ES2609695T3 - Comprimidos de oxicodona resistentes al aplastamiento destinados a evitar el uso incorrecto involuntario y la desviación ilícita de uso - Google Patents

Abstract

Comprimidos matriciales insolubles en agua a base de oxicodona o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden liberar la oxicodona en el organismo de manera prolongada en el tiempo y que comprenden la oxicodona en el interior de una matriz de compresión, estando dicha matriz constituida por una mezcla de celulosa microcristalina y por [poli(acetato de vinilo)/polivinilpirrolidona (80:20)], comprendiendo además dicha matriz de compresión un agente que aumenta la viscosidad que permite la formación de un gel cuando se disuelve el comprimido en un mínimo de agua, caracterizados por que: - la oxicodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables representa del 10 al 50% en peso del peso total del comprimido, - dicha matriz de compresión representa del 50 al 98% en peso del peso total de dicho comprimido, ventajosamente del 85 al 95%, - dicha mezcla de celulosa microcristalina y de [poli(acetato de vinilo)/polivinilpirrolidona (80:20)] representa del 40 al 100%, ventajosamente del 50 al 90% en peso del peso total de la matriz, y - se obtienen aplicando unas fuerzas de compresión comprendidas entre 10 kN y 160 kN.

Description

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DESCRIPCION

Comprimidos de oxicodona resistentes al aplastamiento destinados a evitar el uso incorrecto involuntario y la desviacion ilfcita de uso.

La presente invencion se refiere a comprimidos matriciales insolubles que presentan una resistencia muy grande al aplastamiento.

Estos comprimidos matriciales irrompibles en condiciones habituales, no friables e insolubles en medio acuoso son particularmente interesantes como depositos de agentes psicotropicos ya que permiten reducir, incluso impedir, las utilizaciones desviadas de estos productos con fines de drogadiccion, mediante trituracion, disolucion e inyeccion o mediante trituracion e inhalacion.

La presente invencion se refiere ademas al procedimiento de obtencion de dichos comprimidos, asf como a su utilizacion para la administracion oral prolongada de principios activos y en particular de principios activos psicotropicos.

En el caso de comprimidos de agentes opiaceos de liberacion prolongada, y en particular la oxicodona, el fenomeno de uso incorrecto involuntario puede presentar varios aspectos. En primer lugar, puede tratarse del hecho de que no se respetan las condiciones de administracion. En efecto, sucede que el paciente mastica accidentalmente el comprimido destinado a tragarse. Las consecuencias de una destruccion parcial o total del comprimido cuya estructura esta destinada a ralentizar la liberacion del principio activo pueden resultar peligrosas, incluso mortales, para el paciente (pudiendo conducir la dosificacion excesiva a una sobredosis). Por ello, por ejemplo, el prospecto del medicamento Oxycontin® LP precisa que “Los comprimidos deben tragarse sin morderse”.

Por otro lado, tambien se ha observado el uso incorrecto no intencionado de medicamentos a base de oxicodona de liberacion prolongada cuando el paciente ingiere simultaneamente o de manera proxima en el tiempo el medicamento con una gran dosis de alcohol.

En efecto, se ha observado con una forma de retardo de hidromorfona que la presencia de alcohol en el estomago alteraba la capa de excipientes responsables de la liberacion prolongada del principio activo, conduciendo a la liberacion en el organismo de una cantidad importante de activo (“dose-dumping”), responsable, una vez mas, de una dosificacion excesiva peligrosa.

Por tanto, el prospecto de Oxycontin® LP menciona por ejemplo, en la lista de las contraindicaciones, que debe prohibirse la ingestion de alcohol con este medicamento. Asimismo, en los Estados Unidos, la FDA (“Food and Drug Administration”) advierte seriamente a los pacientes tratados con Oxycontin® contra la absorcion de bebidas alcoholicas durante su tratamiento (vease concretamente:

http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/Oxycontin/Oxycontin-qa.htm).

Por tanto, existe una autentica necesidad de prevenir este tipo de uso incorrecto accidental para aumentar la seguridad del paciente, al tiempo que se conserve una via de administracion simple y comoda (via oral).

Desde la aparicion en el mercado farmaceutico frances en 1990 de tratamientos de sustitucion a los farmacos opiaceos en forma de comprimidos sublinguales (Temgesic®) inicialmente acondicionados en forma inyectable, se ha constatado una amplificacion del fenomeno de desviacion de determinados principios activos psicotropicos por la poblacion de toxicomanos.

Se habla de desviacion de uso o de uso incorrecto voluntario (o incluso, segun el termino ingles, de “drug-abuse”) para calificar a la utilizacion desviada con fines de drogadiccion de determinados medicamentos, en particular de determinados agentes psicotropicos o estupefacientes, tales como los opioides o sus derivados utilizados en medicina terapeutica en el tratamiento de los dolores intensos o en el tratamiento de la adiccion a los farmacos opiaceos.

La desviacion de uso por via parenteral/pernasal de principios activos con efecto retardante normalmente destinados a la via oral permite al toxicomano experimentar inmediatamente tras la administracion los efectos psicotropicos acumulados de la dosis total de principio activo presente en la formulacion inicial.

Asf, en el caso particular de la buprenorfina, analgesico opioide inicialmente comercializado con el nombre registrado Temgesic® como tratamiento de sustitucion destinado a los toxicomanos, se estima que del 25% al 30% de los tratamientos comercializados se desvfan para un uso por via parenteral o nasal. Sucede lo mismo para la especialidad Subutex® (comprimidos de buprenorfina sublingual de alta dosificacion de Schering-Plough) utilizada oficialmente como tratamiento de sustitucion en varias decenas de miles de toxicomanos adictos a los opiaceos, para la que se estima que el 34% de los consumidores la desvfan administrandosela por via inyectable y aproximadamente el 30% por via nasal.

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Ahora bien, el fenomeno de uso incorrecto voluntario tambien se observa para especialidades destinadas al tratamiento de los dolores intensos, tales como el sulfato de morfina (Skenan®) y la oxicodona por ejemplo (Moscontin®, Oxycontin® LP) o de los dolores moderados (Neocodion®). Estas formas de liberacion prolongada contienen cantidades importantes de opioides destinadas a limitar los dolores durante periodos prolongados y la desviacion de uso provoca entonces la puesta a disposicion masiva de una cantidad elevada de derivados morffnicos.

La desviacion de uso tambien afecta a otras clases terapeuticas, en particular las benzodiazepinas (Rohypnol®) y, a menor escala, determinados tratamientos neurologicos (Artane®, medicamento contra el Parkinson).

Asf, estos tratamientos terapeuticos o de sustitucion, algunas veces accesibles con simple receta y cuya posologfa puede alcanzar una decena de comprimidos al dfa, son propensos a dos modos principales de desviacion de uso: una administracion parenteral (inyeccion) y una administracion pernasal (inhalacion).

En el caso de una desviacion de uso mediante inyeccion el comprimido o la capsula que contiene los principios activos de interes se reduce para dar un polvo fino con ayuda de todos los medios posibles a la disposicion del toxicomano, concretamente con ayuda de un mortero o de un mechero, incluso mediante simple masticacion o mordiendo el comprimido. El polvo grueso obtenido, que contiene necesariamente los excipientes inicialmente presentes en la forma galenica, puede entonces disolverse en un pequeno volumen de lfquido (algunos mililitros) algunas veces previamente calentado y/o al que se anade acido en el caso de determinados principios activos presentes en su forma basica (herofna marron, morfina basica). A continuacion puede filtrarse brevemente el lfquido, para limitar la introduccion en la sangre de partfculas gruesas, con ayuda de un filtro de cigarrillo, por ejemplo, antes de inyectarse por via intravenosa.

En este caso, el principio activo esta entonces inmediatamente disponible en la sangre, ya que ningun excipiente puede retardar ya su liberacion, proporcionando el efecto psicotropico inmediato buscado por el toxicomano.

La desviacion de uso mediante inhalacion tambien consiste en triturar la forma galenica hasta la obtencion de un polvo suficientemente fino para hacer que el principio activo sea accesible para los microvasos de la mucosa intranasal. Una vez mas, la accion de los excipientes retardantes previstos para una administracion oral es totalmente ineficaz y puede producirse el efecto psicotropico inmediato esperado.

La desviacion de uso viene acompanada ademas de numerosos riesgos sanitarios directamente vinculados con la inyeccion o la inhalacion de los excipientes y de los residuos de trituracion no purificados, poco o mal filtrados y no esteriles. En efecto, recientes estudios notifican que determinados comprimidos sometidos a desviacion se disuelven algunas veces directamente en la jeringa, despues se inyectan, sin ninguna filtracion previa, siendo esta practica directamente responsable de numerosos fallecimientos por embolia pulmonar. Ademas, la adicion de acidos en formas lfquidas no esteriles (zumo de limon) a los residuos de trituracion tambien es responsable de la transmision de patologfas bacterianas y micosicas (candidiasis).

Estas practicas aumentan de este modo los riesgos ya elevados de transmisiones virales y bacterianas y de complicaciones de tipo dermatologico (abscesos, necrosis) vinculados con la inyeccion parenteral propiamente dicha. Por otro lado, en el caso de la inyeccion de comprimidos de Subutex®, la presencia de almidon de mafz en la formula de los comprimidos es responsable de la aparicion de edemas debidos a este excipiente que, una vez inyectado, se acumula en las redes linfaticas y venosas, lo cual conlleva un hinchamiento de las extremidades inferiores.

Para limitar estos problemas, un enfoque consiste en asociar el principio activo en una misma forma galenica que un agente que puede limitar su efecto psicotropico cuando se administra la formulacion por via parenteral.

Es el caso por ejemplo de las formulaciones que combinan la metadona y la naloxona inicialmente descritas en las patentes US n° 3.966.940 y US n° 3.773.955.

Este concepto antidesviacion de uso se retomo en el caso particular de la buprenorfina. Asf, el patente EP 0 185 472 describe una formulacion oral de buprenorfina que tambien contiene una dosis eficaz de naloxona, que actua como antagonista competitivo a nivel de los receptores morffnicos. Al tener la naloxona muy poca biodisponibilidad por via oral, obstaculiza poco la accion analgesica de la buprenorfina cuando se administra el medicamento de manera convencional por via oral. En cambio, cuando se somete a la desviacion de uso por via parenteral, la naloxona esta entonces totalmente disponible e inhibe la accion analgesica de la buprenorfina. No obstante, en este tipo de asociaciones qufmicas, la formulacion galenica oral sigue pudiendo triturarse y siendo soluble en medio acuoso.

Por otro lado se describio una formulacion sublingual que asocia naltrexona y buprenorfina en la patente EP 0 319 243. Una asociacion de este tipo permite concretamente aumentar el efecto antagonista de la naltrexona con respecto a los opiaceos, al tiempo que proporciona al consumidor una sensacion analgesica no euforizante aunque se someta la composicion a la desviacion por via parenteral. Por tanto, este tipo de formulacion es poco atractiva para el toxicomano y permite frenar el fenomeno de uso incorrecto voluntario. No obstante, este enfoque

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pasa necesariamente por la administracion conjunta de dos principios activos, lo cual conlleva un aumento del coste de produccion y del precio de venta del medicamento.

Todavfa en un enfoque que combina la asociacion del opioide con un agente antagonista, la solicitud de patente US n° 2003/0143269 describe una forma galenica en la que el opioide y el antagonista estan interdispersados de tal manera que el antagonista queda “secuestrado” en un compartimento que le impide liberarse cuando el medicamento se toma de manera normal, por via oral. En cambio, en caso de intento de desviacion mediante trituracion, la alteracion de la estructura conlleva la mezcla de los dos agentes activos, conduciendo a una inhibicion del efecto psicotropico buscado.

