型制剂和蜡基质(wax matrix)型制剂。

本发明制剂可单独使用上述各种释放控制方法，也可以是延迟释放型口服制剂和持续释放型口服制剂的结合型口服制剂。此外，也可部分结合具有速放性特性的部分。

能获得上述释放控制功能的具体制剂、即本发明制剂的具体例子有本技术领域公知的以下制剂。

(1)扩散控制型口服制剂

该扩散控制型口服制剂是用几乎不溶于消化器管内溶液的物质控制药物释放的制剂，例如有以下制剂。

①不溶性包膜制剂

这种不溶性包膜制剂是在基本上为含有药物(本化合物)的核心部分上包覆几乎不溶于消化器管内溶液的医药上允许的物质(不溶性物质)而成的制剂。该不溶性包膜制剂由于这些作为包膜的不溶性物质的阻碍作用，就可控制药物(本化合物)从制剂的释放。

本发明所涉及的不溶性包膜制剂的具体例子有以本化合物为活性的持续释放性颗粒制剂和持续释放性膜包药片。存在于本制剂核心部分的化合物通过该包膜逐渐向外释放。

含有药物即本化合物的核心可以是本化合物本身，也可以在核中含有1-99重量％的例如一种以上的下述医药上允许的添加剂(下文简称为“添加剂”)和本化合物的混合物。

1.纤维素衍生物

结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和乙基纤维素等烷基纤维素；羟丙基纤维素和低取代的羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素(2208、2906、2910)等羟烷基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙，以及crosscarmellose钠。

2.淀粉及其衍生物

玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、糊精、预糊化淀粉、部分预糊化淀粉、羧甲基淀粉钠、支链淀粉。

3.糖类和糖醇

乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇。

4.无机物质

高岭土、滑石、硬脂酸镁、氧化钛、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙。

5.增塑剂

柠檬酸三乙酯、丙二醇、三醋精、中链脂肪酸三甘油酯。

本发明中使用的不溶性物质例如可列举以下化合物。该不溶性物质在制剂中的掺合量根据本化合物的掺合量、所需的释放控制程度、所用的不溶性物质和所用的其它掺合制剂等而异，但以0.1-99重量％为宜，优选为0.5-80重量％，更优选为1-50重量％。

1.高级脂肪酸

月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、山俞酸、二十四烷酸、蜡酸和褐煤酸。

2.高级脂肪酸和醇类形成的酯

动物或植物来源的脂肪酸醇酯及其混合物；这些动物或植物来源醇酯的氢化油(例如氢化蓖麻油和氢化菜籽油)；油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸等不饱和脂肪酸醇酯及其混合物。

3.高级醇

十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十八烷醇、十九烷醇、二十烷醇、羊毛脂醇和胆固醇。

4.高级醇和脂肪酸形成的酯

棕榈酸胆固醇酯和棕榈酸植物固醇酯。

5.其它

乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物Eudragit(注册商标)RS、RN100L、RN100和RSPM。

可使用一种或两种以上的该不溶性物质。

本发明所涉及的不溶性包膜制剂可含有例如本化合物本身或本化合物和上述添加剂等的混合物作为速放部分。

该不溶性包膜制剂的包膜部分也可含有本化合物，而且为了达到适当控制释放的目的，还可含有一种以上的上述添加剂。

更具体地说，作为本发明所涉及的不溶性包膜制剂，例如可列举用Eudragit(注册商标)RS等甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物和乙基纤维素中的至少一种包覆含有本化合物的核(球状素颗粒(spherical plain granule))而成的制剂(所谓的持续释放性颗粒制剂)。

本发明所涉及的不溶性包膜制剂可用通常方法制成，例如，用流化床造粒涂布装置、离心流动涂布装置、通气式干燥涂布装置等装置将溶解于乙醇等有机溶剂中或悬浮于水中的上述不溶性物质喷雾到含有本化合物的核上。此外，上述不溶性物质中的蜡状物质可用常用方法制成，例如用离心流动涂布装置将熔融的不溶性物质涂布在含有本化合物的核上。

②不溶性介质分散制剂(不溶性基质制剂)

