JP2021523948A - アリピプラゾール徐放性マイクロスフェアおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)アリピプラゾールまたはその塩をポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体と混合し、有機溶媒Aを添加し、次いである温度へ加熱し、溶解のために振盪する工程;
(2)有機溶媒Aの蒸発を制御する条件下で、工程(1)から得られた溶液をポリビニルアルコール(PVA)溶液と混合し、pHを調節し、次いである温度下で混合物を撹拌して乳濁液を得る工程;
(3)工程(2)から得られた乳濁液を固化させ、ある期間にわたって有機溶媒Aを蒸発させてマイクロスフェアを形成させ、遠心分離および凍結乾燥し、20μm未満の平均粒径を有するマイクロスフェアを得る工程。
本発明を本明細書以下において態様と組み合わせて詳細にさらに説明する。提供される態様は、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定せず、本発明を説明するために使用されるに過ぎないことが、当業者によって認識されるだろう。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.2dL/g、多分散指数1.5%、重量平均分子量25000およびポリラクチド対グリコリドのモル比50:50を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 g (301.9ml)のジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.55dL/g、多分散指数3.0%、重量平均分子量35000、ポリラクチド対グリコリドのモル比50:50を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.6dL/g、多分散指数2.0%、重量平均分子量75000、ポリラクチド対グリコリドのモル比75:25を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.35dL/g、多分散指数1.0%、重量平均分子量40000、ポリラクチド対グリコリドのモル比65:35を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.3dL/g、多分散指数1.5%、重量平均分子量20000、ポリラクチド対グリコリドのモル比75:25を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.2dL/g、多分散指数1.5%、重量平均分子量40000、ポリラクチド対グリコリドのモル比85:15を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、その温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.6dL/g、多分散指数1.5%、重量平均分子量80000、ポリラクチド対グリコリドのモル比100:0を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
32 gのアリピプラゾール(ここで、アリピプラゾールの含有量は、アリピプラゾールおよびポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体の総重量の65%である)および17 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.35dL/gであり、多分散指数は2.0%であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いで500 gのジクロロメタン(9% w/w)をそれへ添加し、得られた混合物を次いで40℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、20 Lの0.1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって9へ調節し、温度を15℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾール(ここで、アリピプラゾールの含有量は、アリピプラゾールおよびポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体の総重量の80%である)および12 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.2dL/gであり、多分散指数は1.5%であり、重量平均分子量は30000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は75:25である)を混合し、次いで200 gのジクロロメタン(24% w/w)をそれへ添加し、得られた混合物を次いで65℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、50 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって12へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾール(ここで、アリピプラゾールの含有量は80%である)および12 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は2.0%であり、重量平均分子量は60000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は75:25である)を混合し、次いで250 gのジクロロメタン(20% w/w)をそれへ添加し、得られた混合物を次いで65℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって13へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
32 gのアリピプラゾール(ここで、アリピプラゾールの含有量は65%である)および17 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.2dL/gであり、多分散指数は1.0%であり、重量平均分子量は15000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は65:35である)を混合し、次いで500 gのジクロロメタン(9% w/w)をそれへ添加し、得られた混合物を次いで65℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、120 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって14へ調節し、その温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