En este enfoque, la forma galenica desempena un papel preponderante con respecto a la desviacion, no obstante, una vez mas, se necesita la asociacion qufmica de dos compuestos, lo que conlleva un procedimiento de fabricacion complejo y un coste de produccion elevado.

Por otro lado, la solicitud de patente US n° 2003/0068392 describe una forma farmaceutica en la que el agente opioide esta asociado no solamente a un antagonista, sino tambien con un agente irritante secuestrado en un compartimento cerrado. La alteracion voluntaria de la forma farmaceutica conlleva inevitablemente la liberacion del agente irritante. Esta forma necesita por tanto la asociacion de tres agentes activos, y la creacion de zonas compartimentadas, lo cual hace que su fabricacion sea compleja y mas costosa que una forma galenica simple como un comprimido.

Otras empresas han puesto a punto sistemas galenicos en los que el opioide o la sustancia propensa a la desviacion no estan asociados con un antagonista. Asf, la solicitud de patente US 2005/0281748 ensena la fabricacion de una forma farmaceutica oral en la que el agente opioide de interes se modifica de manera que se aumenta su lipofilia, formando una sal entre el principio activo y uno o varios acidos grasos.

Esta forma galenica permite la administracion prolongada del principio activo cuando este se toma por via oral, ya que las enzimas del jugo digestivo degradan progresivamente los grupos de acido graso, liberando el principio activo a medida que se degradan.

En cambio, una alteracion ffsica de la forma galenica libera micropartfculas de principio activo recubiertas con una capa insoluble que impide la liberacion inmediata del principio activo en medio acuoso. Una formulacion de este tipo necesita una transformacion qufmica del principio activo.

La solicitud de patente US n° 2003/0118641 describe una forma oral de opioide de liberacion prolongada en la que el agente activo opioide esta asociado con una matriz polimerica hidrofila y una resina cationica. Al portar la resina cargas opuestas a la del agente activo, se une a este ultimo en el interior la matriz polimerica, impidiendo su extraccion.

Un soporte galenico de este tipo hace que el compuesto activo no sea separable de los excipientes responsables de su liberacion prolongada en el organismo, ni siquiera con ayuda de los principales disolventes comercialmente disponibles (agua caliente, alcohol, vinagre, agua oxigenada, etc...).

Determinadas empresas han puesto a punto sistemas galenicos a base de geles. Asf, las empresas Pain Therapeutics Inc. y Durect utilizan un gel biodegradable administrable por via oral o parenteral constituido por un agente de alta viscosidad, el acetato-isobutirato de sacarosa (“Sucrose Acetate Iso Butyrate” o SAIB). Este gel permite una liberacion prolongada en el tiempo de un agente opioide, la oxicodona. Este tipo de gel, que es el objeto de las patentes US n° 5.747.058 y US n° 6.413.536, conserva su capacidad de liberar el principio activo de manera controlada a lo largo de periodos de 12 a 24 horas, incluso cuando las capsulas que los contienen se alteran o se someten a trituracion. El principal interes de estas formas galenicas se basa en el hecho de que la oxicodona no puede extraerse de su soporte gelificado, y tampoco puede inyectarse por via parenteral debido a la viscosidad demasiado elevada de estas formulaciones (producto Remoxy® que utiliza las tecnologfas ORADUR® y SABER® actualmente en fase III de ensayos clfnicos).

Dichos geles presentan ademas la capacidad de resistir a una extraccion de la oxicodona en presencia de alcohol o de acido, permaneciendo el principio activo atrapado en la red formada por el agente gelificante.

Estas formas galenicas que contienen geles son formulaciones complejas, que por un lado necesitan trabajar a escala industrial con lfquidos de alta viscosidad, lo cual hace que su manipulacion sea restrictiva, y por otro lado comprenden restricciones importantes desde el punto de vista del acondicionamiento (utilizacion de frascos y o de ampollas), lo cual no es el caso con los comprimidos.

Por otro lado se conoce el medio de fabricar comprimidos matriciales que presentan una dureza muy grande. Asf, la patente EP 0 974 355 describe comprimidos obtenidos mediante granulacion de una vitamina hidrosoluble en mezcla con por lo menos un aditivo de naturaleza sacarfdica en presencia de un aglutinante polimerico clasico tal como la HPMC por ejemplo. Tales comprimidos, destinados a una liberacion rapida de la vitamina hidrosoluble en el

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organismo, presentan una dureza elevada, del orden de 20 a 30 kp/cm2 (kilopondios/cm2), lo cual equivale a valores de dureza de aproximadamente 1,96 a 2,94 MPa. Aunque relativamente duros, estos comprimidos constituidos en mas del 90% por una vitamina hidrosoluble y excipientes tambien hidrosolubles (HPMC, sacaridos) se degradan rapidamente en el organismo (tiempo de disgregacion del orden de 10 a 15 minutos). Por un lado, tales comprimidos estan totalmente inadaptados para una liberacion prolongada del principio activo, pero por otro lado se disuelven facilmente en medio acuoso, lo cual hace que no sean apropiados para servir de soporte galenico para sustancias propensas a desviacion.

La patente EP 0 933 079 describe comprimidos matriciales que presentan una resistencia al aplastamiento que varfa entre aproximadamente 1 MPa (1 N/mm2) y 10 MPa. Tales comprimidos se obtienen a partir de un polvo de almidon tratado, directamente comprimible. No obstante, estos comprimidos estan destinados a la puesta a disposicion rapida de principios activos, en efecto, presentan un tiempo de disgregacion en medio acuoso relativamente corto, del orden de 6 a 7 minutos aproximadamente. Debido a su rapida disolucion en medio acuoso, estos comprimidos no son utilizables, una vez mas, para el transporte de principios activos propensos al uso incorrecto voluntario y que deben liberarse a lo largo de periodos de tiempo prolongados.

La patente EP 0 997 143 describe la fabricacion de comprimidos matriciales biconvexos de dureza muy grande (hasta 1,1 MPa, es decir aproximadamente 11 kp/cm2) y de una friabilidad inferior al 1%, obtenidos tras compresion de una matriz constituida principalmente por un agente de hidrato de carbono comprimible y disgregante (en general el manitol) y un agente aglutinante. Tales comprimidos para morder, aunque presentan una dureza muy grande en estado solido, se disuelven en medio acuoso tras un breve periodo de tiempo en la boca y liberan asf rapidamente el principio activo en el organismo.

La fabricacion de comprimidos matriciales destinados a liberar de manera retardada una sustancia activa en el organismo y que presentan por otro lado una gran dureza se ensena en la patente US n° 6.592.901. En ese documento, se obtienen comprimidos que presentan buenas caracterfsticas de compresibilidad, a base de un calidad particular de etilcelulosa (etil eter de celulosa no ionico e independiente del pH comercializado con la marca Aqualon®) con una gran sustitucion y de baja viscosidad. La resistencia al aplastamiento de los comprimidos asf obtenidos es del orden de 10 a 20 kp (kilopondios), lo cual, con respecto al tamano de los comprimidos, equivale a aproximadamente 1,4-2,8 MPa. Por otro lado, esta calidad especial de etilcelulosa es insoluble en agua, lo cual limita la difusion de los lfquidos y por tanto la liberacion del principio activo en el organismo. La liberacion del principio activo se realiza en efecto de manera lenta ya que los comprimidos obtenidos a partir de este modelo presentan un perfil de liberacion en el que se libera menos del 80% del principio activo al cabo de 24 horas.

Por otro lado se han descrito comprimidos matriciales que presentan una resistencia muy grande al aplastamiento en los trabajos de Pontier et al. (Pontier et al. Journal of European Ceramic Society, 22 (2002)). Los autores muestran concretamente que es posible obtener comprimidos matriciales muy duros a partir de excipientes minerales de la familia de los fosfatos de calcio tales como el fosfato de tricalcio o la hidroxiapatita mediante compresion directa. Asf, a partir de un polvo de fosfato de tricalcio previamente granulado y despues comprimido a fuerzas de compresion del orden de 300 MPa, es posible obtener comprimidos cuya resistencia al aplastamiento (“tensile strength”) puede alcanzar 6,5 MPa. No obstante, este artfculo no aporta ninguna informacion sobre la capacidad de tales comprimidos a liberar de manera prolongada en el tiempo uno o varios principios activos, ni sobre la capacidad de tales estructuras galenicas a permanecer intactas en medio acuoso.

Los trabajos de tesis de C. Pontier (“Les phosphates de calcium apatitiques en compression. De la chimie aux qualites d'usage” Tesis de la Universidad de Paris XI, presentada el 25 de septiembre de 2001) muestran que es posible obtener tras compresion comprimidos matriciales a base de fosfatos de calcio (concretamente hidroxiapatita y fosfato de calcio tribasico) que presentan una resistencia muy buena al aplastamiento que puede llegar hasta 7 MPa.

Dichos comprimidos tienen ademas la capacidad de liberar teofilina en medio acuoso a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (el 60% de principio activo liberado en 8 horas) mediante difusion progresiva a traves de los poros de la matriz. No obstante, este artfculo no permite concluir en cuanto a las capacidades de tales comprimidos a permanecer intactos en medio acuoso y por tanto resistir a la desviacion de uso mediante trituracion en medio lfquido.

La solicitud de patente US n° 2005/0031546 se refiere a una forma galenica que evita la desviacion de uso para drogadiccion y que comprende uno o varios principios activos susceptible(s) de conducir al desarrollo de una toxicomania y por lo menos un polfmero sintetico o natural que presenta necesariamente una fuerza de ruptura de por lo menos 500 N. El unico polfmero especfficamente descrito es el poli(oxido de etileno) de un peso molecular de 7.000.000 eventualmente asociado a una goma xantana. Estos comprimidos pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende una etapa de compresion precedida por una etapa de exposicion al calor, concomitante con una etapa de exposicion al calor o seguida por una etapa de exposicion al calor. Por tanto, la etapa de exposicion al calor es necesaria para la obtencion de la dureza deseada. Esta etapa, aunque sea breve, por un lado no puede aplicarse a los principios activos sensibles al calor y, por otro lado, necesita la utilizacion de unos aparatos particulares y un sobrecoste energetico que contribuyen a aumentar el coste del procedimiento.

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Por tanto, existe una necesidad real para la puesta a punto de una forma farmaceutica que permita la administracion protegida de oxicodona de manera prolongada en el tiempo, es decir que presente una estructura galenica que haga diffcil, incluso imposible, tanto su trituracion como su disolucion, pero que ademas impida la extraccion y la separacion de la oxicodona de los agentes responsables de la liberacion prolongada. Por otro lado, esta forma farmaceutica debe fabricarse mediante un procedimiento de fabricacion extremadamente sencillo, rapido y poco costoso.

El solicitante ha descubierto, de manera sorprendente, una nueva formulacion galenica oral solida preparada de manera sencilla en forma de comprimidos matriciales de liberacion prolongada, a la vez insolubles y ultraduros. Tales comprimidos permiten evitar los fenomenos de uso incorrecto involuntario y reducir, incluso eliminar, el fenomeno de desviacion de uso o de uso incorrecto voluntario.

