EA014652B1 - Устойчивые к раздавливанию таблетки, предназначенные для предотвращения случайного неправильного применения и недозволенного употребления - Google Patents

Устойчивые к раздавливанию таблетки, предназначенные для предотвращения случайного неправильного применения и недозволенного употребления Download PDF

Info

Publication number
EA014652B1
EA014652B1 EA200870267A EA200870267A EA014652B1 EA 014652 B1 EA014652 B1 EA 014652B1 EA 200870267 A EA200870267 A EA 200870267A EA 200870267 A EA200870267 A EA 200870267A EA 014652 B1 EA014652 B1 EA 014652B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablets
matrix
mixture
tablet
active ingredient
Prior art date
Application number
EA200870267A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870267A1 (ru
Inventor
Винсент Кайи-Дюфестель
Катрин Эрри
Джонатан Бекон
Паскаль Ури
Original Assignee
Этифарм
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37460138&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014652(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Этифарм filed Critical Этифарм
Publication of EA200870267A1 publication Critical patent/EA200870267A1/ru
Publication of EA014652B1 publication Critical patent/EA014652B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к нерастворимым в воде матричным таблеткам, способным к пролонгированному высвобождению активных агентов, которые могут быть предметом злоупотребления. Нерастворимые в воде матричные таблетки содержат по меньшей мере один активный ингредиент, который может быть предметом злоупотребления, распределенный в матрице для прессования, причем указанная матрица состоит по меньшей мере из одного эксципиента, выбранного из группы, содержащей полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, являющиеся рН-независимыми и нерастворимыми в воде, минеральные эксципиенты и их смеси, причем количество эксципиента и условия прессования выбраны таким образом, чтобы указанные таблетки имели устойчивость к раздавливанию по меньшей мере 4 МПа, предпочтительно по меньшей мере 6 МПа, а полимеры выбраны из группы, содержащей смесь микрокристаллической целлюлозы со смесью (поливинилацетат/поливинилпирролидон (80:20)) и смесь микрокристаллической целлюлозы со смесью (поли(этилакрилат/метилметакрилат/триметиламониоэтилметакрилата хлорид (1:2:0,2)).

Description

Настоящее изобретение относится к нерастворимым матричным таблеткам, имеющим очень высокую устойчивость к раздавливанию.
Эти матричные таблетки, которые не разламываются в обычных условиях, не крошатся и не растворяются в водной среде, представляют особый интерес в качестве носителей для психотропных агентов, поскольку они могут уменьшать и даже предупреждать неправильное употребление этих веществ, вызывающее привыкание, путем раздавливания, растворения и инъекции, или путем раздавливания и ингаляции.
Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных таблеток и их применению для замедленного высвобождения, перорального введения активных ингредиентов и, в частности, психотропных активных ингредиентов.
Что касается таблеток, содержащих опиатные агенты с замедленным высвобождением, в частности оксикодон, то случайное неправильное применение может включать несколько аспектов. Во-первых, оно может быть результатом невнимания к условиям введения. Случается, что таблетка, предназначенная для проглатывания, случайно разжевывается пациентом. Последствия полного или частичного разрушения таблетки, структура которой предназначена для замедления высвобождения активного ингредиента, могут оказаться опасными и даже смертельными для пациента (избыточная дозировка, приводящая к передозировке). Это является причиной того, почему в аннотации, поставляемой с лекарственным средством ОхуСоиби® ЬР, специально указано, что Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая.
Кроме того, случайное неправильное применение лекарственных средств, содержащих оксикодон с замедленным высвобождением, также наблюдалось, когда пациенты одновременно или в течение короткого промежутка времени принимают внутрь данное лекарственное средство с большой дозой спирта.
В отношении формы с замедленным высвобождением гидроморфона фактически наблюдали, что присутствие спирта в желудке разрушало слой эксципиентов, предназначенных для обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента, приводя к высвобождению в организм большого количества активного ингредиента (сбрасывание дозы), являясь снова причиной опасной передозировки.
Например, в аннотации, поставляемой с ОхуСоиби® ЬР, в перечне противопоказаний указано, что следует избегать употребления спирта вместе с этим лекарственным средством.
Аналогично, в Соединенных Штатах, ΡΌΑ (Рооб аиб Эгид Абш1Ш81га1юи, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов) делает серьезное предупреждение пациентам, которых лечат ОхуСоиби®, не употреблять спиртные напитки в течение периода лечения (см., в частности, ййρ://^^^.ίба.доν/сбе^/б^ид/^ηίоρаде/оxусоиί^η/оxусоиби-^а.йίт).
Поэтому существует реальная потребность в предотвращении этого типа случайного неправильного применения для повышения безопасности пациента с сохранением простого, удобного пути введения (пероральный путь).
С момента поступления на французский фармацевтический рынок в 1990 году средств заместительной терапии для опиатных лекарственных средств в форме сублингвальных таблеток (Тетдеыс®), первоначально упакованных в форме для инъекции, наблюдалось увеличение злоупотребления некоторых психотропных агентов наркоманами.
Термин преднамеренное неправильное или недозволенное применение (или более обычно злоупотребление лекарственными средствами) используют для определения применения некоторых медицинских препаратов, предназначенных для лечения аддикции, в частности применения некоторых психотропных или наркотических агентов, например опиоидов или их производных, предназначенных для лечения сильной боли или для лечения аддикции к опиатным наркотикам.
Злоупотребление парентеральным/интраназальным путем введения активных ингредиентов с замедленным высвобождением, в норме предназначенных для перорального пути, дает возможность наркоманам достичь немедленных, аккумулированных психотропных эффектов общей дозы активного ингредиента, присутствующей в исходном препарате.
Например, в конкретном случае бупренорфина, сильнодействующий опиоидный анальгетик, первоначально продаваемый в виде препарата под названием Тетдебс® для заместительной терапии наркоманов, полагают, что от 25 до 30% проданных курсов лечения приводят к злоупотреблению парентеральным или интраназальным путем. То же самое относится к препарату, называемому 8иЬи1ех® (сублингвальные таблетки с высокой дозировкой бупренорфина, изготавливаемые 8сйегшд-Р1оидй), официально используемому в качестве заместительной терапии у десятков тысяч опиоидных наркоманов, в отношении которого считают, что 34% потребителей неправильно употребляют данное лекарственное средство путем инъекции и приблизительно 30% - интраназальным путем.
Кроме того, феномен злоупотребления лекарственными средствами также наблюдается с препаратами, предназначенными для лечения сильной боли, такими как морфина сульфат (8кеиаи®) и оксикодон, например (Моксоиби®, ОхуСоиби® ЬР), или умеренной боли (Ыеособюи®). Эти лекарственные формы с замедленным высвобождением содержат большие количества опиоидов, предназначенных для ограничения боли в течение длительных периодов, и их злоупотребление приводит к массивному высвобождению производных морфина.
- 1 014652
Злоупотребление лекарственными средствами затрагивает и другие классы терапевтических лекарственных средств, в частности бензодиазепины (Войурпо1®), и в меньшей степени некоторые неврологические средства (противопаркинсоническое лекарственное средство Лйапе®).
В результате, эти терапевтические или заместительные средства, в некоторых случаях доступные лишь по рецепту и для которых дозировка может достигать вплоть до десяти или около того таблеток в сутки, подвергаются двум главным способам злоупотребления: парентеральному введению (инъекции) и интраназальному введению (ингаляции).
Что касается злоупотребления путем инъекции, то таблетку или капсулу, содержащую интересующие активные ингредиенты, измельчают до тонкодисперсного порошка с использованием любого возможного средства, доступного наркоману, в частности ступки или зажигалки, даже просто путем разжевывания или раскусывания таблетки. Полученный грубый порошок, который обязательно содержит эксципиенты, исходно присутствующие в данной фармацевтической форме, затем может быть растворен в небольшом объеме жидкости (несколько миллилитров), иногда предварительно нагретой и/или в которую добавляют кислоту для некоторых активных ингредиентов, присутствующих в основной форме (коричневый героин, основание морфина). Полученная жидкость затем может быть грубо профильтрована для ограничения проникновения больших частиц в кровоток с помощью сигаретного фильтра, например, перед ее инъекцией внутривенным путем.
В этом случае активный ингредиент затем непосредственно поступает в кровоток, поскольку больше нет какого-либо эксципиента для замедления его высвобождения, вызывая немедленный психотропный эффект, к которому стремятся наркоманы.
Злоупотребление ингаляцией также состоит из раздавливания фармацевтической формы до тех пор, пока не будет получен достаточно дисперсный порошок для того, чтобы сделать активный ингредиент доступным для микрососудов интраназальной слизистой мембраны. Здесь снова действие эксципиентов замедленного высвобождения, предназначенных для перорального введения, становится полностью неэффективным, и может быть достигнут ожидаемый немедленный психотропный эффект.
Злоупотребление лекарственными средствами также сопровождается многочисленными рисками для здоровья, связанными непосредственно с инъекцией или ингаляцией эксципиентов и неочищенных раздавленных остатков, мало или плохо профильтрованных и нестерильных. Современные исследования показывают, что некоторые преднамеренно поврежденные таблетки иногда растворяют непосредственно в шприце, затем вводят посредством инъекции без какой-либо предварительной фильтрации, причем эта практика непосредственно ответственна за многочисленные смерти в результате эмболии легочной артерии. Кроме того, добавление кислот в нестерильной жидкой форме (лимонный сок) к раздавленным остаткам, по-видимому, также отвечает за передачу бактериальных или грибковых патологий (кандидоз).
Таким образом, эта практика приводит к увеличению уже высоких рисков внесения вирусов и бактерий и осложнений дерматологического типа (абсцессы, некроз), связанных с самой парентеральной инъекцией. Также, что касается инъекции таблеток 8нЬи1ех®. присутствие кукурузного крахмала в таблетированном препарате отвечает за наступление отека вследствие того, что этот эксципиент, который после инъекции накапливается в лимфатической и венозной системах, приводит к опуханию нижних конечностей.
Один подход к уменьшению этих проблем состоит в комбинации активного ингредиента в одной и той же фармацевтической форме с агентом, способным ограничивать психотропный эффект при парентеральном введении препарата.
Он осуществлен, например, в случае препаратов, объединяющих метадон и налоксон, первоначально описанных в патентах И8 3966940 и 3773955.
Этот препятствующий злоупотреблению препарат воспроизвели в конкретном случае бупренорфина. В патенте ЕР 0185472, например, описан пероральный препарат бупренорфина, также содержащий эффективную дозу налоксона, который действует в качестве конкурирующего антагониста на рецепторы морфона. Поскольку налоксон имеет лишь очень незначительную биодоступность при введении пероральным путем, он мало препятствует анальгетическому действию бупренорфина, когда данный медицинский препарат вводят традиционно пероральным путем. С другой стороны, при злоупотреблении парентеральным введением налоксон становится полностью доступным и ингибирует анальгетическое действие бупренорфина. Однако при таком типе химической комбинации пероральная фармацевтическая форма сохраняет способность к дроблению и растворению в водной среде.
Один сублингвальный препарат, объединяющий налтрексон с бупренорфином, также был описан в патенте ЕР 0319243. С помощью указанной комбинации можно, в частности, увеличить антагонистический эффект налтрексона в отношении опиоидов, в то же время обеспечив потребителей не вызывающим эйфорию обезболиванием, даже если данная композиция подвергается злоупотреблению парентеральным путем. Поэтому этот тип препарата мало привлекателен для наркомана и способствует сдерживанию феномена злоупотребления лекарственными средствами. Однако в этом подходе необходимо прибегать к совместному введению двух активных ингредиентов, что приводит к увеличению производственных затрат и продажной цены медицинского препарата.
- 2 014652
Тем не менее, с использованием подхода, объединяющего комбинацию опиоида с антагонистическим агентом, в заявке на патент υδ 2003/0143269 описана фармацевтическая форма, в которой опиоид и антагонист распределены относительно друг друга таким образом, что антагонист секвестрируется в компартменте, предотвращающем его высвобождение, когда данный медицинский препарат принимают в норме пероральным путем. С другой стороны, если препарат преднамеренно поврежден путем раздавливания, то разрушение структуры приводит к смешиванию двух активных агентов и к ингибированию желаемого психотропного эффекта.
В этом подходе указанная фармацевтическая форма обладает преимуществом в борьбе против злоупотребления. Однако здесь снова необходима химическая комбинация двух соединений, приводящая к сложному способу изготовления и высоким производственным затратам.
Также в заявке на патент υδ 2003/0068392 описана фармацевтическая форма, в которой опиоидный агент объединен не только с антагонистом, но также с раздражающим агентом, секвестрированным в замкнутом компартменте. Преднамеренное повреждение фармацевтической формы неизбежно приводит к высвобождению раздражающего агента. Поэтому эта форма требует комбинации трех активных агентов и создания замкнутых областей, что делает ее изготовление сложным и более дорогостоящим, чем простой фармацевтической формы, такой как таблетка.
Другие компании разработали фармацевтические системы, в которых опиоид или вещество, которые могут быть предметом злоупотребления, не объединены с антагонистом. Например, в заявке на патент И8 2005/0281748 описано изготовление пероральной лекарственной фармацевтической формы, в которой интересующий опиоидный агент модифицируют таким образом, чтобы увеличивать его липофильность, путем образования соли между активным агентом и одной или более жирными кислотами.
Эта фармацевтическая форма делает возможным замедленное высвобождение активного ингредиента при ее пероральном приеме, поскольку ферменты желудочно-кишечного тракта постепенно расщепляют группы жирных кислот, высвобождая активный ингредиент по мере их расщепления.
С другой стороны, любое преднамеренное физическое повреждение фармацевтической формы высвобождает микрочастицы активного ингредиента, покрытые нерастворимым слоем, предотвращающим немедленное высвобождение активного ингредиента в водной среде. Указанный препарат требует химического превращения активного ингредиента.
В заявке на патент И8 2003/0118641 описана пероральная лекарственная форма опиоида с замедленным высвобождением, в которой активный опиоидный ингредиент объединен с гидрофильной полимерной матрицей и катионной смолой. Поскольку смола несет противоположные заряды по сравнению с активным ингредиентом, то она связывается с этим ингредиентом в полимерной матрице, предотвращая его экстракцию.
