ES2749864T3 - Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada - Google Patents

Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada Download PDF

Info

Publication number
ES2749864T3
ES2749864T3 ES16179390T ES16179390T ES2749864T3 ES 2749864 T3 ES2749864 T3 ES 2749864T3 ES 16179390 T ES16179390 T ES 16179390T ES 16179390 T ES16179390 T ES 16179390T ES 2749864 T3 ES2749864 T3 ES 2749864T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
risperidone
acid
lactic
poly
plga
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16179390T
Other languages
English (en)
Inventor
Kaoxiang Sun
Rongcai Liang
Qilin Wang
Wenyan Wang
Wanhui Liu
Youxin Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Luye Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Luye Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47071591&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2749864(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd, Nanjing Luye Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2749864T3 publication Critical patent/ES2749864T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica, que comprende: un componente activo seleccionado de risperidona, una sal de la misma, 9-hidroxi risperidona y una sal de la misma; y una mezcla polimérica que consiste en un primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena y un segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena, en la que el primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene una viscosidad intrínseca alta de 0,4-0,9 dl/g y una relación molar de lactida respecto a glicólido en un intervalo de 63:35 a 90:10 y en la que el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene una viscosidad intrínseca baja de 0,1-0,35 dl/g y una relación molar de lactida respecto a glicólido de 50:50 a 75:25; y en la que un contenido en peso del componente activo en la composición farmacéutica se encuentra dentro de un intervalo del 10 % al 60 % preferentemente del 35 % al 55 %, más preferentemente del 40 % al 50 %; un contenido en peso de la mezcla polimérica en la composición farmacéutica se encuentra dentro de un intervalo del 40 % al 90 %, preferentemente del 45 % al 65 %, más preferentemente del 50 % al 60 %; y la composición farmacéutica está presente en forma de microesferas.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada
Campo
La presente invención pertenece al área de preparaciones farmacéuticas, y más particularmente hace referencia a una composición de risperidona de microesferas de liberación controlada y de acción prolongada, a un procedimiento para la preparación de la misma y al uso de la misma.
Antecedentes
La esquizofrenia es un grave trastorno mental incapacitante. Con el desarrollo de una intensa competitividad social, el rápido ritmo de vida y los cambios en la estructura familiar, las personas enfrentan mayor presión que antes, y consecuentemente los problemas de salud mental se vuelven más y más frecuentes. La esquizofrenia es la enfermedad más común entre los trastornos mentales. De acuerdo a las estadísticas, la frecuencia de la esquizofrenia en China es de un 6,55 %o, existen más de 7,8 millones de esquizofrénicos, y la tasa global de enfermedad asciende a tanto como un 1,5 %.
Los fármacos antipsicóticos, también denominados neurolépticos, pueden controlar los síntomas mentales de la esquizofrenia de forma efectiva. Los fármacos antipsicóticos utilizados comúnmente, que aparecieron por primera vez en los años 50, tales como por ejemplo la clorpromazina o haloperidol, tienen un efecto farmacológico principal de bloquear el receptor D2 de la dopamina y son eficaces en el tratamiento de los síntomas positivos de la psicosis, pero pueden causar trastornos motores extrapiramidales, y no resultan válidos para los síntomas negativos y para el daño de la función cognitiva, estando acompañados de muchas reacciones adversas, también presentan una mayor toxicidad sobre el sistema cardiovascular y el hígado con mayores dosis de administración, y efectos secundarios significativos. Para superar estas deficiencias, desde los años 80, aparecieron nuevos fármacos antipsicóticos, cuyo efecto farmacológico principal es bloquear los receptores 5-HT2A y D2. Las ventajas de los nuevos fármacos antipsicóticos no se encuentran solamente a la hora de tratar la exacerbación aguda de los pacientes psiquiátricos, sino también en el tratamiento de los síntomas extrapiramidales y la disquinesia tardía, que presentan pocos efectos secundarios sin el uso de agentes anticolinérgicos; la tolerancia y el cumplimiento del tratamiento son buenos; los efectos terapéuticos a la hora de mejorar los síntomas positivos y negativos y la función cognitiva son sólidos, las reacciones adversas del sistema extrapiramidal (EPS) pueden ser menores o pueden no generarse, y las reacciones adversas endocrinas pueden no ser generadas por el aumento de los niveles de prolactina.
La risperidona como fármaco representativo de los nuevos fármacos antipsicóticos, fue desarrollada por Janssen Pharmaceutica en Bélgica en 1984, bajo el nombre químico de 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, presenta un buen efecto terapéutico sobre los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, y la tasa de incidencia de reacciones adversas extrapiramidales es baja. Un metabolito de la risperidona, es decir, 9-hidroxi risperidona (paliperidona) tiene efectos farmacológicos similares a los de la risperidona. La risperidona y la 9-hidroxi risperidona juntas constituyen los ingredientes activos de fármacos antipsicóticos.
Las formas de dosificación clínicas de la risperidona comúnmente utilizadas comprenden comprimidos, soluciones orales, cápsulas, y comprimidos bucodispersables, etc. Para las formas de dosificación comunes de risperidona, los fármacos habitualmente han de tomarse cada día, lo que resulta difícil para alrededor de un 75 % de los pacientes psiquiátricos. Este es además un factor muy importante que contribuye con el deterioro durante el tratamiento. Para resolver dichos problemas, los investigadores han desarrollado activamente preparaciones de liberación controlada y acción prolongada de risperidona. Por ejemplo, la patente CN 1137756 desveló una composición de risperidona de microesferas de liberación controlada, preparada utilizando material de una matriz polimérica con un peso molecular de 100.000 a 300.000. El fármaco antipsicótico de acción prolongada Risperidal Consta (Nombre chino: HENGDE), que se desarrolló en base a la tecnología en CN1137756, apareció en el mercado en agosto de 2002. El producto se prepara encapsulando risperidona en un copolímero láctico-glicólico (PLGA) con un peso molecular de 150.000, suspendido en una solución, y administrado mediante inyección intramuscular una vez cada 2 semanas, evitando de ese modo la concentración pico-valle de la administración diaria, de manera efectiva. Sin embargo, únicamente una pequeña cantidad del fármaco en la preparación se libera el primer día, seguido de un periodo de latencia de liberación del fármaco después de 3 semanas, y con la degradación de la estructura de la microesfera, la mayoría de los fármacos se liberan de la 4a a la 6a semana [Chen Qinghua, Chen Gang, y col., pharmacokinetic characteristics and clinical application of risperidone long-acting injection, Chinese Pharmacy, 2006, 15 (15):1235-1238]. Por lo tanto, mientras que el fármaco se administra a los pacientes mediante inyección en las primeras 3 semanas, los pacientes también necesitan poder contar con los comprimidos de risperidona oral para lograr efectos terapéuticos, y posteriormente el uso clínico no es conveniente y el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente es deficiente.
