ES2627531T5 - Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrófobo de alto punto de fusión - Google Patents

Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrófobo de alto punto de fusión Download PDF

Info

Publication number
ES2627531T5
ES2627531T5 ES12801538T ES12801538T ES2627531T5 ES 2627531 T5 ES2627531 T5 ES 2627531T5 ES 12801538 T ES12801538 T ES 12801538T ES 12801538 T ES12801538 T ES 12801538T ES 2627531 T5 ES2627531 T5 ES 2627531T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
solid dispersion
composition according
copovidone
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12801538T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2627531T3 (es
Inventor
Antonio Albano
Dipen Desai
James Dinunzio
Zenaida Go
Raman Iyer
Harpreet Sandhu
Navnit Shah
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47358159&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2627531(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of ES2627531T3 publication Critical patent/ES2627531T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2627531T5 publication Critical patent/ES2627531T5/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrófobo de alto punto de fusión Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmaceútica que comprende una dispersión sólida de un fármaco, en la que el fármaco se dispersa molecularmente en dicho polímero. En la composición, el fármaco está en forma sustancialmente amorfa. El documento WO2010/114928 divulga composiciones de dispersión sólida que comprenden el compuesto I de la presente invención, y diferentes polímeros. El documento WO2004/069138 divulga composiciones de dispersión sólida que comprenden, entre otros polímeros, PVP y compuestos que son diferentes de los compuestos I y II de acuerdo con la presente invención.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000002_0001
o un compuesto de acuerdo con la fórmula (II),
Figure imgf000002_0002
un polímero que es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona, y, opcionalmente, un tensioactivo y/o HPMC-AS.
La presente invención también se refiere a las presentes composiciones para su uso en un procedimiento para tratar o mejorar el cáncer que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de la presente invención.
Breve descripción de las figuras
Fig. 1: resultados de la prueba sin exceso de medio de disolución en 2 fases para las formulaciones 48A, 48B y 48C. Fig. 2: patrones de difracción de rayos X para la formulación 49A y 49C.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende un fármaco (como se define a continuación) y un polímero como se define en las reivindicaciones. Como se usa en el presente documento, el término "sustancialmente en forma amorfa" quiere decir que más de un 50 %, o más de un 55 %, o más de un 60 %, o más de un 65 %, o más de un 70 %, o más de un 75 %, o más de un 80 %, o más de un 85 %, o más de un 90 %, o más de un 95 % del fármaco está presente en forma amorfa.
Como se usa en el presente documento, el término "dispersión sólida" quiere decir cualquier composición sólida que tiene al menos dos componentes, por ejemplo, un fármaco y un polímero, en la que dicho fármaco se dispersa molecularmente en dicho polímero.
Como se usa en el presente documento, el término "dispersado molecularmente" se refiere a la distribución aleatoria de un fármaco con un polímero.
Como se usa en el presente documento, el término "complejo molecular sólido" se refiere a una dispersión sólida que incluye un fármaco dispersado molecularmente dentro de una matriz formada por un polímero (a continuación en el presente documento, una "matriz polimérica").
Como se usa en el presente documento, el término "inmovilizado", con referencia a la inmovilización de un fármaco dentro de una matriz polimérica, quiere decir que las moléculas de un fármaco interaccionan con las moléculas del polímero de tal modo que las moléculas del fármaco se adhieren a la matriz mencionada anteriormente y evitan su nucleación cristalina debido a la falta de movilidad. Por ejemplo, el polímero puede evitar el enlace de hidrógeno intramolecular o fuerzas de dispersión débiles entre dos o más moléculas de fármaco.
Como se usa en el presente documento, "fármaco" se refiere al compuesto I o bien al compuesto II (ambos definidos a continuación). Tanto el compuesto I como el compuesto II son inhibidores de Raf cinasa. Como tales, son útiles en el tratamiento o la mejora del cáncer.
"Compuesto I", como se usa en el presente documento, se refiere a la {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico. Este fármaco tiene la siguiente estructura.
Figure imgf000003_0001
"Compuesto II", como se usa en el presente documento, se refiere a la {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil-amida del ácido propano-1-sulfónico. Este fármaco tiene la siguiente estructura.
Figure imgf000003_0002
Los solicitantes han descubierto que la elección del polímero tiene un efecto significativo sobre el ABC y la Cmáx logrado in vivo (véase el ejemplo 8).
En un modo de realización, el polímero es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona. En un modo de realización particular, el polímero es PVP. En otro modo de realización particular, el polímero es copovidona.
La copovidona (disponible de BASF e ISP) es un copolímero hidrófilo de 1 -vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo en la proporción en masa de 6:4. La copovidona puede formar una dispersión sólida estable con el fármaco que retiene el fármaco en forma amorfa durante hasta ocho horas en el líquido fisiológico de interés, mejorando así su biodisponibilidad tras su administración. Además de lo anterior, la copovidona es un polímero no iónico que tiene una solubilidad independiente del pH en el intervalo de pH fisiológico (1,5-7,5). Como resultado, una dispersión sólida formada usando copovidona puede liberar el fármaco en todo el tubo GI, permitiendo así una absorción mejorada del fármaco.
