MX2008011241A

MX2008011241A - Tabletas de oxicodona resistentes al rompimiento destinadas a prevenir un mal uso accidental y la alteracion ilegal en su uso.

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Publication number: MX2008011241A
Application number: MX2008011241A
Authority: MX
Inventors: Pascal Oury; Catherine Herry; Jonathan Bacon; Vicent Cailly-Dufestel
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 2006-03-01
Filing date: 2007-03-01
Publication date: 2009-01-27
Also published as: EA201170334A1; CN101394839A; EA015182B1; EA014652B1; CN101394839B; KR101375903B1; EA020550B1; JP2009528329A; EP1996166B1; BRPI0707044B8; KR20080110601A; FR2898056A1; AU2007220454A1; CA2643328A1; CA2643330C; MX2008011240A; US8501160B2; BRPI0707043B1; BRPI0707044B1; BRPI0707044A2

Abstract

Tabletas de matriz insolubles en agua a base de oxicodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y que pueden tener una liberación prolongada de oxicodona en el cuerpo, exhibiendo una resistencia al rompimiento de por lo menos 4 Mpa.

Description

TABLETAS DE OXICODONA RESISTENTES AL ROMPIMIENTO DESTINADAS A PREVENIR UN MAL USO ACCIDENTAL Y LA ALTERACION ILEGAL EN SU USO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a tabletas de matriz insoluble que tienen resistencia al rompimiento muy alta. Estas tabletas de matriz que no son rompibles bajo condiciones usuales, no friables e insolubles en un medio acuoso, son de interés particular como reservónos para agentes psicotrópicos ya que pueden reducir y aún prevenir el abuso adictivo de estas sustancias mediante trituración, disolución e inyección, o mediante trituración e inhalación. La presente invención también se refiere al método para obtener dichas tabletas y su uso para administración oral de liberación sostenida de los ingredientes activos y en particular de ingredientes activos psicotrópicos. Con respecto a tabletas que contienen agentes opiáceos de liberación sostenida, en particular oxicodona, el fenómeno de un mal uso accidental puede asumir varios aspectos. Primero, puede surgir de no hacer caso a las condiciones de administración. Puede suceder que la tableta, destinada a ser tragada, accidentalmente se mastique por el paciente. Las consecuencias de destrucción total o parcial de la tableta cuya estructura esta destinada para retardar la liberación del ingrediente activo, pueden probar ser peligrosas y aún fatales para el paciente (exceso de dosificación que lleva a una sobredosis). Esta es la razón por la cual la hojilla suministrada con el fármaco OxyContin® LP específicamente establece que « las tabletas deben tragarse enteras sin masticarse ». También, el mal uso accidental de fármacos que contienen oxicodona de liberación sostenida también se ha observado cuando pacientes simultáneamente, o dentro de un intervalo de tiempo corto, ingieren el fármaco con una dosis fuerte de alcohol. Efectivamente se ha observado con una forma de liberación sostenida de hidromorfona que la presencia de alcohol en el estomago deteriora la capa de excipientes designados para la liberación sostenida del ingrediente activo, llevando a la liberación dentro del cuerpo de una cantidad mayor de ingrediente activo («descarga de dosis»), una ves más la causa de una sobredosis peligrosa. La hojilla suministrada con OxyContin® LP, por ejemplo, indica en la lista de contradicciones que el consumo de alcohol se debe evitar con este fármaco. Similarmente, en los Estados Unidos, la FDA (Administración de Alimentos y Fármacos) da una seria advertencia a los pacientes tratados con OxyContin® de no consumir bebidas alcohólicas durante el periodo de tratamiento (ver en particular: http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/oxycontin/oxycontin-qa.htm).