Chen Guoguang y col. describen una composición de microesferas de risperidona preparada utilizando PLGA (50:50, peso molecular de 30.000) con una tasa de carga del fármaco del 18%, por la cual puede mantenerse una concentración estable del fármaco en sangre in vivo durante 5- 20 días [Chen Guoguang, Tang Jun, y col., study on risperidone biodegradable microspheres, Journal of China Pharmaceutical University, 2006, 37 (6):512-515]. Sin embargo, la tasa de carga del fármaco de esta composición de microesferas es baja, y también se acompaña de una liberación repentina cuando la tasa de carga del fármaco es baja.
La memoria CN101653422 desveló una composición de microesferas de risperidona que puede producir una liberación controlada durante más de 4 semanas, y donde el periodo de latencia de liberación del fármaco se eliminó mejorando la tasa de carga del fármaco (por encima del 45 %), lo que básicamente soluciona los problemas de liberación repentina. Sin embargo, la solicitud de patente CN101653422 tan solo verifica que el nivel de laboratorio (escala 5 l) puede lograr el objeto deseado. Se ha observado por parte del solicitante de la presente invención que los cristales del fármaco se precipitaron durante la producción en escala de las microesferas de risperidona proporcionadas en la CN101653422, la estabilidad de la preparación resultó deficiente, y el comportamiento de la liberación in vivo de las microesferas cambia sustancialmente después de un almacenaje de larga duración.
Zheng-Xing Su y col. (Pharm Dev Tech 2001 16(04) 377-384) presentaron micropartículas de risperidona de liberación sostenida que consistían en una mezcla de dos o tres copolímeros de PLGA diferentes, con agentes de terminación de cadena y sin agentes de terminación de cadena.
Tal como se conoce bien, la producción industrializada a gran escala ha sido siempre el cuello de botella de la industrialización de la preparación de microesferas, y por lo tanto existe una necesidad urgente para proporcionar una formulación de microesferas de risperidona que sea estable en cuanto a la calidad y adecuada para la producción industrializada a gran escala.
Sumario
La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica de microesferas, que comprende:
un componente activo seleccionado de risperidona, una sal de la misma, 9-hidroxi risperidona y una sal de la misma; y una mezcla polimérica que consiste en un primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena y un segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena, en la que el primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene una viscosidad intrínseca alta de 0,4-0,9 dl/g y una relación molar de lactida respecto a glicólido en un intervalo de 63:35 a 90:10 y en la que el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene una viscosidad intrínseca baja de 0,1-0,35 dl/g y una relación molar de lactida respecto a glicólido de 50:50 a 75:25; y un contenido en peso del principio activo en la composición farmacéutica se encuentra dentro de un intervalo de entre un 10% a un 60%, preferentemente del 35% al 55%, más preferentemente del 40% al 50%; y un contenido en peso del ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena en la composición farmacéutica se encuentra en un intervalo entre un 40 % a un 90 %, preferentemente de un 45 % a un 65 %, más preferentemente de un 50 % a un 60 %, y la composición farmacéutica está presente en forma de microesferas. Las microesferas tal como se desvelan en la presente patente son: pequeñas partículas esféricas, o de tipo esférico, que consisten en un fármaco disuelto y (o) dispersado de manera homogénea por todo el material polimérico, con un tamaño de partícula que se encuentra en un intervalo entre 1-500 pm, y generalmente preparadas como suspensiones para su inyección.
Un copolímero lactida-glicólido también se conoce como ácido poli(láctico-co-glicólico), abreviado PLGA. Tal como se utiliza en la presente patente, el término “ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena” hace referencia a un ácido poli(láctico-co-glicólico) con un grupo terminal carboxilo, abreviado a continuación como PLGA.
Los dos copolímeros, es decir, los dos PLGA, son PLGA sin agente de terminación de cadena con una elevada viscosidad intrínseca de 0,4-0,9 dl/g, preferentemente, 0,45-0,8 dl/g, más preferentemente, 0,45-0,55 dl/g, y un PLGA sin agente de terminación de cadena con una baja viscosidad intrínseca de 0,1-0,35 dl/g, preferentemente, 0,1-0,3 dl/g, más preferentemente, 0,2-0,3 dl/g. La relación de peso del PLGA sin agente de terminación de cadena con elevada viscosidad intrínseca, con respecto al PLGA sin agente de terminación de cadena con viscosidad intrínseca baja es de (50-95):(5-50), preferentemente, (70-90):(10-30), más preferentemente, 80:20. Una relación molar de lactida con respecto a glicólido en el PLGA sin agente de terminación de cadena con elevada viscosidad intrínseca, se encuentra en un intervalo de 65:35 a 90:10, preferentemente, 75:25; y una relación molar de lactida con respecto a glicólido en el PLGA sin agente de terminación de cadena con viscosidad intrínseca baja, se encuentra en un intervalo de 50:50 a 75:25, preferentemente, 50:50.
La viscosidad intrínseca del PLGA se determina preparando una solución a aproximadamente el 0,5% (p/v) de PLGA en cloroformo, y determinando la viscosidad intrínseca del PLGA a 30 °C, utilizando un viscosímetro capilar de vidrio Cannon-Fenske.
Los dos PLGA pueden ser también un PLGA de alto peso molecular, con un peso molecular de 50.000-145.000, preferentemente, 55.000-110.000, más preferentemente, 55.000-85.000, y un PLGA de bajo peso molecular con un peso molecular de 4.000 a 45.000, preferentemente, 4.000-35.000, más preferentemente, 15.000-35.000. Una relación en peso del PLGA de alto peso molecular con respecto al PLGA de bajo peso molecular es (50-95):(5-50), preferentemente, (70-90):(10-30), más preferentemente, 80:20. Una relación molar de lactida con respecto a glicólido en el PLGA de alto peso molecular se encuentra dentro de un intervalo de 65:35 a 90:10, preferentemente, 75:25; y una relación molar de lactida con respecto a glicólido en el PLGA de bajo peso molecular se encuentra dentro de un intervalo de 50:50 a 75:25, preferentemente, 50:50. Tal como se utiliza en la presente patente, el término “peso molecular” hace referencia a “peso molecular promedio en peso”, abreviado como “peso molecular”.
Para una descripción conveniente, de aquí en adelante, la relación molar de lactida con respecto a glicólido en el PLGA y la viscosidad intrínseca del PLGA se expresan entre paréntesis después del término PLGA. Por ejemplo, “PLGA (75/25, 0,5A)" hace referencia a un copolímero lactida-glicólido con una viscosidad intrínseca de 0,5 dl/g y un grupo terminal carboxilo, en el que una relación molar de lactida con respecto a glicólido es de 75:25.
Particularmente, la relación en peso preferida del PLGA sin agente de terminación de cadena (75/25, 0.5A) de elevada viscosidad intrínseca, con respecto al PLGA sin agente de terminación de cadena (50/50, 0.25A) de baja viscosidad intrínseca, en la presente invención es de 80:20.