这种不溶性介质分散制剂是在基本上几乎不溶于消化器管内溶液的医药上允许的介质(不溶性介质)中分散药物(本化合物)而成的制剂。该不溶性介质分散制剂通过将药物(本化合物)封入该不溶性介质中而控制药物从制剂的释放。

本发明所涉及的不溶性介质分散制剂的具体例子可列举以本化合物为活性的GRADUMET型制剂和蜡基质型制剂。本化合物经不溶性包膜剂扩散而释放到外部。

该不溶性介质的具体例子可列举和上述不溶性物质相同的介质，本发明中可用一种或两种以上的该不溶性介质。

该不溶性介质在制剂中的掺合量根据本化合物的掺合量、所需的释放控制程度、所用的不溶性介质和所用的其它掺合制剂等而异，但以1-99重量％为宜，优选为3-80重量％，更优选为5-50重量％。

该不溶性介质分散制剂可含有例如本化合物本身或本化合物和上述添加剂等的混合物作为速放部分。

该不溶性介质分散制剂可被上述不溶性物质和下述可溶性物质所包覆。在该不溶性物质和下述可溶性物质中也可含有本化合物。

更具体地说，作为本发明所涉及的不溶性介质分散制剂，例如可列举含有以本化合物和氢化油及高级脂肪酸等不溶性介质为必要结构组分的混合物的制剂(所谓的蜡基质型制剂)。上述混合物中，也可含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)等羟烷基纤维素(所谓的蜡·凝胶基质型制剂)。这可称为不溶性介质·可溶性介质的结合分散制剂，也包括在本发明中。

本发明所涉及的不溶性介质分散制剂可用通常方法制成，例如，将含有本化合物和不溶性介质的混合物直接压成片剂的方法、或将含有本化合物和不溶性介质的混合物用挤出造粒装置进行造粒操作而成颗粒状，再将该颗粒压成片剂的方法、或用螺杆轴上带有啮合元件的完全啮合型双螺杆混料挤出机等装置进行混合、捏合、剪切、加热和挤出造粒等一系列操作制成颗粒状再将该颗粒压成片剂的方法。

(2)溶解控制型口服制剂

该溶解控制型口服制剂是用溶解于消化器管内溶液的物质控制药物(本化合物)释放的制剂，例如可列举以下制剂。

①可溶性包膜制剂

这种可溶性包膜制剂是用可溶于消化器管内溶液的医药上允许的物质(可溶性物质)包覆含有药物(本化合物)的核芯部分而成的制剂。该可溶性包膜制剂可由这些作为包膜的可溶性物质的溶解和崩解速度而控制药物从制剂的释放。

本发明所涉及的可溶性包膜制剂的具体例子可列举以本化合物为活性的SPAN-THRU制剂、肠溶性颗粒制剂、肠溶性颗粒与胃溶性的混合制剂、REPE-TAB型制剂。本化合物随着该包膜在消化器管内逐渐溶解和崩解而露出，并且释放到外部。

含有药物即本化合物的核可以是本化合物本身，也可以是含有1-99重量％的例如一种以上的上述医药上允许的添加剂和本化合物的混合物。

该可溶性物质例如可列举以下化合物。该可溶性物质在制剂中的掺合量因本化合物的掺合量、所需的释放控制程度、所用的可溶性物质和所用的其它掺合制剂等而异，但以0.1-99重量％为宜，优选为0.5-80重量％，更优选为1-50重量％。

1.纤维素衍生物

羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等羟烷基纤维素；甲基纤维素；羧甲基纤维素；羧乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(AQOAR(注册商标)L、M和H)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55，HP-55S和HP-50)；纤维素乙酸邻苯二甲酸酯；羧甲基乙基纤维素。