Ademas, invencion tiene por objeto comprimidos matriciales insolubles en agua que pueden liberar oxicodona en el organismo de manera prolongada en el tiempo, preferiblemente durante periodos superiores a 12 horas y mas preferiblemente superiores a 20 horas, que comprenden oxicodona dispersada en el interior una matriz de compresion, estando dicha matriz constituida por al menos un excipiente seleccionado de entre el grupo que comprende los polfmeros retardantes independientes del pH e insolubles en agua, los excipientes minerales y sus mezclas, eligiendose la cantidad de dicho excipiente y las condiciones de compresion de manera que dichos comprimidos presenten una resistencia al aplastamiento de por lo menos 4 MPa, ventajosamente de por lo menos 6 MPa.

De manera ventajosa, las condiciones de compresion no implican necesariamente una etapa de calentamiento de la mezcla para compresion o herramientas de compresion antes de, o durante la etapa de compresion propiamente dicha.

De una manera preferida, los comprimidos segun la invencion se utilizan para la realizacion de formas farmaceuticas que pueden liberar la oxicodona que contienen a lo largo de un periodo de 24 horas, haciendo posible una administracion de la oxicodona en una unica toma al dfa (formulacion “once-a-day”).

En el contexto de la presente invencion, los terminos uso incorrecto voluntario, desviacion de uso o “drug-abuse” se emplean para designar cualquier alteracion intencionada de las formas galenicas. En particular, la nocion de uso incorrecto voluntario se refiere a la reduccion a forma de polvo de comprimidos y despues la inhalacion de esos polvos o su disolucion en una pequena cantidad de lfquido con vistas a una inyeccion parenteral.

Se habla de comprimido matricial para designar un comprimido cuya estructura interna es homogenea e identica desde el centro hacia la periferia del comprimido. Por tanto, los comprimidos de la presente invencion estan compuestos por una mezcla homogenea de oxicodona en forma de polvo, o por granulos y por una matriz de compresion a base de por lo menos un excipiente seleccionado de entre el grupo que comprende los polfmeros retardantes independientes del pH e insolubles en agua, los excipientes minerales y sus mezclas.

En el contexto de la presente invencion, se hablara de matriz de compresion para designar el conjunto de los excipientes que participan en la cohesion del comprimido. Dicha matriz de compresion es a la vez insoluble en agua, y presenta una determinada permeabilidad (matriz hidrofila) o una red porosa (matriz inerte) responsable de la liberacion progresiva del principio activo, que no varfa en funcion de las condiciones de pH del medio.

El termino “mezcla para compresion” se emplea en la presente solicitud para designar el conjunto de los constituyentes del comprimido (la oxicodona, granulada o no, y los constituyentes de la matriz de compresion) antes de su compresion en forma de comprimido.

En la presente solicitud se empleara a la vez la nocion de resistencia al aplastamiento y la nocion de dureza para caracterizar los comprimidos. La dureza caracteriza la fuerza de ruptura del comprimido durante un ensayo de ruptura diametral. Se coloca un comprimido redondo entre dos mordazas, una fija, la otra movil. La dureza corresponde a la fuerza aplicada por la mordaza movil y que provoca la ruptura del comprimido en dos partes aproximadamente iguales. Se expresa en Newton (N) o kiloNewton (kN) (vease la Farmacopea europea: ref.: 01/2005:20908).

La resistencia al aplastamiento se deduce de la medida de dureza: es un parametro que tiene en cuenta la superficie del comprimido expuesta a la fuerza, y corresponde a una fuerza de resistencia con respecto a la unidad de superficie que se expresara en Pascal (Pa) o MegaPascal (MPa), correspondiendo 1 MPa a 1 Newton por mm2. La resistencia al aplastamiento es un parametro particularmente interesante para comparar el comportamiento de comprimidos de superficies diferentes ya que permite desprenderse del parametro de dimension del comprimido. Su formula de calculo es la siguiente (de “Determination of tablet strength by the diametral-compression test”. Fell, J.T.; Newton, J.M. J. Pharm. Sci., 59 (5): 688-691 (1970)):

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Rd =

2 xF nxDxh

donde Rd es la ruptura diametral del comprimido (en MPa)

F es la dureza del comprimido (en N)

D es el diametro del comprimido (en mm)

H es el grosor del comprimido (en mm).

En la presente solicitud se hablara de polfmeros “de retardo” para designar los polfmeros utilizados de manera habitual en la industria farmaceutica para retardar la liberacion de un principio activo en su medio de disolucion. En la presente solicitud, los polfmeros retardantes empleados son insolubles en agua, lo cual significa que la liberacion del principio activo en el medio circundante se realiza exclusivamente segun un fenomeno de difusion simple, sin que haya erosion o degradacion progresiva del polfmero. En efecto, estos polfmeros presentan con respecto al medio circundante una determinada permeabilidad, responsable de la difusion progresiva del principio activo fuera de la matriz polimerica. Asf, cuanto menor es la permeabilidad del polfmero, mas se retarda la difusion del principio activo.

En el contexto de la presente invencion se hablara de polfmeros independientes del pH para designar polfmeros que pueden formar una red o una matriz permeable y cuya permeabilidad no se ve influida por el pH del medio circundante.

En el contexto de la presente invencion se hablara de sales farmaceuticamente aceptables de oxicodona para designar las sales que son farmaceuticamente equivalentes a la base, concretamente el sulfato de oxicodona, el clorhidrato de oxicodona, el trifluoracetato de oxicodona, el clorhidrato tiosemicarbazona de oxicodona, el

pentafluoropropionato de oxicodona, la oxicodona-p-nitrofenilhidrazona, la oxicodona-o-metiloxina, la oxicodona- tiosemicarbazona, la oxicodona-semicarbazona, la oxicodona-fenilhidrazona, la oxicodona-hidrazona, el bromhidrato de oxicodona, el mucato de oxicodona, el metilbromuro de oxicodona, el oleato de oxicodona, el n-oxido de

oxicodona, el acetato de oxicodona, el fosfato dibasico de oxicodona, oxicodona, el fosfato monobasico de

oxicodona, las sales inorganicas u organicas de oxicodona, la acetato trihidratado de oxicodona, el bis(heptafluorobutirato) de oxicodona, el bis(metilcarbamato) de oxicodona, el (bis-pentafluoropropionato) de oxicodona, el bis(piridina-3-carboxilato) de oxicodona, el bis(trifluoroacetato) de oxicodona, el bitartrato de

oxicodona, el clorhidrato de oxicodona y el sulfato pentahidratado de oxicodona.

Los comprimidos de la invencion son comprimidos de muy alta dureza (a continuacion denominados “comprimidos ultraduros”). Presentan una estructura que hace que su trituracion no sea concebible mediante tecnicas domesticas y que su disolucion en un medio acuoso, incluso acidificado, sea practicamente imposible.

Esta dureza extrema tambien viene acompanada por una friabilidad nula o casi nula lo cual constituye un soporte galenico de eleccion para la oxicodona propensa a la desviacion de uso. Esta friabilidad nula o practicamente nula hace que los comprimidos sean practicamente irrompibles mediante tecnicas clasicas o domesticas (cuchara, mortero, mechero...).

Los comprimidos segun la invencion tambien son practicamente insolubles en medio acuoso, incluso a pH bajo (pH <3). Estas caracterfsticas los hacen diffcilmente administrables por via parenteral.

Los comprimidos segun la invencion son ademas insolubles en medio alcoholico, lo cual permite su administracion incluso en caso de ingestion de alcohol y evita el uso incorrecto accidental.

Los comprimidos segun la invencion permiten ademas, a pesar de su estructura externa extremadamente dura y resistente, una liberacion prolongada en el tiempo de la oxicodona contenida en dicha matriz. Los comprimidos segun la invencion permiten asf una liberacion de la oxicodona en el organismo cuya duracion es superior a 8 horas, preferiblemente superior a 12 horas, aun mas preferiblemente superior a 20 horas.

Ventajosamente, los comprimidos segun la invencion se emplean para la realizacion de formas farmaceuticas que contienen oxicodona y que pueden administrarse una unica vez al dfa (forma denominada “once-a-day”).

Finalmente, la estructura matricial del comprimido segun la invencion, constituida por una mezcla de excipientes con efecto retardante conocidos y aprobados para un uso por via oral y por granulos que contienen el principio activo, es extremadamente sencilla, lo cual hace que su fabricacion industrial sea facil, ya que una simple etapa de compresion de la mezcla permite su realizacion, sin que sea necesario calentar las herramientas de compresion y/o la mezcla para compresion antes de, o durante la etapa de compresion propiamente dicha.

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40

45

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55

60

65

De una manera ventajosa, la matriz de compresion de los comprimidos segun la invencion representara del 50 al 98% en peso del peso total de los comprimidos, aun mas ventajosamente, del 85 al 95% en peso del peso total de dichos comprimidos.

Los excipientes utilizados solos o en mezcla en la constitucion de la matriz de los comprimidos segun la invencion son de naturaleza organica; se trata de la mezcla de celulosa microcristalina y de [poli(acetato de vinilo) / polivinilpirrolidona (80:20) (comercializado con el nombre comercial Kollidon SR®)].

La presente memoria describe comprimidos en los que los excipientes de la matriz de compresion tambien pueden ser de naturaleza mineral; pertenecen entonces al grupo que comprende los fosfatos de calcio (en particular los fosfatos de dicalcio o de tricalcio), los silicatos de aluminio y de silicio y los carbonatos de magnesio. Tambien se describen comprimidos cuya matriz de compresion esta constituida por una mezcla de varios de los excipientes mencionados anteriormente. Puede tratarse de la mezcla de polfmeros organicos tales como la celulosa microcristalina y de derivados vinflicos en proporciones variables, o de una mezcla de polfmero organico + derivado mineral tal como por ejemplo una mezcla silicato de calcio y de silicio + celulosa microcristalina en proporciones variables.

Los excipientes presentes en la matriz de compresion de los comprimidos segun la presente invencion representan ventajosamente entre el 40 y el 100% en peso del peso total de dicha matriz, ventajosamente del 50 al 90% en peso del peso total de la matriz.

Segun un modo de realizacion ventajoso de la invencion, la matriz de compresion esta constituida por una mezcla (1:1) de dos polfmeros, ventajosamente esta constituida por una mezcla (1:1) de celulosa microcristalina y de la mezcla [poli(acetato de vinilo)/polivinilpirrolidona en proporcion 80:20 (comercializados con el nombre comercial Kollidon SR®)]. Ventajosamente estos dos polfmeros representan cada uno una proporcion en peso del orden del 40% del peso total de dicha matriz de compresion.

La matriz de compresion puede contener ventajosamente, ademas de los excipientes de la matriz de compresion, uno o varios excipientes destinados a favorecer el desarrollo del proceso de compresion tales como agentes antiadhesion tales como la sflice coloidal, el talco, el estearato de magnesio, el polietilenglicol (PEG) o el estearato de calcio, o bien a mejorar la cohesion de los comprimidos durante la compresion, tales como los agentes aglutinantes utilizados de manera clasica con esta funcion, en particular los almidones, los derivados celulosicos, o

bien agentes de carga, o bien lubricantes, o bien plastificantes, o bien agentes de relleno, o bien edulcorantes, o

bien colorantes.

Cuando estan presentes, estos excipientes se utilizan de manera clasica a razon del 0,1 al 10% en peso del peso total de la matriz de compresion, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso.

Dicha matriz de compresion comprende la sustancia (b) y puede comprender ademas una de las sustancias (a), (c) a (f) o su mezcla:

- (a) una sustancia que irrita las vfas nasal y/o farfngea,

- (b) un agente que aumenta la viscosidad y que permite la formacion de un gel cuando se disuelve el

comprimido en un mfnimo de agua,

- (c) un antagonista de la oxicodona,

- (d) una sustancia emetica,

- (e) un colorante como agente aversivo

- (f) una sustancia de sabor amargo.