En un modo de realización, el fármaco se dispersa molecularmente en el polímero mencionado anteriormente. En un modo de realización, la dispersión sólida es un complejo molecular sólido del compuesto I o compuesto II y dicho polímero.
En un modo de realización, el fármaco se inmoviliza dentro de una matriz formada por dicho polímero.
En un modo de realización, la composición comprende una dispersión sólida en la que el fármaco está presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 %, o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 30 % en peso de la dispersión sólida.
En un modo de realización, la dispersión sólida tiene una única temperatura de transición vítrea mayor de aproximadamente 50 °C, preferentemente por encima de 100 °C.
En un modo de realización, la composición comprende una dispersión sólida que comprende un polímero en la que el polímero está presente en una cantidad de desde aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 98,8 %, de aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 98,8 %, o de aproximadamente un 70 % a aproximadamente un 98,8 % en peso de la dispersión sólida.
En un modo de realización, la dispersión sólida se prepara usando un procedimiento de extrusión de masa fundida en caliente (véase, por ejemplo, Ghebre-Sellassie, I. y C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003). En un procedimiento de este tipo, los componentes de la dispersión sólida se mezclan y se extruden a alta temperatura.
En un modo de realización, la composición comprende el compuesto I dispersado molecularmente en copovidona. En un modo de realización, la dispersión sólida es un complejo molecular sólido del compuesto I y copovidona. En un modo de realización, el compuesto I se inmoviliza dentro de una matriz formada por copovidona.
En un modo de realización, la composición comprende una dispersión sólida en la que el compuesto I está presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 % en peso de la dispersión sólida y la copovidona está presente en una cantidad de desde aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 98,8 % en peso de la dispersión sólida.
En un modo de realización, la composición comprende una dispersión sólida en la que el compuesto I está presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 % en peso de la dispersión sólida y la copovidona está presente en una cantidad de desde aproximadamente un 60 % a aproximadamente un 98,8 % en peso de la dispersión sólida.
En un modo de realización, la dispersión sólida que comprende el compuesto I y copovidona se prepara usando un procedimiento de extrusión de masa fundida en caliente (véase, por ejemplo, Ghebre-Sellassie, I. y C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003).
En un modo de realización, la composición comprende el compuesto II dispersado molecularmente en copovidona. En un modo de realización, la dispersión sólida es un complejo molecular sólido de compuesto II y copovidona. En un modo de realización, el compuesto II se inmoviliza dentro de una matriz formada por dicha copovidona.
En un modo de realización, la composición comprende una dispersión sólida en la que el compuesto II está presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 50 % en peso de la dispersión sólida y la copovidona está presente en una cantidad de desde aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 98,8 % en peso de la dispersión sólida.
En un modo de realización, la dispersión sólida que comprende el compuesto II y copovidona se prepara usando un procedimiento de extrusión de masa fundida en caliente (véase, por ejemplo, Ghebre-Sellassie, I. y C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003).
En un modo de realización de la presente invención, la composición comprende además un potenciador de flujo. En un modo de realización particular, el potenciador de flujo es sílice coloidal (también designada en el presente documento como dióxido de silicio coloidal). El potenciador de flujo puede estar presente, por ejemplo, en la composición en una cantidad de hasta aproximadamente un 5 % en peso de la composición, o hasta aproximadamente un 3 % en peso de la composición. Los solicitantes han descubierto que las composiciones que comprenden dióxido de silicio coloidal presentan estabilidad mejorada y ABC y Cmáx mejoradas en comparación con la composición que no contenía dióxido de silicio coloidal (véase el ejemplo 6).
Las formulaciones para extrusión de masa fundida presentan las ventajas de buena biodisponibilidad y estabilidad en estado sólido. Además, existen ventajas de fabricación al usar formulaciones para extrusión de masa fundida. Es deseable desarrollar formulaciones para extrusión de masa fundida que tengan además las ventajas de una dosis menor para lograr un efecto terapéutico suficiente, densidad aparente baja, área de superficie alta, carga de fármaco potenciada con menor carga de polímero, buena solubilidad y propiedades fisicoquímicas excelentes.
Para el cumplimiento por parte del paciente, es deseable el desarrollo de una forma de dosificación de mayor concentración tal como un comprimido. Las formulaciones de dispersión sólida conocidas en la técnica requieren un uso alto de polímero lo que puede conferir efectos aglutinantes indeseables sobre los comprimidos, ralentizando así la disgregación del comprimido. Aunque se pueden añadir disgregantes, la adición de excipientes adicionales puede tener un efecto negativo sobre la compactación del comprimido. Es ventajoso desarrollar otros comprimidos de formulación de dispersión sólida con disgregación rápida y buena compactación del comprimido.