2.淀粉类

预糊化淀粉、预糊化直链淀粉(amylostarch)、酸处理淀粉、氧化淀粉、二醛淀粉、可溶性淀粉、稀糊淀粉和糊精。

3.葡聚糖类

葡聚糖、硫酸葡聚糖和羧甲基葡聚糖。

4.多糖类

藻酸、果胶酯酸、阿拉伯酸和阿拉伯酸的碱金属盐。

5.胶乳类

阿拉伯树胶、黄蓍胶和角叉菜聚糖。

6.多肽类

聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸和聚精氨酸。

7.蛋白质类

明胶、胶原蛋白、酪蛋白、白蛋白、球蛋白和谷蛋白。

8.丙烯酸衍生物

聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸的碱金属盐、聚丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物[(Eudragit，注册商标)L30D55，L100]。

9.乙烯基衍生物

聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。

可使用一种或两种以上的该可溶性物质。

本发明所涉及的可溶性包膜制剂可含有例如本化合物本身或本化合物和上述添加剂等的混合物作为速放部分。

该可溶性包膜制剂的包膜部分也可含有本化合物，而且为了达到适当控制释一放的目的，还可含有一种以上的上述添加剂。

更具体地说，作为本发明所涉及的可溶性包膜制剂，例如可列举用羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(AQOAT；注册商标)和甲基丙烯酸共聚物中的至少一种包覆含有本发明的核(球状素颗粒)而成的制剂(所谓的肠溶性颗粒制剂)。

本发明所涉及的可溶性包膜制剂可用通常方法制成，例如，用流化床造粒涂布装置、离心流动涂布装置、通气式干燥涂布装置等装置将溶解于乙醇等有机溶剂和水中或悬浮于水中的上述可溶性物质喷雾到含有本化合物的核上。

②可溶性介质分散制剂(可溶性基质制剂)

这种可溶性介质分散制剂是在可溶于消化器管内溶液的医药上允许的介质(可溶性介质)中分散药物(本化合物)而成的制剂。该可溶性介质分散制剂可由这种可溶性介质的溶解和崩解速度而控制药物从制剂的释放。

本发明所涉及的可溶性介质分散制剂的具体例子可列举SPACE-TAB制剂、亲水性高分子基质型制剂、SPAN-TAB型制剂(二层片)、LON-TAB型制剂(二重片和有核片)和三重片(内核片)。本化合物因可溶性介质从外侧溶解而露出，同时通过溶出而释放到外部。

该可溶性介质例如可列举和上述可溶性物质相同的介质，本发明中可用一种或两种以上的该可溶性介质。

该可溶性介质在制剂中的掺合量根据本化合物的掺合量、所需的释放控制程度、所用的不溶性介质和所用的其它掺合制剂等而异，但以1-99重量％为宜，优选为3-80重量％，更优选为5-50重量％。

该可溶性介质分散制剂可含有例如本化合物本身或本化合物和上述添加剂等的混合物作为速放部分。

该可溶性介质分散制剂可被上述不溶性物质和上述可溶性物质包覆。该不溶性物质和上述可溶性物质也可含有本化合物。

更具体地说，作为本发明所涉及的可溶性包膜制剂，例如可列举含有以本化合物和羟丙基纤维素、羟丙基纤维素等医药上允许的亲水性高分子为必要结构组分的混合物的制剂(所谓的亲水性高分子基质型制剂)。

本发明所涉及的可溶性介质分散制剂可用通常方法制成，例如，将含有本化合物和可溶性介质的混合物直接压成片剂的方法、或将含有本化合物和可溶性介质的混合物用挤出造粒装置进行造粒操作而成颗粒状再将该颗粒压成片剂的方法、或用螺杆轴上带有啮合元件的完全啮合型双螺杆混料挤出机等装置进行混合、捏合、剪切、加热和挤出造粒等一系列操作制成颗粒状再将该颗粒压成片剂的方法。

本发明中，也可以是前述的不溶性包膜制剂、不溶性介质分散制剂、可溶性包膜制剂和可溶性介质分散制剂中两种以上任意结合型的口服制剂。

本发明的制剂必要时也可在制剂中含有例如0.1-99重量％的以下物质：乳糖和玉米淀粉等赋形剂；硬脂酸镁和滑石等润滑剂；聚乙烯醇和羟丙基纤维素等粘合剂；三氧化二铁。黄色三氧化二铁和氧化钛等着色剂；1-甲醇和桔子精等香料；蔗糖和脂肪酸形成的酯；月桂基硫酸钠等表面活性剂；抗坏血酸和安息香酸等稳定剂。