Por lo tanto existe una real necesidad de prevenir este tipo de mal usos accidentales para incrementar la seguridad del paciente, mientras se mantiene una ruta simple y cómoda de administración (ruta oral). Desde la colocación en el mercado farmacéutico Francés en 1990 de tratamientos sustitutos para fármacos opiáceos, en la forma de tabletas sublinguales (Temgésic®) inicialmente envasado en una forma para inyección, un incremento se ha observado en el fenómeno del abuso de ciertos agentes psicotropicos por los adictos a los fármacos. El término mal uso deliberado o uso ilícito (o más usualmente "abuso de fármacos") se usa para calificar el uso de ciertos productos medicinales para propósitos de adicción, en particular el uso de ciertos agentes psicotropicos o narcóticos, por ejemplo, opioides o sus derivados destinados para tratar dolor severo o para tratar adicción a fármacos opiáceos. El abuso por la ruta parenteral/nasal de ingredientes activos de liberación sostenida normalmente propuestos par la ruta oral, brinda a los adictos a los fármacos la oportunidad de lograr efectos inmediatos, psicotropicos acumulados de la dosis de ingrediente activo total presente en la formulación inicial. Por ejemplo, en el caso particular de buprenorfina, un analgésico opioide poderoso inicialmente comercializado como una preparación bajo el nombre de Temgésic® para el tratamiento de sustitución de adictos a los fármacos, se estima que el 25% al 30% de los tratamientos vendidos se usan para abusar por la ruta parenteral o nasal. Lo mismo aplica a la preparación llamada Subutex® (tabletas sublinguales con dosificación de buprenorfina alta manufacturada por Schering-Plough) oficialmente usada como tratamiento de sustitución en decenas de miles de adictos a fármacos opiáceos, para los cuales se estima que el 34% de consumidores abusa del fármaco por medio de inyección y aproximadamente 30% por ruta nasal. Todavía el fenómeno de abuso de fármacos también se observa con preparaciones destinadas para tratar dolor severo, tal como sulfato de morfina (Skenan®) y oxicodona, por ejemplo (Moscontin®, OxyContin® LP) o dolor moderado (Neocodion®). Estas formas de liberación sostenida contienen cantidades grandes de opioides destinados para limitar el dolor durante largos periodos de tiempo, y su abuso da origen a la liberación masiva de derivados de morfina. El abuso de fármacos también afecta otras clases de fármacos terapéuticos, en particular benzodiazepinas (Rohypnol®), y en un menor grado ciertos tratamientos neurológicos (fármaco anti-Parkinson Artane®). Como un resultado, estos tratamientos terapéuticos o de sustitución, en algunos casos accesibles por mera prescripción, y cuya dosificación puede alcanzar hasta diez tabletas por día o algo parecido, se dividen en dos modos principales de abuso: administración parenteral (inyección) y administración nasal (inhalación). Con respecto al abuso por inyección, la tableta o cápsula que contiene los ingredientes activos de interés se reduce a un polvo fino usando cualquier medio posible disponible para el adicto a los fármacos, en particular un mortero o encendedor, simplemente aún al masticar o morder la tableta. El polvo triturado obtenido, que necesariamente contiene los excipientes presentes inicialmente en la forma farmacéutica, entonces se puede disolver en un pequeño volumen de líquido (unos cuantos mililitros) a veces calentado previamente y/o al cual se añade un ácido para ciertos ingredientes activos presentes en forma de base (heroína castaño, morfina base). El líquido obtenido entonces se puede filtrar sin mayor cuidado para limitar la entrada de partículas grandes en el torrente sanguíneo, usando un filtro de cigarro por ejemplo, antes de que se inyecte vía una ruta intravenosa. En este caso, el ingrediente activo entonces se hace disponible inmediatamente en el torrente sanguíneo, ya que no hay más excipiente para retardar su liberación, dando origen a un efecto psicotrópico inmediato buscado por los adictos a los fármacos. El abuso por inhalación también consiste de trituración de la forma farmacéutica hasta que un polvo suficientemente fino se obtenga para hacer el ingrediente activo accesible a los microvasos de la membrana de la mucosa intranasal. Nuevamente, la acción de los excipientes de liberación sostenida, designados para administración oral, es inefectiva completamente y el efecto psicotrópico inmediato esperado es capaz de ser alcanzado. El abuso de fármacos también se acompaña por numerosos riesgos de la salud relacionados directamente a la inyección o inhalación de los excipientes y de residuos triturados no purificados, poco o mal filtrados y no estériles. Estudios recientes reportan que algunas tabletas alteradas son a veces disueltas directamente en la jeringa, entonces es inyectada sin alguna filtración previa, esta práctica es directamente responsable de numerosas muertes a través del embolismo pulmonar. Adicionalmente, la adición de ácidos en forma líquida no estéril Cugo de limón) a los residuos triturados es aparentemente también responsable de la transmisión de patologías bacterianas o de micosis (candidiasis). Estas prácticas por lo tanto vienen a incrementar los riesgos ya altos de transmisiones virales y bacterianas y complicaciones de tipo dermatológico (abscesos, necrosis) relacionados a la propia inyección parenteral. También, con respecto a la inyección de tabletas Subutex®, la presencia de almidón de maíz en la formulación de tableta es responsable del inicio de edema debido a que este excipiente el cual, una vez inyectado, se acumula en la linfa y sistemas de venas llevando al hinchamiento de los miembros inferiores. Para limitar estos problemas, un método consiste de la asociación del ingrediente activo en una misma forma farmacéutica con un agente capaz de limitar el efecto psicotrópico cuando la formulación se toma por medio de la ruta parenteral. Este es el caso, por ejemplo, con formulaciones que combinan metadona y naloxona, inicialmente descritas en patentes US 3,966,940 y US 3,773,955. Esta formulación disuasiva de abuso se reproduce en el caso particular de buprenorfina. La patente EP 0 185 472 por ejemplo, describe una formulación oral de buprenorfina también conteniendo una dosis efectiva de naloxona, que actúa como antagonista de competición en los receptores de morfona. Ya que naloxona tiene únicamente bio-disponibilidad muy ligera vía una ruta oral, obstruye muy poco la acción analgésica de buprenorfina cuando el producto medicinal se administra convencionalmente por se. Por otra parte, cuando se somete a abuso por ruta parenteral, naxolona se hace completamente disponible e inhibe la acción analgésica de buprenorfina. Con este tipo de asociación química, sin embargo, la forma farmacéutica oral permanece triturable y soluble en un medio acuoso. Una formulación sublingual que combina naltrexona con buprenorfina también se ha descrito en la patente EP 0 319 243. Con dicha asociación, es posible en particular incrementar el efecto antagonista de naltrexona con respecto a los opioides, mientras se provee a los consumidores con una sensación no eufórica y analgésica aún si la composición se abusa por la ruta parenteral. Este tipo de formulación, por lo tanto, llama poco la atención de los adictos a los fármacos y contribuye hacia frenar el fenómeno del abuso de fármacos. Sin embargo, este método necesariamente tiene que recurrir a la co-administración de dos ingredientes activos, llevando a costos de producción y precios de venta incrementados del producto medicinal. Al usar todavía un método que combina la asociación del opioide con un agente antagonista, la solicitud de patente US 2003/0143269 describe una forma farmacéutica en donde el opioide y el antagonista se interdispersan de modo que el antagonista es "secuestrado" en un compartimiento previniendo de que se libere cuando el producto medicinal se toma normalmente por la ruta oral. Por otra parte, si el producto se altera por medio de trituración, el deterioro de la estructura lleva al mezclado de los dos agentes activos y a la inhibición de la búsqueda después del efecto psicotrópicos. En este método, la forma farmacéutica tiene una función predominante de realizar contra el abuso. Sin embargo, nuevamente aquí la asociación química de dos componentes es necesaria, llevando a un procedimiento de elaboración complejo y costos de producción altos. También, la solicitud de patente US 2003/0068392 describe una forma farmacéutica en donde el agente opiáceo se asocia no solamente con un antagonista, sino también con un agente irritante secuestrado en un compartimiento cerrado. La alteración con una forma farmacéutica inevitablemente lleva a la liberación del irritante. Esta forma por lo tanto requiere la asociación de tres agentes activos, y la creación de áreas compartimentadas, que hace de su elaboración compleja y más costosa que una simple forma farmacéutica tal como una tableta. Otras compañías han desarrollado sistemas farmacéuticos en donde el opioide o sustancia que puede estar sujeta a abuso no se asocia con un antagonista. Por ejemplo, la solicitud de patente US 2005/0281748 muestra la elaboración de una forma farmacéutica de dosificación oral en donde el agente opiáceo de interés se modifica para incrementar su lipofilicidad, al formar una sal entre el agente activo y uno o más ácidos grasos. Esta forma farmacéutica permite la liberación sostenida del ingrediente activo cuando se toma a través de una ruta oral, ya que las enzimas del tracto gastrointestinal gradualmente rompen los grupos de ácidos grasos, liberando el ingrediente activo y cuando se rompen. Por otra parte, cualquier alteración física de la forma farmacéutica libera micropartículas de ingrediente activo recubierto con una capa insoluble, previniendo la liberación inmediata del ingrediente activo en un medio acuoso. Dicha formulación requiere la conversión química del ingrediente activo. La solicitud de patente US 2003/01 18641 describe una forma de dosificación oral de opioide con liberación sostenida, en donde el ingrediente opiáceo activo se asocia con una matriz polimérica hidrofílica y una resina catiónica. Ya que la resina porta cargas opuestas al ingrediente activo, se une a este ingrediente dentro de la matriz polimérica, previniendo su extracción. Dicha forma farmacéutica hace que el compuesto activo sea inseparable de los excipientes responsables de su liberación sostenida en el cuerpo, aún si normalmente se usan solventes disponibles (agua caliente, alcohol, vinagre, peróxido de hidrógeno, etc .). Algunas compañías han desarrollado sistemas farmacéuticos que contienen geles. Por ejemplo Pain Therapeutics Inc. y Durect usan un gel biodegradable que se puede administrar vía ruta oral o parenteral, que consiste de un agente con alta viscosidad: isobutirato acetato de sacarosa (SAIB). Este gel permite la liberación sostenida de un agente opiáceo, oxicodona. Este tipo de gel, que es el objeto de las patentes US 5,747,058 y US 6,413,536 mantiene su capacidad para liberar el ingrediente activo de manera controlable durante periodos de 12 a 24 horas, aún si las cápsulas que contienen el mismo se deterioran o trituran. El interés principal de estas formas farmacéuticas yace en el hecho de que la oxicodona no se puede extraer de su portador de gel, y no se puede inyectar vía ruta parenteral debido a la muy alta viscosidad de estas formulaciones (producto Remoxy® usando tecnologías ORADUR® y SABER® que comúnmente experimentan pruebas clínicas fase III). Dichos geles también tienen la capacidad de resistir la extracción de oxicodona en presencia de un alcohol o ácido, el ingrediente activo que permanece atrapado en la red formada por el agente de gelificación. Estas formas farmacéuticas que contienen gel son formulaciones complejas, que requieren primeramente el uso de líquidos de alta viscosidad de nivel industrial, dando origen al manejo restringido, y en segundo ocasiona restricciones mayores con respecto al envasado (uso de botellas de frascos), que no es el caso con tabletas. También se conocen medios con los cuales se fabrican tabletas de matriz de dureza muy alta. La patente EP 0 974 355 describe tabletas obtenidas al granular una vitamina hidrosoluble mezclada con al menos un aditivo de tipo sacárido, en presencia de un aglutinante polimérico convencional tal como HPMC por ejemplo. Dichas tabletas, propuestas para liberación rápida de la vitamina hidrosoluble en el cuerpo, tienen resistencia de dureza alta, en el orden de 20 a 30 kp/cm2 (kilopondios/cm2), que es equivalente a valores de dureza de aproximadamente 1 .96 a 2.94 MPa. Aunque relativamente dura y consistente de más de 90% de vitamina hidrosoluble y de excipientes que también son hidrosolubles (HPMC, sacáridos), estas tabletas se desintegran rápidamente en el cuerpo (tiempo de desintegración en el intervalo de 10 a 15 minutos). Dichas tabletas son inadecuadas completamente primeramente para liberación sostenida del ingrediente activo, y en segundo se disuelven fácilmente en un medio acuoso, haciéndolas inadecuadas para usarse como forma farmacéutica para sustancias que pueden ser abusadas. La patente EP 0 933 079 describe tabletas de matriz que tienen una resistencia al rompimiento variando de alrededor de 1 MPa (1 N/mm2) hasta 10 MPa. Dichas tabletas se obtienen de un polvo de almidón tratado que se puede comprimir directamente. Sin embargo, estas tabletas se pretenden usar para liberar rápidamente los ingredientes activos, ya que tienen un tiempo de desintegración relativamente corto en un medio acuoso, en el orden de aproximadamente 6 a 7 minutos. Debido a su rápida desintegración en un medio acuoso estas tabletas, nuevamente aquí, no se pueden usar para transportar ingredientes activos que son responsables del abuso y que se tiene la intención de ser liberados sobre largos periodos de tiempo.