Указанная фармацевтическая форма делает активное соединение неотделимым от эксципиентов, отвечающих за его замедленное высвобождение в организме, даже если используют обычно доступные растворители (горячую воду, спирт, уксус, перекись водорода и т.д.).
Некоторые компании разработали фармацевтические системы, содержащие гели. Например, Раш Тйегареийск 1пс. апб Энгес! используют биодеградируемый гель, который можно вводить пероральным или парентеральным путем, состоящий из агента с высокой вязкостью: сахарозы ацетата изобутирата (8ΑΙΒ). Этот гель делает возможным замедленное высвобождение опиоидного агента оксикодона. Этот тип геля, который является объектом патентов И8 5747058 и 6413536, поддерживает его способность высвобождать активный ингредиент контролируемым образом в течение периодов времени от 12 до 24 ч, даже если капсулы, содержащие то же самое, разрушены или раздавлены. Основной интерес этих фармацевтических форм сосредоточен на том, что оксикодон не может быть экстрагирован из его носителягеля, а также не может быть инъецирован парентеральным путем из-за очень высокой вязкости этих препаратов (препарат Кешоху® с использованием технологий ОКАЭиК® и δΑΒΕΚ® в настоящее время подвергается ΙΙΙ фазе клинических испытаний).
Указанные гели также обладают способностью препятствовать экстракции оксикодона в присутствии спирта или кислоты, причем активный ингредиент удерживается в сети, образованной гелеобразующим агентом.
Эти гельсодержащие фармацевтические формы представляют собой комплексные препараты, которые, во-первых, требуют применения жидкостей с высокой вязкостью на промышленном уровне, что приводит к ограничениям при обработке, и, во-вторых, связаны с большими ограничениями в отношении упаковки (применение бутылок или флаконов), что не подходит в случае таблеток.
Также известен способ изготовления матричных таблеток с очень высокой твердостью. В патенте ЕР 0974355 описаны таблетки, полученные путем гранулирования водорастворимого витамина, смешанного по меньшей мере с одним дополнительным агентом сахаридного типа, в присутствии стандартного полимерного связующего вещества, такого как НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), например. Указанные таблетки, предназначенные для быстрого высвобождения водорастворимого витамина в организме, имеют высокую прочность, порядка 20-30 кгс/см2 (килограмм-сила/см2), которая эквивалентна значениям твердости приблизительно от 1,96 до 2,94 МПа. Хотя эти таблетки являются относительно твердыми и состоят из более чем 90% водорастворимого витамина и из эксципиентов, которые также
- 3 014652 являются водорастворимыми (НРМС, сахариды), они быстро распадаются в организме (время распада в диапазоне от 10 до 15 мин). Указанные таблетки, во-первых, совершенно не подходят для замедленного высвобождения активного ингредиента, и, во-вторых, легко растворяются в водной среде, что делает их непригодными для применения в качестве фармацевтической формы для веществ, которые могут подвергаться злоупотреблению.
В патенте ЕР 0933079 описаны матричные таблетки, имеющие устойчивость к раздавливанию, варьирующую от около 1 МПа (1 Н/мм2) вплоть до 10 МПа. Указанные таблетки получены из обработанного порошка крахмала, который можно непосредственно прессовать. Однако эти таблетки предназначены для быстрого высвобождения активных ингредиентов, поскольку они имеют относительно короткое время распада в водной среде, порядка приблизительно 6-7 мин. Вследствие их быстрого распада в водной среде эти таблетки опять же не могут быть использованы для доставки активных ингредиентов, которые подвержены злоупотреблению и предназначены для высвобождения в течение длительных периодов времени.
В патенте ЕР 0997143 описано получение двояковыпуклых матричных таблеток с очень высокой твердостью (вплоть до 1,1 МПа, т.е. около 11 кгс/см2) и с хрупкостью менее 1%, полученных после прессования матрицы, состоящей в основном из прессуемого, дезинтегрируемого углевода (обычно маннита) и связующего вещества. Указанные жевательные таблетки, даже если они имеют очень высокую твердость в твердом состоянии, растворяются в водной среде и после очень короткого периода времени во рту и поэтому быстро высвобождают активный ингредиент в организм.
Изготовление матричных таблеток, предназначенных для обеспечения замедленного высвобождения активного вещества в организме и также имеющих высокую твердость, раскрыто в патенте И8 6592901. В этом документе получены таблетки, имеющие хорошие характеристики прессуемости и содержащие конкретную марку этилцеллюлозы (неионный этиловый эфир целлюлозы, продаваемый под торговым названием Лс.|иа1оп®). которая является рН-независимой, высоко замещенной и имеет низкую вязкость. Полученная таким образом устойчивость к раздавливанию таблеток находится в диапазоне от 10 до 20 кгс (килограмм-сила), что в пересчете на размер таблеток эквивалентно примерно 1,4-2,8 МПа. Кроме того, эта специальная марка этилцеллюлозы является не растворимой в воде, ограничивающей диффузию жидкостей и, следовательно, высвобождение активного ингредиента в организме. Высвобождение активного ингредиента достигается медленно, поскольку таблетки, полученные из этой модели, демонстрируют профиль высвобождения, в котором менее 80% активного ингредиента высвобождается через 24 ч.
Матричные таблетки, имеющие очень сильную устойчивость к раздавливанию, описаны также в работе Ропбет и др. (Ропбет с1 а1. 1оитпа1 оГ Еигореап Сегат1с 8оае1у, 22 (2002)). В частности, авторы показывают, что можно получить очень твердые матричные таблетки, используя минеральные эксципиенты из семейства фосфатов кальция, таких как трикальция фосфат или гидроксиапатит, прямым прессованием. Например, из порошка трикальция фосфата, предварительно гранулированного, затем спрессованного с усилием прессования порядка 300 МПа, можно получить таблетки, устойчивость которых к раздавливанию (предел прочности на разрыв) может достигать 6,5 МПа. Однако эта статья не дает какойлибо информации ни о способности таких таблеток высвобождать один или более активных ингредиентов в течение длительного периода времени, ни о способности таких фармацевтических структур оставаться интактными в водной среде.
В диссертации С. РопИет о прессовании апатитного фосфата кальция (Ьек рйокрйаЕек бе са1сшт араОЩ|ие5 еп сотргекыоп. Це 1а сЫт1е аих циаШек б'икаде Тйеке бе ГИшуегайе бе Ратк XI, представленная 25 сентября 2001 г.) показано, что после прессования можно получить матричные таблетки, содержащие фосфаты кальция (гидроксиапатит и трикальция фосфат, в частности), имеющие очень высокую устойчивость к раздавливанию, возможно достигающую 7 МПа.
Указанные таблетки также обладают способностью высвобождать теофиллин в водной среде в течение длительного периода времени (60% активного ингредиента, высвобождаемого через 8 ч) путем постепенной диффузии через поры матрицы. Однако эта статья не дает возможности сделать какое-либо заключение о способности указанных таблеток оставаться интактными в водной среде и, следовательно, препятствовать злоупотреблению при раздавливании в жидкой среде.
Заявка на патент И8 2005/0031546 касается препятствующей злоупотреблению фармацевтической формы, содержащей один или более активных ингредиентов, ответственных за возникновение аддикции, и по меньшей мере один синтетический или природный полимер, обязательно имеющий предел прочности на разрыв по меньшей мере 500 Н. Единственный специально описанный полимер представляет собой этиленполиоксид, имеющий молекулярную массу 7000000, возможно ассоциированный с ксантановой смолой. Эти таблетки могут быть получены с использованием способа, который включает стадию прессования, которой предшествует стадия нагревания, сопровождающийся стадией нагревания или с последующей стадией нагревания. Следовательно, стадия нагревания необходима для получения желательной твердости. Эта стадия, даже кратковременная, во-первых, не применима для чувствительных к нагреванию активных ингредиентов и, во-вторых, требует применения специального оборудования и потребления дополнительной энергии, что вносит вклад в увеличение стоимости производства.
- 4 014652
Поэтому существует настоятельная потребность в разработке фармацевтической формы, которая делает возможным безопасное введение активных ингредиентов, которые оказывают психотропный эффект и которые высвобождаются в течение длительного периода времени, т.е. которая имеет фармацевтическую структуру, которая делает и ее раздавливание, и ее растворение очень трудным или даже невозможным, и которая дополнительно предотвращает экстракцию и отделение активного ингредиента от агентов, отвечающих за его замедленное высвобождение. Кроме того, должна существовать возможность изготовления этой фармацевтической формы с использованием чрезвычайно простого способа изготовления, который является быстрым и недорогим.
Заявитель неожиданно создал новый, твердый, пероральный фармацевтический препарат, полученный просто в форме матричных таблеток с замедленным высвобождением, которые являются и нерастворимыми, и чрезвычайно твердыми. Указанными таблетками можно предотвращать случайное неправильное применение и сдерживать и даже устранять злоупотребление лекарственными средствами.
Поэтому объектом изобретения являются не растворимые в воде матричные таблетки, способные высвобождать один или более активных ингредиентов в организм в течение длительных периодов времени, предпочтительно в течение более чем 12 ч и более предпочтительно более чем 20 ч, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, который может быть предметом злоупотребления, распределенный в матрице для прессования, причем указанная матрица состоит по меньшей мере из одного эксципиента, выбранного из группы, содержащей не растворимые в воде, рН-независимые полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, минеральные эксципиенты и их смеси, где количество указанного эксципиента и условия прессования выбраны таким образом, чтобы указанные таблетки имели устойчивость к раздавливанию по меньшей мере 4 МПа, преимущественно по меньшей мере 6 МПа.
Преимущественно условия прессования не обязательно включают нагревание смеси, подлежащей прессованию, или оборудования для прессования либо до, либо во время фактической стадии прессования.
Предпочтительно таблетки по изобретению используют для изготовления фармацевтических форм, способных высвобождать активный ингредиент или ингредиенты, которые они содержат, в частности опиоидные агенты, в течение 24 ч, что делает возможным прием этих активных ингредиентов один раз в сутки.
Согласно настоящему изобретению термины преднамеренное неправильное применение или злоупотребление лекарственными средствами используют для обозначения любого преднамеренного разрушения фармацевтических форм. В частности, понятие злоупотребления лекарственными средствами касается измельчения таблеток в порошок, затем ингаляции этого порошка или растворения его в небольшом количестве жидкости для его парентеральной инъекции.
Термин матричная таблетка используют для обозначения таблетки, внутренняя структура которой является гомогенной и идентичной от ядра к периферии данной таблетки. Поэтому таблетки по настоящему изобретению состоят из гомогенной смеси активного ингредиента в порошковой или гранулярной форме и матрицы (связующих веществ) для прессования, содержащей по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, содержащей не растворимые в воде, рН-независимые полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, минеральные эксципиенты и их смеси.
Согласно настоящему изобретению термин матрица для прессования используют для обозначения всех эксципиентов, которые участвуют в сцеплении таблетки. Указанная матрица для прессования является и не растворимой в воде, и имеет некоторую проницаемость (гидрофильная матрица) или пористую сеть (инертная матрица), отвечающие за постепенное высвобождение активного ингредиента, которое не меняется в зависимости от рН среды.
Термин смесь для прессования в настоящей заявке используют для обозначения всех компонентов таблетки (активный ингредиент или ингредиенты, независимо от того, гранулированные они или нет, и компоненты матрицы для прессования) перед их прессованием в таблетированную форму.
В настоящей заявке для характеристики таблеток используют понятия устойчивость к раздавливанию и твердость. Твердость характеризует предел прочности таблетки на разрыв в испытании с поперечным сжатием. Круглую таблетку помещают между двумя зажимами, один из которых фиксируется, а другой является подвижным. Твердость соответствует силе, приложенной подвижным зажимом, которая вызывает разламывание таблетки на две более или менее равные части. Ее выражают в ньютонах (Н) или килоньютонах (кН) (см. Европейскую фармакопею: ссылка: 01/2005:20908).
Устойчивость к раздавливанию выводят из измерения твердости: она представляет собой параметр, который учитывает площадь поверхности таблетки, к которой прикладывают силу, и соответствует прочности на единицу площади поверхности, выраженной в паскалях (Па) или мегапаскалях (МПа), где 1 МПа соответствует 1 Н/мм2. Устойчивость к раздавливанию является параметром, представляющим особый интерес для сравнения поведения таблеток с разными площадями поверхностей, поскольку он не требует обращения к такому параметру, как размер таблетки. Формула для его вычисления следующая (согласно ОсЮгтшаНоп о£ 1аЬ1е( к!геид1Ь Ьу Фе б1аше!га1-сошргеккюи 1ск1. Ее11 1.Т.; ΝηνΙοη ТМ. 1. РЬагт. 8ск, 59 (5): 688-691 (1970)):
- 5 014652
Лх£>х А в которой Кб означает разрушающую нагрузку, приложенную к таблетке в поперечном направлении (МПа);
Р - твердость таблетки (Н);
Ό - диаметр таблетки (мм);
Н - толщину таблетки (мм).
В настоящей заявке выражение полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, используют для обозначения полимеров, обычно используемых в фармацевтической промышленности для регуляции высвобождения активного ингредиента в среду его растворения. В настоящей заявке используемые полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, не растворимы в воде, что означает, что высвобождение активного ингредиента в окружающую среду происходит исключительно посредством простой диффузии, без эрозии или постепенной дезинтеграции данного полимера. Эти полимеры, в сущности, обладают некоторой проницаемостью для окружающей среды, отвечающей за постепенную диффузию активного ингредиента из полимерной матрицы. Поэтому чем ниже проницаемость данного полимера, тем больше замедляется диффузия активного ингредиента.
В настоящем изобретении выражение рН-независимые полимеры используют для обозначения таких полимеров, которые способны образовывать проницаемую сеть или матрицу и проницаемость которых не зависит от рН окружающей среды.
Таблетки по изобретению представляют собой таблетки с очень высокой твердостью (называемые ниже сверхтвердыми таблетками). Их структура является такой, что их раздавливание не может быть осуществлено с использованием стандартных домашних методов, и их растворение в водной среде, даже в подкисленной среде, является практически невозможным.