La antagonista (c) se elegira ventajosamente del grupo que comprende la naloxona, la naltrexona, el nalmefeno, el Nalid, la nalmexona, la nalorfina y la nalufina, estando cada uno de estos diferentes compuestos o bien en una forma farmaceuticamente aceptable, en particular en forma de base, de sal o bien en forma solvatada. Estos antagonistas estan presentes a dosis utilizadas de manera clasica, concretamente a razon de 0,1 a 100 mg por comprimido.

En un modo ventajoso de realizacion de la invencion, dicho agente antagonista es la naloxona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Los comprimidos segun la invencion son por tanto particularmente interesantes como depositos de oxicodona, principio activo propenso a la desviacion de uso y que debe ser objeto de una liberacion en el organismo de una duracion superior a 8 horas, preferiblemente superior a 12 horas, aun mas preferiblemente superior a 20 horas.

5

10

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65

La oxicodona comprendida en los comprimidos segun la invencion puede estar presente en cualquier forma conocida por el experto en la materia, concretamente en forma de polvo, de cristales o de granulos.

De una manera preferible, los comprimidos segun la invencion se utilizan para la realizacion de formas farmaceuticas administrables en una unica toma al dfa (forma “once-a-day”).

La oxicodona contenida en los comprimidos segun la invencion puede representar entre el 5 y el 70% en peso del peso total del comprimido. Ventajosamente la oxicodona representa del 10 al 50% en peso del peso total del comprimido. Puede introducirse directamente en la mezcla para compresion, montarse sobre soportes (obtencion de microgranulos) o granularse por via humeda o seca (obtencion de granulos).

Cuando esta presente en forma de microgranulos, estos microgranulos pueden obtenerse de manera clasica mediante deposicion (montaje) de la oxicodona en la superficie de soportes farmaceuticamente neutros, tales como microesferas prefabricadas a base de celulosa o de una mezcla de azucar y de almidon y comercializadas con el termino “neutral core” o “sugar spheres” o incluso granulos de otros excipientes, como la lactosa por ejemplo.

El procedimiento de deposicion (montaje) del principio activo se realiza de manera clasica y lo conoce el experto en la materia. Asf, la deposicion (montaje) puede realizarse mediante pulverizacion de una disolucion o suspension de oxicodona en la superficie del soporte neutro o la pulverizacion de la oxicodona en polvo en la superficie del soporte previamente humidificado con ayuda de una disolucion de agente aglutinante.

Los granulos de oxicodona tambien pueden obtenerse mediante granulacion por via seca o por via humeda, generalmente en presencia de por lo menos un agente aglutinante y de un lfquido de humectacion dado el caso, segun tecnicas, una vez mas, bien conocidas por el experto en la materia.

Los granulos asf obtenidos se mezclan con los excipientes de la matriz de compresion y despues se comprime la mezcla.

La dureza excepcional de los comprimidos segun la invencion puede obtenerse sin que sea necesario someter la mezcla para compresion (matriz de compresion y oxicodona) y/o las herramientas de compresion (prensa) a una etapa de calentamiento previamente a, o durante la compresion.

Ventajosamente, los granulos presentan un diametro que permite la obtencion de un buen rendimiento de compresion, es decir, comprendido generalmente entre 100 y 600 pm.

Segun otro modo de realizacion de la invencion, y cuando su granulometrfa lo permite, la oxicodona se mezcla directamente con los excipientes que constituyen la matriz de compresion y despues se comprime directamente la mezcla.

Finalmente, otro modo posible de realizacion de la invencion consiste en mezclar la oxicodona con el o los excipientes de la matriz de compresion, despues en granular esta mezcla por via seca o humeda con el fin de obtener granulos directamente comprimibles.

Los comprimidos segun la invencion pueden ser de cualquier forma y tamano que permita obtener comprimidos de dureza elevada. Ventajosamente, la superficie total del comprimido es inferior a 150 mm2.

La presente invencion esta por tanto adaptada a la fabricacion tanto de comprimidos con pequenas dosis de principio activo como de comprimidos con grandes dosis.

Segun un modo particular de la invencion, los comprimidos pueden recubrirse con pelfcula con ayuda de un recubrimiento externo que el experto en la materia sabra adaptar en funcion de las necesidades y de la funcion atribuida a este recubrimiento.

Asf, el recubrimiento externo puede aplicarse con fines de proteccion del principio activo, cuando se trata de un principio activo labil sensible a los pH bajos del medio gastrico, por ejemplo, entonces se hablara de recubrimiento gastrorresistente.

Por otro lado, el recubrimiento externo puede aplicarse para ralentizar adicionalmente la difusion del principio activo a traves de la matriz. Podra utilizarse para ello diferentes calidades de etilcelulosa o de polfmeros metacrflicos bien conocidos por el experto en la materia.

Finalmente, el recubrimiento externo puede utilizarse para modificar el aspecto estetico (textura, color) y/o la palatabilidad (sensacion en la boca) del comprimido para el paciente. En particular, podran utilizarse ventajosamente excipientes tales como derivados celulosicos o derivados acrflicos bien conocidos por el experto en la materia para enmascarar el sabor del principio activo si es necesario.

5

10

15

20

25

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65

Por tanto, un recubrimiento de este tipo puede estar constituido por una mezcla de uno o varios excipientes conocidos por el experto en la materia de naturaleza diferente, utilizados solos o en mezcla para las diferentes funciones indicadas anteriormente.

El o los excipientes utilizados para el recubrimiento se aplican de manera conocida por el experto en la materia en cantidad necesaria para obtener la o las funciones buscadas.

Estos excipientes pueden aplicarse a la superficie del comprimido de manera clasica mediante pulverizacion de una disolucion o suspension del agente de recubrimiento en un disolvente, en turbina perforada o en lecho fluidizado por ejemplo.

La presente invencion se refiere ademas al procedimiento de fabricacion de los comprimidos segun la invencion. Este procedimiento comprende las etapas siguientes:

- mezclar la oxicodona con el o los excipientes de la matriz de compresion,

- eventualmente granular y

- comprimir dicha mezcla en condiciones elegidas de manera que dicho comprimido presenta una resistencia al aplastamiento de por lo menos 4 MPa, ventajosamente de por lo menos 6 MPa,

- eventualmente recubrir del comprimido.

Cuando el polfmero de recubrimiento del comprimido es un polfmero retardante, los comprimidos recubiertos segun la invencion pueden someterse ventajosamente a una fase de maduracion de dicho polfmero de recubrimiento con el fin de garantizar su estabilidad ffsica y qufmica. Esta etapa se realiza en condiciones de temperatura controlada, inferior a la temperatura de fusion del principio activo durante un tiempo controlado que depende del polfmero de recubrimiento y que puede estar comprendido entre 1 minuto y varios meses, para una tasa de humedad relativa del 50 al 99%. Esta etapa puede realizarse en estufa o en turbina.

El principio activo puede mezclarse directamente en la matriz de compresion o mezclarse en forma de granulos o de microgranulos preparados previamente. Esta etapa de granulacion mejora la uniformidad del contenido de los comprimidos fabricados. Se realiza de manera preferible en via humeda (acuosa u organica) para los granulos o mediante deposicion (montaje) del principio activo en disolucion o en suspension sobre soportes neutros para los microgranulos.

La compresion se realiza en una maquina de compresion rotatoria con estacion de precompresion. Los parametros de compresion deben elegirse para permitir generar comprimidos de dureza adaptada a la presente invencion. No obstante, no es necesario someter la mezcla para compresion o las herramientas de compresion a ninguna etapa de calentamiento antes de, y/o durante la compresion con el objetivo de alcanzar la dureza excepcional observada con los comprimidos segun la invencion. Las fuerzas de compresion aplicadas estan comprendidas entre 10 kN y 160 kN, ventajosamente entre 30 kN y 80 kN. Se eligen para ser compatibles con el material de los punzones y para poder utilizarse a cadencias industriales, al tiempo que permite obtener comprimidos cuya resistencia a la ruptura es superior a 4 MPa, y preferiblemente superior a 6 MPa.

Los ejemplos 1 a 10 y las figuras 1 a 14 a continuacion tienen el objetivo de ilustrar la invencion y no de limitar el alcance.

La figura 1 representa el perfil de disolucion en medio de tampon fosfato a pH 6,8 (fosfato de monopotasio / fosfato de disodio) de comprimidos de HCl de oxicodona a 40 mg sin recubrimiento de pelfcula, obtenidos segun el ejemplo 1.

La figura 2 representa el perfil de disolucion en medio de tampon fosfato a pH 6,8 (fosfato de monopotasio / fosfato de disodio) de comprimidos de HCl de oxicodona a 40 mg sin recubrimiento de pelfcula, obtenidos segun el ejemplo 2.

La figura 3 representa el perfil de disolucion a pH 6,8 de comprimidos segun el ejemplo 2, con recubrimiento de pelfcula con una capa de etilcelulosa EC30 D y que se ha sometido a una etapa de maduracion en las condiciones del ejemplo 3.

La figura 4 representa los perfiles de disolucion comparativos de comprimidos matriciales de oxicodona en un medio de HCl 0,1 N desprovisto de etanol y en un medio de HCl 0,1 N que comprende el 40% de etanol tal como se miden segun el ejemplo 4.

La figura 5 ilustra los perfiles de disolucion de comprimidos matriciales de oxicodona en dos medios de disolucion de pH diferentes (1,2 y 6,8) segun el modo operatorio descrito en el ejemplo 4.

5

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30

35

40

45

50

La figura 6 ilustra los perfiles de disolucion a lo largo de 24 horas de comprimidos de oxicodona con dosis de 40 mg tras un periodo de almacenamiento en blister de alu/alu en condiciones de estabilidad acelerada de 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses en las condiciones del ejemplo 4.

La figura 7 ilustra los perfiles de disolucion a lo largo de 24 horas de comprimidos de oxicodona con dosis de 20 mg tras un periodo de almacenamiento en botellas de HDPE con un deshidratante en condiciones de estabilidad acelerada de 1 mes, 2 meses y 3 meses.

La figura 8 representa los perfiles en plasma de oxicodona tras la administracion unica de comprimidos de oxicodona con dosis de 40 mg y de comprimidos de oxicodona del producto de referencia Oxycontin®, con dosis de 40 mg segun el ejemplo 4.

La figura 9 ilustra el perfil de disolucion a lo largo de 24 horas de comprimidos no recubiertos ultraduros de oxicodona y de naloxona a pH 6,8 preparados segun el ejemplo 5.

La figura 10 ilustra los perfiles de disolucion a lo largo de 10 horas de comprimidos no recubiertos ultraduros de oxicodona con dosis de 20 mg a pH 6,8.

La figura 11 ilustra los perfiles de disolucion observados de comprimidos (“QD”) y de comprimidos del producto de referencia Oxycontin® (ref.) a pH 6,8, para comprimidos enteros, cortados en dos o triturados (“en trozos”).

Ejemplo 1: Fabricacion de comprimidos a base de granulos obtenidos mediante granulacion de HCl de oxicodona y de HPMC al 4,87% y de una matriz de compresion constituida por una mezcla (1:1) de dos excipientes [celulosa microcristalina y (PVA/povidona 80:20)]

1. Preparacion de los comprimidos

1.1. Preparacion de los granulos de oxicodona

Los granulos se obtienen mediante granulacion en humedo del principio activo (HCl de oxicodona, n.° de lote DV000165; Mc Farlan Smith, Inglaterra) y de hidroxipropilmetilcelulosa (HpMC calidad Pharmacoat® 606, Brenntag) que desempena el papel de aglutinante. La granulacion se realiza en lecho fluidizado (GCPG-1, Wurster, Glatt, Alemania) mediante proyeccion en modo “bottom-spray” de una disolucion del aglutinante (HPMC) sobre el principio activo en forma de polvo.