本发明的制剂可用作治疗或预防尿频以及治疗或预防尿失禁的药品。服用量、即本化合物的用量，例如是成人每天每次口服0.1-100毫克为宜，优选为1-500毫克，更优选为10-300毫克。有时服用该用量以上或以下也可。服用间隔例如是12时间、24小时和48小时。

本发明制剂最好以单位服用方式服用。本发明制剂可以是固体用量单位的粉末制剂、胶囊制剂、片剂、糖衣制剂、颗粒制剂、散剂、微胶囊制剂等任何一种制剂形式。

本发明的最佳实施方式

以下参照实施例、比较例和实验例，进一步详述本发明。不言而喻，本发明并不限于以下实施例。

实施例1

将400克24-32目的蔗糖-淀粉球状颗粒(Non-pareil(注册商标)101，FREUND社制造)投入离心流动涂布造粒装置(FREUND社制造，CF-360)中，一边将聚乙烯醇的5％溶液喷雾，一边将120克本化合物和430克玉米淀粉以及50克低取代度的羟丙基纤维素的混合粉末逐渐加入进行造粒，然后干燥，获得约1000克的球状素颗粒。

然后，将400克该球状素颗粒投入离心流动涂布造粒装置中，将120克Eudragit(注册商标)RS30D、8克柠檬酸三乙酯和600毫升含有12克滑石的乙醇溶液喷雾，获得了作为颗粒制剂的本发明制剂(不溶性包膜制剂)。

实施例2

将400克按实施例1制得的球状素颗粒投入离心流动涂布造粒装置中，将90克Eudragit(注册商标)RS30D、9克羟丙基纤维素、8克柠檬酸三乙酯和600毫升含有12克滑石的乙醇溶液喷雾，获得了作为颗粒制剂的本发明制剂(不溶性包膜制剂)。

实施例3

将400克按实施例1制得的球状素颗粒投入离心流动涂布造粒装置中，将60克羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(AQOAT(注册商标)L)、6克柠檬酸三乙酯和1000毫升含有12克滑石的乙醇/水(6/4)混合溶液喷雾，获得了作为肠溶性颗粒制剂的本发明制剂(可溶性包膜制剂)。

实施例4

将300克本化合物和50克氢化蓖麻油(商品名：LUBRIWAX，FREUND产业社制造。以下相同)以及250克硬脂酸(商品名：粉末硬脂酸，日本油脂社制造。以下相同)的混合粉末投入夹套部分环流75℃温水的捏合机中，进行10分钟捏合。取出捏合产物使之冷却后，进行筛分，在100千克/杵的成形压力下形成每片中240毫克、药片直径为8毫米的药片，获得了作为片剂本发明制剂(不溶性介质分散制剂)。

实施例5

将500克本化合物和270克氢化蓖麻油以及230克蔗糖脂肪酸酯(商品名：RYOTO SUGAR ESTER S-1670，三菱化学食品社制造)混合，将其投入配置了口径0.5毫米×15孔的模具的螺杆轴上装有捏合元件的完全啮合型双螺杆混料挤出机(KEXN-30S20型，KURIMOTO社制造。以下相同。以下简称为“双螺杆混料挤出机”)中，该捏合挤出机的第二压辊温度设为50℃，第三、第四和第五压辊温度各设为70℃，模温设为70℃，混合粉末以每分钟约35克的速度投入进料斗中，并以40转/分的螺杆旋转速度进行挤出处理。将挤出的成形体筛分，获得了作为颗粒制剂的本发明制剂(不溶性介质分散制剂)。

实施例6

将500克本化合物和300克氢化蓖麻油以及200克羟丙基甲基纤维素2906混合，将其投入配置了口径0.5毫米×15孔的模具的双螺杆混料挤出机中，该捏合挤出机的第二压辊温度设为50℃，第三压辊温度设为55℃，第四压辊温度设为60℃，第5压辊温度设为65℃，模温设为70℃，混合粉末以每分钟约35克的速度投入进料斗中，并以40转/分的螺杆旋转速度进行挤出处理。将挤出的成形体筛分，获得了作为颗粒制剂的本发明制剂(不溶性介质·可溶性介质结合型分散制剂，蜡·凝胶基质)。