アリピプラゾール徐放性マイクロスフェアを、それらの粒径を決定するために調製し、結果を以下の表2に示した。表において、群1〜11のサンプルは、それぞれ、実施例1〜11において調製されたアリピプラゾール徐放性マイクロスフェアであり、群12のサンプルは、特許出願第CN201710052728号の実施例9に開示される方法に従って調製されたアリピプラゾール徐放性マイクロスフェアであり、群13のサンプルは、特許出願第CN200880021585.8号の実施例7に開示される方法に従って調製されたアリピプラゾール徐放性マイクロスフェアであった。図7は、本発明の実施例1において調製されたマイクロスフェアサンプルの粒径分布のグラフを示す。
本発明の実施例1において得られた長時間作用型アリピプラゾールマイクロスフェアを、以下の方法に従って製剤へ調製した:いくつかのマイクロスフェアを計量し、予め調製された懸濁液によって分散させ(懸濁液は7%マンニトール、5%カルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、懸濁液のpHは6.8である)、次いで、15% (w/v)の固体対液体比を有する薬学的製剤を調製した。群Aに投与された製剤は、実施例1の方法に従って調製されたマイクロスフェアの製剤であり;群Bに投与された製剤は、上記と同じ懸濁液と、特許出願第CN200880021585.8号の実施例7の方法に従って調製されたマイクロスフェアとで調製された製剤であり;群Cに投与された製剤は、経口アリピプラゾール錠剤(2 mg/kg/日)を同時に加えて、群Bに投与された製剤であった。
本発明の実施例1、2、4、5、8および9において得られたアリピプラゾール徐放性マイクロスフェアを、以下の方法に従って製剤へ調製した:いくつかのマイクロスフェアを計量し、予め調製された懸濁液によって分散させ(懸濁液は7%マンニトール、5%カルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、懸濁液のpHは6.8である)、次いで、15% (w/v)の固体対液体比を有する薬学的製剤を調製した。各群において使用したマイクロスフェアは、対応する実施例に従って調製した。
本発明の実施例1において得られた長時間作用型アリピプラゾールマイクロスフェアを、以下の方法に従って製剤へ調製した:いくつかのマイクロスフェアを計量し、予め調製された懸濁液によって分散させ(懸濁液は7%マンニトール、5%カルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、懸濁液のpHは6.8である)、次いで、15% (w/v)の固体対液体比を有する薬学的製剤を調製した。群Aに投与された製剤は、実施例1の方法に従って調製されたマイクロスフェアの製剤であり;群Bに投与された製剤は、上記と同じ懸濁液と、特許出願第CN201710052728号の実施例9の方法に従って調製されたマイクロスフェアとで調製された製剤であり;群Cに投与された製剤は、上記と同じ懸濁液と、特許出願第CN201410219991号の実施例1の方法に従って調製されたマイクロスフェアとで調製された製剤であった。
50 gのアリピプラゾールおよび20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は1.5%であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。
50 gのアリピプラゾールおよび20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)ポリマー(固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は1.5%であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度をある温度で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールおよび20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は1.5%であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いである量のジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。
50 gのアリピプラゾールおよび20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)ポリマー(固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は1.5%であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いで400gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。
50 gのアリピプラゾールおよび20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)ポリマー(固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は1.5%であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いで400gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。
[本発明1001]
アリピプラゾールまたはその塩とポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを含むアリピプラゾール徐放性マイクロスフェアであって、
溶媒B中に溶解された後、該マイクロスフェアが球状網状骨格構造であり、網状小孔が該スフェア中に分散しており;アリピプラゾールまたはその塩が該孔中に充填されており;
該マイクロスフェアが20μm未満の平均粒径を有し;アリピプラゾールまたはその塩が該マイクロスフェアの総重量の65%〜80%の含有量を有する、
前記アリピプラゾール徐放性マイクロスフェア。
[本発明1002]
溶媒Bが、アリピプラゾールまたはその塩を溶解することができる任意の溶媒であり;好ましくは、溶媒Bが、10%酢酸、20%酢酸または10%酢酸エチルであり;
好ましくは、マイクロスフェアが10〜13μmの平均粒径を有する、
本発明1001のマイクロスフェア。
[本発明1003]
アリピプラゾールまたはその塩が、マイクロスフェアの総重量の70%〜75%、より好ましくは71%の含有量を有し;
好ましくは、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、マイクロスフェアの総重量の20%〜35%、より好ましくは25%〜30%、最も好ましくは29%の含有量を有する、
本発明1001または1002のマイクロスフェア。
[本発明1004]
ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、0.2〜0.55dL/g、より好ましくは0.2〜0.35dL/gの固有粘度を有し;
好ましくは、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、1.0〜3.0、より好ましくは1.0〜2.0の多分散指数を有し;