Эта чрезвычайно высокая твердость также сопровождается незначительной хрупкостью или ее отсутствием, что означает, что эти таблетки представляют собой фармацевтическую форму, предпочтительную для активных ингредиентов, которые, вероятно, будут предметом злоупотребления, таких как психотропные агенты, например. Эта очень низкая хрупкость или отсутствие хрупкости приводит к тому, что таблетки практически не ломаются при использовании стандартных или домашних методов (ложки, ступки, зажигалки...).
Таблетки по изобретению также практически не растворимы в водной среде, даже при низком рН (рН<3). Эти характеристики затрудняют их введение парентеральным путем.
Таблетки по изобретению также не растворимы в спиртовой среде, что означает, что их можно принимать даже при приеме внутрь спирта, избегая тем самым случайного неправильного применения.
Кроме того, таблетки по изобретению, несмотря на их чрезвычайно твердую, устойчивую наружную структуру, делают возможным замедленное высвобождение активного ингредиента или ингредиентов, содержащихся в указанной матрице. Поэтому таблетки по изобретению делают возможным высвобождение активного ингредиента в организм в течение периода времени, который составляет более 8 ч, предпочтительно более 12 ч, более предпочтительно более 20 ч.
Преимущественно таблетки по изобретению используют для изготовления фармацевтических форм опиоидных агентов, предназначенных для введения один раз в день.
В заключение, матричная структура таблетки по изобретению, состоящая из смеси известных эксципиентов замедленного высвобождения, одобренных для перорального применения, и гранул, содержащих активный ингредиент, является чрезвычайно простой, обеспечивающей ее легкое промышленное производство, поскольку в нем пригодно простое прессование смеси без необходимости нагревать оборудование для прессования и/или смесь, подлежащую прессованию, либо до, либо во время фактической стадии прессования.
Предпочтительно матрица для прессования таблеток по изобретению составляет от 50 до 98 мас.% от общей массы таблеток, более предпочтительно 85 и 95 мас.% от общей массы указанных таблеток.
Эксципиенты, которые могут быть использованы отдельно или в смеси в матричной композиции таблеток по изобретению, могут быть органического типа; в этом случае они выбраны из группы, содержащей производные целлюлозы и, в частности, микрокристаллическую целлюлозу (например, которая продается под торговым названием Λνίοοί®) и этилцеллюлозу (например, которая продается под торговым названием Лс.|иа1оп®). полимеры из семейства не растворимых в воде, рН-независимых метакриловых кислот, в частности, марок Еибгадй® КЬ 12.5, КЬ РО & КЬ 100 & К§ 12.5, К§ РО и К§ 100, производные поливиниловых спиртов, полимеры молочной и гликолевой кислот (РЬОЛ), крахмалы, воски, производные поливинилацетатов, производные поливинилпирролидона и смеси полимеров, таких как смесь микрокристаллической целлюлозы и (поливинилацетат/поливинилпирролидон (80:20)) (продаваемая под торговым названием КоШбоп §К®) и смесь микрокристаллической целлюлозы и (поли(этилакрилат/метилметакрилат/триметиламониоэтилметакрилата хлорид) (1:2:0,2)).
Преимущественно обеспечивающие замедленное высвобождение, не растворимые в воде, рНнезависимые полимеры по настоящему изобретению относятся к группе, содержащей производные цел
- 6 014652 люлозы, смесь микрокристаллической целлюлозы и (поливинилацетат/поливинилпирролидон (80:20)) (продаваемую под торговым названием КоШбои 8В®) и смесь микрокристаллической целлюлозы и (поли(этилакрилат/метилметакрилат/триметиламониоэтилметакрилата хлорид) (1:2:0,2)).
Эксципиенты матрицы для прессования также могут быть минерального типа: тогда они относятся к группе, содержащей фосфаты кальция (в частности, дикальция или трикальция фосфаты), силикаты алюминия и кремния и карбонаты магния.
Матрица для прессования таблеток по изобретению может преимущественно состоять из смеси некоторых из вышеупомянутых эксципиентов. Она может представлять собой смесь органических полимеров, таких как микрокристаллическая целлюлоза, и виниловых производных в варьирующих соотношениях или смесь органического полимера + минерального производного, такую как смесь силиката кальция и кремния + микрокристаллическая целлюлоза в варьирующих соотношениях.
Эксципиенты, присутствующие в матрице для прессования таблеток согласно настоящему изобретению, преимущественно составляют от 40 до 100 мас.% от общей массы указанной матрицы, преимущественно от 50 до 90 мас.% от общей массы указанной матрицы.
Согласно одному предпочтительному воплощению изобретения матрица для прессования состоит из (1:1) смеси двух полимеров, преимущественно она состоит из (1:1) смеси микрокристаллической целлюлозы и смеси (поливинилацетат/поливинилпирролидон в соотношении 80:20 (продаваемой под торговым названием КоШбои 8В®)), или смеси микрокристаллической целлюлозы и (полиэтилакрилат/метилметакрилат/триметиламониоэтилметакрилата хлорид в соотношениях (1:2:0,2)). Преимущественно каждый из этих двух полимеров представлен в массовом соотношении порядка 40% от общей массы указанной матрицы для прессования.
Матрица для прессования может преимущественно в дополнение к эксципиентам матрицы для прессования содержать один или более эксципиентов, предназначенных для облегчения проведения процесса прессования, таких как агенты против прилипания, например коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль (ПЭГ) или стеарат кальция, или для стимуляции сцепления таблеток при прессовании, таких как связующие вещества, обычно используемые для этой цели, в частности крахмалы, производные целлюлозы, или наполнители, скользящие вещества, пластификаторы, разбавители, или подсластители, или красители.
В случае присутствия эти эксципиенты используют обычно в соотношении от 0,1 до 10 мас.% от общей массы указанной матрицы для прессования, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%.
Указанная матрица для прессования также может содержать по меньшей мере одно из следующих веществ (а)-(е) или их смесь:
(а) вещество, которое раздражает назальный и/или фарингеальный тракты, (б) агент, увеличивающий вязкость, делающий возможным образование геля при растворении таблетки в минимальном количестве воды, (в) антагонист активного(ых) ингредиента(ов), который может быть предметом злоупотребления, (г) рвотное вещество, (д) краситель в качестве аверсивного (создающего отвращение) агента, (е) горькое вещество.
Если активный ингредиент представляет собой природное или синтетическое опиатное производное, то антагонист преимущественно выбирают из группы, содержащей налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин и налуфин, причем каждое из этих различных соединений находится либо в фармацевтически приемлемой форме, в частности основания или соли, или в сольватированной форме. Эти антагонисты присутствуют в обычно используемых дозах, в частности, в количественном соотношении от 0,5 до 100 мг на таблетку.
В одном предпочтительном воплощении изобретения указанный антагонистический агент представляет собой налоксон или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
Поэтому таблетки по изобретению представляют особый интерес в качестве носителей для активных ингредиентов, которые могут быть предметом злоупотребления и которые предназначены для высвобождения в организм в течение более чем 8 ч, предпочтительно более чем 12 ч и более предпочтительно более чем 20 ч.
Активные ингредиенты, содержащиеся в таблетках по изобретению, могут присутствовать в любой форме, известной специалистам в данной области техники, в частности в порошковой, кристаллической или гранулярной форме.
Таблетки по изобретению могут содержать один или более активных ингредиентов, которые могут быть любого типа. Преимущественно выбраны такие активные ингредиенты, которые предназначены для высвобождения в организм контролируемым образом, т.е. в течение по меньшей мере 8 ч и предпочтительно более чем 12 ч, более предпочтительно более чем 20 ч.
Предпочтительно таблетки по изобретению используют для изготовления фармацевтических лекарственных форм для приема одни раз в день.
В частности, таблетки по изобретению полностью адаптированы для замедленного высвобождения
- 7 014652 активных ингредиентов, которые могут быть предметом злоупотребления, и/или более обычно любых активных ингредиентов, быстрое или немедленное высвобождение которых в организм, вызванное преднамеренным повреждением фармацевтической формы, может быть опасным или смертельным для потребителя.
Поэтому таблетки по изобретению предпочтительно используют для замедленного высвобождения активных ингредиентов, относящихся к семейству психотропных агентов, т.е. способных воздействовать на психику стимулирующими, седативными или галлюциногенными эффектами.
Поэтому активные ингредиенты, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой предпочтительно производные и/или алкалоиды опия, независимо от того, являются они природными или синтетическими, такие как кодеин, нарцеин, носкапин и их соли.
Активные ингредиенты, которые могут быть использованы в данном изобретении, также относятся к группе, содержащей морфин, его производные и их соли, в частности морфинены, такие как фолкодин, налорфин, кодеин, дигидрокодеин, гидроморфон, и морфинаны, такие как бупренорфин, буторфанол, декстрометорфан, налбуфин, налтрексон, налоксон, налмефен, гидрокодон, оксиморфон и оксикодон, и, в общем, все аналоги морфина и все морфиновые анальгетики, такие как фентанил, трамадол, ароморфин и эторфин.
Настоящее изобретение также относится к производным алкалоидов, независимо от того, являются они природными или синтетическими, оказывающим психотропный эффект, таким как кокаин или героин.
В заключение, настоящее изобретение также относится к любым веществам, используемым в настоящее время для терапевтических целей для лечения аддикции к опиатным лекарственным средствам и/или в качестве заместительной терапии либо для дезинтоксикации, таким как метадон и бупренорфин, например, которые весьма подвержены злоупотреблению.
В общем, настоящее изобретение также может рассматриваться для всех других терапевтических классов медицинских препаратов, которые в настоящее время являются предметом злоупотребления, в частности нейролептических средств, транквилизаторов, снотворных средств, анальгетиков, анксиолитических средств и, в частности, класса бензодиазепинов.
Активный(е) ингредиент(ы) в таблетках по изобретению может составлять от 5 до 70 мас.% от общей массы таблетки. Преимущественно активный(е) ингредиент(ы) составляет от 10 до 50 мас.% от общей массы таблетки. Активный(е) ингредиент(ы) может быть добавлен непосредственно к смеси, подлежащей прессованию, нанесен на носители (с получением микрогранул) или подвергнут влажному или сухому гранулированию (с получением гранул).
Если активный(е) ингредиент(ы) находится в форме микрогранул, то эти микрогранулы могут быть получены обычно путем осаждения (нанесения в виде покрытия) активного(ых) ингредиента(ов) на поверхность фармацевтически нейтральных носителей, таких как предварительно изготовленные микросферы, содержащие целлюлозу или смесь сахара и крахмала, продаваемые под названием нейтральные ядра или сахарные сферы, или они могут представлять собой гранулы других эксципиентов, таких как лактоза, например.
Способ осаждения (нанесения в виде покрытия) активного ингредиента представляет собой стандартный способ, известный специалистам в данной области техники, и может варьировать в отношении типа, количества и нестойкости активного(ых) ингредиента(ов), подлежащих осаждению. Поэтому осаждение (нанесение покрытия) может быть осуществлено путем распыления раствора или суспензии активного(ых) ингредиента(ов) на поверхность нейтрального носителя или путем распыления активного(ых) ингредиента(ов) в порошковой форме на поверхность носителя, предварительно увлажненного раствором связующего вещества.
Гранулы активного(ых) ингредиента(ов) также могут быть получены с помощью сухого или влажного гранулирования интересующих активных ингредиентов обычно в присутствии по меньшей мере одного связующего агента и, возможно, увлажняющего агента в зависимости от методов, также хорошо известных специалистам в данной области техники.
Полученные таким образом гранулы смешивают с эксципиентами матрицы для прессования и смесь затем прессуют.
Исключительная твердость таблеток по изобретению может быть получена без обязательного применения стадии нагревания, до или во время прессования, или к смеси, подлежащей прессованию (матрица для прессования и активный ингредиент), и/или к оборудованию для прессования (пресс).
Преимущественно гранулы, содержащие интересующий(е) активный(е) ингредиент(ы), имеют диаметр, позволяющий получать хорошее сжатие, т.е. обычно между 100 и 600 мкм.
Согласно другому воплощению изобретения и если позволяет размер частиц, активный ингредиент смешивают непосредственно с эксципиентами, образующими матрицу для прессования, затем данную смесь непосредственно прессуют.
В заключение, другое возможное воплощение изобретения состоит в смешивании активного ингредиента с эксципиентом(ами) матрицы для прессования, затем сухом или влажном гранулировании этой смеси с получением непосредственно прессуемых гранул.
- 8 014652
Таблетки по изобретению могут иметь любую форму и размер, позволяющие получать таблетки с высокой твердостью. Преимущественно общая площадь поверхности таблетки составляет менее 150 мм2.
Поэтому настоящее изобретение подходит для производства таблеток или с низкой, или с высокой дозой активного ингредиента.
Согласно одному конкретному воплощению изобретения таблетки могут быть покрыты наружным покрытием в виде пленки, которое специалисты в данной области техники смогут адаптировать в отношении потребностей и предполагаемой функции этого покрытия.
Например, наружное покрытие может быть нанесено с целью защиты активного ингредиента, если он представляет собой нестабильный активный ингредиент, чувствительный к низким значениям рН желудочной среды, например, в данном случае используют термин гастроустойчивое покрытие.
Кроме того, наружное покрытие может быть использовано для дополнительного замедления диффузии активного ингредиента через матрицу. Для этой цели могут быть использованы различные марки этилцеллюлозы или метакриловых полимеров, хорошо известные специалисту.
В заключение, наружное покрытие может быть использовано для модификации внешнего вида таблетки (текстура, цвет) и/или вкусовой привлекательности (вкус/осязание во рту) для пациента. В частности, преимущественно могут быть использованы такие эксципиенты, как производные целлюлозы или акриловые производные, хорошо известные специалистам в данной области техники, для маскировки вкуса активного ингредиента, если необходимо.
Поэтому указанное покрытие может состоять из смеси одного или более эксципиентов разного типа, известных специалистам в данной области техники, используемых либо отдельно, либо в смеси для различных функций, перечисленных выше.
Эксципиент(ы), используемый(е) для покрытия, наносят способом, известным специалистам в данной области техники, в количестве, необходимом для получения желательной функции(й).