Se introduce la oxicodona en la cuba del lecho fluidizado y se pone en sustentacion. Se pulveriza la disolucion de aglutinante sobre el polvo que se aglomera para formar los granulos. Se elimina progresivamente el agua mediante evaporacion y despues tras una etapa final de secado. La etapa final de secado en estufa (16 horas a 60°C) se realiza para obtener un contenido en agua final aceptable (inferior al 6%).

Las proporciones de HPMC y de oxicodona se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Numero de lote de los granulos

XOXY4979

Componentes

Porcentaje [%1 Peso en gramos/lote

HCl de oxicodona

95,13 500,0

HPMC (Pharmacoat® 606)

4,87 25,6

Agua purificada

-- 336,9

Total (seco)

100,0 525,6

Los parametros del procedimiento de granulacion se presentan en la tabla 2; la fase 1 corresponde a la pulverizacion de los primeros 175 g de disolucion, la fase 2 corresponde a la pulverizacion de los 185 g restantes:

Tabla 2

Numero de lote de granulos

XOXY4979

Etapa

1 2

Temperatura en la entrada (°C)

40 45

Temperatura en la salida (°C)

23-29 24-27

Temperatura del producto (°C)

21-28 25-27

Presion de pulverizacion (bar)

1,0 1,2

Velocidad de pulverizacion (g/min)

10,0 6,0

Etapa de secado (estufa)

16 horas a 60°C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Los granulos obtenidos tras la etapa en lecho fluidizado presentan las caracterfsticas mencionadas en la tabla 3.

Tabla 3

Numero del lote

Tamano medio de las partfculas pm) Densidad aparente g/ml Tiempo de flujo (s/100 g) Humedad relativa (%)

XOXY4979 (HPMC al 4,87%)

108,7 0,450 6 3,47

1.2. Preparacion de la matriz de compresion

Se realiza una premezcla de celulosa microcristalina (Avicel® PH102, FMC) y sflice precipitada (Syloid® 244, Keyser & Mc Kay) en un mezclador cubico (AR 401, Erweka) durante 2 min a 40 rpm. Se anade la mezcla de poli(acetato de vinilo)/povidona (80:20) (Kollidon® SR, BASF) y los granulos de oxicodona preparados tal como se describio en la etapa 1.1 a la premezcla y se realiza la homogeneizacion en el mezclador cubico durante 15 minutos a 40 rpm. Finalmente se anade el lubricante (Estearato de magnesio, Quimdis), destinado a limitar la adhesion y las fricciones en compresion, a la mezcla anterior segun los parametros de mezcla: 5 minutos a 40 rpm.

La cantidad de granulos de oxicodona utilizados se determina de manera que se fabriquen comprimidos con dosis de 40 mg de oxicodona.

Las proporciones de cada uno de los excipientes se resumen en la tabla 4.

Tabla 4

Numero del lote

XCOX5009

Componentes

Porcentaje [%l Peso (mg/comprimido)

Granulos de oxicodona (lote XOXY4979)

19,83 44,62

Kollidon® SR

39,74 89,40

Avicel® PH102

39,73 89,40

Syloid® 244

0,20 0,45

Estearato de magnesio

0,50 1,13

Total

100,00 225,00

1.3. Compresion

Se realiza la etapa de compresion de la mezcla final obtenida en la etapa anterior en una prensa de compresion (PR-12), Sviac) con una fuerza de compresion de 35 kN con punzones oblongos de 11 mm x 5 mm. Se realiza la compresion de manera convencional sin que ni la mezcla para compresion, ni las herramientas de compresion, se sometan a una etapa de calentamiento antes de, o durante la etapa de compresion propiamente dicha.

Las caracterfsticas de los comprimidos obtenidos se resumen en la tabla 5. Los valores medios corresponden a la media calculada para 20 comprimidos.

Tabla 5

Numero de lote de los comprimidos

XCOX5009

Peso (mg)

225

Forma

oblonga

Dimension (mm)

11 x 5

Grosor (mm)

4,15

Dureza (N)

381

Resistencia al aplastamiento (MPa)

6

Friabilidad (%)

0,0

Los comprimidos obtenidos segun el ejemplo 1 presentan una resistencia muy grande al aplastamiento igual a 6 MPa y una friabilidad nula, sin que haya sido necesario calentar los constituyentes de la matriz o la prensa de compresion antes de, o durante la compresion.

1.4. Perfil de disolucion de los comprimidos obtenidos segun el ejemplo 1

Los comprimidos obtenidos segun el ejemplo 1 presentan caracterfsticas de dureza y de friabilidad que hacen que sean practicamente irrompibles y por tanto hacen de ellos excelentes candidatos para un soporte galenico que permite limitar su desviacion de uso mediante trituracion.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ademas, el solicitante ha demostrado que estos comprimidos son practicamente insolubles en medio acuoso, incluso acido: al final de los ensayos de disolucion (a lo largo de 24 h) los comprimidos permanecen intactos en el fondo del recipiente de disolucion, tanto en medio tamponado a pH 6,8 como en medio acido a pH 1,2.

2. Metodo de disolucion

Se realiza la medicion de la disolucion de los comprimidos obtenidos segun el ejemplo 1 en 900 ml de tampon fosfato a pH 6,8 (fosfato de monopotasio / fosfato de disodio) tamponado a pH 6,8, segun el metodo de la paleta giratoria con una velocidad de rotacion de las palas de 100 rpm (“type II paddle apparatus” segun la farmacopea de los Estados Unidos USP 24).

Se analiza el medio de disolucion de manera continua mediante cromatograffa (HPLC) con deteccion por UV. Para cada muestra se realiza la medicion en por lo menos tres cubas.

Los resultados de las pruebas de disolucion se resumen en la figura 1.

Asf, de manera sorprendente, se observa que los comprimidos, aunque son insolubles, tienen no obstante la capacidad de liberar el principio activo que contienen de manera prolongada, es decir, durante periodos superiores a 8 horas, preferiblemente superiores a 12 horas, aun mas preferiblemente superiores a 20 horas.

Tales comprimidos son por tanto particularmente interesantes para la realizacion de formas farmaceuticas de tipo “Once-A-Day”, es decir que solo necesitan una toma al dfa.

Ejemplo 2: Fabricacion de comprimidos a base de granulos obtenidos mediante granulacion de oxicodona y de HPMC al 6,46% y de una matriz de compresion constituida por una mezcla (1:1) de dos excipientes (celulosa microcristalina y PVA/povidona 80:20)

En este ejemplo, el solicitante intentaba conocer la influencia de la cantidad de aglutinante utilizado durante la etapa de granulacion sobre el perfil de disolucion de los comprimidos.

La etapa de granulacion es identica a la descrita para la realizacion de los comprimidos segun el ejemplo 1, con la diferencia de que la cantidad de aglutinante (HPMC, Pharmacoat® 606) es esta vez del 6,46% en peso del peso total de los granulos. La composicion de estos granulos se resume en la tabla 6.

Tabla 6

Numero de lote de los comprimidos

XOXY5103

Componentes

Porcentaje [%1 Peso (g/lote)

HCl de oxicodona

93,54 590,5

HPMC (Pharmacoat® 606)

6,46 40,8

Agua purificada

-- 483,9

Total (seco)

100,0 631,3

A continuacion se realizan las etapas de mezcla y de compresion exactamente segun los mismos parametros que en el ejemplo 1 segun la misma formula cualitativa y cuantitativa.

Las caracterfsticas de los comprimidos obtenidos segun el ejemplo 2 se resumen en la tabla 7. Los valores medios corresponden a la media calculada para 10 o 20 comprimidos.

Tabla 7

Numero de lote de los comprimidos

XCOX5111

Peso (mg)

227,0

Forma

Oblonga

Dimension (mm)

11 x 5

Grosor (mm)

4,2

Dureza (Newtons)

397

Resistencia al aplastamiento (MPa)

6

Friabilidad (%)

0,0

Los comprimidos obtenidos segun el ejemplo 2 presentan una resistencia muy grande al aplastamiento igual a 6 MPa y una friabilidad nula. No fue necesaria ninguna etapa de calentamiento antes de, o durante la compresion para la obtencion de comprimidos con una dureza de este tipo.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

A continuacion se determina el perfil de disolucion de estos comprimidos tal como se describio en el ejemplo 1. Este perfil se representa en la figura 2.

La cantidad de aglutinante utilizada tiene poca influencia sobre la cinetica de liberacion que se prolonga a lo largo de 24 h.

Ejemplo 3: Comprimidos obtenidos segun el ejemplo 2 con recubrimiento de pelfcula con ayuda de un recubrimiento externo de Aquacoat® ECD - 30 (etilcelulosa)

En este ejemplo, se evaluo la influencia de un recubrimiento externo aplicado sobre comprimidos de oxicodona obtenidos segun el ejemplo 2. Una vez mas, no se realizo ninguna etapa de la mezcla para compresion o de las herramientas de compresion antes de, o durante la compresion propiamente dicha.

1. Preparacion de los comprimidos

1.1. Recubrimiento inferior

Previamente al recubrimiento mediante el polfmero propiamente dicho, se realiza una etapa de recubrimiento inferior sobre los comprimidos del ejemplo 2.

Esta capa inferior esta destinada a mejorar el estado de superficie de los comprimidos. Esta constituida por una mezcla de HPMC (Pharmacoat® 603), de un agente antiespumante (simeticona, Dow Corning), de un lubricante (talco micronizado, Luzenac (Univar)) y de un agente antiestatico (Syloid 244, Keyser & McKay) de tal manera que la HPMC representa una ganancia en peso del 3% con respecto al peso total de los comprimidos desnudos. Las proporciones de cada uno de los excipientes se presentan en la tabla 8.

Tabla 8

Numero de lote de los comprimidos

XCOX5112.1

Componentes

Porcentaje [%1 Peso / turbina (g) Peso (mg/comprimido)

Comprimidos XCOX5111

95,96 1000,0 227,00

HPMC (603)

2,88 30,0 6,81

Simeticona (peso seco)

0,01 0,1 0,02

Talco

0,86 9,0 2,03

Syloid® 244

0,29 3,0 0,69

Agua purificada**

N/A 308,5 N/A

Total (seco)

100,00 1042,07 234,5

**Nota: el agua se elimina durante el procedimiento; N/A: No aplicable

Este recubrimiento inferior se realiza de manera clasica en turbina perforada (Trislot). Los parametros del procedimiento de montaje se resumen en la tabla 9.

Tabla 9

Numero del lote de los comprimidos

XOXY5112.1

Temperatura en la entrada (°C)

38

Temp. en la salida (°C)

32

Velocidad de rotacion de la turbina (rpm)

15

Caudal de aire (m3/h)

150

Presion de pulverizacion (MPa)

072

Caudal de pulverizacion (g/min)

2,0-2,6

1 Confirmar la conversion; 1,2 bar = 0,12 MPa (1 bar = 100.000 Pa)

1.2. Recubrimiento

El recubrimiento propiamente dicho de los comprimidos previamente recubiertos con recubrimiento inferior tambien se realiza en turbina perforada (Trislot).