Los solicitantes han descubierto que, en modos de realización que comprenden el compuesto I como fármaco, la adición de un tensioactivo como componente de determinada dispersión sólida permite la disolución mejorada del compuesto I de una dispersión sólida. En consecuencia, un modo de realización de la presente invención es una composición que comprende una dispersión sólida que comprende el compuesto I, un polímero que es PVP o copovidona, y un tensioactivo. En un modo de realización de la presente invención, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en laurilsulfato de sodio (SLS), monoestearato de glicerol, dioctilsuccinato de sodio (DOSS), y mezclas de los mismos. En un modo de realización, el tensioactivo es SLS. En otro modo de realización, el tensioactivo es monoestearato de glicerol. Aún en otro modo de realización, el tensioactivo es DOSS. En determinados modos de realización, el tensioactivo está presente en una cantidad de hasta aproximadamente un 10 % en peso de la dispersión sólida, o hasta aproximadamente un 5 % en peso de la dispersión sólida, o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 2 % en peso de la dispersión sólida. En un modo de realización particular, la composición comprende una dispersión sólida que comprende el compuesto I, copovidona y DOSS. En un modo de realización más particular, DOSS está presente en una cantidad de desde aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 2 % en peso de la dispersión sólida.
Los solicitantes han descubierto que, en los modos de realización de la presente invención en los que el fármaco es el compuesto II y el polímero es copovidona, la adición de hidroxipropilmetilcelulosa - acetato succinato (HPMC-AS) en la dispersión sólida permite propiedades disgregantes mejoradas para la forma de dosificación resultante. Se puede usar HPMC-AS de diversas calidades, incluyendo HPm C-AS, LF; HPMC-AS, M; HPMC-AS, HF; y HPMC-AS, HG. Un modo de realización de la presente invención es una composición que comprende una dispersión sólida que comprende el compuesto II, copovidona y HPMC-AS. En otro modo de realización, la dispersión sólida comprende el compuesto II, copovidona y HPMC-AS, LF. En otro modo de realización, la dispersión sólida comprende el compuesto II, copovidona y HPMC-AS, HF. Aún en otro modo de realización, la dispersión sólida comprende el compuesto II, copovidona y HPMC-AS, HG. En dichos modos de realización, los solicitantes han descubierto que la proporción de la copovidona con respecto a HPMC-AS usada en la dispersión sólida es de importancia fundamental. En un modo de realización, la proporción es de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 50:50. En otro modo de realización, la proporción es de aproximadamente 15:85 a aproximadamente 40:60. En un modo de realización particular, la proporción es de aproximadamente 35:65. En otro modo de realización particular, la proporción es de aproximadamente 20:80.
En un modo de realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende un fármaco, un polímero que es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona, y, opcionalmente, un tensioactivo y/o HPMC-AS.
Además de lo anterior, la presente invención contempla el uso de componentes adicionales en la presente composición. Se pueden usar plastificantes, por ejemplo, PEG-400 y poloxámero (que sirve además como tensioactivo). Además, se pueden usar disgregantes, por ejemplo, glicolato sódico de almidón, Polypasdone XL, y croscarmelosa de sodio. Se pueden usar otros lubricantes tales como estearato de magnesio.
Por tanto, la presente invención también se refiere a las composiciones divulgadas en el presente documento para su uso como medicamentos, en particular como medicamentos para el tratamiento de cáncer, más específicamente melanoma.
Ejemplos
Ejemplo 1
Este ejemplo describe una formulación de la presente invención que comprende el compuesto I. El contenido de la formulación fue el siguiente.
% en peso
Compuesto I 21,5
PVP (povidona K-90) 51,6
PEG-400 12,9
Poloxámero 10
Glicolato sódico de almidón 3
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) 1
Se preparó la formulación usando el procedimiento HME (Ghebre-Sellassie, I. y C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003). Se mezclaron el compuesto I, PVP y PEG 400 y se extrudió la mezcla a 160 °C. Se molieron los extrudidos resultantes a mano. Se añadieron poloxámero, glicolato sódico de almidón y dióxido de silicio coloidal externamente al extrudido molido y se mezclaron conjuntamente hasta lograr una mezcla homogénea.
Se cargó la mezcla en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 2
Para su comparación, se preparó una formulación que contenía el compuesto I en forma cristalina estable.
Formulación cristalina estable
% en peso
Compuesto I 54,5
ProSolv® (JRS Pharma) 33
Poloxámero 10
Glicolato sódico de almidón 1
Estearato de magnesio 1
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) 0,5
Se preparó esta formulación por un procedimiento de mezcla en seco (Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 1986). Se mezclaron todos los componentes durante un tiempo adecuado y se cargó la mezcla en seco resultante en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 3
También para su comparación, se preparó además una formulación que contenía el compuesto I en forma cristalina estable disuelto en un vehículo de base lipídica (la formulación lipídica).