Эти эксципиенты могут быть нанесены на поверхность таблетки стандартным способом путем распыления раствора или суспензии покрывающего агента в растворителе, в перфорированном чане или кипящем слое, например.
Настоящее изобретение также относится к способу изготовления таблеток по изобретению. Этот способ включает следующие стадии:
смешивание активного(ых) ингредиента(ов) с эксципиентом(ами) матрицы для прессования, возможное гранулирование и прессование указанной смеси в условиях, выбранных таким образом, чтобы указанная таблетка имела устойчивость к раздавливанию по меньшей мере 4 МПа, преимущественно по меньшей мере 6 МПа, возможное нанесение покрытия на таблетку.
Если покрывающий полимер таблетки представляет собой полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение, то таблетки, покрытые оболочкой, согласно изобретению преимущественно могут быть подвергнуты стадии отверждения указанного покрывающего полимера для гарантии его физической и химической стабильности. Эту стадию осуществляют в контролируемых температурных условиях ниже температуры плавления активного ингредиента и в течение контролируемого периода времени, который зависит от покрывающего полимера и который может продолжаться от 1 мин до нескольких месяцев при относительной влажности от 50 до 99%. Эту стадию можно осуществлять в термостате или чане.
Активный ингредиент можно смешивать непосредственно в матрице для прессования или смешивать в виде предварительно полученных гранул или микрогранул. Эта стадия гранулирования улучшает равномерную устойчивость полученных таблеток. Предпочтительно для гранул используют влажное гранулирование (водное или органическое), или для микрогранул активный ингредиент осаждают путем распыления - нанесения покрытия в растворе или суспензии на нейтральные носители.
Прессование осуществляют на роторной пресс-машине с устройством для предварительного прессования. Параметры прессования должны быть выбраны таким образом, чтобы твердость полученных таблеток была приспособлена к настоящему изобретению. Однако не обязательно использовать стадию нагревания или до, и/или во время прессования для смеси, подлежащей прессованию, или для оборудования для прессования с целью достижения исключительной твердости, наблюдающейся в случае таблеток по изобретению. Приложенные усилия прессования лежат в интервале от 10 до 160 кН, преимущественно от 30 до 80 кН. Их выбирают так, чтобы они были совместимы с материалом пуансона, и так, чтобы их можно было использовать при скоростях промышленного производства, делая возможным получение таблеток, предел прочности которых на разрыв составляет более 4 МПа, и предпочтительно более 6 МПа.
Примеры 1-10 и фиг. 1-14, приведенные ниже, предназначены для иллюстрации изобретения, а не для ограничения его объема каким-либо образом.
На фиг. 1 представлен профиль растворения в забуференной фосфатами среде с рН 6,8 (монокалийфосфат/динатрийфосфат) таблеток оксикодона НС1, не покрытых пленочной оболочкой, 40 мг, полученных в соответствии с примером 1;
на фиг. 2 - профиль растворения при рН 6,8 таблеток оксикодона НС1, не покрытых пленочной обо
- 9 014652 лочкой, 40 мг, полученных в соответствии с примером 2;
на фиг. 3 - профиль растворения в забуференной фосфатами среде с рН 6,8 (монокалийфосфат/динатрийфосфат) таблеток, полученных в соответствии с примером 2, покрытых пленочной оболочкой из этилцеллюлозы ЕС30 Ό, которую подвергали отверждению при условиях из примера 3;
на фиг. 4 - сравнительные профили растворения матричных таблеток оксикодона, полученных согласно изобретению, в 0,1н. НС1 среде без этанола и в 0,1н. НС1 среде, содержащей 40% этанола, измеренные в соответствии с примером 4;
на фиг. 5 показаны профили растворения матричных таблеток оксикодона, полученных согласно изобретению, в двух средах растворения с разными рН (1,2 и 6,8) после режима обработки, описанного в примере 4;
на фиг. 6 - 24-часовые профили растворения таблеток оксикодона 40 мг, полученных согласно изобретению, после периода хранения в блистерных упаковках алюминий/алюминий в условиях ускоренных испытаний стабильности в течение 1, 2, 3 и 6 месяцев при условиях из примера 4;
на фиг. 7 - 24-часовые профили растворения таблеток оксикодона 20 мг, полученных согласно изобретению, после периода хранения в НОРЕ бутылках с дессикантом в условиях ускоренных испытаний стабильности в течение 1, 2 и 3 месяцев;
на фиг. 8 представлены профили оксикодона в плазме после введения один раз в день таблеток оксикодона 40 мг, полученных согласно изобретению, и таблеток оксикодона 40 мг препарата сравнения ОхуСоШш® в соответствии с примером 4;
на фиг. 9 показан 24-часовой профиль растворения при рН 6,8 сверхтвердых таблеток оксикодона и налоксона, не покрытых оболочкой, в соответствии с примером 5;
на фиг. 10 - 10-часовые профили растворения при рН 6,8 сверхтвердых таблеток, не покрытых оболочкой, содержащих 20 мг оксикодона;
на фиг. 11 - профили растворения, наблюдаемые в случае таблеток по изобретению (ΟΌ) и таблеток препарата сравнения ОхуСоийи® (ср.) при рН 6,8 для целых таблеток, таблеток, разделенных пополам, или раздавленных таблеток (на кусочки);
на фиг. 12 представлен профиль растворения микрогранул гидроморфона в водной среде (0,1н. НС1) в трех условиях растворения: без этанола, в присутствии 20% этанола и в присутствии 40% этанола в течение 4 ч в соответствии с условиями из примера 9;
на фиг. 13 - профиль растворения микрогранул морфина сульфата в среде растворения при рН 6,8 без этанола, при рН 6,8 в присутствии 20% этанола и при рН 6,8 в присутствии 40% этанола в течение 12 ч в соответствии с примером 10;
на фиг. 14 показаны сравнительные тесты на растворение между сверхтвердыми таблетками морфина сульфата по изобретению и коммерчески доступными таблетками морфина сульфата (Λνίηζα®) в присутствии: А) 20% этанола в среде 0,1н. НС1 или Б) 40% этанола в среде 0,1н. НС1 в соответствии с примером 10.
Пример 1. Изготовление таблеток, содержащих гранулы, полученные путем гранулирования оксикодона НС1 и 4,87% НРМС, и содержащих матрицу для прессования, состоящую из смеси (1:1) двух эксципиентов (микрокристаллическая целлюлоза и (РУА (поливинилацетат)/повидон, 80:20)).
1. Получение таблеток.
1.1. Получение гранул оксикодона.
Гранулы получают посредством влажного гранулирования активного ингредиента (оксикодон НС1, партия № ИУ000165; МсБайаи 8тйЕ, Англия) и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС, марка РЕагтасоа!® 606, ВгсппЕщ). которая действует в качестве связующего вещества. Гранулирование осуществляют в кипящем слое (ССРС-1, ^ит81ег, С1ай, Германия) нижним распылением раствора связующего вещества (НРМС) на активный ингредиент в форме порошка.
Оксикодон добавляют в кипящий слой и помещают в поддерживающие условия. Раствор связующего вещества распыляют на порошок, который агрегирует с образованием гранул. Воду постепенно удаляют путем выпаривания и после конечной стадии сушки. Конечную стадию сушки в термостате (16 ч при 60°С) осуществляют с получением приемлемого содержания остаточной воды (менее 6%).
- 10 014652
Процентные соотношения НРМС и оксикодона представлены в табл. 1.
Таблица 1
Партия гранул № ΧΟΧΥ4979
Ингредиенты Процентное содержание [%] Масса в граммах /партия
Оксикодон НС1 95,13 500,0
НРМС (РЪагтасоа)® 606) 4,87 25,6
Очищенная вода - 336,9
Итого (сухая масса) 100,0 525,6
Параметры способа гранулирования представлены в табл. 2; фаза 1 соответствует распылению первоначальных 175 г раствора, фаза 2 соответствует распылению оставшихся 185 г.
Таблица 2
Партия гранул № ΧΟΧΥ4979
Стадия 1 2
Температура на входе (°С) 40 45
Температура на выходе (°С) 23-29 24-27
Температура продукта (°С) 21-28 25-27
Давление распыления (бар) (10” Па) 1,0 1.2
Скорость распыления (г/мин) 10,0 6,0
Стадия сушки (термостат) 16 часов при 60°С
Гранулы, полученные после стадии в кипящем слое, имеют характеристики, указанные в табл. 3. Таблица 3
Номер партии Средний размер частиц (мкм) Кажущаяся плотность г/мл Время цикла (с/100г) Относительная влажность (%)
ΧΟΧΥ4979 (4,87% НРМС) 108,7 0,450 6 3,47
1.2. Получение матрицы для прессования.
Предварительную смесь микрокристаллической целлюлозы (Лу1се1® РН102, ТМС) и осажденного диоксида кремния (8у1о1й® 244, Кеукет & Мс Кау) формуют в кубическом смесителе (ЛК 401, Игрека) в течение 2 мин при 40 об/мин. Смесь поливинилацетат/повидон (80:20) (КоШйои® 8К, ВЛ8Р) и гранул оксикодона, полученных, как описано на стадии 1.1, добавляют к предварительной смеси и гомогенизацию осуществляют в кубическом смесителе в течение 15 мин при 40 об/мин. В конце к предыдущей смеси добавляют скользящее вещество (стеарат магния, Οιιίιηάίδ). предназначенное для ограничения прилипания и трения во время прессования, используя параметры смешивания: 5 мин при 40 об/мин.
Количество используемых гранул оксикодона определяют с целью изготовить таблетки, содержащие 40 мг оксикодона.
Процентные соотношения каждого из эксципиентов приведены в табл. 4.
Таблица 4
Номер партии ХСОХ5009
Ингредиенты Процентное содержание [%] Масса (мг/таблетка)
Гранулы оксикодона (ΙΟΙΧΟΧΥ4979) 19,83 44,62
ΚοΙΙϊάοη111ЭР 39,74 89,40
ΑνίοβΙ® РН102 39,73 89,40
8у101Й® 244 0,20 0,45
Стеарат магния 0,50 1,13
Итого 100,00 225,00
- 11 014652
1.3. Прессование.
Стадию прессования конечной смеси, полученной на предыдущей стадии, осуществляют на таблетпрессе (РК-12, 8у1ас) с усилием прессования 35 кН, используя продолговатые пуансоны 11 мм х 5 мм. Прессование осуществляют стандартно, не подвергая смесь, подлежащую прессованию, или оборудование для прессования стадии нагревания ни до, ни во время фактической стадии прессования.
Характеристики полученных таблеток приведены в табл. 5. Средние значения соответствуют среднему значению, вычисленному для 20 таблеток.
Таблица 5
Партия таблеток № ХСОХ5009
Масса (мг) 225
Форма продолговатая
Размер (мм) 11x5
Толщина (мм) 4,15
Т вердость(Н) 381
Устойчивость к раздавливанию (МПа) 6
Хрупкость (%) о.о
Таблетки, полученные в соответствии с примером 1, имеют очень высокую устойчивость к раздавливанию, равную 6 МПа, и нулевую хрупкость, без какой-либо необходимости в нагревании компонентов матрицы или таблет-пресса до или во время прессования.
1.4. Профиль растворения таблеток, полученных в соответствии с примером 1.
Таблетки, полученные в соответствии с примером 1, имеют характеристики твердости и хрупкости, которые делают их практически не ломающимися, что подразумевает, что они являются прекрасными кандидатами для фармацевтической среды, которая может ограничивать злоупотребление ими путем раздавливания.
Кроме того, заявитель доказал, что эти таблетки практически не растворимы в водной среде, даже в кислоте: после завершения тестов на растворение (в течение 24 ч) таблетки остаются в неизменном виде на дне сосуда для растворения как в буферной среде с рН 6,8, так и в кислой среде с рН 1,2.
2. Способ растворения.
Измерение растворения таблеток, полученных в примере 1, осуществляют в 900 мл среды растворения, забуференной при рН 6,8, (монокалийфосфат/динатрийфосфат), используя способ с вращающейся лопастной мешалкой со скоростью вращения мешалки 100 об/мин (устройство вращающаяся мешалка II типа в соответствии с фармакопеей США И8Р 24).
Среду растворения непрерывно анализируют с помощью хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детекцией. Для каждого образца измерение осуществляют по меньшей мере в трех сосудах.
Результаты тестов на растворение приведены на фиг. 1.
Неожиданно обнаружили, что таблетки по изобретению, даже если они нерастворимы, тем не менее обладают способностью высвобождать активный ингредиент, который они содержат, в течение длительного периода, т. е. в течение более чем 8 ч, предпочтительно более чем 12 ч и более предпочтительно более чем 20 ч.
Поэтому указанные таблетки представляют особый интерес для производства фармацевтических форм типа один раз в день, т.е. требующих только однократного суточного введения.
Пример 2. Изготовление таблеток, содержащих гранулы, полученные путем гранулирования оксикодона и 6,46% НРМС, и содержащих матрицу для прессования, состоящую из смеси (1:1) двух эксципиентов (микрокристаллической целлюлозы и РУЛ/повидона 80:20).
В этом примере заявитель попытался определить влияние количества используемого связующего вещества во время стадии гранулирования на профиль растворения таблеток.
Стадия гранулирования идентична стадии, описанной для изготовления таблетки в соответствии с примером 1, за исключением того, что на этот раз количество связующего вещества (НРМС, Р11агшасоа1® 606) составляет 6,46 мас.% от общей массы гранул. Композиция этих гранул приведена в табл. 6.
- 12 014652
Таблица 6
Таблетка партия № ΧΟΧΥ5103
Ингредиенты Процентное содержание [%] Масса (г/партия)
Оксикодон НС1 93,54 590,5
НРМС (РЬаггпасоа!® 606) 6,46 40,8
Очищенная вода - 483,9
Итого (сухая масса) 100,0 631,3
Стадии смешивания и прессования затем осуществляют, точно следуя таким же параметрам, как в примере 1, используя такой же качественный и количественный состав.
Характеристики таблеток, полученных в соответствии с примером 2, приведены в табл. 7. Средние значения соответствуют среднему значению, вычисленному для 10 или 20 таблеток.