好ましくは、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、15000〜60000、より好ましくは20000〜40000の重量平均分子量を有し;
好ましくは、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体中のポリラクチド:グリコリドのモル比が、50:50〜75:25、より好ましくは50:50である、
本発明1001〜1003のいずれかのマイクロスフェア。
[本発明1005]
以下の工程を含む、アリピプラゾール徐放性マイクロスフェアを製造するための方法:
(1)アリピプラゾールまたはその塩をポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体と混合し、有機溶媒Aを添加し、次いである温度へ加熱し、溶解のために振盪する工程;
(2)有機溶媒Aの蒸発を制御する条件下で、工程(1)から得られた溶液をポリビニルアルコール(PVA)溶液と混合し、pHを調節し、次いである温度下で混合物を撹拌して乳濁液を得る工程;
(3)工程(2)から得られた乳濁液を固化させ、ある期間にわたって有機溶媒Aを蒸発させてマイクロスフェアを形成させ、遠心分離および凍結乾燥し、20μm未満の平均粒径を有するマイクロスフェアを得る工程。
[本発明1006]
工程(1)において、アリピプラゾールまたはその塩、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)および有機溶媒Aの総重量に対するアリピプラゾールまたはその塩およびポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体の重量の比率が、9%〜25% (w/w)であり;
好ましくは、工程(1)において、有機溶媒A:アリピプラゾールまたはその塩の重量比が、4:1〜10:1、より好ましくは8:1であり;
好ましくは、工程(1)において、アリピプラゾールまたはその塩:ポリ(ラクチド-co-グリコリド)の重量比が、5:2であり;
好ましくは、工程(1)において、有機溶媒Aがジクロロメタンであり;
好ましくは、工程(1)において、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、0.2〜0.55dL/g、より好ましくは0.2〜0.35dL/gの固有粘度を有し;
好ましくは、工程(1)において、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、1.0〜3.0、より好ましくは1.0〜2.0の多分散指数を有し;
好ましくは、工程(1)において、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)が、15000〜60000、より好ましくは20000〜40000の重量平均分子量を有し;
好ましくは、工程(1)において、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体中のポリラクチド:グリコリドのモル比が、50:50〜75:25、より好ましくは50:50であり;
好ましくは、工程(1)において、ある温度が40〜65℃、より好ましくは55℃であり;
好ましくは、工程(1)において、振盪が、40〜65℃へ加熱する条件下で行われる、
本発明1005の方法。
[本発明1007]
工程(2)において、PVA溶液が、0.1%〜1% (w/v)、より好ましくは0.5%〜1% (w/v)、最も好ましくは1% (w/v)の濃度を有し;
好ましくは、工程(2)において、PVA溶液の体積(L):アリピプラゾールまたはその塩の重量(g)の比が、0.5〜1.5:1、より好ましくは1.24:1であり;
好ましくは、工程(2)において、工程(1)において添加された有機溶媒A:PVA溶液の体積比が、1:40〜1:250であり;
好ましくは、工程(2)において、pHが9〜14であり、より好ましくは、pHが10であり;
好ましくは、工程(2)において、「ある温度下で」の操作を以下のように行う:
工程(2)の最初の1時間は15℃未満に温度を制御し、次いで約2時間温度を維持するかまたは15〜30℃へ温度を上げ、より好ましくは、工程(2)の最初の1時間は12℃に温度を制御し;
好ましくは、工程(2)において、撹拌が3000 rpmの撹拌速度を有する、
本発明1005または1006の方法。
[本発明1008]
工程(3)において、固化操作を3時間行い;
好ましくは、工程(3)において、マイクロスフェアが10〜13μmの平均粒径を有する、
本発明1005〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
本発明1001〜1004のいずれかのアリピプラゾール徐放性マイクロスフェアまたは本発明1005〜1008のいずれかの方法によって製造されたアリピプラゾール徐放性マイクロスフェアと、薬学的に許容される担体とを含む、懸濁製剤。
[本発明1010]
薬学的に許容される担体が、懸濁化剤、pH調整剤、等張剤、界面活性剤、水および生理食塩水からなる群より選択され;
該懸濁化剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、およびグリセリンからなる群より選択され;
該等張剤が、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、およびソルビトールからなる群より選択され;
該界面活性剤が、非イオン性界面活性剤であり、好ましくは、ポリソルベートおよびポロキサマーからなる群より選択される、
本発明1009の懸濁製剤。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.2dL/g、多分散指数1.5、重量平均分子量25000およびポリラクチド対グリコリドのモル比50:50を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 g (301.9ml)のジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.55dL/g、多分散指数3.0、重量平均分子量35000、ポリラクチド対グリコリドのモル比50:50を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.6dL/g、多分散指数2.0、重量平均分子量75000、ポリラクチド対グリコリドのモル比75:25を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.35dL/g、多分散指数1.0、重量平均分子量40000、ポリラクチド対グリコリドのモル比65:35を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.3dL/g、多分散指数1.5、重量平均分子量20000、ポリラクチド対グリコリドのモル比75:25を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.2dL/g、多分散指数1.5、重量平均分子量40000、ポリラクチド対グリコリドのモル比85:15を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、その温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールと、固有粘度0.6dL/g、多分散指数1.5、重量平均分子量80000、ポリラクチド対グリコリドのモル比100:0を有する20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