Específicamente, en la composición de microesferas de la presente invención, el contenido en peso preferido de risperidona es del 45 % y el contenido en peso de PLGA sin agente de terminación de cadena es del 55 %, la relación en peso de los dos PLGA es de 80:20, el peso molecular de los dos PLGA es de 55.000~85.000 y 15.000­ 35.000, la viscosidad intrínseca de los dos PLGA es de 0,45~0,55 dl/g y 0,2~0,3 dl/g, y la relación molar de lactida con respecto a glicólido en los dos PLGA es de 75:25 y 50:50, respectivamente.
Tal como se utiliza en la presente patente, una tasa de carga de fármaco hace referencia a una tasa de carga del fármaco práctica, que se calcula mediante la fórmula: tasa de carga del fármaco = [cantidad de fármaco en microesferas / (cantidad de fármaco en microesferas cantidad de polímero en microesferas)] X 100 %.
La risperidona o la 9-hidroxi risperidona en las microesferas de liberación controlada de la presente invención puede estar presenta en forma de una sal. Un ácido que forma una sal con risperidona o la 9-hidroxi risperidona comprende un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido halogenado (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; o un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hidroxiacético, ácido 2-hidroxi propiónico, ácido pamoico, ácido 2-oxo propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido 2-butenedioico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico.
Las microesferas de liberación controlada de la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, un procedimiento por emulsión-evaporación del disolvente, un procedimiento de secado por pulverización o un procedimiento de extracción con pulverización, etc.
Procedimiento por emulsión-evaporización del disolvente
La risperidona o una sal de la misma, o la 9-hidroxi risperidona o una sal de la misma y el PLGA se disuelven en un disolvente orgánico adecuado, el disolvente orgánico se inyecta en una solución acuosa preparada a partir de un polímero soluble en agua para emulsionar una dispersión, el disolvente orgánico se evapora, y el residuo se lava y se filtra para obtener microesferas. El disolvente orgánico puede seleccionarse de entre hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, cloruro de etilo, diclorometano, o tricloroetano), acetato de etilo, formiato de etilo, éter dietílico, ciclohexano, alcohol bencílico, o una combinación de los mismos. El polímero soluble en agua puede seleccionarse de entre al menos un alcohol polivinílico (PVA), carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na), pirrolidona de polivinilo (PVP), polimetacrilato de sodio y poliacrilato de sodio, o una combinación de dos o más de los mismos. La emulsión mediante dispersión puede ser realizada mediante agitación mecánica o mediante un mezclador estático.
Procedimiento de secado por pulverización
La risperidona o una sal de la misma o la 9-hidroxi risperidona o una sal de la misma y PLGA se disuelven en un disolvente orgánico adecuado y se filtra, y se utiliza un procedimiento de secado por pulverización convencional para preparar microesferas. El disolvente orgánico puede seleccionarse de entre diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, éter dietílico, acetona, alcohol bencílico, ácido acético glacial, o una combinación de los mismos.
Procedimiento de extracción con pulverización
La risperidona o una sal de la misma, o la 9-hidroxi risperidona o una sal de la misma y PLGA se disuelven en un disolvente orgánico adecuado para formar una solución, y a continuación la solución se pulveriza en un no disolvente orgánico (es decir, un disolvente orgánico en el que la risperidona o una sal de la misma, o la 9-hidroxi risperidona o una sal de la misma y PLGA no se disuelven) o agua, y se extrae el disolvente para formar las microesferas. El disolvente orgánico puede ser seleccionado de entre diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, éter dietílico, acetona, alcohol bencílico, ácido acético glacial, o una combinación de los mismos. El no disolvente orgánico puede seleccionarse de entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, éter de petróleo, alcano, parafina, o una combinación de los mismos.
La presente divulgación, además, proporciona las microesferas de risperidona para su uso en el tratamiento de la psicosis, en el que la psicosis comprende esquizofrenia aguda y esquizofrenia crónica, síntomas positivos significativos (por ejemplo, alucinaciones, delirios, trastorno mental, hostilidad, o sospecha) y síntomas negativos significativos (por ejemplo, respuesta lenta, indiferencia emocional, indiferencia social, o hipología) de otros estados psicóticos, y síntomas afectivos (por ejemplo, depresión, sentimiento de culpabilidad, o ansiedad) relacionados con la esquizofrenia, preferentemente, esquizofrenia, ansiedad, depresión, dolor de cabeza periódico, etc.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una formulación de las microesferas de risperidona para su uso en el tratamiento de la psicosis. La psicosis comprende esquizofrenia aguda y esquizofrenia crónica, síntomas positivos significativos (por ejemplo, alucinaciones, delirios, trastorno mental, hostilidad, o sospecha) y síntomas negativos significativos (por ejemplo, respuesta lenta, indiferencia emocional, indiferencia social, o hipología) de otros estados psicóticos, y síntomas afectivos (por ejemplo, depresión, sentimiento de culpabilidad, o ansiedad) relacionados con la esquizofrenia, preferentemente, esquizofrenia, ansiedad, depresión, dolor de cabeza periódico, etc.
Las microesferas de acuerdo con una realización de la presente invención pueden estar presentes en forma de un polvo estéril. El polvo estéril puede contener la composición de microesferas de risperidona y manitol, y puede prepararse mediante lavado de la composición de liberación controlada con agua para su inyección, transfiriendo la composición de liberación controlada a una placa liofilizada, añadiendo manitol y una cantidad apropiada de agua para inyección, colocando la placa liofilizada en un liofilizador para su liofilización, sometiendo el producto liofilizado a tamizado y mezclado, sub-envasado estéril, y terminación de cadena para obtener el polvo estéril. Antes de la administración del fármaco a un paciente, el polvo estéril se suspende en un disolvente estable de la dispersión. El disolvente de la dispersión se selecciona de al menos uno de entre un agente de suspensión, un regulador de pH, un agente de ajuste isoosmótico, un tensioactivo, y agua para inyección. Si el agente de suspensión puede seleccionarse de al menos uno de entre carboximetilcelulosa sódica, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, y glicerol. El agente de ajuste isoosmótico puede seleccionarse de al menos uno de entre cloruro de sodio, glucosa, manitol y glucitol. El tensioactivo es un tensioactivo no iónico, por ejemplo, series de polisorbato (por ejemplo, polisorbato 80 o polisorbato 60), o series de poloxámero (por ejemplo, poloxámero 188).
La composición de microesferas de liberación controlada de risperidona de acuerdo a un modo de realización de la presente invención, se administra habitualmente por vía parenteral, por ejemplo, por inyección intramuscular, inyección subcutánea, inyección intradérmica, inyección intraperitoneal y así sucesivamente. Para un paciente con un peso corporal de 60 kg, una dosis de administración es de 12,5-150 mg cada vez, en base a la risperidona. Es decir, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de microesferas de liberación controlada de risperidona es de 0,2-2,5 mg de risperidona/kg de peso corporal, preferentemente 0,4-1,7 mg de risperidona/kg de peso corporal.