Таблица 7
Партия таблеток № ХСОХ5111
Масса (мг) 227,0
Форма Продолговатая
Размер(мм) 11x5
Толщина (мм) 4,2
Твердость (ньютоны) 397
Устойчивость к раздавливанию (МПа) 6
Хрупкость (%) 0,0
Таблетки, полученные в соответствии с примером 2, показывают очень сильную устойчивость к раздавливанию, равную 6 МПа, и нулевую хрупкость. Стадия нагревания до или во время прессования была не обязательна для получения таблеток с такой твердостью.
Профиль растворения этих таблеток затем определяют, как описано в примере 1. Этот профиль проиллюстрирован на фиг. 2.
Количество используемого связующего вещества оказывает небольшое влияние на кинетику высвобождения, которое продолжается в течение 24 ч.
Пример 3. Таблетки, полученные в соответствии с примером 2, покрытые с наружным покрытием в виде пленки из Лс.|иасоа1® ЕСЭ-30 (этилцеллюлоза).
В этом примере осуществляют оценку влияния наружного покрытия, нанесенного на таблетки оксикодона, полученные в соответствии с примером 2. Здесь снова не использовали никакой стадии нагревания ни для смеси, подлежащей прессованию, ни для оборудования для прессования, ни до, ни во время фактического прессования.
1. Получение таблеток.
7.7. Нанесение подслоя.
Перед нанесением основного покрытия из полимера применяют стадию нанесения подслоя на таблетки, полученные в примере 2.
Этот подслой предназначен для улучшения качества поверхности таблеток. Он состоит из смеси НРМС (Рйаттасоа!® 603), противопенного агента (симетикон, Ωο\ν Сотшпд), скользящего вещества (микронизированный тальк, Ьихспас (υηίναΓ) и антистатического агента (8у1о1б 244, Кеукет & МсКау), причем НРМС дает увеличение массы таблеток на 3% относительно общей массы таблеток, не покрытых оболочкой. Процентные соотношения каждого из эксципиентов представлены в табл. 8.
- 13 014652
Таблица 8
Партия таблеток № ХСОХ5112.1
Ингредиенты Процентное содержание [%] Масса/котел (г) Масса (мг/таблетка)
Таблетки ХСОХ5111 95,96 1000,0 227,00
НРМС (603) 2,88 30,0 6,81
Симетикон (сухая масса) 0,01 0,1 0,02
Тальк 0,86 9,0 2,03
8у Ιοϊά® 244 0,29 3,0 0,69
Очищенная вода Ν/Α 308,5 Ν/Α
Итого (сухая масса) 100,00 1042,07 234,5
**Примечание: воду удаляют в процессе изготовления; Ν/А: не применяется.
Это нанесение подслоя осуществляют стандартным способом в перфорированном чане (Ττίδίοΐ). Параметры способа нанесения покрытия приведены в табл. 9.
Таблица 9
Партия таблеток № ΧΟΧΥ5112.1
Температура на входе (°С) 38
Температура на выходе (°С) 32
Скорость вращения чана (об/мин) 15
Объемный расход воздуха (м3/ч) 150
Давление распыления (МПа) 0,12
Скорость распыления (г/мин) 2,0-2,6
1.2. Нанесение покрытия.
Нанесение основного покрытия на предварительно покрытые подслоем таблетки осуществляют в перфорированном чане (Τπδίοΐ).
Нанесение покрытия осуществляют с использованием водной дисперсии этилцеллюлозы (Ациасоа!® ЕСЭ-30, ЕМС), причем процентное соотношение этилцеллюлозы составляет 2,87 мас.% от общей массы таблеток, покрытых оболочкой. Процентное соотношение различных эксципиентов приведено в табл. 10. Здесь также не осуществляли специальную стадию нагревания таблеток ни до, ни во время нанесения подслоя или фактического покрытия.
Таблица 10
Партия таблеток № ХСОХ5112.2
Ингредиенты Процентное содержание [%] масса/котел (О
Таблетки партии ХСОХ5112.1 95,75 1042,09
Ациасоа® ЕСО-ЗО (зес) 2,87 31,24
Дибутил себакат 0,69 7,51
Тальк 0,52 5,66
8у Ιοϊά® 244 0,17 1,85
Очищенная вода” Ν/Α 185,04
Итого (сухая масса) 100,00 1088,35
**Примечание: воду удаляют в процессе; Ν/А: не применяется.
- 14 014652
Параметры способа нанесения покрытия воспроизведены в табл. 11.
Таблица 11
Партия таблеток № ХСОХ5112.2
Температура на входе (°С) 40
Температура на выходе(°С) 34
Скорость вращения чана (об/мин) 15
Объемный расход воздуха (кг/ч) 140
Давление распыления (МПа) 0,12
Скорость распыления (г/мин) 1,5-2,0
Стадия отверждения ХСОХ4976.2
Температура на входе (’С) 75
Температура на выходе (°С) 65
Температура продукта (°С) 60
Скорость вращения чана (об/мин) 3
Объемный расход воздуха (м7ч) 140
Время (часы) 24
1.3. Стадия отверждения.
Эту стадию осуществляют в перфорированном чане после нанесения покрытия в течение 24 ч при 60°С для стабилизации пленочного покрытия.
Таблетки подвергают длительной стадии отверждения (3 месяца) при 40°С и 75% влажности для увеличения их твердости и для предотвращения их раздавливания стандартными методами (зажигалкой или ложкой), а также менее стандартными, но более эффективными методами (ступка, щипцы или молоток, например).
Отвержденные таким образом таблетки имеют твердость более 500 Н, которая эквивалентна устойчивости к раздавливанию, составляющей более 7,4 МПа. В этих условиях высвобождение активного ингредиента сохраняется с более чем 90% активного ингредиента, высвобождаемого в течение 24 ч, как проиллюстрировано на фиг. 3.
Пример 4. Покрытые оболочкой, устойчивые к спирту и рН-независимые таблетки оксикодона.
Получают покрытые оболочкой таблетки оксикодона 40 мг с замедленным высвобождением (техническая партия № ХСОХ5111).
Как в примере 1, оксикодон сначала гранулируют в псевдоожиженном слое (СРСС1) в присутствии воды и связующего агента (НРМС 606).
4.1. Получение таблеток.
4.1.1. Получение матрицы для прессования.
Предварительную смесь микрокристаллической целлюлозы (Луюе1® РН102, РМС) и осажденного диоксида кремния (δγίοϊά® 244, Кеукег & Мс Кау) формуют в кубическом смесителе (ЛК 401, Епгека) в течение 2 мин при 40 об/мин. Смесь поливинилацетат/повидон (80:20) (Κοίΐίάοη® 8К, ВЛ8Е) и гранулы оксикодона добавляют к предварительной смеси и гомогенизацию осуществляют в кубическом смесителе в течение 15 мин при 40 об/мин. В конце к предварительной смеси добавляют скользящее вещество (стеарат магния, Οιιίιηάίδ). предназначенное для уменьшения прилипания и трения при прессовании, согласно параметрам смешивания: 3 мин при 40 об/мин.
Количество используемых гранул определяют таким образом, чтобы изготавливать таблетки, содержащие 40 мг оксикодона.
Процентные соотношения каждого из эксципиентов приведены в табл. 12 ниже.
- 15 014652
Таблица 12
Номер партии ХСОХ5111
Ингредиенты Функция Процентное содержание [%] Масса (мг/таблетка)
Оксикодон НС1 гранулы Г ранулированный активный ингред. 20,25 45,56
ΚοΙϋόοη® ЗР Агент замедленного высвобождения 39,53 88,93
ΑνϊοβΙ®ΡΗ102 Агент замедленного высвобождения 39,53 88,93
Зу1оТб® 244 Агент, повышающий текучесть 0,20 0,45
Стеарат магния Скользящее вещество 0,50 1,13
Итого 100,00 225,00
4.1.2. Прессование.
Стадию прессования конечной смеси, полученной на предыдущей стадии, осуществляют на таблетпрессе (РК-12, 8νί;·ιο) с усилием прессования 35 кН, используя продолговатые пуансоны, размеры которых представлены в таблице ниже.
Прессование осуществляют стандартным способом, не подвергая ни смесь, подлежащую прессованию, ни оборудование для прессования нагреванию ни до, ни во время стадии прессования.
Таблетки, содержащие 40 мг оксикодона, полученные после этой стадии, имеют следующие характеристики, которые представлены в табл. 13.
Таблица 13
Партия таблеток № ХСОХ5111
Масса (мг) 225
Размер (мм) 11x5
Форма продолговатая
Толщина (мм) 4,2
Площадь поверхности (мм2) 55
Твердость(Н) 350
Устойчивость к раздавливанию (МПа) 5,2
Хрупкость (%) 0,0
Таким образом установили, что таблетки по изобретению имеют очень высокую устойчивость к раздавливанию - более 5 МПа.
Другие таблетки, содержащие дозу 20, 40 и 80 мг, получают, используя другой способ: гранулы оксикодона получают в грануляторе с высоким усилием сдвига. Смесь, подлежащую прессованию, получают, как описано для примеров 1 и 2. Таблетки прессуют на роторном компрессоре 8У1ЛС РР12. используя продолговатые пуансоны разных размеров, зависящих от доз, которые изготавливают с усилием прессования порядка от 10 до 15 кН.
Их физические характеристики представлены в табл. 14 ниже.
Таблица 14
Доза Масса таблетки Размер Д χ Ш χ Толщина Твердость (Устойчивость к раздавливанию)
20 мг 175 мг 11,0 х 5,0 х 3,8 мм 300 Н (4,9 МПа)
40 мг 225 мг 11,0 х 5,0 х 4,2 мм 350 Н (5,2 МПа)
80 мг 325 мг 13,0 х 6,0 х 4,5 мм 400 Н (5,6 МПа)
Все таблетки, изготовленные таким образом, имеют превосходную устойчивость к раздавливанию, которая составляет более 6 МПа, независимо от их размера, даже если во время процесса совсем не требовалось нагревания компонентов таблеток или оборудования для прессования для увеличения их твердости и устойчивости.
На непокрытые таблетки, содержащие 40 мг активного ингредиента, после стадии прессования затем наносят покрытие, предназначенное для замедления профиля их высвобождения в организм.
4.1.3. Нанесение покрытия.
Нанесение покрытия на таблетки осуществляют в перфорированном чане (Тгщ1о1).
- 16 014652
При нанесении покрытия используют водную дисперсию этилцеллюлозы (Ациасоа!® ЕСЭ-30, ЕМС), причем процентное соотношение этилцеллюлозы составляет 2.87 мас.% от общей массы таблеток. покрытых оболочкой.
Стадию отверждения пленочного покрытия осуществляют в термостате при 60°С в течение 24 ч.
Процентное соотношение различных эксципиентов и состав полученных таблеток. покрытых оболочкой, представлены в табл. 15 ниже.
Таблица 15
Партия № ХСОХ5112
Процентное содержание мг/таблетка
Оксикодон (ОУ000165) 17,40 42,98
НРМС 606 1,20 2,97
ΚοΙΙίάοη ЭР® 36,32 89,73
ΑνίοεΙ РН102 36,32 89,73
Стеарат магния 0,46 1,13
НРМС 603 2,76 6,81
Симетикон 30% (νε) 0,01 0,02
Адиасоа! ЕСО-ЗО (νε) 2,87 7,08
ОВЭ 0,69 1,70
Микронизированный тальк 1,35 3,34
5у1ой 244ЕР 0,63 1,57
Итого 100,00 247,06
На другие таблетки, не покрытые оболочкой, содержащие дозы 20, 40, 80 и 160 мг, также наносят покрытие согласно способу. описанному выше.
Их физические характеристики, наблюдаемые после нанесения покрытия, представлены в табл. 16 ниже.
Таблица 16
Доза Масса таблетки Размер Д χ Ш χ Толщ. Твердость (Устойчивость к раздавливанию)
20 мг 175 мг 11 х 5 х 3,8 мм 440 Н (7,3 МПа)
40 мг 225 мг 11 х 5 х 4,2 мм 500 Н (7,4 МПа)
80 мг 325 мг 13 х 6 х 4,5 мм 570 Н (6,5 МПа)
160 мг 575 мг 15 х 7 х 5,8 мм 800 Н (6,3 МПа)
Все таблетки, изготовленные таким образом, имеют превосходную устойчивость к раздавливанию, которая составляет более 6 МПа, независимо от их размера.
2. Кривые растворения в среде растворения со спиртом или без него.
Таблетки 40 мг, покрытые оболочкой, полученные в соответствии с примером 4.3, тестируют на растворение в двух условиях:
а) среда 0,1н. НС1 без этанола,
б) среда 0,1н. НС1 с 40% этанола.
Условия растворения являются следующими: способ с вращением лопастной мешалки, скорость вращения мешалки: 100 об/мин, объем среды: 900 мл, 1 таблетка на сосуд. Оксикодон анализируют с помощью УФ-спектрофотометрии при 225 нм.
Результаты тестов на растворение представлены на фиг. 4.
Обнаружено, что, несмотря на присутствие спирта в среде растворения, таблетки по изобретению сохраняют профиль растворения с замедленным высвобождением.
3. Кривые растворения в зависимости от рН.
Таблетки 40 мг, полученные, как описано выше в этом примере, также тестировали относительно рН-независимости, т.е. их способности поддерживать постоянный профиль высвобождения независимо от значения рН среды растворения.
Использовали два экспериментальных условия:
среда растворения при рН 6,8, среда растворения при рН 1,2.
Полученные профили растворения представлены на фиг. 5.
Установили, что независимо от кислотности среды растворения, таблетки по изобретению поддер
- 17 014652 живают постоянный профиль замедленного высвобождения.
Поэтому эти таблетки могут рассматриваться как рН-независимые, обладающие к тому же особым преимуществом, поскольку они могут быть использованы в качестве носителей для любого типа активного ингредиента, который должен высвобождаться в течение длительного периода времени.
4.3. Исследования стабильности.
4.3.1. Стабильность при хранении.
Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 40 мг оксикодона, полученные согласно вышеописанному способу, исследовали в отношении стабильности для того, чтобы определить их реакцию на хранение.
Таблетки хранят в течение 6 месяцев в условиях ускоренных испытаний стабильности в соответствии с действующими стандартами 1СН (45°С; 75% влажности) в двух типах упаковок: а) А1/А1 алюминиевая блистерная упаковка и б) бутылки из полиэтилена высокой плотности (ΗΌΡΕ) в присутствии дессиканта.