La patente EP O 997 143 describe la producción de tabletas de matriz bi-convexa de dureza muy alta (hasta 1.1 MPa, es decir alrededor 1 1 kp/cm2) y con una friabilidad de menos de 1 %, obtenida después de comprimir una matriz que consiste principalmente de un carbohidrato compresible y desintegrable (generalmente mannitol) y un aglutinante. Dichas tabletas masticables, aún si tienen una dureza muy alta en el estado sólido, se disuelven en un medio acuoso y después de un periodo muy corto de tiempo en la boca, y por lo tanto libera rápidamente el ingrediente activo en el cuerpo. La elaboración de tabletas de matriz propuestas para la liberación sostenida de una sustancia activa en el cuerpo, y también teniendo alta dureza, se muestra en la patente US 6,592,901. En este documento, las tabletas se obtienen teniendo buenas características de capacidad de compresión y conteniendo un grado particular de etilcelulosa (etil éter no iónico de celulosa, comercializada bajo el nombre comercial Aqualon®), que es independiente del pH, altamente sustituida y de baja viscosidad. La resistencia al rompimiento de las tabletas obtenidas de este modo se encuentra en el orden de 10 a 20 kp (kilopondios) que, a escala disminuida al tamaño de las tabletas, es equivalente a alrededor de 1.4-2.8 MPa. También, este grado especial de etilcelulosa es insoluble en agua, limitando la difusión de líquidos y por tanto la liberación del ingrediente activo en el cuerpo. La liberación del ingrediente activo se logra lentamente ya que las tabletas obtenidas de este modelo muestran un perfil de liberación en donde menos del 80% del ingrediente activo se libera después de 24 horas.