Se realiza el recubrimiento a partir de una dispersion acuosa de etilcelulosa (Aquacoat® ECD-30, FMC) con una proporcion de etilcelulosa que representa el 2,87% en peso del peso total de los comprimidos recubiertos. La proporcion de los diferentes excipientes se presenta en la tabla 10. Una vez mas, no se realiza ninguna etapa

5

10

15

20

25

30

35

40

especffica de calentamiento de los comprimidos antes de, o durante, la aplicacion del recubrimiento inferior o del recubrimiento propiamente dicho.

Tabla 10

Numero de lotes de los comprimidos

XCOX5112.2

Componentes

Porcentaje [%] peso / turbina (g)

Comprimidos del lote XCOX5112.1

95,75 1042,09

Aquacoat® ECD-30 (seco)

2,87 31,24

Sebacato de dibutilo

0,69 7,51

Talco

0,52 5,66

Syloid® 244

0,17 1,85

Agua purificada**

N/A 185,04

Total (seco)

100,00 1088,35

**Nota: el agua se elimina durante el procedimiento; N/A: No aplicable

Los parametros del procedimiento de montaje se reproducen en la tabla 11.

Tabla 11

Numero de lote de los comprimidos

XCOX5112.2

Temperatura de entrada (°C)

40

Temperatura de salida (°C)

34

Velocidad de rotacion de la turbina (rpm)

15

Caudal de aire (m3/h)

140

Presion de pulverizacion (MPa)

0,12

Caudal de pulverizacion (g/min)

1,5-2,0

Etapa de maduracion

XCOX4976.2

Temperatura de entrada (°C)

75

Temperatura de salida (°C)

65

Temperatura del producto (°C)

60

Velocidad de rotacion de la turbina (rpm)

3

Caudal de aire (m3/h)

140

Tiempo (horas)

24

1.3. Etapa de maduracion

Se realiza en la turbina perforada tras el recubrimiento, durante 24 horas a 60°C, para permitir la estabilizacion de la pelfcula de recubrimiento.

Se someten los comprimidos a una etapa de maduracion prolongada (3 meses) a 40°C y al 75% de humedad con el fin de que su dureza aumente de manera que se impida su trituracion mediante tecnicas clasicas (con un mechero o una cuchara) pero tambien mediante tecnicas menos clasicas pero mas eficaces (con ayuda de un mortero, de unos alicates o de un martillo, por ejemplo).

Los comprimidos asf endurecidos tienen una dureza superior a 500 N, lo cual equivale a una resistencia al aplastamiento superior a 7,4 MPa. En estas condiciones, la liberacion del principio activo se mantiene con mas del 90% de principio activo liberado a las 24 h tal como se representa en la figura 3.

Ejemplo 4: Comprimidos recubiertos de oxicodona resistentes al alcohol e independientes del pH

Se preparan comprimidos recubiertos de oxicodona de liberacion retardada, con dosis de 40 mg (lote tecnico n.° XCOX5111).

Como en el ejemplo 1, en primer lugar se granula la oxicodona en lecho de aire fluidizado (GPCG1) en presencia de agua y de un agente aglutinante (HPMC 606).

4.1. Preparacion de los comprimidos

4.1.1. Preparacion de la matriz de compresion

Se realiza una premezcla de celulosa microcristalina (Avicel® PH102, FMC) y sflice precipitada (Syloid® 244, Keyser & Mc Kay) en mezclador cubico (AR 401, Erweka) durante 2 min a 40 rpm. Se anaden la mezcla poli(acetato de

5

10

15

20

25

30

35

40

vinilo)/povidona (80:20) (Kollidon® SR, BASF) y los granulos de oxicodona a la premezcla anterior y se realiza la homogeneizacion en un el mezclador cubico durante 15 minutos a 40 rpm. Finalmente se anade el lubricante (Estearato de magnesio, Quimdis), destinado a limitar la adhesion y las fricciones en compresion, a la mezcla anterior segun los parametros de mezcla: 3 minutos a 40 rpm.

Se determina la cantidad de granulos utilizados de manera que se fabrican comprimidos con dosis de 40 mg de oxicodona.

Las proporciones de cada uno de los excipientes se resumen en la tabla 12 a continuacion.

Tabla 12

Numero del lote

XCOX5111

Componentes

Funcion Porcentaje [%1 Peso (mg/comprimido)

Granulos de HCl de oxicodona

Activo granule 20,25 45,56

Kollidon® SR

Agente retardante 39,53 88,93

Avicel® PH102

Agente retardante 39,53 88,93

Syloid® 244

Agente de flujo 0,20 0,45

Estearato de magnesio

Lubricante 0,50 1,13

Total

100,00 225,00

4.1.2. Compresion

Se realiza la etapa de compresion de la mezcla final obtenida en la etapa anterior en una prensa de compresion (PR-12, Sviac) con una fuerza de compresion de 35 kN con punzones oblongos cuyas dimensiones se presentan en la siguiente tabla.

Se realiza la compresion de manera convencional sin que ni la mezcla para compresion, ni las herramientas de compresion, se sometan a una etapa de calentamiento antes de, o durante la etapa de compresion propiamente dicha.

Los comprimidos con dosis de 40 mg de oxicodona procedentes de esta etapa presentan las siguientes caracterfsticas que se agrupan en la tabla 13:

Tabla 13

Numero de lote de los comprimidos

XCOX5111

Peso (mg)

225

Dimension (mm)

11 x 5

Forma

oblonga

Grosor (mm)

4,2

Superficie (mm2)

55

Dureza (N)

350

Resistencia al aplastamiento (MPa)

5,2

Friabilidad (%)

0,0

Por tanto, se constata que los comprimidos presentan una resistencia muy grande al aplastamiento, superior a 5 MPa.

Se realizan otros comprimidos con dosis de 20, 40 y 80 mg segun un procedimiento diferente: se preparan los granulos de oxicodona en un granulador de alto cizallamiento. Se realiza la mezcla para compresion tal como se describio en los ejemplos 1 y 2. Se fabrican los comprimidos en una maquina de compresion rotatoria SVIAC PR12, con punzones oblongos de dimensiones diferentes segun las dosificaciones que van a fabricarse, con una fuerza de compresion del orden de 10 a 15 kN.

Sus caracterfsticas ffsicas se presentan en la tabla 14 a continuacion:

Tabla 14

Dosis

Peso del comprimido Dimensiones L x l x e Dureza (resistencia al aplastamiento)

20 mg

175 mg 11,0 x 5,0 x 3,8 mm 300 N (4,9 MPa)

40 mg

225 mg 11,0 x 5,0 x 4,2 mm 350 N (5,2 MPa)

80 mg

325 mg 13,0 x 6,0 x 4,5 mm 400 N (5,6 MPa)

5

10

15

20

25

30

35

40

Todos los comprimidos asf fabricados presentan una excelente resistencia al aplastamiento, que es superior a 6 MPa independientemente de su tamano, aunque en ningun momento del procedimiento haya sido necesario calentar los constituyentes de los comprimidos o las herramientas de compresion para aumentar su dureza y resistencia.

Los comprimidos “desnudos” con dosis de 40 mg procedentes de la etapa de compresion se recubren a continuacion con un recubrimiento destinado a ralentizar su perfil de liberacion en el organismo.

4.1.3. Recubrimiento

El recubrimiento de los comprimidos se realiza en una turbina perforada (Trislot).

El recubrimiento se realiza a partir de una dispersion acuosa de etilcelulosa (Aquacoat® ECD-30, FMC) con una proporcion de etilcelulosa que representa el 2,87% en peso del peso total de los comprimidos recubiertos.

Se realiza una etapa de maduracion de la pelfcula de recubrimiento en estufa a 60°C durante 24 h.

La proporcion de los diferentes excipientes y la formula general de los comprimidos recubiertos asf obtenidos se presentan en la tabla 15 a continuacion.

Tabla 15

Numero de lote

XCOX5112

Porcentaje mg/comprimido

Oxicodona (DV000165)

17,40 42,98

HPMC 606

1,20 2,97

Kollidon SR®

36,32 89,73

Avicel PH102

36,32 89,73

Estearato de magnesio

0,46 1,13

HPMC 603

2,76 6,81

Simeticona al 30% (vs)

0,01 0,02

Aquacoat ECD-30 (vs)

2,87 7,08

DBS

0,69 1,70

Talco micronizado

1,35 3,34

Syloid 244FP

0,63 1,57

Total

100 247,06

Tambien se recubren otros comprimidos desnudos con dosis de 20, 40, 80 y 160 mg segun el procedimiento describe anteriormente.

Sus caracterfsticas ffsicas observadas tras el recubrimiento se presentan en la tabla 16 a continuacion:

Tabla 16

Dosis

Peso del comprimido Dimensiones L x l x e Dureza (resistencia al aplastamiento)

20 mg

175 mg 11 x 5 x 3,8 mm 440 N(7,3 MPa)

40 mg

225 mg 11 x 5 x 4,2 mm 500 N(7,4 MPa)

80 mg

325 mg 13 x 6 x 4,5 mm 570 N(6,5 MPa)

160 mg

575 mg 15 x 7 x 5,8 mm 800 N(6,3 MPa)

Todos los comprimidos asf fabricados presentan una excelente resistencia al aplastamiento, que es superior a 6 MPa independientemente de su tamano.

2. Curvas de disolucion en presencia o no de alcohol en el medio de disolucion

Se someten a prueba los comprimidos de 40 mg recubiertos preparados segun el ejemplo 4.3 en disolucion en dos condiciones:

a) En medio de HCl 0,1 N sin etanol

b) En medio de HCl 0,1 N con el 40% de etanol

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Las condiciones de disolucion son las siguientes: Metodo de la paleta giratoria, velocidad de rotacion de las palas: 100 rpm, volumen del medio: 900 ml, 1 comprimido por recipiente. Se valora la oxicodona mediante espectrofotometrfa UV a 225 nm.

Los resultados de las pruebas de disolucion se representan en la figura 4.

Se constata que, a pesar de la presencia de alcohol en el medio de disolucion, los comprimidos conservan un perfil de disolucion retardado.

3. Curvas de disolucion en funcion del pH

Tambien se someten a prueba comprimidos con dosis de 40 mg, fabricados tal como se describio anteriormente en este ejemplo, desde el punto de vista de su independencia con respecto al pH, es decir con respecto a su capacidad para conservar un perfil de liberacion constante independientemente del valor del pH del medio de disolucion.

Se pusieron en practica dos condiciones experimentales:

Medio de disolucion a pH 6,8

Medio de disolucion a pH 1,2

Los perfiles de disolucion obtenidos se representan en la figura 5.

Se constata que, independientemente de la acidez del medio de disolucion, los comprimidos segun la invencion conservan un perfil de liberacion retardado constante.

Por tanto, puede considerarse que estos comprimidos son independientes del pH, lo que les confiere una ventaja particular en la medida en que pueden utilizarse como vectores para cualquier tipo de principio activo que deba ser objeto de una liberacion prolongada.

4.3. Estudios de estabilidad

4.3.1. Estabilidad en almacenamiento

A continuacion se estudian los comprimidos recubiertos con dosis de 40 mg de oxicodona, obtenidos segun el metodo descrito anteriormente, desde el punto de vista de la estabilidad con el fin de determinar su reaccion en almacenamiento.

Se mantienen los comprimidos durante 6 meses en condicion de estabilidad acelerada segun las normas ICH en vigor (45°C; el 75% de humedad) en dos tipos de acondicionamiento: a) blister de aluminio en dos caras (alu/alu) y b) botellas de HDPE (polietileno de alta densidad) en presencia de un agente deshidratante.