La composición de microesferas de liberación controlada presenta las siguientes ventajas: 1) proporciona una liberación inmediata después de introducirse en el organismo, sin una fase de latencia de liberación del fármaco, en una carga tanto alta como baja del fármaco, 2) conduce a una producción en escala (escala por encima de 75 l) y sin que se precipiten cristales del fármaco durante la producción; 3) es sumamente estable, y por lo tanto el comportamiento de liberación in vivo no cambiará después de un almacenamiento de largo periodo.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1-1 es una imagen de microscopio electrónico de barrido de microesferas de risperidona de la CN101653422, en las que los cristales del fármaco se precipitan.
La Fig. 1-2 es una imagen de microscopio electrónico de barrido de las microesferas de risperidona de la realización 6, en la que no se precipitan cristales del fármaco, que indica que las microesferas de risperidona de acuerdo con una realización de la presente invención son adecuadas para una producción industrializada a gran escala.
La Fig. 2 muestra las curvas de tiempo-concentración del fármaco en sangre (preparado de acuerdo a la CN101653422) para la liberación in vivo, antes y después de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberación del fármaco in vivo de las microesferas de risperidona en CN101653422 después de ser almacenado durante 6 meses cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas divulgadas en CN101653422 no es estable.
La Fig. 3 muestra las curvas de tiempo-concentración del fármaco en sangre de la liberación in vivo de las microesferas de risperidona de la realización 1, antes y después de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberación del fármaco in vivo de las microesferas de risperidona de la realización 1, después de ser almacenado durante 6 meses, no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona, de acuerdo con una realización de la presente divulgación, es mucho más estable.
La Fig. 4 muestra las curvas de tiempo-concentración del fármaco en sangre de la liberación in vivo de las microesferas de risperidona de la realización 3, antes y después de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberación del fármaco de las microesferas de risperidona de la realización 3, después de ser almacenado durante 6 meses no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona de acuerdo con una realización de la presente divulgación es mucho más estable.
La Fig. 5 muestra las curvas de tiempo-concentración del fármaco en sangre de la liberación in vivo de las microesferas de risperidona de la realización 4, antes y después de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberación del fármaco de las microesferas de risperidona de la realización 4, después de ser almacenado durante 6 meses no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona de acuerdo con una realización de la presente divulgación es mucho más estable.
La Fig. 6 muestra las curvas de tiempo-concentración del fármaco en sangre de la liberación in vivo de las microesferas de risperidona de la realización 6, antes y después de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberación del fármaco de las microesferas de risperidona de la realización 6, después de ser almacenado durante 6 meses, no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona de acuerdo con una realización de la presente divulgación es mucho más estable.
La Fig. 7 muestra las curvas de tiempo-concentración del fármaco en sangre de la liberación in vivo de las microesferas de risperidona de la realización 7, antes y después de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberación del fármaco in vivo de las microesferas de risperidona de la realización 7, después de ser almacenado durante 6 meses no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona de acuerdo con una realización de la presente divulgación es mucho más estable.
La Fig. 8 muestra las curvas de tiempo-concentración del fármaco en sangre de la liberación in vivo de las microesferas de risperidona de la realización 9, antes y después de ser almacenado durante 6 meses, que indica que el comportamiento de liberación del fármaco in vivo de las microesferas de risperidona de la realización 9, después de ser almacenado durante 6 meses no cambia sustancialmente y la calidad de las microesferas de risperidona de acuerdo con una realización de la presente divulgación es mucho más estable.
Fig. 9 muestra las curvas de tiempo-concentración del fármaco en sangre de la liberación in vivo de las microesferas de risperidona de la realización de Ensayo 2, que indica que un fármaco puede aún ser liberado inmediatamente después de introducirse en el organismo, incluso cuando la tasa de carga del fármaco de las microesferas de risperidona, de acuerdo con una realización de la presente divulgación, es tan baja como de aproximadamente un 20 %, sin una fase de latencia de liberación.
Descripción detallada
Tal como se describe en la presente patente, diversas realizaciones están dirigidas a composiciones farmacéuticas que comprenden: un componente activo seleccionado de entre risperidona, una sal de la misma, 9-hidroxi risperidona y una sal de la misma; y una mezcla polimérica que comprende un primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena y un segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena, en la que el primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene una viscosidad intrínseca alta de 0,4-0,9 dl/g y una relación molar de lactida respecto a glicólido en un intervalo de 65:35 a 90:10 y en la que el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene una viscosidad intrínseca baja de 0,1-0,35 dl/g y una relación molar de lactida respecto a glicólido de 50:50 a 75:25; y en las que un contenido en peso del componente activo en la composición farmacéutica se encuentra dentro de un intervalo de un 10 % a un 60 %, preferentemente del 35 % al 55 %, más preferentemente del 40 % al 50 %; un contenido en peso de la mezcla polimérica en la composición farmacéutica se encuentra en un intervalo desde un 40 % a un 90 %, preferentemente del 45 % al 65 %, más preferentemente del 50 % al 60 %; y la composición farmacéutica está presente en forma de microesferas.
En la composición farmacéutica de una realización de la presente divulgación, la mezcla polimérica consiste en el primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena y el segundo ácido poli(láctico-coglicólico) sin agentes de terminación de cadena.
En la composición farmacéutica de una realización de la presente divulgación, el primer ácido poli(láctico-coglicólico) sin agente de terminación de cadena presenta una elevada viscosidad intrínseca de 0,4-0,9 dl/g, preferentemente 0,45-0,8 dl/g, más preferentemente 0,45-0,55 dl/g, y el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena tiene una baja viscosidad intrínseca de 0,1-0,35 dl/g, preferentemente 0,1-0,3 dl/g, más preferentemente 0,2-0,3 dl/g; y una relación en peso del primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena con respecto al segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena es de (50-95):(5-50), preferentemente (70-90):(10-30), más preferentemente 80:20; y una relación molar de lactida con respecto a glicólido en el primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena se encuentra en un intervalo de 65:35 a 90:10, preferentemente 75:25; y una relación molar de lactida con respecto a glicólido en el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena se encuentra en un intervalo de 50:50 a 75:25, preferentemente 50:50.
En la composición farmacéutica de otra realización de la presente divulgación, el primer ácido poli(láctico-coglicólico) sin agente de terminación de cadena presenta un peso molecular promedio en peso de 50.000-145.000, preferentemente 55.000-110.000, más preferentemente 55.000-85.000 y el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena presenta un peso molecular promedio en peso de 4.000 a 45.000, preferentemente 4.000-35.000, más preferentemente 15.000-35.000; y una relación en peso del primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena con respecto al segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena es de (50-95):(5-50), preferentemente (70-90):(10-30), más preferentemente 80:20; y una relación molar de lactida con respecto a glicólido en el primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena se encuentra en un intervalo de 65:35 a 90:10, preferentemente 75:25; y una relación molar de lactida con respecto a glicólido en el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agente de terminación de cadena se encuentra en un intervalo de 50:50 a 75:25, preferentemente 50:50.