Las tabletas de matriz que tienen resistencia al rompimiento muy fuerte también se describen en el trabajo de Pontier et al. (Pontier et al. Journal of European Ceramic Society, 22 (2002)). En particular, los autores muestran que es posible obtener tabletas de matriz muy duras usando excipientes minerales de la familia del fosfato de calcio, tales como fosfato tricálcico o hidroxiapatita, por medio de compresión directa. Por ejemplo, de un polvo de fosfato tricálcico, previamente granulado entonces se comprime bajo fuerzas de compresión en el orden de 300 MPa, es posible obtener tabletas cuya resistencia al rompimiento (resistencia a la tensión) pueden alcanzar 6.5 MPa. Sin embargo, este artículo no da alguna información de la capacidad de dichas tabletas de liberar uno o más ingredientes activos durante un periodo de tiempo extendido, ni de la capacidad de dichas estructuras farmacéuticas de permanecer intactas en un medio acuoso. Investigación de tesis en compresión de fosfato de calcio apatítico por C. Pontier ("Les phosphates de calcium apatitiques en compression. De la chimie aux qualités d'usage "These de l'Université de Paris XI, presentada el 25 de septiembre de 2001 ) muestra que es posible, después de la compresión, obtener tabletas de matriz que contienen fosfatos de calcio (hidroxiapatita y fosfato tricálcico en particular), que tienen resistencia al rompimiento muy alta posiblemente alcanzando 7 MPa. Dichas tabletas también tienen la capacidad de liberación de teofilina en un medio acuoso sobre un largo periodo de tiempo (60% de ingrediente activo liberado en 8 horas) mediante difusión gradual a través de los poros de la matriz. Sin embargo, este artículo no permite sacar alguna conclusión sobre las capacidades de dichas tabletas a permanecer intactas en un medio acuoso, y por tanto a resistir abuso por rompimiento en un medio líquido. La solicitud de patente US 2005/0031546 concierne a una forma farmacéutica disuasiva de abuso que contiene uno o más ingredientes activos responsables de dar origen a la adicción, y al menos un polímero sintético o natural necesariamente teniendo una resistencia a la tensión de la menos 500 N. El único polímero específicamente descrito es políóxido de etileno que tiene un peso molecular de 7 000 000 asociado opcionalmente con una goma de xantano. Estas tabletas se pueden preparar usando un método que comprende una etapa de compresión precedida por una etapa de exposición de calentamiento, concomitante con una etapa de exposición al calor o seguida por una etapa de exposición al calor. Por lo tanto la etapa de exposición al calor es necesaria para obtener la dureza deseada. Esta etapa, aún si es de una duración corta, primeramente no es aplicable a ingredientes activos sensibles al calor y en segundo requiere el uso de equipo especial y consumo de extra-energía que contribuye hacía el incremento del costo del procedimiento. Por lo tanto existe una necesidad real del desarrollo de una forma farmacéutica que permite una administración segura de ingredientes activos que tienen un efecto psícotrópico y que se liberan durante un periodo de tiempo extendido, es decir, que tiene una estructura farmacéutica que hace de su rompimiento y su disolución altamente difícil o aún imposible, y que previene adicionalmente la extracción y separación del ingrediente activo de los agentes responsables de su liberación sostenida. Además, debe ser posible para esta forma farmacéutica de producirse usando un método de fabricación extremadamente simple, que sea rápido y de bajo costo. El solicitante ha encontrado inesperadamente una formulación farmacéutica, novedosa, sólida, oral preparada simplemente en la forma de tabletas de matriz de liberación sostenida, que son insolubles y ultra-duras. Con dichas tabletas, es posible prevenir el fenómeno de malos usos accidentales y contener y aún eliminar el fenómeno de abuso de fármacos. La materia objeto de la invención es por lo tanto tabletas de matriz insolubles en agua, capaces de liberar uno o más ingredientes activos en el cuerpo durante periodos extendidos de tiempo, preferiblemente durante periodos de más de 12 horas y preferiblemente adicionalmente más de 20 horas, conteniendo oxicodona dispersada en una matriz de compresión, dicha matriz consistiendo de al menos un excipiente seleccionado del grupo que comprende polímeros de liberación sostenida, ¡nsoluble en agua, independientes del pH, excipientes minerales y sus mezclas, la cantidad de dicho excipiente y las condiciones de compresión siendo seleccionadas de modo que dichas tabletas tengan una resistencia al rompimiento de al menos 4 MPa, convenientemente al menos 6 MPa. De manera conveniente, las condiciones de compresión no necesariamente involucran una etapa de calentamiento de la mezcla a ser comprimida, o de las herramientas de compresión antes o durante la etapa de compresión presente. Preferiblemente las tabletas que conforman la invención se usan para producir formas farmacéuticas capaces de liberar oxicodona que contienen durante un periodo de 24 horas, haciendo posible administrar la oxicodona en una formulación una vez al día. Bajo la presente invención, los términos deliberan mal uso o abuso de fármacos se usan para designar algún deterioro intencional de formas farmacéuticas. En particular, la noción de abuso de fármacos concierne a la reducción de las tabletas a polvo, entonces la inhalación de este polvo o disolución en una cantidad pequeña de liquido para su inyección parenteral. El término tableta de matriz se usa para designar una tableta cuya estructura interna es homogénea e idéntica del núcleo hacia la periferia de la tableta. Por lo tanto las tabletas de la presente invención consisten de una mezcla homogénea de oxicodona en forma de polvo o gránulo y de una matriz de compresión que contiene al menos un excipiente seleccionado del grupo que comprende polímeros de liberación sostenida, insolubles en agua, independientes del pH, excipientes minerales y sus mezclas. Bajo la presente invención, el término matriz de compresión se usa para designar todos los excipientes que toman parte en la cohesión de la tableta. Dicha matriz de compresión es ¡nsoluble en agua y tiene una cierta permeabilidad (matriz hidrofílica) o una red porosa (matriz inerte) responsable de liberación gradual del ingrediente activo, que no varía en relación a las condiciones de pH del medio. El término « mezcla de compresión » en la presente solicitud se usa para designar todos los constituyentes de la tableta (oxicodona, ya sea granulada o no, y los constituyentes de la matriz de compresión) antes de su compresión en forma de tableta. En la presente solicitud, las nociones de resistencia al rompimiento y de dureza se usan para caracterizar las tabletas. La dureza caracteriza la resistencia a la tensión de la tableta bajo una prueba diametral-compresión. Una tableta redonda se coloca entre dos mordazas, una de las cuales es fija y la otra móvil. La dureza corresponde a la fuerza aplicada por la mordaza móvil que causa ruptura de la tableta en dos más o menos partes ¡guales. Se expresa en Newtons (N) o Kilonewtons (kN) (ver la Pharmacopoeia Europea: ref: 01/2005:20908). La resistencia al rompimiento es inferida de la medición de dureza: es un parámetro que toma en consideración el área superficial de la tableta expuesta a la superficie, y corresponde a la resistencia por área superficial unitaria expresada en Pascales (Pa) o Megapascales (MPa), 1 MPa correspondiente a 1 Newton por mm2. La resistencia al rompimiento es un parámetro de interés particular para comparar el comportamiento de las tabletas con diferentes áreas superficiales, ya que no requiere valerse del parámetro del tamaño de la tableta. Su fórmula de cálculo es la siguiente (como por « determinación de resistencia de la tableta por la prueba díametral-compresión ». Fell, J.T.; Newton, J.M. J. Pharm. Sci., 59 (5) : 688- 691 (1970)): Rd = x F p x D x h en donde: Rd es la carga de rompimiento de la tableta diametral (en MPa) F es la dureza de las tabletas (en N) D es el diámetro de la tableta (en mm) H es el grosor de la tableta (en mm). En la presente solicitud, la expresión polímeros de « liberación sostenida » se usan para designar polímeros usados de manera rutinaria en la industria farmacéutica para controlar la liberación de un ingrediente activo en su medio de disolución. En la presente solicitud, los polímeros de liberación sostenida usados son insolubles en agua, lo que significa que la liberación del ingrediente activo en el medio circundante ocurre exclusivamente vía un fenómeno de difusión simple, sin erosión o desintegración gradual del polímero. Estos polímeros tienen efectivamente cierta permeabilidad frente al medio circundante, responsable de difusión gradual del ingrediente activo fuera de la matriz polimérica. Por lo tanto entre más baja sea la permeabilidad del polímero, mayor será la difusión del ingrediente activo que es sostenida. Bajo la presente invención, la expresión polímeros independientes del pH se usa para designar aquellos polímeros capaces de formar una red permeable o matriz permeable, y cuya permeabilidad no está influenciada por el pH del medio circundante. Bajo la presente invención, la expresión sales farmacéuticamente aceptables de oxicodona se usa para designar sales que son farmacéuticamente equivalentes a la base, en particular sulfato de oxicodona, clorhidrato de oxicodona, trifluoroacetato de oxicodona, tiosemicarbazona clorhidrato de oxicodona, pentafluoropropionato de oxicodona, p-oxicodona, tiosemicarbazona oxicodona, semicarbazona oxicodona, fenilhidrazona oxicodona, hidrazona oxicodona, bromhidrato de oxicodona, mucato de oxicodona, metilbromuro de oxicodona, oleato de oxicodona, n-óxido de oxicodona, acetato de oxicodona, oxicodona fosfato dibásica, oxicodona, oxicodona fosfato monobásica, sales inorgánicas u orgánicas de oxicodona, oxicodona acetatotrihidratada, oxicodona bis(heptafluorobutirato), oxicodona bis(metilcarbamato), oxicodona bis(pentafluoropropionato), oxicodona bis(piridina-3-carboxilato), oxicodona bis(trifluoroacetato), bitartrato de oxicodona, clorhidrato de oxicodona y sulfato de oxicodona pentahidratado. Las tabletas de la invención son tabletas con dureza muy alta (en adelante llamada « tabletas ultra-duras »). Su estructura es tal que su rompimiento no se puede contemplar usando técnicas domésticas convencionales, y su disolución en un medio acuoso, aún un medio ácido, es prácticamente imposible. Esta dureza extrema también se acompaña por poca o no friabilidad, que significa que estas tabletas son una forma farmacéutica de elección para oxicodona que puede ser el objeto de abuso de fármacos. Esta muy baja o no friabilidad hace de las tabletas prácticamente irrompibles usando técnicas convencionales o domésticas (cuchara, mortero, encendedor...). Las tabletas de la invención también son prácticamente insolubles en un medio acuoso, aún en un pH bajo (pH < 3). Estas características las hace difícil de administrar vía una ruta parenteral. Las tabletas de la invención también son insolubles en un medio de alcohol, que significa que se pueden tomar aún si se ingiere alcohol, evitando de este modo un mal uso accidental. Adicionalmente, las tabletas de la invención, a pesar de su dureza extrema, su estructura externa resistente, permiten una liberación sostenida de la oxicodona contenida en dicha matriz. Las tabletas de la invención por lo tanto permiten la liberación de oxicodona en el cuerpo durante un periodo que es mayor de 8 horas, preferiblemente más de 12 horas, preferiblemente adicionalmente mayor de 20 horas. De manera conveniente, las tabletas de la invención se usan para producir formas farmacéuticas de agentes opiáceos que tienen la administración una vez al día. Finalmente la estructura de matriz de la tableta de acuerdo a la invención, que consta de una mezcla de excipientes de liberación sostenida conocidos aprobados para uso oral y de gránulos que contienen el ingrediente activo, es extremadamente simple, permitiendo su producción fácil desde el punto de vista industrial ya que requiere una etapa de compresión simple de la mezcla sin la necesidad de calentar las herramientas de compresión y/o mezcla a ser comprimida antes o durante la etapa de compresión presente. De manera conveniente, la matriz de compresión de las tabletas que conforman a la invención representa del 50 al 98% en peso del peso total de las tabletas, convenientemente de manera adicional 85 y 95% en peso del peso total de dichas tabletas. Los excipientes, que se pueden usar de manera individual o en una mezcla en la composición de matriz de las tabletas de la invención, pueden ser del tipo orgánico; entonces pertenecen al grupo que comprende derivados de celulosa y en particular celulosa microcristalina (por ejemplo, aquella comercializada bajo el nombre comercial Avicel®) y etilceluiosa (por ejemplo, aquella comercializada bajo el nombre comercial de Aqualon®), los polímeros de la familia de ácidos metacrílicos insolubles en agua, independientes de pH, en particular los grados Eudragit® RL 12.5, RL PO & RL 100 & RS 12.5, RS PO y RS 100, los derivados de alcoholes polivinílicos, los polímeros de ácidos lácticos y glicólicos (PLGA), almidones, ceras, derivados de acetatos de polivinilo, derivados de polivinilpirrolidona y mezclas de polímeros tales como la mezcla de celulosa microcristalina y [acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (80:20)] (comercializado bajo el nombre comercial Kollidon SR®) y la mezcla de celulosa microcristalina y [poli(etilacrilato/metilmetacrilato/cloruro de trimetil amonioetil metacrilato) (1 :2:0.2)]. De manera conveniente, los polímeros de liberación sostenida, insoluble en agua, independiente del pH de la presente invención pertenecen al grupo que comprende derivados de celulosa, la mezcla de celulosa microcristalina y [acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (80:20)] (comercializado bajo el nombre comercial Kollidon SR®) y la mezcla de celulosa microcristalina y [poli(etilacrilato/met¡lmetacrilato/cloruro de trimetil amonioetil metacrilato) (1 :2:0.2)]. Los excipientes de la matriz de compresión también pueden ser del tipo mineral: entonces pertenecen al grupo que comprende fosfatos de calcio (en particular fosfatos dicálcicos o tricálcicos), aluminio y silicatos de silicio, y carbonatos de magnesio. La matriz de compresión de las tabletas de acuerdo a la invención puede consistir de manera conveniente de una mezcla de varios excipientes mencionados anteriormente. Puede ser una mezcla de polímeros orgánicos tales como celulosa microcristalina y de derivados de vinilo en proporciones variables, o una mezcla de polímero orgánico + derivado mineral tal como una mezcla de calcio y silicato de silicio + celulosa microcristalina en proporciones variables. Los excipientes presentes en la matriz de compresión de las tabletas que conforman a la presente invención representan de manera conveniente entre 40 y 100% en peso del peso total de dicha matriz, de manera conveniente 50 a 90% en peso del peso total de la matriz.