Las caracteristicas de los comprimidos tras el periodo de almacenamiento prolongado se resumen en la tabla 17 a continuacion:

Tabla 17

Acondicionamiento

Dosis inicial Dosificacion tras el almacenamiento mg/comprimido Impurezas Dureza Proporcion de agua

Blister alu/alu

40 mg 40,9 CV al 0,5% 0,17% > 500 N 3,5%

Botellas de HDPE

20 mg 19,9 CV al 3,5% 0,17% 440 N 3,6%

4.3.2. Perfiles de disolucion obtenidos tras un periodo de almacenamiento.

Estos perfiles de disolucion se obtienen en las siguientes condiciones: metodo de la paleta giratoria, velocidad de rotacion de las palas: 100 rpm, volumen del medio de disolucion: 900 ml, pH 6,8.

Se facilitan en las figuras 6 y 7.

Se constata que no solo se conserva la cantidad de principio activo a lo largo del tiempo, sino que los perfiles de liberacion del principio activo y la dureza extrema de los comprimidos se mantienen tras un periodo de almacenamiento de 6 meses.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Por tanto, los comprimidos son estables y presentan un perfil de disolucion que es a la vez independiente del pH e independiente de la presencia (incluso elevada) de alcohol en el medio de disolucion.

4.4. Estudios clfnicos

Tambien se someten a prueba los comprimidos con dosis de 40 mg, fabricados segun este ejemplo, in vivo con el fin de determinar el perfil plasmatico de la oxicodona en pacientes a los que se les administran dichos comprimidos.

Se realiza un estudio clfnico (Algorithme, Canada, n.° OXY/24018/001) con 12 voluntarios sanos hombres y mujeres en ayunas separados en dos semigrupos. Cada semigrupo recibe sucesivamente los dos tratamientos (comprimidos de la invencion y producto de referencia) tras un periodo intermedio sin administracion (“lavado” o “washout”).

El producto de referencia utilizado en este estudio es Oxycontin®, comprimido de oxicodona de liberacion prolongada administrable a razon de dos tomas al dfa, tambien con dosis de 40 mg. (n.° de lote 121777, caducidad en abril de 2007, Purdue).

Los perfiles en plasma de la oxicodona obtenidos se facilitan en la figura 8 y los parametros se agrupan en las tablas 18 y 19 a continuacion:

Tabla 18

Parametro

Prueba (invencion) Referencia

Media

C.V. Media C.V.

Cmax (ng/ml)

34,412 20 53,129 25,0

Tmax (horas)

10,0 16,6 3.00 34,3

AUCt (ngh/ml)

667,109 16,9 611,848 21,9

AUC- (ngh/ml)

679,846 17,1 614,960 21,7

AUCt/- (%)

98,17 1,7 99,48 0,3

Kel (horas-1)

0,1154 24,0 0,1561 16,4

T1/2 el (horas)

6,39 28,0 4,56 17,2

Nota: Para los valores de Tmax se indica el valor medio; C.V.: Coeficiente de variacion; Kel: constante de

eliminacion; T1/2 el: semivida de eliminacion

Tabla 19

Parametros

Razon Intervalo de confianza del 90%

Inferior

Superior

Cmax

65 58 73

AUCt

110 104 116

AUC-

111 105 118

Por tanto, los perfiles en plasma obtenidos muestran que no hay ninguna perdida de biodisponibilidad del principio activo, a pesar una disminucion de la Cmax.

Por tanto, estos comprimidos matriciales a base de oxicodona presentan un perfil plasmatico tras la administracion unica en el ser humano tal que la razon de su Cmax con respecto a la Cmax observada tras la administracion de comprimidos de Oxycontin® de liberacion prolongada (“Oxycontin® extended release”) de igual dosificacion no supera 0,7.

Por otro lado, estos comprimidos matriciales a base de oxicodona presentan un perfil plasmatico tras la administracion unica en el ser humano, tal que la razon del AUC- observada para estos comprimidos con respecto al AUC- observada para comprimidos de Oxycontin® de liberacion prolongada (“Oxycontin® extended release”) de igual dosificacion esta comprendida en el intervalo de bioequivalencia del 80 al 125%.

Estos resultados son particularmente ventajosos ya que significan que la oxicodona se absorbe igual de bien por el organismo que el producto de referencia, pero que, al presentar una concentracion maxima disminuida de aproximadamente el 35% para los comprimidos de la invencion, permite una reduccion sustancial de los riesgos de efectos secundarios que se producen a fuertes concentraciones en plasma.

Ejemplo 5: Comprimidos de oxicodona y de naloxona

5.1. Preparacion de los comprimidos

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Se fabrican comprimidos asociando dos principios activos: la oxicodona y la naloxona. La naloxona es un antagonista frente a los opiaceos, que bloquea la actividad de la oxicodona si se desvfa el comprimido de su uso para administrarse mediante inyeccion. En efecto, cuando el comprimido se toma de manera convencional (por via oral), la naloxona no ejerce su efecto antagonista ya que se metaboliza rapidamente cuando se ingiere por via oral. La razon de oxicodona / naloxona de base empleada en este caso es de 4:1.

Los comprimidos se realizan de la misma manera que en el ejemplo 4 (granulacion de la oxicodona en granulador de alto cizallamiento). No se someten a ningun tratamiento termico antes, durante o tras la compresion.

La formula general de los comprimidos asf fabricados (lote XCOX 5731) se resume en la tabla 20 a continuacion.

Tabla 20

Materias primas

Mg/cp (%)

Oxicodona granulada

22,66 12,51

Naloxona 2HCLH2O

6,10 3,37

Kollidon SR®

75,54 41,71

Avicel pH102®

75,54 41,71

Syloid 244

0,367 0,20

Estearato de magnesio

0,91 0,50

Total

181,1 100,0

Los comprimidos tras la compresion presentan las caractensticas ffsicas agrupadas en la tabla 21 a continuacion.

Tabla 21

Descripcion del comprimido

Redondo, plano, blanco

Diametro

8 mm

Grosor

2,90 mm

Peso medio

175,8 mg

Dureza

315 N

Resistencia diametral

8,6 MPa

Se constata que es posible realizar comprimidos de resistencia muy grande al aplastamiento que pueden contener dos principios activos, en particular un agente opioide y un agente antagonista que bloquea su accion en el caso de una administracion del comprimido por via intravenosa.

5.2. Perfiles de disolucion

Se realizan pruebas de disolucion, como en los ejemplos anteriores, en las siguientes condiciones: Aparato de tipo 2 (palas) / 100 rpm / medio a pH 6,8 / volumen del medio de disolucion: 900 ml / valoracion mediante espectrofotometna UV en continuo a 225 nm / anchura de las cubas: 10 mm.

El perfil se facilita en la figura 8.

Se constata que estos comprimidos ultraduros presentan un perfil de disolucion retardado (el 90% de principio activo liberado al cabo de 12 horas).

Ejemplo 6: Comprimidos a base de derivados minerales

6.1. Preparacion de los comprimidos

El objetivo de este ensayo es realizar comprimidos en los que se emplean excipientes minerales como agente principal de la matriz de compresion.

Se realizan comprimidos a base de oxicodona y de fosfato de dicalcio dihidratado (Emcompress®) en sustitucion de los excipientes de tipo Kollidon SR® y Avicel PH 102® que se utilizaban en los ejemplos anteriores.

El procedimiento de preparacion es identico al descrito en el ejemplo 1 (granulacion de la oxicodona, despues mezcla ffsica con los excipientes de la mezcla para compresion en polvo).

La formula general de fabricacion de estos comprimidos (lote XCOX 5723) con dosis de 20 mg se presenta en la tabla 22 a continuacion.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Tabla 22

Materias primas

Mg/cp (%)

Oxicodona granulada (XOXY 5634)

22,57 12,90

Emcompress®

151,21 86,40

Syloid 244FP

0,35 0,20

Estearato de magnesio

0,88 0,50

total

175,0 100,0

La mezcla asf obtenida se comprime como en el ejemplo 1.

Las caracterfsticas ffsicas de los comprimidos tras la compresion se facilitan en la tabla 23 a continuacion:

Tabla 23

Descripcion del comprimido

Redondo, plano, blanco

Diametro

6 mm

Grosor

3,16 mm

Peso medio

178,8 mg

Dureza

170 N

Resistencia diametral

5,7 MPa

Se constate que, una vez mas, la resistencia al aplastamiento obtenida es muy superior a 4 MPa, aunque no haya sido necesaria ninguna etapa de calentamiento de la mezcla o de las herramientas de compresion.

6.2. Perfil de disolucion

A continuacion se colocan los comprimidos asf obtenidos en medio de disolucion.

Las condiciones de disolucion son las siguientes: aparato de tipo 2 (palas); velocidad de rotacion de las palas: 100 rpm; medio a pH 6,8; volumen del medio de disolucion: 900 ml; UV en continuo a 225 nm; cubas de 10 mm.

Los resultados se facilitan en la figura 9.

Se constata que los comprimidos obtenidos a partir de excipientes minerales pueden liberar la oxicodona de manera relativamente prolongada en el tiempo.

Ejemplo 8: Pruebas de desviacion de uso

8.1. Ensayos de aplastamiento

El objetivo de este ejemplo es determinar la dificultad para romper o polvo a partir de comprimidos de oxicodona similares a la invencion referencia (Oxycontin®).

Se eligieron cuatro medios de puesta en practica para esta etapa y se

- cuchillo (tipo Opinel®)

- cuchara para cafe

- alicates universales (tipo alicates extensibles)

- mortero y mano de mortero de vidrio (productos de vidrio del laboratorio)

Se determino la evaluacion de la dificultad de aplastamiento en funcion de la dureza del comprimido.

Las caracterfsticas ffsicas de los comprimidos de oxicodona sometidos a prueba se facilitan en la tabla 24.

triturar, despues eventualmente de obtener un con respecto a comprimidos de oxicodona de

clasificaron por orden creciente de dificultad:

5

10

15

20

25

30

35

40

Tabla 24

Comprimido sometido a prueba

Grosor Tamano Forma Peso (mg) Dureza (N) Resistencia al aplastamiento (MPa)

OxyContin® 20 mg

3,43 Diametro de 7,24 mm Redondo, rosa 135,9 105 2,7

Invencion (20 mg)

3,30 Longitud de 11,0 mm Anchura de 5,5 mm Oblongo, blanco 175,9 467 8,8

La resistencia al aplastamiento de los comprimidos de referencia es 3,3 veces menor que la del comprimido similar a la invencion.

La utilizacion de los alicates permitio una trituracion basta de los comprimidos (trozos de 1 a 2 mm), tanto para la referencia como para los comprimidos similares a la invencion.

Tras la etapa de trituracion basta con ayuda de la alicates, la utilizacion del mortero de laboratorio permite la obtencion de un polvo fino en los dos casos. No obstante, la utilizacion del mortero con los comprimidos segun la invencion intactos no permite su aplastamiento.

Las dificultades de aplastamiento observadas con cada uno de los tipos de comprimidos en funcion de la herramienta empleada se agrupan en la tabla 25 a continuacion:

Tabla 25

Cuchillo Cuchara para cafe Alicates Mortero

OxyContin® 20 mg

Corte facil, pulverizacion Aplastamiento facil Aplastamiento facil, pulverizacion Aplastamiento muy facil

Invencion 20 mg

Corte diffcil, sin aplastamiento Aplastamiento imposible Aplastamiento facil, pulverizacion Aplastamiento imposible (sin corte previo)

La referencia OxyContin® se aplasta bastante facilmente independientemente del medio utilizado. Teniendo en cuenta que su dureza es baja, tiene tendencia a pulverizarse.