En la composición farmacéutica de una realización preferida de la presente divulgación, el contenido en peso de risperidona es del 45 %, el contenido en peso de la mezcla polimérica es del 55 %, la relación en peso del primer PLGA sin agente de terminación de cadena con respecto al segundo PLGA sin agente de terminación de cadena es de 80:20, el peso molecular del primer PLGA sin agente de terminación de cadena es de 55.000~85.000 y el peso molecular del segundo PLGA sin agente de terminación de cadena es de 15.000~35.000, la viscosidad intrínseca del primer PLGA sin agente de terminación de cadena es de 0,45~0,55 dl/g y la viscosidad intrínseca del segundo PLGA sin agente de terminación de cadena es de 0,2~0,3 dl/g, y una relación molar de lactida con respecto a glicólido en el primer PLGA sin agente de terminación de cadena es de 75:25 y una relación molar de lactida con respecto a glicólido en el segundo PLGA sin agente de terminación de cadena es de 50:50.
En la composición farmacéutica de una realización de la presente divulgación, una sal de risperidona o 9-hidroxi risperidona se selecciona de entre una sal de ácido orgánico y una sal de ácido inorgánico; donde la sal de ácido inorgánico se selecciona de entre clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato y fosfato; y donde la sal de ácido orgánico se selecciona de entre acetato, propionato, hidroxiacetato, 2-hidroxi propionato, pamoato, 2-oxo propionato, oxalato, malonato, succinato, 2-butenodioato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato.
La presente divulgación, además, proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente para su uso en el tratamiento de la psicosis, en donde una psicosis comprende esquizofrenia aguda y esquizofrenia crónica, síntomas positivos significativos y síntomas negativos significativos de otros estados psicóticos, y síntomas afectivos relacionados con la esquizofrenia.
Otra realización de la presente divulgación proporciona una formulación de microesferas de liberación controlada para su inyección, que comprende cualquiera de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente; y las microesferas se suspenden en un disolvente de dispersión farmacéuticamente aceptable; el disolvente de dispersión se selecciona de entre un agente de suspensión, un regulador de pH, un agente de ajuste isoosmótico, un tensioactivo, agua, y suero salino fisiológico; y en donde el agente de suspensión se selecciona de entre carboximetilcelulosa sódica, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, alginato sódico, y glicerol; y en donde el agente de ajuste isoosmótico se selecciona de entre cloruro sódico, glucosa, manitol, y glucitol; y en donde el tensioactivo es un tensioactivo no iónico y se selecciona de entre series de polisorbato y series de poloxámero.
La presente divulgación se ilustrará adicionalmente mediante las siguientes realizaciones y realizaciones de ensayo, que no limitarán el alcance de la presente invención en forma alguna.
Realización 1
Se pesaron 72 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 18 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 110 g de risperidona y se disolvieron en 1000 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía 100 l de una solución de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 45,9 % y una eficacia de encapsulación del 83,5 %.
Realización 2
67,5 g de PLGA (75/25, 0,42A) con un peso molecular de 55.000, 7,5 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 75 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 75 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 40,2 % y una eficacia de encapsulación del 80,4 %.
Realización 3
56 g de PLGA (75/25, 0,90A) con un peso molecular de 125.000, 24 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 120 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 1000 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 100 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 51,5 % y una eficacia de encapsulación del 85,8 %.
Realización 4
Se pesaron 64,125 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 3,375 g de PLGA (50/50, 0,10A) con un peso molecular de 4.200 y 82,5 g de risperidona y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía 75 l de una solución de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C, mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 45,5 % y una eficacia de encapsulación del 82,7 %.
Realización 5
Se pesaron 63 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 27 g de PLGA (50/50, 0,35A) con un peso molecular de 40.000 y 60 g de risperidona y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía 75 l de una solución de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C, mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 33,1 % y una eficacia de encapsulación del 82,8 %.
Realización 6
42 g de PLGA (65/35, 0,55A) con un peso molecular de 85.000, 10,5 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 97,5 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 75 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C, mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 55,0 % y una eficacia de encapsulación del 84,6 %.
Realización 7
57,75 g de PLGA (90/10, 0,45A) con un peso molecular de 67.000, 24,75 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 67,5 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 75 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 35,8 % y una eficacia de encapsulación del 79,6 %.
Realización 8
68,25 g de PLGA (85/15, 0,71A) con un peso molecular de 110.000, 36,75 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 45 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 75 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 23,9 % y una eficacia de encapsulación del 79,7 %.
Realización 9
54 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 13,5 g de PLGA (75/25, 0,20A) con un peso molecular de 25.000 y 82,5 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 75 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a6° C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 45,3 % y una eficacia de encapsulación del 82,4 %.
Realización 10
60 g de PLGA (85/15, 0,71A) con un peso molecular de 110.000, 60 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 30 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 75 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 13,9 % y una eficacia de encapsulación del 69,5 %.
Realización 11
48 g de PLGA (75/25, 0,61A) con un peso molecular de 92.000, 12 g de PLGA (65/35, 0,12A) con un peso molecular de 5.000 y 140 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 1000 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 100 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 60,6 % y una eficacia de encapsulación del 84,3 %.
Realización 12
54 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 13,5 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 85,65 g de 9-hidroxi risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 75 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6°C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 45,9 % y una eficacia de encapsulación del 83,5 %.
Realización 13
64,8 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 16,2 g de PLGA (50/50, 0,25A) con un peso molecular de 25.000 y 192,6 g de risperidona ácido pamoico se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 75 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6°C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. No se precipitaron cristales. Las microesferas presentaron una tasa de carga del fármaco del 45,9 % y una eficacia de encapsulación del 83,5 %.
Realización 14
Las microesferas obtenidas en la realización 1 se lavaron con agua para inyección y se transfirieron a una placa liofilizada. Se añadieron 4 g de manitol y una cantidad de agua apropiada, y la placa liofilizada se colocó en un liofilizador para su liofilización. El producto liofilizado se sometió a un tamizado y mezclado, sub-envasado estéril, y terminación de cadena para obtener microesferas de liberación controlada de risperidona para inyección.
Ensayo comparativo 1: Producción en escala de las microesferas de risperidona desveladas en CN101653422 (75 l)
1) Materiales del Ensayo
Risperidona, PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000
2) Procedimiento y Resultados:
60 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000, 90 g de risperidona se pesaron y se disolvieron en 750 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 75 l de PVA (al 0,5 %) enfriada a 6 °C mediante una bomba peristáltica. Un agitador y un homogeneizador se iniciaron, y a continuación la solución transparente se emulsionó de forma homogénea a 380 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación del homogeneizador se redujo, y un disolvente orgánico se evaporó durante 3-5 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. Después de que se observaran al microscopio, se descubrieron cristales del fármaco, tal como se muestra en la Fig. 1-1.