De acuerdo a una modalidad conveniente de la invención, la matriz de compresión consiste de una mezcla (1 :1 ) de dos polímeros, ventajosamente consiste de una mezcla (1 :1 ) de celulosa microcristalina y de la mezcla [acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona a una proporción de 80:20 (comercializado bajo el nombre comercial Kollidon SR®)] o una mezcla de celulosa microcristalina y [polietilacrilato/metilmetacrilato/cloruro de thmetil amonioetil metacrilato en proporciones de (1 :2:0.2)]. Ventajosamente, estos dos polímeros cada uno representan una proporción en peso en el orden de 40% del peso total de dicha matriz de compresión. La mezcla de compresión convenientemente puede, además de los excipientes de la matriz de compresión, contener uno o más excipientes propuestos para promover la conducción del procedimiento de compresión tal como agentes antí-adherentes, por ejemplo, sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, polietilen glicol (PEG) o estearato de calcio, o para promover la cohesión de las tabletas en la compresión de dichos aglutinantes convencionalmente usados para este propósito, en particular almidones, derivados de celulosa, o sustancias de relleno, lubricantes, plastificantes, agentes de formación de volumen, o edulcorantes o agentes de coloración. Si están presentes, estos excipientes se usan convencionalmente en la proporción de 0.1 a 10% en peso del peso total de la matriz de compresión, preferiblemente entre 0.5 y 5% en peso. Dicha matriz de compresión también puede comprender al menos una de las siguientes sustancias (a) a (f) o una de sus mezclas: (a) una sustancia que irradia los tractos nasales y/o faríngeos, (b) un agente que incrementa la viscosidad, que permite la formación de un gel cuando la tableta se disuelve en una cantidad mínima de agua, (c) un antagonista de oxicodona, (d) una sustancia emética, (e) un agente de coloración como un agente adverso, (f) una sustancia amarga. El antagonista (c) se selecciona de manera conveniente del grupo que comprende naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalid, nalmexona, nalorfina y nalufina, estos compuestos diferentes están cada uno en una forma farmacéuticamente aceptable, en particular una base o una sal, o una forma solvatada. Estos antagonistas están presentes en dosis usadas convencionalmente, en particular en la proporción de 0.1 a 100 mg por tableta. En una modalidad conveniente de la invención, dicho agente antagonista es naloxona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las tabletas que conforman la invención son por lo tanto de interés particular como reservónos para oxicodona, un ingrediente activo que se puede usar para el abuso de fármacos, y que se pretende liberar en el cuerpo sobre periodos de más de 8 horas, preferiblemente más de 12 horas, y preferiblemente de manera adicional más de 20 horas. La oxicodona contenida en las tabletas de la invención pueden estar presentes en cualquier forma conocida para aquellos con experiencia en la técnica, en particular en polvo, cristal o forma de gránulo. Preferiblemente, las tabletas de la invención se usan para producir formas de dosificación farmacéuticas una vez al día. La oxicodona contenida en las tabletas de la invención puede representar entre 5 y 70% en peso del peso total de la tableta. Convenientemente la oxicodona representa 10 a 50% en peso del peso total de la tableta. Se pueden añadir directamente a la mezcla a ser comprimida, recubierta en portadores (para obtener microgránulos) o granulada en húmedo o en seco (para obtener gránulos). Si la oxicodona se encuentran en la forma de microgránulos, estos microgránulos se pueden obtener convencionalmente al depositar (recubrimiento) el o los ingredientes activos en la superficie de portadores farmacéuticamente neutrales, tales como microesferas pre-elaboradas que contienen celulosa o una mezcla de azúcar y almidón comercializada bajo el nombre de "núcleos neutrales" o "esferas de azúcar", o pueden ser gránulos de otros excipientes tales como lactosa, por ejemplo. El método de deposición (recubrimiento) del ingrediente activo es un método convencional conocido por aquellos con experiencia en la técnica. Por lo tanto la deposición (recubrimiento) se puede hacer al rociar una solución o suspensión de oxicodona sobre la superficie del portador neutral, o al rociar la oxicodona en forma de polvo sobre la superficie del portador previamente humedecido con una solución aglutinante. Los gránulos de oxicodona también se pueden obtener mediante granulación seca o húmeda de los ingredientes activos de interés, generalmente en presencia de al menos un agente aglutinante y opcionalmente un agente de humectación, dependiendo de las técnicas, nuevamente bien conocidas en la presente por aquellos con experiencia en la técnica. Los gránulos obtenidos de este modo se mezclan con los excipientes de la matriz de compresión, y la mezcla entonces se comprime. La dureza excepcional de las tabletas que conforman la invención se puede obtener sin ser necesario aplicar una etapa de calentamiento, antes o durante la compresión, a la mezcla a ser comprimida (matriz de compresión e ingrediente activo) y/o a la herramienta de compresión (prensa). De manera conveniente, los gránulos tienen un diámetro que permite un rendimiento de compresión bueno, es decir, generalmente entre 100 y 600 m. De acuerdo a otra modalidad de la invención, y si el tamaño de partícula lo permite, la oxicodona se mezcla directamente con los excipientes que forman la matriz de compresión, entonces la mezcla se comprime directamente. Finalmente, otra modalidad posible de la invención consiste de mezclado de oxicodona con el o los excipientes de la matriz de compresión, entonces la granulación en seco o en húmedo de esta mezcla para obtener gránulos directamente compresibles.