实施例7

将500克本化合物和200克氢化蓖麻油、150克硬脂酸以及150克羟丙基甲基纤维素2906混合，用和实施例6相同的操作进行处理，获得了作为颗粒制剂的本发明制剂(不溶性介质·可溶性介质结合型分散制剂，蜡·凝胶基质)。

实施例8

将300克本化合物和300羟丙基纤维素M型混合，在1000千克/杵的成形压力下使之形成每片240毫克、药片直径8毫米的药片，获得了作为片剂的本发明制剂(可溶性介质分散制剂)。

实施例9

将300克本化合物和250羟丙基纤维素L型以及50克结晶纤维素混合，在1000千克/杵的成形压力下使之形成每片240毫克、药片直径8毫米的药片，获得了作为片剂的本发明制剂(可溶性介质分散制剂)。

实施例10

将10克本化合物和5克硬脂酸以及5克羟丙基纤维素M型在乳钵中均匀混合，将其填充为240毫克的1号大小硬胶囊。将其在70℃下于电加热器中低温加热10分钟，然后取出，在室温下冷却，获得了作为胶囊制剂的本发明制剂(不溶性介质·可溶性介质结合型分散制剂·胃内滞留制剂)。

比较例1(普通制剂的制造)

将120克本化合物、159克乳糖和66克玉米淀粉投入流化床造粒干燥机中，将聚乙烯醇的8％溶液喷雾造粒。在其中加入硬脂酸镁，在700千克/杵的成形压力下形成每片重120毫克、药片直径7毫米的压片，获得了以本化合物为活性的普通制剂。

实验例1

将实施例1和2获得的本发明制剂与比较例1获得的普通制剂进行溶出实验。溶出实验按照日本医药局第13局第2方法，在50转/分的叶片转速、900毫升的纯净水和240纳米的测量波长下用80毫克相应量的本化合物实施。

如图1所示，从本化合物的普通制剂释放的速度快，而从实施例1和2获得的本发明制剂的释放的速度慢，这说明能充分控制本化合物从制剂的释放。

实验例2

用实施例5、6和7获得的本发明制剂和比较例1获得的普通制剂进行溶出实验。溶出实验按照日本医药局第13局第2方法，在50转/分的叶片转速、900毫升的纯净水和240纳米的测量波长下用120毫克相应量的本化合物实施。

如图2所示，从本化合物的普通制剂释放的速度快，而从实施例5、6和7获得的本发明制剂的释放的速度慢，这说明能充分控制本化合物从制剂的释放。

实验例3

用实施例8和9获得的本发明制剂和比较例1获得的普通制剂进行溶出实验。溶出实验按照日本医药局第13局第2方法，在50转/分的叶片转速、900毫升的纯净水和240纳米的测量波长下用120毫克相应量的本化合物实施。

如图3所示，从本化合物的普通制剂释放的速度快，而从实施例8和9获得的本发明制剂的释放的速度慢，这说明能充分控制本化合物从制剂的释放。

实施例4

对于实施例6获得的本发明制剂和比较例1获得的普通制剂，将120毫克相应量的本化合物与30毫升水一起给三条绝食一晚的猎兔犬(雄性，8-12千克)口服。然后，以给定时间采血，用高速液相色谱法(HPLC)测量本化合物在血浆中的浓度。

如图4所示，实施例6获得的本发明制剂与普通制剂相比，达到最高在血浆中浓度的时间迟，并且避免了初期在血浆中的浓度急剧上升到必需值以上，这说明能充分控制本化合物从制剂的释放。

附图简述

图1是实验例1的溶出实验的结果。横轴表示时间(小时)，纵轴表示本化合物的释放率(重量％)。-○-表示实施例1中本发明制剂的释放曲线，-□-表示实施例2中本发明制剂的释放曲线，-◇-表示比较例1中普通制剂的释放曲线。