Характеристики таблеток после периода хранения приведены в табл. 17 ниже.
Таблица 17
Упаковка Первоначаль- ная доза Доза после хранения мг/таблетка Примеси Твердость Количество воды
Блистер ΑΙ/ΑΙ 40 мг 40,9 ον (коэффициент вариации) 0,5% 0,17% > 500 Н 3,5%
бутылки из НЮРЕ 20 мг 19,9 ον (коэффициент вариации) 3,5% 0,17% 440 Н 3,6%
4.3.2. Профили растворения, полученные после периода хранения.
Эти профили растворения получены в следующих условиях: способ с вращением лопастной мешалки, скорость вращения мешалки: 100 об/мин, объем среды растворения: 900 мл, рН 6,8.
Эти профили представлены на фиг. 6 и 7.
Обнаружили, что сохраняется не только количество активного ингредиента с течением времени, но также, что профили высвобождения активного ингредиента и чрезвычайно высокая твердость таблеток сохраняются после периода хранения 6 месяцев.
Таким образом, таблетки по изобретению стабильны и демонстрируют профиль растворения, который не зависит ни от рН, ни от присутствия (даже значительного присутствия) спирта в среде растворения.
4.4. Клинические испытания.
Таблетки по 40 мг, полученные в этом примере, также тестируют ш у1уо для того, чтобы определить профиль оксикодона в плазме у пациентов, принимающих указанные таблетки.
Клиническое испытание (А1догйЬте, Канада, № 0ΧΥ/24018/001) проводили натощак на 12 здоровых мужчинах и женщинах волонтерах, разделенных на две подгруппы. Каждая подгруппа последовательно получала два средства (таблетки по изобретению и препарат сравнения) после промежуточного периода без лечения (период вымывания).
Препарат сравнения, используемый в этом испытании, представлял собой ОхуСопДп®, таблетку оксикодона с замедленным высвобождением, принимаемую два раза в сутки, также содержащую дозу 40 мг (партия № 121777, срок годности истекает в апреле 2007 г., Ригбие).
Полученные профили оксикодона в плазме представлены на фиг. 8, а параметры сгруппированы вместе в следующих табл. 18 и 19.
- 18 014652
Таблица 18
Параметр Тест (таблетки по изобретению Препарат сравнения
Среднее СУ Среднее СУ
Стах (НГ/МЛ) 34,412 20 53,129 25,0
Ттах (чаСЫ) 10,0 16,6 3,00 34,3
Дис((нгч/мл) 667,109 16,9 611,848 21,9
Аис. (нг ч/мл) 679,846 17,1 614,960 21,7
Αϋθν« (%) 98,17 1,7 99,48 0,3
Ке| (часы’1) 0,1154 24,0 0,1561 16,4
Т1Дв| (часы) 6,39 28,0 4,56 17,2
Примечание: для значений Ттах указано среднее значение; СУ - коэффициент вариации; Ке1: константа скорости элиминации; Т1/2е1: период полувыведения.
Таблица 19
Параметры Соотношение
Стах 65
дисг 110
дис» 111
90% доверительный интервал
Нижний Верхний
58 73
104 116
105 118
Таким образом, полученные профили в плазме показывают, что нет никакой потери биодоступности активного ингредиента, несмотря на снижение Стах.
В результате, эти матричные таблетки, содержащие оксикодон по изобретению, демонстрируют такой профиль в плазме после введения человеку один раз в день, что отношение их Стах к Стах, наблюдаемых после введения таблеток ОхуСопБп® с пролонгированным действием, имеющих такую же дозу, не превышает 0,7.
Кроме того, эти матричные таблетки, содержащие оксикодон по изобретению, имеют такой профиль в плазме после введения человеку один раз в день, что отношение значения АИСда, наблюдаемого с этими таблетками, к значению АИСда, наблюдаемому для таблеток ОхуСопБп® с пролонгированным действием, содержащих такую же дозу, лежит в интервале биоэквивалентности от 80 до 125%.
Эти результаты являются особенно полезными, поскольку они означают, что оксикодон с тем же успехом поглощается организмом, что и препарат сравнения, но, поскольку его максимальная концентрация уменьшается примерно на 35% в таблетках по изобретению, он обеспечивает значительное уменьшение рисков побочных эффектов, которые наблюдаются с высокими концентрациями в плазме.
Пример 5. Таблетки оксикодона и налоксона.
5.1. Получение таблеток.
Таблетки по изобретению получают путем объединения двух активных ингредиентов: оксикодона и налоксона.
Налоксон представляет собой опиатный антагонист, который ингибирует активность оксикодона, если таблетку преднамеренно повреждают для введения посредством инъекции. Когда таблетку принимают обычным способом (пероральный путь), налоксон не оказывает своего антагонистического эффекта, поскольку он быстро метаболизируется при проглатывании пероральным путем. Используемое здесь соотношение оксикодон/основание налоксона составляет 4:1.
Таблетки получают таким же способом, как в примере 4 (гранулирование оксикодона в грануляторе с высоким усилием сдвига). Они не подвергаются тепловой обработке ни до, ни во время, ни после прес сования.
Общая формула таблеток, изготовленных таким образом (партия ХСОХ 5731), приведена в табл. 20 ниже.
- 19 014652
Таблица 20
Исходные вещества Мг/таб. (%)
Гранулированный оксикодон 22,66 12,51
Налоксон 2НС1.Н2О 6,10 3,37
КоПйоп 8Р® 75,54 41,71
ΑνίοβΙ рН102® 75,54 41,71
8у1о'М 244 0,367 0,20
Стеарат магния 0,91 0,50
Итого 181,1 100,0
После прессования таблетки имеют физические характеристики, приведенные в следующей табл. 21.
Таблица 21
Описание таблетки Круглая, плоская, белая
Диаметр 8 мм
Толщина 2,90 мм
Средняя масса 175,8 мг
Твердость 315 Н
Поперечная устойчивость 8,6 МПа
Установили, что согласно изобретению можно изготавливать таблетки с очень высокой устойчивостью к раздавливанию, которые могут содержать два активных ингредиента, в частности один опиоидный агент и один антагонистический агент, блокирующий действие последнего в случае введения таблетки внутривенным путем.
5.2. Профили растворения.
Тесты на растворение проводят, как в предыдущих примерах, в следующих условиях.
Устройство вращающаяся лопастная мешалка II типа/100 об/мин/среда рН 6,8/объем среды растворения: 900 мл/анализ с помощью непрерывной УФ-спектрофотометрии при 225 нм/ширина кюветы: 10 мм.
Профиль растворения приведен на фиг. 8.
Нашли, что эти сверхтвердые таблетки демонстрируют профиль замедленного высвобождения (90% активного ингредиента высвобождаются через 12 ч).
Пример 6. Таблетки, содержащие минеральные производные.
6.1. Получение таблеток.
Цель данного теста состоит в том, чтобы изготовить таблетки по изобретению, в которых минеральные эксципиенты используются в качестве главного ингредиента матрицы для прессования.
Получают таблетки, содержащие оксикодон и дикальция фосфата дигидрат (Етсотрге88®) для замены эксципиентов КоШбоп δΚ® и Ау1се1 РН 102® типа, используемых в предыдущих примерах.
Способ получения идентичен способу, описанному в примере 1 (гранулирование оксикодона, затем физическое смешивание с порошковыми эксципиентами из смеси для прессования).
Общая формула для получения этих таблеток (партия ХСОХ 5723), содержащих дозу 20 мг, приведена в следующей табл. 22.
Таблица 22
Исхоодные вещества Мг/табп. (%)
Гранулированный оксикодон (ХОХУ 5634) 22,57 12,90
Етсотргезе® 151,21 86,40
8у1оТб 244РР 0,35 0,20
Стеарат магния 0,88 0,50
Итого 175,00 100,00
Полученную смесь прессуют, как в примере 1.
Физические характеристики таблеток после прессования представлены в следующей табл. 23.
- 20 014652
Таблица 23
Описание таблетки Круглая, плоская, белая
Диаметр 6 мм
Толщина 3,16 мм
Средняя масса 178,8 мг
Твердость 170 Н
Поперечная устойчивость 5,7 МПа
В этом случае также установили, что полученная устойчивость к раздавливанию также превышает 4 МПа, даже если стадия нагревания смеси или оборудованием для прессования не была необходимой.
6.2. Профиль растворения.
Полученные таким образом таблетки затем помещают в среду растворения.
Условия растворения являются следующими: устройство вращающаяся лопастная мешалка II типа; скорость вращения мешалки: 100 об/мин; среда рН 6,8; объем среды растворения: 900 мл; непрерывная УФ-спектрофотометрия при 225 нм; кювета 10 мм.
Результаты представлены на фиг. 9.
Обнаружили, что таблетки по изобретению, полученные с использованием минеральных эксципиентов, способны высвобождать оксикодон в течение относительно длительного периода времени.
Пример 8. Тесты на злоупотребление лекарственным средством.
8.1. Тесты на раздавливание.
Цель этого примера состоит в том, чтобы определить трудность при разрушении или раздавливании таблеток и, возможно, при получении порошка из таблеток оксикодона, полученных согласно изобретению, по сравнению с таблетками препарата сравнения оксикодона (ОхуСоиби®).
Для проведения этого теста выбрали четыре средства и разместили в порядке увеличения трудности:
нож (Карманный нож типа Орше1®), кофейная ложка, комбинированные щипцы, стеклянные ступка и пестик (лабораторная стеклянная посуда).
Оценку трудности раздавливания проводили относительно твердости таблетки.
Физические характеристики тестируемых таблеток оксикодона представлены в табл. 24.
Таблица 24
Тестируемая таблетка Толщина Размер Форма Масса (мг) Твердость (Н) Устойчивость к раздавливанию (МПа)
ОхуСопИп® 20 мг 3,43 Диаметр 7,24 мм Круглая розовая 135,9 105 2,7
Изобретение (20 мг) 3,30 Длина 11,0 мм Ширина 5,5 мм Продолговатая белая 175,9 467 8,8
Устойчивость к раздавливанию таблеток сравнения в 3,3 раза меньше, чем таблеток по изобретению.
Применение щипцов давало грубое раздавливание таблеток (кусочки по 1-2 мм), как для препарата сравнения, так и для таблеток по изобретению.
После стадии грубого раздавливания с использованием щипцов применение лабораторной ступки позволяло получать тонкодисперсный порошок в обоих случаях. Однако применение ступки для неразрушенных таблеток по изобретению не привело к их раздавливанию.
Трудность раздавливания, которая наблюдается для каждого типа таблетки относительно используемого инструмента, приведена в следующей табл. 25.
- 21 014652
Таблица 25
Нож Кофейная ложка Щипцы Ступка
ОхуСопИп® 20 МГ Легко режется, раскалывается Легко раздавливается Легко раздавливается, раскалывается Очень легко раздавливается
Изобретение 20 мг Трудно режется, не раздавливается Раздавливание невозможно Легко раздавливается, раскалывается Раздавливание невозможно (без предварительного разламывания)
Препарат сравнения ОхуСоийи® может быть раздавлен достаточно легко, независимо от используемых средств. Поскольку он имеет низкую прочность, то он имеет тенденцию разламываться.
С другой стороны, таблетка по изобретению может быть раздавлена лишь комбинированными щипцами; нож обеспечивает только разрезание, но не раздавливание. После разрезания кусочки могут быть размолоты в ступке.
8.2. Тесты на растворение.
Таблетку, разрезанную пополам с использованием ножа, и таблетку, грубо раздавленную с использованием щипцов, подвергают тесту на растворение для того, чтобы проанализировать влияние разрезания и раздавливания на профиль растворения по сравнению с неразрушенной таблеткой. Этот тест проводят на партии ХСОХ 5726, полученной в соответствии с примером 4, и на препарате сравнения ОхуСоийи®.
Способ растворения осуществляют следующим образом: непрерывное растворение, среда растворения рН 6,8, 900 мл среды на сосуд, способ с вращающейся лопастной мешалкой, скорость вращения мешалки: 100 об/мин, количество: 40 мг активного ингредиента на сосуд, измерение с помощью УФ-спектрометрии (длина волны λ = 225 нм), толщина кюветы: 10 мм. Измерения проводят каждые 5 мин в течение первого часа, затем каждые 15 мин вплоть до 24 ч.
Результаты, полученные для растворений в среде с рН 6,8, представлены в следующей табл. 26 и на фиг. 11.
Таблица 26
Время (ч) ОхуСопЕп®20 м г партия 122810 Оксикодон 20 мг ХСОХ 5726
Целая таблетка Таблетка, разрезанная пополам Таблетка, разбитая на части Целая таблетка Таблетка, разрезанная пополам Таблетка, разбитая на части
0,5 35,9 50,8 61,0 1,3 8,6 26,7
1 47,1 62,8 73,4 3,7 15,0 36,5
2 60,5 75,2 85,4 10,7 28,2 51,5
3 69,4 82,3 91,6 17,3 39,4 62,2
4 76,2 87,0 95,4 24,9 49,7 70,4
6 86,0 92,9 99,0 41,7 64,8 81,9
8 92,8 96,5 100,3 55,8 75,3 88,8
12 100,7 99,4 100,7 75,7 88,1 95,9
16 103,4 100,1 100,5 87,7 94,7 99,2
20 103,9 99,4 99,5 95,3 98,4 100,7
24 - 98,2 99,2 100,4 100,5 101,5
Установили, что в среде с рН 6,8 профиль растворения препарата сравнения приближается к профилю растворения, установленному для голой таблетки, т.е. без оболочки для замедленного высвобождения, тогда как профиль таблетки по изобретению (ОЭ) приближается к профилю, установленному для таблетки с замедленным высвобождением.
Разрезание таблетки пополам ускоряет растворение, и ускорение увеличивается, когда таблетку разрезают на кусочки для обоих типов таблеток, делая активный ингредиент быстрее доступным для поглощения через пероральный путь.
Однако профиль оксикодона в раздавленной таблетке РЭ по изобретению остается профилем замедленного высвобождения.
- 22 014652
8.3. Оценка экстракции активного ингредиента.