En contraste, las microesferas obtenidas en las realizaciones 1-10 de acuerdo con la presente divulgación, cuando se observaron al microscopio, mostraron que no se precipitaron cristales del fármaco. La Fig. 1-2 es una imagen de microscopio electrónico de barrido de las microesferas de risperidona de la realización 6.
Los resultados indican que las microesferas de risperidona de acuerdo con una realización de la presente divulgación son más adecuadas para una producción industrializada a gran escala.
Ensayo comparativo 2: Ensayo de estabilidad de una realización de la presente divulgación en comparación con la CN101653422
1) Materiales del ensayo
Fármacos de ensayo:
Presente divulgación: las microesferas de risperidona obtenidas en las realizaciones 1, 3, 4, 6, 7, 9 fueron almacenadas durante 0 meses y 6 meses respectivamente.
CN101653422: las microesferas de risperidona obtenidas en la realización 3 en la CN101653422 se almacenaron durante 0 meses y 6 meses. Se pesaron 4,0 g de PLGA (75/25, 0,52A) con un peso molecular de 74.000 y 6,0 g de risperidona y se disolvieron en 50 ml de diclorometano con agitación para preparar una solución transparente. La solución transparente se añadió a un hervidor para la preparación de microesferas que contenía una solución de 5000 ml de pVa (0,5 %) enfriada a 6 °C con agitación de alta velocidad mediante una bomba peristáltica, y una dispersión emulsionada a 1000 rpm durante 1 min. A continuación, la velocidad de rotación se ajustó a 300 rpm, la velocidad de rotación de una paleta de agitación fue de 150 rpm, y cualquier disolvente se eliminó mediante evaporación durante 6 h. El residuo se filtró con un tamiz, se lavó con agua desionizada 5 veces, y se liofilizó para obtener microesferas en polvo. Las microesferas presentaron una tasa de carga de fármacos del 50,7 % y una eficacia de encapsulación del 84,5 %.
Animales de ensayo: 56 perros Beagle sanos, 4 perros en cada grupo, 28-hembras -28-machos, con un peso corporal de 9,5-10,5 kg.
Instrumentos de ensayo: un espectrómetro de masas en tándem de triple cuadrupolo API 4000 equipado con una fuente de ionización de pulverización iónica y un software de procesamiento de datos Analyst 1.4, U.S., Applied Biosystem company; cromatógrafo de cromatografía líquida de alta eficacia Agilent 1100.
2) Procedimiento y resultados
Los animales de ensayo se dividieron aleatoriamente en 2 grupos (grupo de 0 meses y grupo de 6 meses), con 4 perros en cada grupo, se administró una dosis de 1,5mg/kg (en base a la risperidona) mediante inyección intramuscular en cada Beagle, y después de la administración durante 0 h, 1 h, 3 h, 6 h, 1 d, 2 d, 3 d, 5 d, 7 d, 9 d, 11 d, 14 d, 16 d, 18 d, 21 d, 23 d, 25 d, y 28 d, se tomó una muestra de 3 ml de sangre, a través de una vena de la extremidad anterior de cada Beagle, se colocó en el tubo de centrífuga heparinizado inmediatamente, y se centrifuga durante 10 min (3600 rpm). Se separó plasma, y se almacenó en un refrigerador a -37 °C para ser medido. Se midieron las concentraciones en sangre de fármaco de risperidona y un metabolito de la misma, es decir, 9-hidroxi risperidona, en plasma respectivamente, y los resultados se muestran en la Tabla 1 y las Figs. 2-8.
Puede verse a partir de los resultados que hubo cambios sustanciales en el comportamiento de liberación del fármaco in vivo de las microesferas de risperidona desveladas en la patente CN101653422 después de ser almacenadas durante 6 meses; pero el comportamiento de liberación del fármaco in vivo de las microesferas de risperidona de acuerdo a una realización de la presente divulgación después de ser almacenadas durante 6 meses no cambia sustancialmente debido a la mejora en la estabilidad.
Tabla 1. Concentraciones del fármaco en sangre (ng/ml) en tiempos diferentes después de que las microesferas de acuerdo a una realización de la presente divulgación y la patente CN101653422, después de ser almacenadas durante 6 meses, fueran administradas mediante inyección intramuscular en cada Beagle
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0001
Ensayo Comparativo 3. Resultados de liberación de las microesferas de risperidona de la presente divulgación con diferentes tasas de carga del fármaco en los organismos de los perros, en comparación con los resultados de liberación de las microesferas de risperidona en la patente CN101653422 con diferentes tasas de carga del fármaco en los organismos de los perros
1) Materiales de ensayo
Fármacos de ensayo:
La presente divulgación: las microesferas de risperidona con tasas de carga de fármaco del 13,9 %, 23,9 %, 33,1 %, 40,2 % obtenidas en las realizaciones 2, 5, 8, 10 respectivamente.
CN101653422: microesferas de risperidona con tasas de carga de fármaco del 45,5 %, 40,3 %, 35,6 % obtenidas de acuerdo a las realizaciones 7-9 de la CN101653422, respectivamente.
Animales de ensayo: 24 perros Beagle sanos, 4 perros en cada grupo, 12-hembras -12-machos, con un peso corporal de 9,5-10,5 kg.
Instrumentos de ensayo: los mismos que los de la realización de ensayo 2.
2) Procedimiento y resultados
El procedimiento de ensayo es el mismo que en la realización de ensayo 2.
Los resultados de ensayo se mostraron en la Tabla 2 y la Fig. 9.
Los resultados muestran que, para las microesferas de risperidona en la patente CN101653422, el fármaco no puede ser liberado inmediatamente después de introducirse en un organismo cuando la tasa de carga del fármaco se encuentra por debajo del 45 %, es decir, existe una fase de latencia. En contraste, para las microesferas de risperidona según una realización de la presente divulgación, el fármaco puede ser aún liberado inmediatamente después de introducirse en un organismo, incluso cuando la tasa de carga del fármaco es tan baja como aproximadamente el 10 %, es decir, no existe fase de latencia.