Las tabletas que conforman la invención pueden ser de cualquier forma y tamaño permitiendo que se obtengan tabletas de alta dureza. Convenientemente el área superficial total de la tableta es inferior a 150 mm2. La presente invención es por lo tanto adecuada para la producción de tabletas con dosis bajas o altas de ingrediente activo. De acuerdo a una modalidad particular de la invención, las tabletas pueden ser recubiertas con película con un recubrimiento externo el cual aquellos con experiencia en la técnica conocen como adaptar en relación a las necesidades y la función propuesta de este recubrimiento. Por ejemplo, el recubrimiento externo se puede aplicar con el propósito de proteger el ingrediente activo, si es un ingrediente activo lábil sensible a valores de pH bajos del medio gástrico por ejemplo, en cuyo caso el término recubrimiento gastro-resistente se usa. También, el recubrimiento externo se puede aplicar a difusión de retardo adicional del ingrediente activo a través de la matriz. Para este propósito diferentes grados de etilcelulosa se pueden usar, o de polímeros metacrílicos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Finalmente, el recubrimiento externo se puede usar para modificar la apariencia cosmética de la tableta (textura, color) y/o sabor agradable (sabor/sensación en la boca) para el paciente. En particular, excipientes se pueden usar de manera conveniente tal como derivados de celulosa o derivados acrílicos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica para enmascarar el sabor del ingrediente activo si es necesario.