32 gのアリピプラゾール(ここで、アリピプラゾールの含有量は、アリピプラゾールおよびポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体の総重量の65%である)および17 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.35dL/gであり、多分散指数は2.0であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いで500 gのジクロロメタン(9% w/w)をそれへ添加し、得られた混合物を次いで40℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、20 Lの0.1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって9へ調節し、温度を15℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾール(ここで、アリピプラゾールの含有量は、アリピプラゾールおよびポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体の総重量の80%である)および12 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.2dL/gであり、多分散指数は1.5であり、重量平均分子量は30000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は75:25である)を混合し、次いで200 gのジクロロメタン(24% w/w)をそれへ添加し、得られた混合物を次いで65℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、50 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって12へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾール(ここで、アリピプラゾールの含有量は80%である)および12 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は2.0であり、重量平均分子量は60000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は75:25である)を混合し、次いで250 gのジクロロメタン(20% w/w)をそれへ添加し、得られた混合物を次いで65℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって13へ調節し、温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
32 gのアリピプラゾール(ここで、アリピプラゾールの含有量は65%である)および17 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.2dL/gであり、多分散指数は1.0であり、重量平均分子量は15000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は65:35である)を混合し、次いで500 gのジクロロメタン(9% w/w)をそれへ添加し、得られた混合物を次いで65℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、120 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって14へ調節し、その温度を12℃で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールおよび20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は1.5であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。
50 gのアリピプラゾールおよび20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)ポリマー(固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は1.5であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いで400 gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。その間、62 Lの1% PVA溶液を調製し、PVA溶液のpHを水酸化ナトリウムの添加によって10へ調節し、温度をある温度で制御した。その後、3000 rpmの撹拌速度で高速乳化機または静的ミキサーを使用することによって、ジクロロメタン溶液をPVA溶液中に分散させた。結果として生じた乳濁液を3時間固化させ、遠心分離および凍結乾燥し、マイクロスフェアを採取した。
50 gのアリピプラゾールおよび20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体(ここで、固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は1.5であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いである量のジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。
50 gのアリピプラゾールおよび20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)ポリマー(固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は1.5であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いで400gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。
50 gのアリピプラゾールおよび20 gのポリ(ラクチド-co-グリコリド)ポリマー(固有粘度は0.3dL/gであり、多分散指数は1.5であり、重量平均分子量は25000であり、ポリラクチド対グリコリドのモル比は50:50である)を混合し、次いで400gのジクロロメタンをそれへ添加し、得られた混合物を次いで55℃へ加熱し、振盪して溶解させ、ジクロロメタン溶液を得た。
Claims (10)