Formulación lipídica
% en peso
Compuesto I 10
Labrosol® (Gattefosse) 46,8
Gelucire® (Gattefosse) 21,6
Vitamina E Tocoferol glicol succinato (Vitamina E - TPGS) 21,6
Se preparó esta formulación dispersando el compuesto I con Labrosol® (Gattefosse), Gelucire® (Gattefosse) y vitamina E-TPGS en un mortero con una mano de mortero. A continuación, se cargó la suspensión lipídica resultante en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 4
Se realizó un estudio FC de dosis por vía oral individual usando las formulaciones de los ejemplos 2 y 3 y la formulación de dispersión sólida del ejemplo 1 en perros Beagle hembra usando un diseño cruzado. Se dosificaron todas las formulaciones a un nivel de dosis de 50 mg/kg.
Los solicitantes han descubierto que, cuando se administró el compuesto I como dispersión sólida (formulación del ejemplo 1), presentó una biodisponibilidad significativamente mayor en comparación con cuando se administró el compuesto I en cualquiera de las formulaciones de los ejemplos 2 o 3 en los que el compuesto I estaba en forma cristalina.
Tabla 1: Comparación de datos FC de los perros - Dispersión sólida frente a cristalina Formulación Forma del compuesto I ABC/dosis Cmáx/dosis
(ng.h/ml) (ng/ml)
Ejemplo 2 Cristalina 8-10 0,6-1
Formulación
Ejemplo 3 Cristalina 20-24 4,5-5,2
Formulación
Ejemplo 1 Amorfa 535-560 90-115
Formulación
Ejemplo 5
Se analizó la miscibilidad del compuesto I en diversos polímeros a temperatura constante.
Se mezclaron el compuesto I y el polímero para producir una mezcla que era de un 10 % en peso de compuesto I y un 90 % en peso de polímero. Se extrudió la mezcla homogénea usando una extrusora de sobremesa Haake® MiniLab. La tasa de alimentación fue constante de entre 1-2 g/min y se fijó la velocidad del husillo a 100 rpm. Se extrudieron las mezclas a dos temperaturas diferentes: 160 y 200 °C respectivamente. Se clasificaron los extrudidos como miscible, parcialmente inmiscible, inmiscible según los patrones de PXRD y observaciones visuales.
Los solicitantes han descubierto que el compuesto I tiene mayor solubilidad/miscibilidad en copovidona en comparación con otros polímeros cuando se extrude por fundido a 160 °C (tabla 2).
Tabla 2 : Estudios de miscibilidad para el compuesto I
Polímero con un 10 % de compuesto
I Miscibilidad a 160 °C Miscibilidad a 200 °C
Povidona K 30 Parcialmente inmiscible Miscible
Copovidona Miscible Miscible
Povidona K 90 Parcialmente inmiscible Miscible
Poli(ftalato-acetato de vinilo) Parcialmente inmiscible Degradación polimérica Eudragit E 100 Inmiscible Inmiscible
Hipromelosa parcialmente Inmiscible Parcialmente inmiscible Hipromelosa-AS parcialmente Inmiscible Degradación polimérica Poloxámero Inmiscible Degradación polimérica
Ejemplo 6
Se produjeron dos formulaciones, una sin y una con dióxido de silicio coloidal (ejemplos 6a y 6b, respectivamente) como sigue.
6a 6b
% en peso % en peso
Compuesto I 25 24
Povidona 60 59
Monoestearato de glicerilo 15 15
Aerosil® 200 (dióxido de silicio coloidal) 0 2
Se procesaron las formulaciones usando una extrusora a escala de laboratorio Leistriz® Micro 18 a una tasa de alimentación constante de 10-15 g/min, velocidad del husillo de 150 rpm y temperatura de procesado en el intervalo de 160-185 °C. Tras la extrusión, se molieron los extrudidos hasta un polvo fino y se cargó en la cápsula de gelatina dura con el propósito de prueba y evaluación. Ambas formulaciones mostraron la temperatura de transición vítrea en el intervalo de 110-120 °C y patrón de PXRD amorfo. Ambas formulaciones proporcionaron perfiles de liberación in vitro similares.
Se descubrió que la formulación que contenía dióxido de silicio coloidal era estable durante hasta 4 horas en condiciones normales y además tenía ABC y Cmáx mejoradas en comparación con la formulación que no contenía dióxido de silicio coloidal (véase la tabla 3).
Tabla 3: ABC y Cmáx para las formulaciones 6a y b
6a_________________ 6b_______
% carga motora 95-100 95-100
Cmáx/dosis (ng/ml/mg/kg) 135-200 342-370
ABC/dosis (ng*hora/ml/mg/kg) 700-2000 1500-3600
Ejemplo 7
La siguiente evaluación mostró que la adición de monoestearato de glicerilo mejoró la procesabilidad de la formulación (tabla 5).