Dicho recubrimiento por lo tanto puede consistir de una mezcla de uno o más excipientes de diferentes tipos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, usados de manera individual o en una mezcla para las funciones diferentes listadas anteriormente. El o los excipientes usados para el recubrimiento se aplican de una manera conocida por aquellos con experiencia en la técnica, en la cantidad necesaria para obtener la o las funciones deseadas. Estos excipientes se pueden aplicar a la superficie de la tableta de una manera convencional al rociar una solución o suspensión de un agente de recubrimiento en un solvente, en un recipiente perforado o lecho fluidizado, por ejemplo. La presente invención también se refiere al método para la elaboración de tabletas de la invención. Este método comprende las siguientes etapas: - mezclado de oxicodona con el o los excipientes de la matriz de compresión, - granulación opcional, y - compresión de dicha mezcla bajo condiciones seleccionadas de modo que dicha tableta tenga una resistencia al rompimiento de al menos 4 MPa, de manera conveniente al menos 6 MPa, - recubrimiento opcional de la tableta. Si el polímero de recubrimiento de la tableta es un polímero de liberación sostenida, las tabletas recubiertas que conforman la invención pueden experimentar ventajosamente una etapa de curado de dicho polímero de recubrimiento para garantizar su estabilidad física y química. Esta etapa se conduce bajo condiciones de temperatura controlada, por debajo de la temperatura de fusión del ingrediente activo, y durante un tiempo controlado que es dependiente del polímero de recubrimiento y que puede durar entre 1 minuto y varios meses, para un porcentaje de humedad relativa de 50 a 99%. Esta etapa se puede conducir en un horno o recipiente. El ingrediente activo se puede mezclar directamente en la matriz de compresión, o se mezcla en la forma de granulos o microgránulos previamente preparados. Esta etapa de granulación mejora la resistencia uniforme de las tabletas producidas. Preferiblemente, para los gránulos, se usa granulación en húmedo (acuosa u orgánica), o para microgránulos el ingrediente activo se deposita por recubrimiento por aspersión en solución o suspensión en portadores neutrales. La compresión se realiza en una máquina de compresión rotatoria con estación de pre-compresión. Los parámetros de compresión se deben seleccionar de modo que la dureza de las tabletas obtenidas se adapta a la presente invención. Sin embargo, no es necesario aplicar alguna etapa de calentamiento ya sea antes y/o durante la compresión a la mezcla a ser comprimida o a la herramienta de compresión, con el propósito de lograr la dureza excepcional observada con las tabletas de la invención. Las fuerzas de compresión aplicadas yacen entre 10 kN y 160 kN, de manera conveniente entre 30 kN y 80 kN. Estas se seleccionan para ser compatibles con el material de punzón y de modo que se puedan usar a escalas de producción industrial, mientras las tabletas obtenidas tengan una resistencia a la tensión mayor de 4 MPa, y preferiblemente mayor de 6 MPa. Los ejemplos 1 a 10 y las figuras 1 a 14 dadas posteriormente pretenden ilustrar la invención pero no de una manera que limite su alcance. La figura 1 proporciona el perfil de disolución en medio regulador de pH de fosfato pH 6.8 (fosfato monopotásico/fosfato disódico) de tabletas de 40 mg de oxicodona HCI, recubiertas sin película, obtenidas de acuerdo al ejemplo 1 . La figura 2 proporciona el perfil de disolución a pH 6.8 de tabletas de oxicodona HCI de 40 mg, recubiertas sin película, obtenidas de acuerdo al ejemplo 2. La figura 3 provee el perfil de disolución a pH 6.8 de tabletas que conforman el ejemplo 2, recubiertas con película con una capa de etilcelulosa EC30 D, que han experimentado el curado bajo las condiciones del ejemplo 3. La figura 4 provee los perfiles de disolución comparativa de tabletas de matriz de oxicodona de acuerdo a la invención en un medio libre de etanol HCI 0.1 N, y en un medio HCI 0.1 N que contiene etanol al 40% tal como se mide de acuerdo al ejemplo 4. La figura 5 ilustra los perfiles de disolución de las tabletas de matriz de oxicodona que conforman la invención en dos medios de disolución de diferente pH (1 .2 y 6.8) siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 4.

La figura 6 ilustra los perfiles de disolución de 24 horas de tabletas de oxicodona 40 mg que conforman la invención, después de un periodo de almacenamiento en paquetes tipo burbuja alu/alu bajo condiciones de estabilidad acelerada de 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses bajo las condiciones del ejemplo 4. La figura 7 ilustra los perfiles de disolución de 24 horas de tabletas de oxicodona 20 mg que conforman la invención, después de un periodo de almacenamiento en botellas HDPE con un desecador bajo condiciones de estabilidad acelerada de 1 mes, 2 meses y 3 meses. La figura 8 ilustra los perfiles de plasma de oxicodona después de una administración una vez al día de tabletas de oxicodona de 40 mg que conforman la invención, y tabletas de oxicodona de 40 mg del producto de referencia OxyContin®, de acuerdo al ejemplo 4. La figura 9 ilustra el perfil de disolución de 24 horas, a pH de 6.8, de tabletas no recubiertas, ultra-duras de oxicodona y naloxona, de acuerdo al ejemplo 5. La figura 10 ilustra el perfil de disolución de 10 horas, a pH de 6.8, de tabletas no recubiertas, ultra-duras con 20 mg de oxicodona, que comprenden una matriz con excipientes minerales. La figura 11 ilustra los perfiles de disolución observados con tabletas que conforman la invención (« QD ») y tabletas del producto de referencia OxyContin® (ref) a pH 6.8, para tabletas enteras, tabletas cortadas a la mitad o tabletas trituradas (« en piezas »).

EJEMPLO 1 Elaboración de tabletas que contienen ránulos obtenidos al granular HCI oxicodona y HPMC al 4.87% y que contienen una matriz de compresión que consta de una mezcla (1 :1) de dos excipientes [celulosa microcristalina y (PVA/povidona 80:20)1 1 . Preparación de las tabletas 1 .1 Preparación de qránulos de oxicodona Los gránulos se obtienen mediante granulación en húmedo del ingrediente activo (HCI oxicodona, lote No. DV000 65; McFarlan Smith, Inglaterra) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC grado Pharmacoat® 606, Brenntag) que actúa como un aglutinante. La granulación se conduce en un lecho fluidizado (GCPG-1 , Würster, Glatt, Alemania) a través de rociado del fondo de una solución del aglutinante (HPMC) sobre el ingrediente activo en forma de polvo. Se añade oxicodona al lecho fluidizado y se coloca en sustentación. La solución aglutinante se rocía sobre el polvo que forma agregados para formar gránulos. Se remueve progresivamente agua por medio de evaporación y después de una etapa de secado final. La etapa de secado final en un horno (16 horas a 60°C) se conduce para obtener un contenido de agua final aceptable (menos del 6%). Las proporciones de HPMC y oxicodona se proporcionan en el cuadro 1 .

CUADRO 1 Los parámetros para el procedimiento de granulación se proporcionan en el cuadro 2; la fase 1 corresponde al rociado de la primera solución 175 g, la fase 2 corresponde al rociado de los restantes 185 g: CUADRO 2 Los gránulos obtenidos después de la etapa de lecho fluidizado tienen las características indicadas en el cuadro 3.

CUADRO 3 .2. Preparación de la matriz de compresión Una pre-mezcla de celulosa microcristalina (Avicel® PH102, FMC) y sílice precipitada (Sylo'íd® 244, Keyser & Me Kay) se forma en una mezcladora cúbica (AR 401 , Erweka) durante 2 minutos a 40 rpm. La mezcla de polivinilacetato/povidona (80:20) (Kollidon® SR, BASF) y los gránulos de oxicodona preparados como se describe bajo la etapa 1.1 se añaden a la pre- mezcla y la homogenizacion se conduce en la mezcladora cúbica durante 15 minutos a 40 rpm. Finalmente, el lubricante (estearato de magnesio, Quimdis) propuesto para limitar la adherencia y fricción durante la compresión se añade a la mezcla precedente usando los parámetros de mezclado: 5 minutos a 40 rpm. La cantidad de gránulos de oxicodona usados se determina con una vista para producir tabletas que contienen 40 mg de oxicodona. Las proporciones de cada uno de los excipientes se resumen en el cuadro 4.

CUADRO 4 1 .3 Compresión La etapa de compresión de la mezcla final obtenida en la etapa precedente se conduce en una prensa de compresión (PR-12, Sviac) con una fuerza de compresión de 35 kN usando punzones oblongos de 1 1 mm x 5 mm. La compresión se conduce convencionalmente, sin que se comprima la mezcla o que las herramientas de compresión se sometan a una etapa de calentamiento antes o durante la etapa de compresión real. Las características de las tabletas obtenidas se resumen en el cuadro 5. Los valores medios corresponden a la media calculada durante 20 tabletas.