- アリピプラゾールまたはその塩とポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体とを含むアリピプラゾール徐放性マイクロスフェアであって、
溶媒B中に溶解された後、該マイクロスフェアが球状網状骨格構造であり、網状小孔が該スフェア中に分散しており;アリピプラゾールまたはその塩が該孔中に充填されており;
該マイクロスフェアが20μm未満の平均粒径を有し;アリピプラゾールまたはその塩が該マイクロスフェアの総重量の65%〜80%の含有量を有する、
前記アリピプラゾール徐放性マイクロスフェア。 - 溶媒Bが、アリピプラゾールまたはその塩を溶解することができる任意の溶媒であり;好ましくは、溶媒Bが、10%酢酸、20%酢酸または10%酢酸エチルであり;
好ましくは、マイクロスフェアが10〜13μmの平均粒径を有する、
請求項1記載のマイクロスフェア。 - アリピプラゾールまたはその塩が、マイクロスフェアの総重量の70%〜75%、より好ましくは71%の含有量を有し;
好ましくは、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、マイクロスフェアの総重量の20%〜35%、より好ましくは25%〜30%、最も好ましくは29%の含有量を有する、
請求項1または2記載のマイクロスフェア。 - ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、0.2〜0.55dL/g、より好ましくは0.2〜0.35dL/gの固有粘度を有し;
好ましくは、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、1.0%〜3.0%、より好ましくは1.0%〜2.0%の多分散指数を有し;
好ましくは、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、15000〜60000、より好ましくは20000〜40000の重量平均分子量を有し;
好ましくは、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体中のポリラクチド:グリコリドのモル比が、50:50〜75:25、より好ましくは50:50である、
請求項1〜3のいずれか一項記載のマイクロスフェア。 - 以下の工程を含む、アリピプラゾール徐放性マイクロスフェアを製造するための方法:
(1)アリピプラゾールまたはその塩をポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体と混合し、有機溶媒Aを添加し、次いである温度へ加熱し、溶解のために振盪する工程;
(2)有機溶媒Aの蒸発を制御する条件下で、工程(1)から得られた溶液をポリビニルアルコール(PVA)溶液と混合し、pHを調節し、次いである温度下で混合物を撹拌して乳濁液を得る工程;
(3)工程(2)から得られた乳濁液を固化させ、ある期間にわたって有機溶媒Aを蒸発させてマイクロスフェアを形成させ、遠心分離および凍結乾燥し、20μm未満の平均粒径を有するマイクロスフェアを得る工程。 - 工程(1)において、アリピプラゾールまたはその塩、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)および有機溶媒Aの総重量に対するアリピプラゾールまたはその塩およびポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体の重量の比率が、9%〜25% (w/w)であり;
好ましくは、工程(1)において、有機溶媒A:アリピプラゾールまたはその塩の重量比が、4:1〜10:1、より好ましくは8:1であり;
好ましくは、工程(1)において、アリピプラゾールまたはその塩:ポリ(ラクチド-co-グリコリド)の重量比が、5:2であり;
好ましくは、工程(1)において、有機溶媒Aがジクロロメタンであり;
好ましくは、工程(1)において、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、0.2〜0.55dL/g、より好ましくは0.2〜0.35dL/gの固有粘度を有し;
好ましくは、工程(1)において、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体が、1.0%〜3.0%、より好ましくは1.0%〜2.0%の多分散指数を有し;
好ましくは、工程(1)において、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)が、15000〜60000、より好ましくは20000〜40000の重量平均分子量を有し;
好ましくは、工程(1)において、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)共重合体中のポリラクチド:グリコリドのモル比が、50:50〜75:25、より好ましくは50:50であり;
好ましくは、工程(1)において、ある温度が40〜65℃、より好ましくは55℃であり;
好ましくは、工程(1)において、振盪が、40〜65℃へ加熱する条件下で行われる、
請求項5記載の方法。 - 工程(2)において、PVA溶液が、0.1%〜1% (w/v)、より好ましくは0.5%〜1% (w/v)、最も好ましくは1% (w/v)の濃度を有し;
好ましくは、工程(2)において、PVA溶液の体積(L):アリピプラゾールまたはその塩の重量(g)の比が、0.5〜1.5:1、より好ましくは1.24:1であり;
好ましくは、工程(2)において、工程(1)において添加された有機溶媒A:PVA溶液の体積比が、1:40〜1:250であり;
好ましくは、工程(2)において、pHが9〜14であり、より好ましくは、pHが10であり;
好ましくは、工程(2)において、「ある温度下で」の操作を以下のように行う:
工程(2)の最初の1時間は15℃未満に温度を制御し、次いで約2時間温度を維持するかまたは15〜30℃へ温度を上げ、より好ましくは、工程(2)の最初の1時間は12℃に温度を制御し;
好ましくは、工程(2)において、撹拌が3000 rpmの撹拌速度を有する、
請求項5または6記載の方法。 - 工程(3)において、固化操作を3時間行い;
好ましくは、工程(3)において、マイクロスフェアが10〜13μmの平均粒径を有する、
請求項5〜7のいずれか一項記載の方法。 - 請求項1〜4のいずれか一項記載のアリピプラゾール徐放性マイクロスフェアまたは請求項5〜8のいずれか一項記載の方法によって製造されたアリピプラゾール徐放性マイクロスフェアと、薬学的に許容される担体とを含む、懸濁製剤。
- 薬学的に許容される担体が、懸濁化剤、pH調整剤、等張剤、界面活性剤、水および生理食塩水からなる群より選択され;
該懸濁化剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、およびグリセリンからなる群より選択され;
該等張剤が、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、およびソルビトールからなる群より選択され;
該界面活性剤が、非イオン性界面活性剤であり、好ましくは、ポリソルベートおよびポロキサマーからなる群より選択される、
請求項9記載の懸濁製剤。
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