Tabla 5: Formulaciones de dispersión sólida con o sin monoestearato de glicerilo
Ejemplo 7a 7b 7c
% (p/p)
Compuesto I 10 10 10
Povidona 85
Copovidona 85 90
Monoestearato de glicerilo 5 5
Procesabilidad (% carga
otora) 50-70 90 m -95 40-50
Ejemplo 8
Los solicitantes han descubierto que la elección del tensioactivo y del polímero también tiene un efecto significativo sobre ABC y Cmáx. La formulación de dispersión sólida a continuación que contenía copovidona y laurilsulfato de sodio proporcionó ABC y Cmáx mayores en comparación con la formulación de dispersión sólida que contenía povidona y monoestearato de glicerol (véase la tabla 6).
Tabla 6: ABC y Cmáx para las formulaciones 8a b y c (ingredientes en %(p/p))
Ejemplo 8a 8b 8c
Compuesto I 25 20 20
Povidona 58
Copovidona 74 78
Monoestearato de glicerilo 15 5
Laurilsulfato de sodio 1
Silicio coloidal (Aerosil 200) 2 1 1
Total (%p/p) 100 100 100
Cmáx/dosis (ng/ml/mg/kg) 342-370 500-850 600-1050
ABC/dosis (ng*hora/ml/mg/kg) 1500-3600 2780-4780 3540-7560
Ejemplos 9-11
En comparación con solubilizantes tales como SLS que también proporcionaron mayor biodisponibilidad a partir de los extrudidos de masa fundida, los comprimidos que contenían Do Ss proporcionaron una liberación mejor in vitro, lo que sugiere que DOSS funciona sorprendentemente como modificador de la liberación.
Tabla 7: Formulaciones 9, 10 y 11 (ingredientes en mg/comprimido) y disolución
Ejemplos 9 10 11
Compuesto I 200 200 200
Copovidona 584 584 576
Dióxido de silicio coloidal 8 8 8
Laurilsulfato de sodio 8
Dioctilsuccinato de sodio (DOSS) 8 16
Peso del comprimido 800 800 800 Temperatura de extrusión (°C) 160-185 160-185 160-185
Tasa de alimentación (g/min) 10-20 10-20 10-20
Velocidad del husillo (rpm) 150-200 150-200 150-200
Patrón de PXRD Amorfo Amorfo Amorfo Disolución (D60 min) ~10 % ~50 % ~50 %
Disolución (D 180) ~20 % 100 % 100 % Compresión - dureza (25 kN) ~120 N ~145 N ~140 N
Ejemplos 12 a 18
El procedimiento de adición de solubilizantes en la formulación de dispersión sólida tiene un efecto significativo sobre la tasa de disolución y la recuperación de fármaco. La adición intragranular de docusato de sodio al 85 % (dioctilsulfosuccinato de sodio que contiene un 15 % de benzoato de sodio) proporcionó mayor tasa de disolución y recuperación.
Tabla 8
Ingrediente [%p/p]
Excipientes intragranulares
Ejemplos 12 13 14 15 16 17 18
Compuesto I 20 25 15 27 20 20 20 Copovidona 76,5 71,9 81,9 70 75,4 75 75,5 Docusato de sodio al 85 % 0,1 0,4 0,1 0,4 1 2 0,5 Dióxido de silicio coloidal 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,3 0,3
Excipientes extragranulares
Dióxido de silicio coloidal 0,1 0,1 0,2 0, 1 0,2 0,1 0,2 Behenato de glicerilo 0,8 0,5 0,2 0,5 0,8 0,2 0,5 Opadry II 2,4 2 2,5 1,9 2,4 2,4 3
Ejemplo 19
Este ejemplo describe una formulación de la presente invención que comprende el compuesto I.
[mg/comprimido]
Excipientes intragranulares
Compuesto I 240,0
Copovidona1 940,0
Docusato de sodio al 85 %1,2 10,0
Dióxido de silicio coloidal1 10,0
Excipientes extragranulares
Dióxido de silicio coloidal 2,0
Behenato de glicerilo 8,0
Peso en grano 1210,0
Composición de recubrimiento
Opadry II Pink3 30,0
Peso de comprimido total 1240,0
1. Estos cuatro ingredientes fueron los componentes de la mezcla en polvo que se procesó (extrudió) a través de la extrusora Leistritz.
2. El dioctilsulfosuccinato de sodio contenía un 15 % de benzoato de sodio.
3. Sistema de recubrimiento completo
Se mezclaron el compuesto I, copovidona, docusato de sodio al 85 % y dióxido de silicio coloidal y se extrudieron usando una extrusora a escala de laboratorio Leistriz Micro 18. La tasa de alimentación fue constante de entre 10­ 15 g/min y se fijó la velocidad del husillo a 150 rpm. Se fijó la temperatura de procesado entre 160-185 °C. Se molieron los extrudidos y se añadieron componentes externos (dióxido de silicio coloidal y behenato de glicerol) y se mezclaron durante 15 min usando una mezcladora de polvo adecuada. Se comprimió la mezcla en comprimido con una dureza en el intervalo de dureza de 110 a 180 N. Se recubrieron los comprimidos con el sistema de recubrimiento completo Opadry II pink.