En cambio, el comprimido similar a la invencion solo se aplasta con los alicates universales, el cuchillo solo permite cortar pero no aplastar. Tras el corte, los trozos pueden triturarse con el mortero.

8.2. Pruebas de disolucion

Se someten un comprimido cortado en 2 con ayuda del cuchillo y un comprimido aplastado de manera basta con ayuda de los alicates a una prueba de disolucion para analizar el impacto del corte y de la trituracion sobre el perfil de disolucion con respecto al comprimido entero. Esta prueba se realiza con el lote XCOX 5726 preparado segun el ejemplo 4 y con Oxycontin® de referencia.

El metodo de disolucion es el siguiente: disolucion continua, medio de disolucion a pH 6,8, 900 ml de medio por recipiente, metodo de la paleta giratoria, velocidad de rotacion de las palas: 100 rpm, dosificacion: 40 mg de principio activo por recipiente, grosor de las cubas: 10 mm, medicion mediante espectrofotometrfa UV (longitud de onda □ = 225 nm). Las lecturas se realizan cada 5 minutos durante la primera hora, despues cada 15 minutos hasta 24 h.

Los resultados de las disoluciones en el medio a pH 6,8 se facilitan en la tabla 26 a continuacion y en la figura 11.

Tabla 26

Tiempo (h)

Oxycontin® 20mg lote 122810 Oxicodona 20mg XCOX 5726

Comprimido entero

Comprimido cortado en 2 Comprimido en trozos Comprimido entero Comprimido cortado en 2 Comprimido en trozos

0,5

35,9 50,8 61,0 1,3 8,6 26,7

1

47,1 62,8 73,4 3,7 15,0 36,5

2

60,5 75,2 85,4 10,7 28,2 51,5

3

69,4 82,3 91,6 17,3 39,4 62,2

4

76,2 87,0 95,4 24,9 49,7 70,4

6

86,0 92,9 99,0 41,7 64,8 81,9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Tiempo (h)

Oxycontin® 20mg lote 122810 Oxicodona 20mg XCOX 5726

Comprimido entero

Comprimido cortado en 2 Comprimido en trozos Comprimido entero Comprimido cortado en 2 Comprimido en trozos

8

92,8 96,5 100,3 55,8 75,3 88,8

12

100,7 99,4 100,7 75,7 88,1 95,9

16

103,4 100,1 100,5 87,7 94,7 99,2

20

103,9 99,4 99,5 95,3 98,4 100,7

24

- 98,2 99,2 100,4 100,5 101,5

Se constata que en el medio a pH 6,8, el perfil de disolucion de la referenda es proximo al del objetivo de un comprimido desnudo, es decir sin recubrimiento retardante, mientras que el perfil del comprimido (“QD”) similar a la invencion es proximo al del objetivo de un comprimido de liberacion retardada.

El hecho de cortar en dos el comprimido acelera la disolucion y la aceleracion se acentua cuando el comprimido esta en trozos para los dos tipos de comprimidos, haciendo que el principio activo este disponible mas rapidamente para la absorcion por via oral.

No obstante, el perfil de la oxicodona del comprimido “QD” triturado, similar a la invencion, sigue siendo un perfil retardado.

8.3 Evaluacion de la extraccion del principio activo

Los comprimidos sometidos a prueba tambien fueron objeto extraccion del principio activo destinada a una inyeccion.

El solicitante utilizo el kit denominado “Steribox®” accesible en con el objetivo de prevenir la transmision de agentes patogenos

El Steribox® contiene:

- dos jeringas de 1 ml,

- dos monodosis de agua de 5 ml para preparaciones inyectables,

- dos copelas o “Stericup®”

- dos filtros.

La extraccion de la oxicodona del producto de referencia y del comprimido similar a la invencion se realiza de la siguiente manera con cada uno de los lotes:

- 2 ensayos con un comprimido entero,

- 2 ensayos con un comprimido triturado de manera basta con los alicates,

- 2 ensayos con un comprimido segun la invencion triturado con ayuda de los alicates, despues del mortero y de la mano de mortero y

- 2 ensayos con un comprimido de referencia triturado directamente con el mortero.

El medio de extraccion sometido a prueba es el agua presente en el Steribox®, al volumen maximo disponible (2 ml). El modo operatorio de la extraccion empleado es el que se describe en el prospecto del Steribox®:

1- introducir la muestra preparada (entera, triturada de manera basta o triturada) en la copela,

2- introducir 2 ml de agua con ayuda de una pipeta graduada,

3- mezclar con el embolo de la jeringa durante 2 minutos,

4- calentar el contenido de la copela con un mechero durante 1 minuto,

5- verificar el volumen que queda tras el calentamiento: quedan 1,7 ml

de una evaluacion desde el punto de vista de la

farmacia y destinado a un publico de toxicomanos, mediante intercambio de jeringas contaminadas.

5

10

15

20

25

6- filtrar la disolucion con ayuda del filtro esteril contenido en el Steribox® que se ha introducido previamente en la jeringa. Ayudarse si es necesario con una pipeta para poner la disolucion de la copela en la jeringa,

7- diluir el filtrado en agua para tener una concentracion teorica de principio activo de 20 mg/100 ml

8- realizar el analisis sustituyendo el disolvente de extraccion por agua para el testigo y el ensayo.

Los resultados de los contenidos obtenidos y de los rendimientos de extraccion para cada uno de los ensayos se resumen en la tabla 27 a continuacion.

Tabla 27

Oxycontin 20 mg lote 122810 Oxicodona 20 mg XCOX 5726

Comprimido entero

Comprimido triturado de manera basta Comprimido triturado Comprimido entero Comprimido triturado de manera basta Comprimido triturado

Contenido obtenido, mg/cp

0,37* 16,3 18,4 0,25 5,8 15,2

Cv (%)

- 4,6 3,3 4,1 2,1 15,9

Rendimiento

2,0% 86,2% 97,4% 1,3% 30,4% 79,6%

* El resultado es con respecto a un unico ensayo, al ser el segundo poco claro, no pudo aprovecharse el resultado.

Se constata que el rendimiento de extraccion es bajo cuando el comprimido todavfa esta entero, independientemente del comprimido empleado.

No obstante, los rendimientos de extraccion son mas elevados para Oxycontin® en todos los ensayos. En particular, cuando el comprimido similar a la invencion se tritura de manera basta, libera casi 5 veces menos principio activo que el producto de referencia utilizado en las mismas condiciones.

Estos resultados muestran que la desviacion de uso por via intravenosa puede realizarse mas facilmente con Oxycontin® que con los comprimidos de oxicodona “QD” similares a la invencion.

Unos simples alicates bastaran para obtener una buena extraccion del comprimido de Oxycontin® mientras que en el caso de la oxicodona “QD” hara falta un herramienta adicional para obtener una trituracion eficaz y aumentar asf el de extraccion. Por tanto, los comprimidos similares a la invencion son particularmente eficaces para frenar el uso con desviacion con fines de drogadiccion de principios activos opioides.

Claims (17)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   REIVINDICACIONES

   1. Comprimidos matriciales insolubles en agua a base de oxicodona o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden liberar la oxicodona en el organismo de manera prolongada en el tiempo y que comprenden la oxicodona en el interior de una matriz de compresion, estando dicha matriz constituida por una mezcla de celulosa microcristalina y por [poli(acetato de vinilo)/polivinilpirrolidona (80:20)], comprendiendo ademas dicha matriz de compresion un agente que aumenta la viscosidad que permite la formacion de un gel cuando se disuelve el comprimido en un mfnimo de agua, caracterizados por que:

   - la oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables representa del 10 al 50% en peso del peso total del comprimido,

   - dicha matriz de compresion representa del 50 al 98% en peso del peso total de dicho comprimido, ventajosamente del 85 al 95%,

   - dicha mezcla de celulosa microcristalina y de [poli(acetato de vinilo)/polivinilpirrolidona (80:20)] representa del 40 al 100%, ventajosamente del 50 al 90% en peso del peso total de la matriz, y

   - se obtienen aplicando unas fuerzas de compresion comprendidas entre 10 kN y 160 kN.
2. 2. Comprimidos matriciales segun la reivindicacion 1, caracterizados por que dicha matriz de compresion ademas comprende por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo que comprende los agentes antiadhesion, los agentes que pueden mejorar la cohesion de los comprimidos durante la compresion, los agentes de carga, los lubricantes, los plastificantes, los agentes de relleno, los edulcorantes y los colorantes.
3. 3. Comprimidos matriciales segun cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados por que dicha matriz de compresion ademas comprende por lo menos una o varias de las siguientes sustancias (a) a (e) o su mezcla:

   a) una sustancia que irrita las vfas nasal y/o farfngea,

   b) una sustancia emetica,

   c) un colorante aversivo,

   d) una sustancia de sabor amargo,

   e) un antagonista de la oxicodona.
4. 4. Comprimidos matriciales segun la reivindicacion 3, caracterizados por que el agente antagonista es la naloxona o la naltrexona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
5. 5. Comprimidos matriciales segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizados por que comprenden un recubrimiento externo.
6. 6. Comprimidos matriciales segun la reivindicacion 5, caracterizados por que dicho recubrimiento externo esta constituido por al menos un polfmero retardante ventajosamente seleccionado de entre el grupo que comprende los derivados de etilcelulosa y los polfmeros metacrflicos.
7. 7. Comprimidos matriciales segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados por que comprenden un recubrimiento externo constituido por etilcelulosa.
8. 8. Comprimidos matriciales segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados por que pueden liberar la oxicodona a lo largo de un periodo superior a 12 horas.
9. 9. Comprimidos matriciales segun la reivindicacion 8, caracterizados por que pueden liberar la oxicodona a lo largo de un periodo superior a 20 horas.
10. 10. Comprimidos matriciales a base de oxicodona segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados por que presentan un perfil plasmatico tras una administracion unica en el ser humano, tal que la razon de la Cmax observada tras la administracion de dichos comprimidos con respecto a la Cmax observada tras la administracion de comprimidos de Oxycontin® de liberacion prolongada (“Oxycontin® extended release") de igual dosificacion no supera 0,7.
11. 11. Comprimidos matriciales a base de oxicodona segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados por que presentan un perfil plasmatico tras la administracion unica en el ser humano, tal que la razon del AUC- observada para dichos comprimidos con respecto al AUCOo observada para comprimidos de Oxycontin® de

    5

    10

    15

    20

    25

    liberacion prolongada ("Oxycontin® extended release”) de igual dosificacion esta comprendida en el intervalo del 80 al 125%.
12. 12. Comprimidos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados por que son susceptibles de ser administrados una vez al dfa.
13. 13. Procedimiento de fabricacion de los comprimidos matriciales segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que comprende las etapas siguientes:

    - mezclar la oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables o su mezcla con el o los excipientes de la matriz de compresion,

    - eventualmente granular, y

    - comprimir dicha mezcla, estando las fuerzas de compresion aplicadas comprendidas entre 10 kN y 160 kN.
14. 14. Procedimiento segun la reivindicacion 13, caracterizado por que la etapa de compresion se realiza sin que la mezcla para compresion o las herramientas de compresion sean sometidas a una etapa de calentamiento antes o durante la etapa de compresion propiamente dicha.
15. 15. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 13 y 14, caracterizado por que ademas comprende una etapa de recubrimiento de dicho comprimido matricial.
16. 16. Procedimiento segun la reivindicacion 15, caracterizado por que ademas comprende una etapa de maduracion de dicho recubrimiento externo.
17. 17. Composicion farmaceutica en forma de comprimidos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su utilizacion como medicamento.