Тестируемые таблетки также оценивают в отношении экстракции их активного ингредиента для инъекции.
Заявитель использовал так называемый набор 81епЬох®, имеющийся в аптеках и предназначенный для наркоманов с целью предотвращения переноса патогенных агентов через обмен зараженными шприцами.
81епЬох® содержит два шприца объемом 1 мл, две дозы воды до 5 мл для инъекционных препаратов, два колпачка так называемые §1епсир®, два фильтра.
Экстракцию оксикодона из препарата сравнения и из таблетки по изобретению осуществляют следующим образом для каждой партии:
теста на целой таблетке, теста на таблетке, грубо раздавленной щипцами, теста на таблетке по изобретению, раздавленной щипцами и затем посредством ступки и пестика, и теста на таблетке сравнения, раздавленной непосредственно в ступке.
Тестируемая среда для экстракции представляет собой воду, поставляемую вместе с 81епЬох®, в максимальном доступном объеме (2 мл).
Режим обработки, используемый для экстракции, представляет собой режим, описанный в аннотации, поставляемой с 81епЬох®:
- помещают полученный образец (целый, грубо раздавленный или размолотый) в колпачок,
- добавляют 2 мл воды, используя откалиброванную пипетку,
- смешивают, используя поршень шприца, в течение 2 мин,
- нагревают содержимое колпачка с помощью зажигалки в течение 1 мин,
- проверяют оставшийся объем после нагревания: оставшийся объем составляет 1,7 мл,
- фильтруют раствор, используя стерильный фильтр, содержащийся в 81епЬох®, и предварительно помещенный в шприц; при необходимости используют пипетку для переноса раствора из колпачка в шприц,
- разбавляют фильтрат водой с получением теоретической концентрации активного ингредиента 20 мг/100 мл,
- проводят анализ, заменяя растворитель для экстракции водой для препарата сравнения и тестируемого препарата.
Результаты полученного содержимого и выходы экстракции для каждого теста приведены в следующей табл. 27.
Таблица 27
Оксиконтин 20 мг партия 122810 Оксикодон 20 мг ХСОХ 5726
Целая таблетка Грубо раздавленная таблетка Размолотая таблетка Целая таблетка Грубо раздавленная таблетка Размолотая таблетка
Полученное содержимое мг/таблетка 0,37* 16,3 18,4 0,25 5,8 15,2
СУ (%) - 4,6 3,3 4,1 2,1 15,9
Выход 2,0% 86,2% 97,4% 1,3% 30,4% 79,6%
* Результаты относятся к одному тесту, второй тест помутнел, и результат непригоден.
Обнаружили, что выход экстракции является низким в случае целой таблетки, независимо от используемой таблетки.
Однако выходы экстракции выше для ОхуСоиби® во всех тестах. В частности, когда таблетку по изобретению грубо раздавливают, она высвобождает почти в 5 раз меньше активного ингредиента, чем
- 23 014652 препарат сравнения, используемый в тех же условиях.
Эти результаты показывают, что злоупотребление внутривенным путем может быть достигнуто легче с ОхуСоШш®, чем с таблетками оксикодона ЦО по изобретению.
Для получения хорошей экстракции ОхуСопДп® требуются только щипцы, тогда как для таблеток оксикодона ЦО по изобретению требуется дополнительный инструмент для достижения эффективного раздавливания и увеличения таким образом выхода экстракции. Поэтому таблетки по изобретению особенно эффективны для предотвращения злоупотребления опиоидными ингредиентами.
Пример 9. Микротаблетки гидроморфона.
9.1. Получение таблеток.
В этом примере получают очень твердые, не покрытые оболочкой таблетки по изобретению, которые содержат гидроморфон - алкалоид, происходящий из морфина, обладающий мощным анальгетическим действием, используемый для лечения боли и, следовательно, являющийся предметом злоупотребления.
Получают микротаблетки 3 мм в диаметре, содержащие дозу 3 мг гидроморфона.
9.1.1. Получение ингредиентов.
Композиция таблеток приведена в табл. 28 ниже.
Таблица 28
Ингредиенты Процентное содержание [%] Масса (мг/таблетка)
Гидроморфон НС1 12 3
ΚοΙΙίόοη® ЗВ 50 12,5
ΑνϊοβΙ®ΡΗ102 36 9
Диоксид кремния 1 0,25
Стеарат магния 1 0,25
Итого 100,00 25,00 мг
9.1.2. Прессование.
Гидроморфон сначала смешивают с эксципиентами, образующими смесь для прессования (Л\зсе1 РН102, КоШбоп® 8К и диоксид кремния) после стадии просеивания, предназначенной для удаления частиц больших размеров и других агрегатов. При смешивании используют сухой процесс в стандартном смесителе (смеситель V) в течение 20 мин. Порошкообразный стеарат магния затем добавляют к смеси и все снова перемешивают в течение 2-5 мин. Сжатие полученной конечной смеси получают прямым прессованием смеси на роторном прессе 8νί;κ КТ6 с 6 станциями, используя сверхглубокие вогнутые пуансоны 3 мм в диаметре. Приложенное усилие прессования составляет 17,8 кН.
Характеристики полученных таблеток представлены в следующей табл. 29.
Таблица 29
Номер партии таблеток РОЮ95ЫС1
Средняя масса (мг) 23,8 мг
Толщина (мм) 3,47
Твердость (Н) 108 Н
Устойчивость к раздавливанию (МПа) 6,6 МПа
Хрупкость (%) 0,0
Твердость полученных таблеток составляет больше 108 Н, т. е. устойчивость к раздавливанию больше 6,8 МПа и с нулевой хрупкостью.
9.1.3. Профиль растворения.
Профиль растворения таблеток, полученных таким способом, измеряют с помощью 12-часовой УФ-спектрофотометрии в трех условиях:
а) в среде без спирта,
б) в среде с 20% спирта,
в) в среде с 40% спирта.
Условия растворения являются следующими.
Устройство вращающаяся лопастная мешалка II типа; скорость вращения мешалки: 100 об/мин; объем среды растворения: 500 мл; 37°С; фильтр 45 мкм, автоматический отбор образцов (замкнутый контур) при времени отбора образцов 5, 15, 30, 45, 60, 120, 180 и 240 мин. УФ-анализ при 280 нм с 1,0 см ячейками; в каждый сосуд помещают 10 таблеток гидроморфона (эквивалентно 30 мг/сосуд).
Результаты растворения представлены на фиг. 12.
Определили, что во всех случаях таблетки по изобретению демонстрируют профиль замедленного высвобождения, который не изменяется за счет присутствия этанола в среде растворения.
- 24 014652
Поэтому таблетки гидроморфона по изобретению имеют как превосходную устойчивость к раздавливанию, так и хорошую устойчивость к спирту. Поэтому они полностью подходят для активных ингредиентов, которые могут подвергаться случайному неправильному применению или злоупотреблению.
Пример 10. Таблетки морфина сульфата.
В этом примере получают сверхтвердые таблетки, не покрытые оболочкой, содержащие морфина сульфат, и сравнивают их устойчивость к спирту, присутствующему в среде растворения, с устойчивостью к спирту препарата морфина сульфата, имеющегося в продаже под торговым названием Ανίηζη®. Таблетки по изобретению содержат дозу 30 мг.
10.1.1. Препарат.
Исходные микрогранулы морфина сульфата получают путем нанесения покрытия на нейтральные частицы размером от 500 до 600 мкм, используя связующий агент: НРМС.
Эти микрогранулы затем размалывают в ступке с получением тонкодисперсных частиц, позволяющих осуществить гомогенное смешивание. Продукты размола затем смешивают с эксципиентами для прессования с получением смеси, которая может быть использована для изготовления сверхтвердых таблеток по изобретению. Тип и процентное соотношение каждого эксципиента приведены в табл. 30.
Таблица 30
Номер партии ΝΡ062Μ21-1
Ингредиенты Процентное содержание (%] Масса (мг/таблетка)
Размолотые микрогранулы морфина сульфата (партия ΝΡ062Μ2) 19,98 72,927
ΚοΙΙΚΙοη® 8Р 39,74 145,05
ΑνίοβΙ® РН101 39,58 144,47
8у1оМ® 244 0,20 0,73
Стеарат магния 0,50 1,825
Итого 100,00 365,00
10.1.2. Прессование.
Прессование полученной конечной смеси осуществляют на таблет-прессе (РК-12, 8у1ас), используя круглые пуансоны 10 мм в диаметре и усилие прессования 26,1 кН.
Характеристики таблеток, полученных таким образом, представлены в следующей табл. 31.
Таблица 31
Номер партии таблеток ΝΡ062Μ2Ι_1Θ1
Масса (мг) 365
Форма Круглая и плоская
Диаметр (мм) 10
Толщина (мм) 3,7
Твердость(Н) > 343,23
Устойчивость к раздавливанию(МПа) >5,9
Хрупкость (%) 0,0
Твердость полученных таблеток составляет больше 343 Н, т.е. устойчивость к раздавливанию больше 5,9 МПа и хрупкость равна нулю.
10.1.3. Профили растворения.
Профиль растворения полученных таблеток по изобретению измеряют с помощью 12-часовой УФ-спектрофотометрии при рН 6,8 в трех условиях:
а) в среде без спирта,
б) в среде с 20% спирта,
в) в среде с 40% спирта.
Условия растворения являются следующими: устройство вращающаяся лопастная мешалка; объем среды растворения: 500 мл; скорость вращения мешалки = 100 об/мин; одна таблетка 30 мг на сосуд.
Результаты растворения показаны на фиг. 13.
Обнаружили, что во всех случаях таблетки по изобретению имеют профиль замедленного высвобождения, на который не влияет присутствие этанола в среде растворения. Поэтому эти таблетки обладают большой устойчивостью к спирту, что сообщает таблеткам по изобретению особое преимущество относительно других имеющихся в продаже таблеток морфина сульфата с замедленным высвобождением.
Сравнительные тесты на растворение проводили на таблетках, полученных согласно изобретению, и на имеющихся в продаже таблетках морфина сульфата (Ανίηζη®). Используемый способ растворения
- 25 014652 был таким же, как способ, описанный выше, за исключением того, что среда растворения представляет собой среду 0,1н. НС1. Тестировали два условия: среда 0,1н. НС1 в присутствии 20% этанола (А) и среда 0,1н. НС1 в присутствии 40% этанола (Б).
Результаты растворения показаны на фиг. 14.
Имеющийся в продаже препарат демонстрирует очень быстрый профиль растворения и не является формой с замедленным высвобождением. Кроме того, он имеет низкую устойчивость к спирту, поскольку скорость растворения увеличивается с увеличением количества спирта, присутствующего в среде.
С другой стороны, скорость растворения таблеток по изобретению не изменяется из-за присутствия спирта в среде.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Не растворимые в воде матричные таблетки, способные высвобождать один или более активных ингредиентов в организм в течение длительного периода времени, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, который может быть предметом злоупотребления, распределенный в матрице для прессования, причем указанная матрица состоит по меньшей мере из одного эксципиента, выбранного из группы, содержащей полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, являющиеся рНнезависимыми и не растворимыми в воде, минеральные эксципиенты и их смеси, отличающиеся тем, что количество эксципиента и условия прессования выбраны таким образом, чтобы указанные таблетки имели устойчивость к раздавливанию по меньшей мере 4 МПа, предпочтительно по меньшей мере 6 МПа, а полимеры выбраны из группы, содержащей смесь микрокристаллической целлюлозы со смесью (поливинилацетат/поливинилпирролидон (80:20)) и смесь микрокристаллической целлюлозы со смесью (поли(этилакрилат/метилметакрилат/триметиламониоэтилметакрилата хлорид (1:2:0,2)).
  2. 2. Матричные таблетки по п.1, отличающиеся тем, что указанная матрица для прессования составляет от 50 до 98 мас.% от общей массы указанной таблетки, предпочтительно от 85 до 95%.
  3. 3. Матричные таблетки по любому из пп.1 и 2, отличающиеся тем, что указанная матрица для прессования содержит смесь по меньшей мере из двух эксципиентов, выбранных из обеспечивающих замедленное высвобождение, рН-независимых, не растворимых в воде полимеров, минеральных эксципиентов и их смесей.
  4. 4. Матричные таблетки по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что минеральные эксципиенты выбраны из группы, содержащей фосфаты кальция, силикаты алюминия и кремния, карбонат магния и их смеси.
  5. 5. Матричные таблетки по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что указанный(е) активный(е) ингредиент(ы) выбран(ы) из группы, содержащей психотропные средства, нейролептические средства, транквилизаторы, снотворные средства, анальгетики и анксиолитические средства.
  6. 6. Матричные таблетки по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что указанные активные ингредиенты относятся к группе, содержащей морфин, оксикодон, гидрокодон, гидроморфон, оксиморфон, трамадол, метадон, кодеин, фентанил и бупренорфин, их соли и их фармацевтически приемлемые производные.
  7. 7. Матричные таблетки по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что указанная матрица для прессования дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, содержащей агенты против прилипания, агенты, способные улучшать сцепление таблетки при прессовании, наполнители, скользящие вещества, пластификаторы, разбавители, подсластители и красители.
  8. 8. Матричные таблетки по любому из пп.1-7, отличающиеся тем, что указанная матрица для прессования также содержит по меньшей мере одно или более из следующих веществ (а)-(е) или их смесь:
    а) вещество, которое раздражает назальный и/или фарингеальный тракты,
    б) агент, увеличивающий вязкость, приводящий к образованию геля при растворении таблетки в минимальном количестве воды,
    в) рвотное вещество,
    г) аверсивный краситель,
    д) горькое вещество,
    е) антагонист активного(ых) ингредиента(ов), который может быть предметом злоупотребления.
  9. 9. Матричные таблетки по п.8, отличающиеся тем, что антагонист указанного(ых) активного(ых) ингредиента(ов), который может быть предметом злоупотребления, представляет собой налоксон, или налтрексон, или одну из их фармацевтически приемлемых солей.
  10. 10. Матричные таблетки по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что они имеют наружное покрытие.
  11. 11. Матричные таблетки по п.10, отличающиеся тем, что указанное наружное покрытие состоит по меньшей мере из одного полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение, предпочтительно выбранного из группы, содержащей производные этилцеллюлозы и метакриловые полимеры.