Ejemplo 20
Este ejemplo describe una formulación de la presente invención que comprende el compuesto II. El contenido de la formulación fue el siguiente.
% en
peso
Compuesto II 15,1
Copovidona (Kollidon 64) 20,8
HPMC-AS, LF 38,8
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) 1,8
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102) 15,0
Polyplasdone XL 5,0
Croscarmelosa de sodio (AcDiSol) 3,0
Estearato de magnesio 0,5
Se preparó la formulación usando el procedimiento HME (Ghebre-Sellassie, I. y C. Martin, Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, 2003). Se mezclaron el compuesto II, copovidona y HPMC-AS y se extrudió la mezcla a 160 °C. Se molieron los extrudidos resultantes a mano. Se añadieron dióxido de sodio coloidal, celulosa microcristalina, Polyplasdone XL, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio externamente al extrudido molido y se mezclaron conjuntamente hasta lograr una mezcla homogénea.
Ejemplos 21 a 32a
Las siguientes son composiciones adicionales que comprenden el compuesto II en las que el compuesto II está contenido en forma amorfa. Las cantidades se expresan en % en peso de la composición.
Tabla 9
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Ejemplos 32b a 47
Las siguientes son composiciones adicionales que comprenden el compuesto II en las que el compuesto II está contenido en forma amorfa. Las cantidades se expresan en % en peso de la composición. Con la excepción del ejemplo 43, se cargó cada composición en comprimidos que eran de un 75,5 % en peso de comprimido de la composición. Los comprimidos formados usando la composición de los ejemplos 36 y 41 no mostraron disgregación. Los comprimidos formados usando las composiciones del ejemplo 32b a 35, 37 a 40, 42, y 44 a 47 mostraron disgregación. Para el ejemplo 43, los comprimidos que contenían la composición en de un 60 % a un 75 % en peso no mostraron disgregación.
Tabla 10
Figure imgf000011_0002
Ejemplo 48
Este ejemplo describe formulaciones de la presente invención utilizando diferentes calidades de HPMCAS y proporciones poliméricas preparadas por extrusión de masa fundida en caliente. Las composiciones de las formulaciones se presentan en la tabla 11. Se preparó la formulación 48A mezclando en tambor el fármaco y dióxido de silicio coloidal, seguido de desaglomeración usando un molino impulsor rotatorio con un tamiz de 0,055” y mezclado final con excipientes poliméricos. Se realizó la extrusión de masa fundida usando una coextrusora rotatoria de doble husillo Leistritz 18-mm en una configuración de 20:1 con troquel de 3 mm a una temperatura de procesado de 175 °C. Se fabricaron las formulaciones 48B y 48C mezclando en tambor el fármaco y excipientes poliméricos antes de la extrusión de masa fundida. Se realizó la extrusión de masa fundida usando una extrusora de doble husillo cónica Haake Minilab mantenida a una temperatura de 175 °C.
Tabla 11 - Formulaciones extrudidas por fundido del compuesto II expresadas en porcentaje de la cantidad de extrudido total
Material Formulación Formulación Formulación 48A 48B 48C
Compuesto II 20,00 20,0 20,0 Copovidona 27,65 16,0 16,0
HPMCAS-LF 51,35 -- --
HPMCAS-MF -- 64,0 --
HPMCAS-HF -- -- 64,0
Dióxido de silicio coloidal 1,00 -- --
Después de la extrusión, se molieron todas las dispersiones, se tamizaron hasta un polvo fino que tenía un tamaño aproximadamente menor de 250 micrómetros y se sometieron a prueba para determinar su rendimiento en disolución en condiciones sin exceso de medio de disolución aplicando una prueba de disolución de 2 fases. Se monitorizaron los perfiles de disolución para cada formulación, sometida a prueba como polvo que contenía 250 mg de equivalente de compuesto II, usando una sonda de fibra óptica y montaje de disolución de 6 recipientes USP Apparatus II implementando una metodología de cambio de pH. El medio de la primera fase fue líquido gástrico simulado de pH 2 sin enzima a un volumen total de aproximadamente 500 ml. El medio de la segunda fase fue un medio FaSSIF biorrelevante a pH 6,5, obtenido añadiendo concentrado al volumen ácido de la primera fase hasta lograr un volumen total de aproximadamente 1000 ml. Los perfiles para cada formulación, presentados en la figura 1, muestran niveles mayores de fármaco en solución que las solubilidades cristalinas del compuesto II.
También se administraron las dispersiones sólidas extrudidas por fundido de la formulación A y formulación C a perros Beagle (n = 6) como una suspensión sólida oral total de 75 mg/ml en un vehículo de hidroxipropilcelulosa al 2,0 % pH 4,0 a una dosis de 75 mg de API/kg. Las medidas farmacocinéticas del compuesto II se presentan en la tabla 12.
Tabla 12 - Medidas farmacocinéticas del compuesto II a 75 mg/kg en perros Beagle.