图2是实验例2的溶出实验的结果。横轴表示时间(小时)，纵轴表示本化合物的释放率(重量％)。-○-表示实施例5中本发明制剂的释放曲线，-□-表示实施例6中本发明制剂的释放曲线，-△-表示实施例7中本发明制剂的释放曲线，-◇-表示比较例1中普通制剂的释放曲线。

图3是实验例3的溶出实验的结果。横轴表示时间(小时)，纵轴表示本化合物的释放率(重量％)。-○-表示实施例8中本发明制剂的释放曲线，-□-表示实施例9中本发明制剂的释放曲线，-◇-表示比较例1中普通制剂的释放曲线。

图4是实验例4的体内实验的结果。横轴表示时间(小时)，纵轴表示本化合物在血浆中浓度(纳克/毫升)。-○-表示实施例6中本发明制剂在血浆中的浓度的变化，-◇-表示比较例1中普通制剂的血浆中浓度的变化。

Claims (10)

1.释放控制型口服制剂，以2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯为活性组分，其特征在于，该制剂在按照日本药局第13局第2方法进行溶出实验时，显示出2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯的释放率在1小时后为0-70重量％，2小时后为0-80重量％，4小时后5-95重量％，8小时后为10-100重量％，12小时后为20-100重量％，24小时后为50-100重量％，

所述的释放控制型口服制剂是：

a.不溶性包膜制剂，它在含有2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯的核心部分上包覆选自以下的医药上允许的不溶性物质：高级脂肪酸、高级脂肪酸和醇类形成的酯、高级醇、高级醇和脂肪酸形成的酯、乙基纤维素、和甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，并且所述不溶性物质在口服制剂中的掺合量为0.1-99重量％；

b.不溶性介质分散制剂，其中2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯分散于选自以下的医药上允许的不溶性介质：高级脂肪酸、高级脂肪酸和醇类形成的酯、高级醇、高级醇和脂肪酸形成的酯、乙基纤维素、和甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，并且所述不溶性介质在口服制剂中的掺合量为1-99重量％；

c.可溶性介质分散制剂，其中2-氨基-3-氰基-5-(2-氟苯基)-4-甲基吡咯分散于选自以下的医药上允许的可溶性介质：羟烷基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、预糊化淀粉、预糊化直链淀粉、酸处理淀粉、氧化淀粉、二醛淀粉、可溶性淀粉、稀糊淀粉、糊精、葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基葡聚糖、藻酸、果胶酯酸、阿拉伯酸、阿拉伯酸的碱金属盐、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜聚糖、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸、明胶、胶原蛋白、酪蛋白、白蛋白、球蛋白、谷蛋白、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸的碱金属盐、聚丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、和聚乙烯醇，并且所述可溶性介质在口服制剂中的掺合量为1-99重量％，

或者所述的释放控制型口服制剂是两种以上这些制剂的任意结合型口服制剂。

2.如权利要求1所述的释放控制型口服制剂，其特征在于，所述不溶性包膜制剂是在含有权利要求1所述的活性组分的核上包覆甲基丙烯酸氨基烷酯和乙基纤维素中的至少一种而成的制剂。

3.如权利要求1所述的释放控制型口服制剂，其特征在于，所述的不溶性介质分散制剂是含有以权利要求1所述的活性组分和不溶性介质作为必要结构组分的混合物的制剂。

4.如权利要求3所述的释放控制型口服制剂，其特征在于，所述的不溶性介质是氢化油和高级脂肪酸。

5.如权利要求3或4所述的释放控制型口服制剂，其特征在于，所述的混合物中还含有羟烷基纤维素。

6.如权利要求4所述的释放控制型口服制剂，其特征在于，所述的氢化油是氢化蓖麻油或氢化菜籽油。

7.如权利要求4所述的释放控制型口服制剂，其特征在于，所述的高级脂肪酸是硬脂酸。

8.如权利要求5所述的释放控制型口服制剂，其特征在于，所述的羟烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。

9.如权利要求1所述的释放控制型口服制剂，其特征在于，所述的可溶性介质是医药上允许的亲水性高分子。

10.如权利要求9所述的释放控制型口服制剂，其特征在于，所述的医药上允许的亲水性高分子是羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。

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