  12. 12. Матричные таблетки по любому из пп.1-11, отличающиеся тем, что указанная матрица состоит
    - 26 014652 из смеси микрокристаллической целлюлозы со смесью (поливинилацетат/поливинилпирролидон (80:20)) в соотношении (1:1) и что указанные активные ингредиенты, которые могут быть предметом злоупотребления, относятся к группе анальгетиков.
  13. 13. Матричные таблетки по п.12, отличающиеся тем, что они имеют наружное покрытие, состоящее из этилцеллюлозы.
  14. 14. Матричные таблетки по любому из пп.1-13, отличающиеся тем, что они способны высвобождать активный ингредиент, который может быть предметом злоупотребления, в течение более чем 12 ч.
  15. 15. Матричные таблетки по любому из пп.1-14, отличающиеся тем, что они способны высвобождать активный ингредиент, который может быть предметом злоупотребления, в течение более чем 20 ч.
  16. 16. Матричные таблетки, содержащие оксикодон, по п.12, отличающиеся тем, что они имеют такой профиль в плазме после введения человеку один раз в день, что отношение значения Стах, наблюдаемого после введения указанных таблеток, к значению Стах, наблюдаемому после введения таблеток ОхуΟοηΐίπ® с пролонгированным действием, содержащих такую же дозу, не превышает 0,7.
  17. 17. Матричные таблетки, содержащие оксикодон, по любому из пп.1-16, отличающиеся тем, что их профиль в плазме после введения человеку один раз в день является таким, что отношение значения АиСю, наблюдаемого для указанных таблеток, к значению АИСда, наблюдаемому для таблеток ОхуСопίίη® с пролонгированным действием, содержащих такую же дозу, лежит в интервале от 80 до 125%.
  18. 18. Способ изготовления матричных таблеток, охарактеризованных в любом из пп.1-17, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
    смешивание активного(ых) ингредиента(ов) с эксципиентом(ами) матрицы для прессования, возможное гранулирование и прессование указанной смеси в условиях, выбранных таким образом, чтобы указанная таблетка имела устойчивость к раздавливанию по меньшей мере 4 МПа, предпочтительно по меньшей мере 6 МПа.
  19. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что стадию прессования осуществляют, не подвергая смесь для прессования или оборудование для прессования стадии нагревания ни до, ни во время фактической стадии прессования.
  20. 20. Способ по п.18 или 19, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию нанесения покрытия на указанную матричную таблетку.
  21. 21. Способ по п.20, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию отверждения указанного наружного покрытия.
  22. 22. Применение таблеток по любому из пп.1-17 для пролонгированного введения активных ингредиентов, которые могут быть предметом злоупотребления, предназначенных для предотвращения случайного неправильного применения и/или для предотвращения злоупотребления этими активными ингредиентами.
EA200870267A 2006-03-01 2007-03-01 Устойчивые к раздавливанию таблетки, предназначенные для предотвращения случайного неправильного применения и недозволенного употребления EA014652B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0601842A FR2898056B1 (fr) 2006-03-01 2006-03-01 Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
PCT/EP2007/051967 WO2007099152A1 (fr) 2006-03-01 2007-03-01 Comprimés résistant à l'écrasement destinés à éviter le mésusage involontaire et le détournement illicite

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870267A1 EA200870267A1 (ru) 2009-02-27
EA014652B1 true EA014652B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=37460138

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170334A EA020550B1 (ru) 2006-03-01 2007-03-01 Устойчивые к раздавливанию таблетки оксикодона, предназначенные для предотвращения случайного неправильного применения и недозволенного употребления
EA200870268A EA015182B1 (ru) 2006-03-01 2007-03-01 Устойчивые к раздавливанию таблетки оксикодона, предназначенные для предотвращения случайного неправильного применения и недозволенного употребления
EA200870267A EA014652B1 (ru) 2006-03-01 2007-03-01 Устойчивые к раздавливанию таблетки, предназначенные для предотвращения случайного неправильного применения и недозволенного употребления

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170334A EA020550B1 (ru) 2006-03-01 2007-03-01 Устойчивые к раздавливанию таблетки оксикодона, предназначенные для предотвращения случайного неправильного применения и недозволенного употребления
EA200870268A EA015182B1 (ru) 2006-03-01 2007-03-01 Устойчивые к раздавливанию таблетки оксикодона, предназначенные для предотвращения случайного неправильного применения и недозволенного употребления

Country Status (18)

Country Link
US (3) US20100015223A1 (ru)
EP (4) EP3115041B1 (ru)
JP (3) JP2009528329A (ru)
KR (2) KR101375903B1 (ru)
CN (3) CN101394840B (ru)
AU (2) AU2007220454B2 (ru)
BR (2) BRPI0707043C8 (ru)
CA (2) CA2643330C (ru)
EA (3) EA020550B1 (ru)
ES (3) ES2609469T3 (ru)
FR (1) FR2898056B1 (ru)
HK (1) HK1165263A1 (ru)
IL (2) IL193733A (ru)
MX (2) MX2008011241A (ru)
NZ (3) NZ571519A (ru)
SG (1) SG175666A1 (ru)
WO (2) WO2007099154A1 (ru)
ZA (2) ZA200807571B (ru)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02004293A (es) 1999-10-29 2002-10-31 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada..
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
CN100518827C (zh) 2000-10-30 2009-07-29 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
EP1429744A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
BR122018068298B8 (pt) * 2003-08-06 2021-07-27 Gruenenthal Gmbh processo para a produção de um comprimido seguro contra abuso termo-moldado por extrusão sem descoramento
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2898056B1 (fr) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
CN101801350A (zh) 2007-08-13 2010-08-11 阿巴斯迪特宁医药有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
HUE030803T2 (en) * 2008-05-09 2017-06-28 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t
EP2393484A1 (en) 2009-02-06 2011-12-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
FR2946533A1 (fr) * 2009-06-12 2010-12-17 Ethypharm Sa Reduction des fluctuations plasmatiques d'opioides.
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
AR077420A1 (es) 2009-07-22 2011-08-24 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opiaceos sensibles a la oxidacion
FR2949061B1 (fr) 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants
FR2949062B1 (fr) * 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments
EP3064064A1 (en) 2009-09-30 2016-09-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
EP2531176B1 (en) * 2010-02-03 2016-09-07 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
CN101843596B (zh) * 2010-03-26 2012-07-25 中国人民解放军广州疗养院 盐酸美沙酮分散片及其制备方法
US8927025B2 (en) 2010-05-11 2015-01-06 Cima Labs Inc. Alcohol-resistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms
JP5933553B2 (ja) 2010-09-02 2016-06-15 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
KR101458334B1 (ko) 2010-12-23 2014-11-04 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
LT2736495T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
RS56527B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
FR2983409B1 (fr) * 2011-12-06 2013-12-27 Ethypharm Sa Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2877161A1 (en) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
US9730885B2 (en) 2012-07-12 2017-08-15 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
CN107595793B (zh) 2012-11-30 2020-11-13 阿库拉制药公司 活性药物成分的自调节释放
CA2907428A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
MX368846B (es) 2013-07-12 2019-10-18 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo.
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2943728C (en) 2014-03-26 2020-03-24 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016043698A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-24 Inspirion Delivery Technologies, Llc Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
WO2016064873A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US20160256452A1 (en) * 2015-03-06 2016-09-08 Develco Pharma Schweiz Ag Composition Of Opioid Receptor Antagonists For Use In Treatment Of Constipation With Highly Increased Whole Gut Transit Time
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
WO2017151571A1 (en) * 2016-02-29 2017-09-08 First Time Us Generics Llc Abuse deterrent soft chewable drug formulations
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
CN107811985B (zh) * 2016-09-13 2021-05-28 四川科瑞德制药股份有限公司 一种抗癫痫缓释制剂及其制备方法与用途
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
CN112451493B (zh) * 2020-12-04 2022-06-28 江苏恩华药业股份有限公司 一种防滥用的羟考酮口服缓释片及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050031546A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Johannes Bartholomaus Abuse-proffed dosage form

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4874614A (en) * 1985-03-25 1989-10-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical tableting method
DE3702029A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Basf Ag Waessriges oder pulverfoermiges, wasserdispergierbares praeparat eines in wasser schwerloeslichen pharmazeutischen wirkstoffs und verfahren zu seiner herstellung
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE9109852U1 (ru) 1991-08-09 1991-12-12 Cgs Gesellschaft Fuer Entwicklung Und Projektierung Elektronischer Systeme Mbh, 2000 Hamburg, De
AU663146B2 (en) * 1991-12-30 1995-09-28 R.P. Scherer Technologies, Inc. Microcrystalline cellulose spheronization composition
US5656291A (en) * 1994-03-16 1997-08-12 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Controlled release preparation
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US6413536B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
JP4098376B2 (ja) 1996-09-05 2008-06-11 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 錠剤特性の優れた水溶性ビタミン組成物およびその製造法
DE19709663A1 (de) * 1997-03-10 1998-09-17 Basf Ag Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten als Bindemittel zur Herstellung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen
GB9802201D0 (en) 1998-02-03 1998-04-01 Cerestar Holding Bv Free-flowable directly compressible starch as binder,disintegrant and filler for compresion tablets and hard gelatine capsules
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
SG83757A1 (en) * 1999-12-09 2001-10-16 Wing Thye Lum Powder composition and method for polishing stone
PT1255547E (pt) 2000-02-08 2008-11-24 Euro Celtique Sa Composições de libertação controlada contendo agonistas e antagonistas opióides
DE10014588A1 (de) 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
DE10015479A1 (de) * 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
KR100390522B1 (ko) * 2000-12-01 2003-07-07 피티플러스(주) 결정질 실리콘 활성층을 포함하는 박막트랜지스터 제조 방법
US6626848B2 (en) * 2001-03-30 2003-09-30 Eric M. Neuenfeldt Method and device to reduce needle insertion force
UA81224C2 (ru) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
CN1592609A (zh) * 2001-05-11 2005-03-09 恩德制药公司 抗滥用阿片样物质剂型
US6708626B2 (en) * 2001-06-11 2004-03-23 Kobe Steel, Ltd. Double-walled damping structure
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
NZ548736A (en) 2004-01-06 2008-07-31 Panacea Biotec Ltd Non-disintegrating oral solid composition of high dose of water soluble drugs
SI1765292T1 (en) * 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
AU2005259476B2 (en) * 2004-07-01 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse
AT8586U1 (de) 2005-06-29 2006-10-15 Lannacher Heilmittel Orale retardformulierung sowie verfahren zu ihrer herstellung
FR2898056B1 (fr) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050031546A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Johannes Bartholomaus Abuse-proffed dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
HK1165263A1 (en) 2012-10-05
US8501160B2 (en) 2013-08-06
NZ594935A (en) 2014-04-30
EP2010157B2 (fr) 2019-09-18
EP2010157B1 (fr) 2016-10-05
IL193732A0 (en) 2009-05-04
EA015182B1 (ru) 2011-06-30
EA200870267A1 (ru) 2009-02-27
EP3115041A1 (fr) 2017-01-11
EA200870268A1 (ru) 2009-02-27
CN101394840A (zh) 2009-03-25
EP3115042A1 (fr) 2017-01-11
CA2643330C (fr) 2015-02-10
EP1996166B1 (fr) 2016-10-05
MX2008011241A (es) 2009-01-27
JP2009528329A (ja) 2009-08-06
CN101394840B (zh) 2016-01-13
US20150246035A1 (en) 2015-09-03
FR2898056B1 (fr) 2012-01-20
EP3115041B1 (fr) 2023-10-25
CN101394839A (zh) 2009-03-25
CA2643328A1 (fr) 2007-09-07
NZ571519A (en) 2012-06-29
BRPI0707044B1 (pt) 2021-03-02
AU2007220454A1 (en) 2007-09-07
MX2008011240A (es) 2009-01-27
CA2643328C (fr) 2014-12-09
AU2007220454B2 (en) 2012-06-14
KR20080110601A (ko) 2008-12-18
SG175666A1 (en) 2011-11-28
BRPI0707043C8 (pt) 2021-05-25
BRPI0707043C1 (pt) 2021-05-11
ES2965034T3 (es) 2024-04-10
EA020550B1 (ru) 2014-12-30
ES2609695T3 (es) 2017-04-21
FR2898056A1 (fr) 2007-09-07
ES2609469T3 (es) 2017-04-20
US20090011016A1 (en) 2009-01-08
KR101375903B1 (ko) 2014-03-27
US20100015223A1 (en) 2010-01-21
WO2007099154A1 (fr) 2007-09-07
WO2007099152A1 (fr) 2007-09-07
EP2010157A1 (fr) 2009-01-07
KR101445884B1 (ko) 2014-10-02
ES2609695T5 (es) 2020-05-14
NZ571518A (en) 2011-11-25
CA2643330A1 (fr) 2007-09-07
BRPI0707043A2 (pt) 2011-04-12
JP2009528328A (ja) 2009-08-06
KR20080109007A (ko) 2008-12-16
BRPI0707043B1 (pt) 2021-01-26
CN102266302A (zh) 2011-12-07
CN101394839B (zh) 2012-11-21
JP5844312B2 (ja) 2016-01-13
JP5508722B2 (ja) 2014-06-04
ZA200807571B (en) 2009-08-26
AU2007220456B2 (en) 2012-06-14
EA201170334A1 (ru) 2011-08-30
CN102266302B (zh) 2014-07-09
BRPI0707044A2 (pt) 2011-04-12
ZA200807572B (en) 2009-08-26
IL193732A (en) 2016-05-31
BRPI0707044B8 (pt) 2021-05-25
EP1996166A1 (fr) 2008-12-03
JP2013231066A (ja) 2013-11-14
IL193733A (en) 2014-11-30
AU2007220456A1 (en) 2007-09-07
IL193733A0 (en) 2009-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014652B1 (ru) Устойчивые к раздавливанию таблетки, предназначенные для предотвращения случайного неправильного применения и недозволенного употребления
AU2012347200B2 (en) Tablet capable of combatting misuse by injection
AU2012219322A1 (en) Technology for preventing abuse of solid dosage forms
AU2012202717B2 (en) Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ KG TJ TM