DatospresentadoscomoValormediai^desviacióinetándar
Parámetro Formulación 48A Formulación 48C
ABC0-24 244.000 ± 165.000 352.000 ± 258.000
Cmáx 24.000 ± 9.100 39.200 ± 14.900
Ejemplo 49
Este ejemplo describe formulaciones de la presente invención utilizando proporciones de copovidona:HPMCAS-HF diferentes para incrementar la cantidad de compuesto II contenido dentro de la dispersión en un estado sustancialmente amorfo cuando se prepara por extrusión de masa fundida en caliente a 175 °C. Se presentan las composiciones en la tabla 13 junto con atributos de producto y procedimiento fundamentales. Se fabricaron las formulaciones 49A, 49B, 49C y 49D mezclando en tambor el fármaco y excipientes poliméricos antes de la extrusión de masa fundida. Se realizó la extrusión de masa fundida usando una extrusora de doble husillo cónica Haake Minilab mantenida a una temperatura de 175 °C y una velocidad del husillo de 360 rpm. Se usó el aspecto de un vidrio ámbar transparente en la salida del troquel para identificar los materiales amorfos que se confirmaron por pruebas de difracción de rayos X realizadas a muestras de polvo molido de dispersión sólida. Los patrones de difracción representativos para la formulación 49A y formulación 49C se muestran en la figura 2.
TabJa J ^ Formulación_extr^ti^a£orfu^1id^eni calien^^d^compu^stoíJiIiíatribuosi d^£rocedimienoi^ productoi Parámetro Formulación Formulación Formulación Formulación 49A 49B 49C 49D
FORMULACIÓN
Compuesto II 20,00 25,0 30,0 35,0 Copovidona 16,00 15,0 35,0 32,5
HPMCAS-HF 64,00 60,0 35,0 32,5
FABRICACIÓN
Temp. [°C] 175 175 175 175 Aspecto Vidrio transparente Opaco Vidrio transparente Opaco No sometido a No sometido a

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprende un polímero que es polivinilpirrolidona (PVP) o copovidona, un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),
Figure imgf000014_0001
o un compuesto de acuerdo con la fórmula (II),
Figure imgf000014_0002
y, opcionalmente, un tensioactivo y/o hidroxipropilmetilcelulosa-acetato succinato, en la que dicho compuesto se dispersa molecularmente en dicho polímero.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho polímero es copovidona.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que dicha dispersión sólida se prepara usando un procedimiento de extrusión de masa fundida en caliente.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un potenciador de flujo.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicho potenciador de flujo es silicona coloidal.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en la que dicho potenciador de flujo está presente en una cantidad de hasta aproximadamente un 5 % en peso de la composición.
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho polímero es copovidona y dicha dispersión sólida comprende un tensioactivo.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en laurilsulfato de sodio (SLS), monoestearato de glicerol, dioctilsuccinato de sodio (DOSS), y mezclas de los mismos.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en la que dicho tensioactivo es dioctilsuccinato de sodio.
10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que dicho tensioactivo está presente en una cantidad de hasta aproximadamente un 10 % en peso de dicha dispersión sólida.
11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I).
12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (II).
13. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (II) y dicho polímero es copovidona y dicha dispersión sólida comprende hidroxipropilmetilcelulosa - acetato succinato.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicha copovidona y dicho hidroxipropilmetilcelulosa - acetato succinato están presentes en la dispersión sólida en una proporción de desde aproximadamente 15:85 a aproximadamente 40:60, respectivamente.
15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso como medicamento.
16. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso como medicamento para el tratamiento de cáncer, en particular melanoma.