Tabla 2. Concentraciones del fármaco en sangre (ng/ml) en diferentes tiempos después de que las microesferas según una realización de la presente divulgación y en la CN101653422, fueran administradas mediante inyección intramuscular en cada Beagle
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica, que comprende:
un componente activo seleccionado de risperidona, una sal de la misma, 9-hidroxi risperidona y una sal de la misma; y una mezcla polimérica que consiste en un primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena y un segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena, en la que el primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene una viscosidad intrínseca alta de 0,4-0,9 dl/g y una relación molar de lactida respecto a glicólido en un intervalo de 63:35 a 90:10 y en la que el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene una viscosidad intrínseca baja de 0,1-0,35 dl/g y una relación molar de lactida respecto a glicólido de 50:50 a 75:25; y en la que un contenido en peso del componente activo en la composición farmacéutica se encuentra dentro de un intervalo del 10% al 60% preferentemente del 35% al 55%, más preferentemente del 40% al 50%; un contenido en peso de la mezcla polimérica en la composición farmacéutica se encuentra dentro de un intervalo del 40 % al 90 %, preferentemente del 45 % al 65 %, más preferentemente del 50 % al 60 %; y la composición farmacéutica está presente en forma de microesferas.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene una viscosidad intrínseca alta de 0,45-0,8 dl/g, preferentemente de 0,45­ 0,55 dl/g y el segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene una viscosidad intrínseca baja de 0,1-0,3 dl/g, preferentemente de 0,2-0,3 dl/g.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que una relación en peso del primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena respecto al segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena es de (50-95):(5-50), preferentemente de (70-90):(10-30), más preferentemente de 80:20.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el primer ácido poli(láctico-coglicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene un peso molecular promedio en peso de 50.000-145.000, preferentemente de 55.000-110.000, más preferentemente de 55.000-85.000 y el segundo ácido poli(láctico-coglicólico) sin agentes de terminación de cadena tiene un peso molecular promedio en peso de 4.000 a 45.000, preferentemente de 4.000-35.000, más preferentemente de 15.000-35.000.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que una relación en peso del primer ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena respecto al segundo ácido poli(láctico-co-glicólico) sin agentes de terminación de cadena es de (50-95):(5-50), preferentemente de (70-90):(10-30), más preferentemente de 80:20.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el contenido en peso de risperidona es del 45 %, el contenido en peso de la mezcla polimérica es del 55 %, la relación en peso del primer PLGA sin agentes de terminación de cadena respecto al segundo PLGA sin agentes de terminación de cadena es de 80:20, el peso molecular del primer PLGA sin agentes de terminación de cadena es de 55.000~85.000 y el peso molecular del segundo PLGA sin agentes de terminación de cadena es de 15.000~35.000, la viscosidad intrínseca del primer PLGA sin agentes de terminación de cadena es de 0,45~0,55 dl/g y la viscosidad intrínseca del segundo PLGa sin agentes de terminación de cadena es de 0,2~0,3 dl/g, y una relación molar de lactida respecto a glicólido en el primer PLGA sin agentes de terminación de cadena es de 75:25 y una relación molar de lactida respecto a glicólido en el segundo PLGA sin agentes de terminación de cadena es de 50:50.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la sal de risperidona o 9-hidroxi risperidona se selecciona de una sal de ácido inorgánico y una sal de ácido orgánico; seleccionándose la sal de ácido inorgánico de clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato y fosfato; y seleccionándose la sal de ácido orgánico de acetato, propionato, hidroxiacetato, 2-hidroxi propionato, pamoato, 2-oxo propionato, oxalato, malonato, succinato, 2-butenodioato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de psicosis, en la que una psicosis comprende esquizofrenia aguda y esquizofrenia crónica, síntomas positivos significativos y síntomas negativos significativos de otros estados psicóticos, y síntomas afectivos relacionados con la esquizofrenia.
9. Una formulación de microesferas de liberación sostenida para inyección, que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
10. La formulación de microesferas de liberación sostenida para inyección de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende, además, manitol.
11. La formulación de microesferas de liberación sostenida para inyección de acuerdo con la reivindicación 9, en la que las microesferas son suspendidas en un disolvente de dispersión farmacéuticamente aceptable; el disolvente de dispersión se selecciona de un agente de suspensión, un regulador de pH, un agente de ajuste isoosmótico, un tensioactivo, agua, y suero salino fisiológico; y en la que el agente de suspensión se selecciona de carboximetilcelulosa sódica, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, alginato sódico, y glicerol; y en la que el agente de ajuste isoosmótico se selecciona de cloruro sódico, glucosa, manitol, y glucitol; y en la que el tensioactivo es un tensioactivo no iónico y se selecciona de series de polisorbato y series de poloxámero.
ES16179390T 2011-04-25 2012-04-10 Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada Active ES2749864T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110102840 2011-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2749864T3 true ES2749864T3 (es) 2020-03-24

Family

ID=47071591

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20199849T Active ES2968917T3 (es) 2011-04-25 2012-04-10 Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada
ES19176691T Active ES2855349T3 (es) 2011-04-25 2012-04-10 Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada
ES16179390T Active ES2749864T3 (es) 2011-04-25 2012-04-10 Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada
ES12777430.5T Active ES2607497T3 (es) 2011-04-25 2012-04-10 Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20199849T Active ES2968917T3 (es) 2011-04-25 2012-04-10 Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada
ES19176691T Active ES2855349T3 (es) 2011-04-25 2012-04-10 Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12777430.5T Active ES2607497T3 (es) 2011-04-25 2012-04-10 Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada

Country Status (15)

Country Link
US (5) US9446135B2 (es)
EP (4) EP3566696B1 (es)
JP (2) JP5728128B2 (es)
KR (2) KR101539313B1 (es)
CN (2) CN103338752B (es)
AU (1) AU2012248038B2 (es)
BR (1) BR112013027235B1 (es)
CA (1) CA2832663C (es)
ES (4) ES2968917T3 (es)
HK (1) HK1185560A1 (es)
HU (3) HUE052864T2 (es)
PL (4) PL3772354T3 (es)
PT (3) PT2701687T (es)
RU (1) RU2586306C2 (es)
WO (1) WO2012146052A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101539313B1 (ko) 2011-04-25 2015-07-24 산동 루예 파마슈티칼 컴파니 리미티드 리스페리돈의 서방성 미소구체 조성물
CN103990114B (zh) * 2014-05-06 2016-05-18 浙江圣兆药物科技股份有限公司 一种艾塞那肽缓释微球组合物
JP2016102093A (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 ニプロ株式会社 塩基性の求核化合物を含有するマイクロカプセルの製造方法
EP3348268A4 (en) * 2015-09-07 2019-04-10 Nipro Corporation RISPERIDO-CONTAINING MICRO-CAPSULES, METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF, AND RELEASE CONTROL PROCEDURES
CN105560192A (zh) * 2016-01-07 2016-05-11 万全万特制药江苏有限公司 一种棕榈酸帕利哌酮长效微球注射液的制备方法
WO2018015915A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Cadila Healthcare Limited A parenteral controlled release composition of an atypical antipsychotic agent
CN106390102A (zh) * 2016-11-30 2017-02-15 郑州仁宏医药科技有限公司 一种治疗精神分裂症的西药组合物
CN116270486A (zh) * 2017-01-24 2023-06-23 广州帝奇医药技术有限公司 水难溶或微溶性药物缓释组合物及其制备方法
CN106822043A (zh) * 2017-01-24 2017-06-13 广州帝奇医药技术有限公司 利培酮缓释组合物及其制备方法
CN106822042A (zh) * 2017-01-24 2017-06-13 广州帝奇医药技术有限公司 一种利培酮缓释组合物及其制备方法
CN106727589A (zh) * 2017-01-24 2017-05-31 广州帝奇医药技术有限公司 帕利哌酮及其衍生物的缓释组合物与该缓释组合物的制备方法
CN106963746A (zh) * 2017-03-17 2017-07-21 广州帝奇医药技术有限公司 一种水难溶/微溶性药物缓释组合物
CN107349175A (zh) * 2017-06-06 2017-11-17 浙江理工大学 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法
CN107213136B (zh) * 2017-06-07 2021-06-01 广州帝奇医药技术有限公司 一种长效缓释药物制剂及其制备方法
CN107049985B (zh) * 2017-06-07 2020-06-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法
CN107412188A (zh) * 2017-09-06 2017-12-01 广州中医药大学 阿塞那平微球及其制备方法和其注射剂
CN108498456B (zh) * 2018-05-16 2021-01-01 丽珠医药集团股份有限公司 一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法
CN108635339B (zh) * 2018-08-06 2021-07-06 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种利培酮植入剂及其制备方法
GR1009870B (el) * 2019-07-09 2020-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα ατυπο αντιψυχωσικο φαρμακο και μεθοδος παρασκευης αυτου
US20230098350A1 (en) * 2019-12-31 2023-03-30 Guangzhou Diqi Pharmaceuticals Co., Ltd . Tertiary amine pharmaceutical composition and industrialized batch preparation method thereof
CN115006354A (zh) * 2022-06-16 2022-09-06 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 一种利培酮-共混plga缓释微球及其制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
PT669128E (pt) * 1992-11-17 2000-06-30 Yoshitomi Pharmaceutical Micro-esfera de libertacao sustentada contendo antipsicoticos e processo para produzir a mesma
ATE288270T1 (de) 1993-11-19 2005-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroverkapselte 1,2-benzazole
US6558702B2 (en) * 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
MXPA05004927A (es) * 2002-11-06 2005-09-08 Alza Corp Formulaciones de deposito de liberacion controlada.
EP1615923A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Risperidone monohydrochloride
ES2527286T3 (es) * 2004-04-30 2015-01-22 Abraxis Bioscience, Llc Microesferas de liberación sostenida y métodos de fabricación y uso de las mismas
ATE413166T1 (de) * 2004-11-22 2008-11-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermales pflaster enthaltend einen schmelzpunktsenkenden hilfsstoff
PT1968549E (pt) 2005-12-22 2014-08-29 Novartis Ag Formulação de libertação controlada compreendendo octreotida e dois ou mais polímeros de polilactídeo-co-glicolídeo
CN101292960B (zh) * 2006-04-29 2011-02-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含利培酮的缓释微球及其制备方法
PE20090387A1 (es) 2007-05-24 2009-04-28 Novartis Ag Formulacion de pasireotida
BRPI0811319A2 (pt) * 2007-05-25 2015-02-10 Tolmar Therapeutics Inc Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento
JP5222550B2 (ja) * 2007-12-27 2013-06-26 財團法人工業技術研究院 徐放性組成物およびその製造方法
CN101653422B (zh) 2008-08-20 2013-03-20 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球、其制备方法和用途
CN101584652B (zh) 2009-06-19 2012-06-20 上海医药集团股份有限公司 利培酮缓释凝胶注射剂及其制备方法
UA111162C2 (uk) 2010-08-04 2016-04-11 Флекшен Терап'Ютікс, Інк. Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю
KR101539313B1 (ko) 2011-04-25 2015-07-24 산동 루예 파마슈티칼 컴파니 리미티드 리스페리돈의 서방성 미소구체 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20140050799A1 (en) 2014-02-20
US11110094B2 (en) 2021-09-07
CA2832663C (en) 2016-02-09
EP3566696B1 (en) 2020-10-07
US20190022098A1 (en) 2019-01-24
CN103338752A (zh) 2013-10-02
US10098882B2 (en) 2018-10-16
EP3199146A1 (en) 2017-08-02
HUE046004T2 (hu) 2020-01-28
JP6072121B2 (ja) 2017-02-01
PL2701687T3 (pl) 2017-03-31
US20170056407A1 (en) 2017-03-02
AU2012248038A1 (en) 2013-10-24
ES2968917T3 (es) 2024-05-14
PL3566696T3 (pl) 2021-04-19
EP2701687A1 (en) 2014-03-05
KR101539313B1 (ko) 2015-07-24
BR112013027235A2 (pt) 2016-12-27
JP2015143259A (ja) 2015-08-06
KR101932207B1 (ko) 2018-12-24
RU2586306C2 (ru) 2016-06-10
US20160331752A1 (en) 2016-11-17
HUE052864T2 (hu) 2021-05-28
BR112013027235B1 (pt) 2021-11-16
EP3772354B1 (en) 2023-11-01
JP2014512396A (ja) 2014-05-22
HK1185560A1 (en) 2014-02-21
CN104127385A (zh) 2014-11-05
ES2607497T3 (es) 2017-03-31
WO2012146052A1 (en) 2012-11-01
EP3199146B1 (en) 2019-07-17
ES2855349T3 (es) 2021-09-23
EP3772354C0 (en) 2023-11-01
EP3566696A1 (en) 2019-11-13
PT3566696T (pt) 2021-01-11
PL3199146T3 (pl) 2020-03-31
PL3772354T3 (pl) 2024-04-02
CA2832663A1 (en) 2012-11-01
US10406161B2 (en) 2019-09-10
PT3199146T (pt) 2019-10-25
US20190343840A1 (en) 2019-11-14
CN103338752B (zh) 2014-10-29
EP3772354A1 (en) 2021-02-10
US9446135B2 (en) 2016-09-20
EP2701687B1 (en) 2016-09-21
HUE032310T2 (hu) 2017-09-28
US9532991B2 (en) 2017-01-03
CN104127385B (zh) 2017-08-04
AU2012248038B2 (en) 2015-11-12
RU2013147949A (ru) 2015-05-27
PT2701687T (pt) 2016-12-20
KR20140026481A (ko) 2014-03-05
KR20150050598A (ko) 2015-05-08
EP2701687A4 (en) 2014-12-17
JP5728128B2 (ja) 2015-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2749864T3 (es) Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada
CN1147472C (zh) 具有组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性的苯甲酰胺制剂
ES2627531T5 (es) Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrófobo de alto punto de fusión
TW200423941A (en) Novel injectable depot formulations
JP5721635B2 (ja) 一定して高い曝露レベルを有するオクトレオチドのデポー製剤
CN104902874A (zh) 包含光学活性托伐普坦的可注射储库制剂及制造该制剂的方法
KR101139744B1 (ko) 알킬렌 디옥시벤젠 유도체 함유 경구 투여용 조성물
TWI426929B (zh) 持續性釋放之含抗生素醫藥組合物、製備法及其應用