ES12801538T 2011-12-13 2012-12-10 Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrófobo de alto punto de fusión Active ES2627531T5 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161569863P 2011-12-13 2011-12-13
US201161569863P 2011-12-13
PCT/EP2012/074884 WO2013087546A1 (en) 2011-12-13 2012-12-10 Pharmaceutical composition with improved bioavailability for high melting hydrophobic compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2627531T3 ES2627531T3 (es) 2017-07-28
ES2627531T5 true ES2627531T5 (es) 2020-07-23

Family

ID=47358159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12801538T Active ES2627531T5 (es) 2011-12-13 2012-12-10 Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrófobo de alto punto de fusión

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20130172375A1 (es)
EP (1) EP2790699B2 (es)
JP (1) JP5936705B2 (es)
KR (1) KR101637793B1 (es)
CN (1) CN103998037B (es)
BR (1) BR112014010290B8 (es)
CA (1) CA2850706C (es)
DK (1) DK2790699T3 (es)
ES (1) ES2627531T5 (es)
HU (1) HUE034548T2 (es)
MX (1) MX348654B (es)
PL (1) PL2790699T5 (es)
RU (1) RU2014127142A (es)
SI (1) SI2790699T1 (es)
WO (1) WO2013087546A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
SG173178A1 (en) * 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
NZ629615A (en) 2009-11-06 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2018-10-31 Плексксикон, Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
NZ744862A (en) 2012-08-17 2019-06-28 Hoffmann La Roche Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafenib
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
EP3089736A4 (en) * 2013-12-31 2017-08-23 Ascendia Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions for poorly water-soluble compounds
ZA201500995B (en) * 2014-02-12 2015-12-23 Cipla Ltd Low dose pharmaceutical composition
UY36046A (es) * 2014-03-26 2015-10-30 Millennium Pharm Inc Formulaciones farmacéuticas, procesos para la preparación y métodos de uso
CZ2015250A3 (cs) 2015-04-14 2016-10-26 Zentiva, K.S. Amorfní formy vemurafenibu
CN105126111A (zh) * 2015-09-30 2015-12-09 清华大学 提高索拉非尼生物利用度的制剂
ES2928773T3 (es) 2017-01-17 2022-11-22 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
DK3644970T3 (da) * 2017-06-30 2022-03-14 Acrotech Biopharma Llc Nye orale formuleringer af belinostat
SG11202003003TA (en) * 2017-10-06 2020-04-29 Athenex Hk Innovative Ltd High-strength oral taxane compositions and methods
WO2021006267A1 (ja) * 2019-07-08 2021-01-14 グリーン・テック株式会社 ピラゾール誘導体の塩及びピラゾール誘導体の製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19539363A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
CA2509958A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Novartis Ag Pharmaceutical formulation
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
MX2010009043A (es) † 2008-02-28 2010-10-25 Bial Portela & Ca Sa Composicion farmaceutica para farmacos poco solubles.
US8901301B2 (en) * 2009-03-11 2014-12-02 Plexxikon Inc. Pyrrolo[2,3-]pyridine kinase inhibitors
SG173178A1 (en) * 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
ES2604105T3 (es) * 2010-03-25 2017-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formula cristalina de (r) -1 (2,2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol - 5yl) - n- (1- (2,3 - dihidroxipropil) - 6 - fluoro - 2- (1 - hydroxy-2-metilpropan-2il) -1h-indol-5il) cyclopropanecarboxamida

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014010290B1 (pt) 2022-11-01
BR112014010290B8 (pt) 2022-11-29
PL2790699T5 (pl) 2020-06-29
US20180369388A1 (en) 2018-12-27
US20130172375A1 (en) 2013-07-04
DK2790699T3 (en) 2017-06-19
WO2013087546A1 (en) 2013-06-20
BR112014010290A2 (pt) 2017-05-02
RU2014127142A (ru) 2016-02-10
EP2790699B1 (en) 2017-04-05
ES2627531T3 (es) 2017-07-28
PL2790699T3 (pl) 2017-08-31
JP2015500306A (ja) 2015-01-05
CN103998037B (zh) 2018-02-16
HUE034548T2 (en) 2018-02-28
EP2790699B2 (en) 2020-01-01
EP2790699A1 (en) 2014-10-22
KR20140096124A (ko) 2014-08-04
CA2850706A1 (en) 2013-06-20
US20200330600A1 (en) 2020-10-22
MX2014006693A (es) 2014-07-14
CA2850706C (en) 2020-05-12
KR101637793B1 (ko) 2016-07-07
CN103998037A (zh) 2014-08-20
SI2790699T1 (sl) 2017-06-30
MX348654B (es) 2017-06-21
JP5936705B2 (ja) 2016-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2627531T5 (es) Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada para un compuesto hidrófobo de alto punto de fusión
Panigrahi et al. Gelucire: A versatile polymer for modified release drug delivery system
ES2892029T3 (es) Formulaciones de enzalutamida
ES2609695T3 (es) Comprimidos de oxicodona resistentes al aplastamiento destinados a evitar el uso incorrecto involuntario y la desviación ilícita de uso
KR101434334B1 (ko) 화학 물질의 마이셀 나노입자
Vaka et al. Excipients for amorphous solid dispersions
ES2737955T3 (es) Complejos de acetato de abiraterona, proceso para la preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen
IL293779B2 (en) A pharmaceutical preparation containing stable amorphous hybrid nanoparticles of at least one protein kinase inhibitor and at least one polymeric stabilizing and matrix-forming component
US20200206139A1 (en) Compositions for the improved delivery of drugs
KR20190137920A (ko) 엔잘루타미드를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물
EP2190419A1 (en) Multi particulate matrix system containing galantamine
KR101499867B1 (ko) 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
ES2785398T3 (es) Composición farmacéutica que comprende Aripiprazol o sal del mismo
ES2691255T3 (es) Composición farmacéutica que comprende un agente antipsicótico atípico y método para la preparación de la misma
ES2882332T3 (es) Composición farmacéutica que comprende besilato de prasugrel
ES2896150T3 (es) Composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina
KR101798184B1 (ko) 약물 방출제어용 조성물
CN114222560A (zh) 介孔聚合物颗粒材料
BR102013026288B1 (pt) Composição farmacêutica com um anti-hipertensivo e um diurético
Mehuys Development of a matrix-in-cylinder system for sustained zero-order drug release