CUADRO 5 Las tabletas obtenidas siguiendo el ejemplo 1 tienen una resistencia al rompimiento muy alta, 6 MPa, y cero friabilidad, sin que haya necesidad de calentar los constituyentes de la matriz o la prensa de compresión antes o durante la compresión. 1 .4 Perfil de disolución de las tabletas obtenidas de acuerdo al ejemplo 1 Las tabletas obtenidas de acuerdo al ejemplo 1 tienen características de dureza y friabilidad que las hace prácticamente irrompibles, lo que significa que son excelentes candidatos para un medio farmacéutico que puede limitar su abuso al romperlas. Adicionalmente, el solicitante ha evidenciado que estas tabletas son prácticamente insolubles en un medio acuoso, aún si fuera ácido: al terminar las pruebas de disolución (durante 24 horas) las tabletas quedan intactas en el fondo del recipiente de disolución, tanto en medio con pH regulado de pH 6.8, y en un medio ácido de pH 1 .2. 2. Método de disolución La medición de la disolución de las tabletas obtenidas en el ejemplo 1 se realiza en 900 mi de regulador de pH a pH 6.8 (fosfato monopotásico/fosfato disódico) usando el método de paleta giratoria con una velocidad de rotación de la paleta de 100 rpm (aparato de paletas tipo II de acuerdo con la Pharmacopoeia Americana USP 24). El medio de disolución se analiza de manera continua por medio de cromatografía (HPLC) con detección UV. Para cada muestra, la medición se realiza en al menos tres recipientes. Los resultados de las pruebas de disolución se resumen en la figura 1. Inesperadamente, se observa que las tabletas de la invención, aunque son insolubles, sin embargo tienen la capacidad de liberar el ingrediente activo que contienen por un periodo extendido, es decir, por periodos de más de 8 horas, preferiblemente más de 12 horas, y preferiblemente de manera adicional más de 20 horas. Dichas tabletas son, por lo tanto, de interés particular para la producción de formas farmacéuticas del tipo « una vez al día », es decir, solamente requiriendo una administración por día.

EJEMPLO 2 Elaboración de tabletas que contienen gránulos obtenidos al granular oxicodona y HPMC al 6.46% y gue contienen una matriz de compresión gue consta de una mezcla (1 :1 ) de dos excipientes (celulosa microcristalina y PVA/povidona 80:20) En este ejemplo, el solicitante busca determinar la influencia de la cantidad de aglutinante usado durante la etapa de granulación en el perfil de disolución de las tabletas. La etapa de granulación es idéntica a la etapa descrita para producir tabletas que conforman el ejemplo 1 , con la única excepción de que esta vez la cantidad de aglutinante (HPMC, Pharmacoat® 606) es 6.46% en peso del peso total de los gránulos. La composición de estos gránulos se resume en el cuadro 6.

CUADRO 6 Las etapas de mezclado y compresión entonces se conducen siguiendo exactamente los mismos parámetros como en el ejemplo 1 , usando la misma fórmula cualitativa y cuantitativa.

Las características de las tabletas obtenidas de acuerdo al ejemplo 2 se resumen en el cuadro 7. Los valores medios corresponden a la media calculada por 10 o 20 tabletas.

CUADRO 7 Las tabletas obtenidas siguiendo el ejemplo 2 muestran una resistencia al rompimiento muy fuerte, igual a 6 MPa, y friabilidad cero. No es necesaria una etapa de calentamiento antes o durante la compresión para obtener tabletas de dicha dureza. El perfil de disolución de estas tabletas entonces se determina como se describe en el ejemplo 1. Este perfil se ilustra en la figura 2. La cantidad de aglutinante usada tiene poca influencia en los parámetros cinéticos de liberación que se extienden por 24 horas.

EJEMPLO 3 Tabletas obtenidas de acuerdo al ejemplo 2, recubiertas con película con un recubrimiento externo de Aquacoat® ECD-30 (etilcelulosa) En este ejemplo, una valoración se realiza de la influencia de un recubrimiento externo aplicado a las tabletas de oxicodona obtenidas siguiendo el ejemplo 2. Nuevamente, no se aplica una etapa de calentamiento a la mezcla a ser comprimida o a la herramienta de compresión, ya sea antes o durante la compresión real. 1. Preparación de las tabletas 1.1 Sub-recubrimiento Antes del recubrimiento con el polímero real, una etapa de sub-recubrimiento se aplica a las tabletas obtenidas en el ejemplo 2. Esta sub-capa pretende mejorar la condición superficial de las tabletas. Consiste de una mezcla de HPMC (Pharmacoat® 603), un agente anti-espumado (Simeticona, Dow Corning), un lubricante (talco micronizado, Luzenac (Univar) y agente anti-estático (Syloid 244, Keyser & McKay), la HPMC representando una ganancia en peso de 3% en relación al peso total de las tabletas no cubiertas. Las proporciones de cada uno de los excipientes se proporcionan en el cuadro 8.

CUADRO 8 **Nota: el agua se remueve durante el procedimiento; N/A: No aplicable. Este sub-recubrimiento se realiza de manera convencional en un recipiente perforado (Trislot). Los parámetros para el procedimiento de recubrimiento se describen brevemente en el cuadro 9.

CUADRO 9 1.2 Recubrimiento El recubrimiento real de las tabletas sub-recubiertas previamente se realiza en un recipiente perforado (Trislot) El recubrimiento se conduce usando una dispersión acuosa de etilcelulosa (Aquacoat® ECD-30, FMC) la proporción de etilcelulosa que representa 2.87% en peso del peso total de las tabletas recubiertas. La proporción de los excipientes diferentes se ilustra en el cuadro 10. Nuevamente, no se realiza una etapa de calentamiento específica de las tabletas, ya sea antes o durante la aplicación de la sub-capa o el recubrimiento real.

CUADRO 10 **Nota: el agua se remueve durante el procedimiento; N/A: No aplicable. Los parámetros del procedimiento de recubrimiento se reproducen en el cuadro .

CUADRO 11 1.3 Etapa de curado Esta se conduce en un recipiente perforado después de recubrimiento, durante 24 horas a 60°C para permitir la estabilización del recubrimiento de película. Las tabletas experimentan una etapa de curado extendido (3 meses) a 40°C y 75% de humedad para incrementar su dureza y prevenir su rompimiento a través de técnicas convencionales (bajo un encendedor o cuchara) sino también por técnicas menos convencionales pero más eficientes (mortero, pinzas o martillo, por ejemplo). Las tabletas de este modo endurecidas tienen una dureza mayor que 500 N, que es equivalente a una resistencia de rompimiento de más de 7.4 MPa. Bajo estas condiciones, la liberación del ingrediente activo se mantiene con más del 90% de ingrediente activo liberado por 24 horas como se ilustra en la figura 3.

EJEMPLO 4 Tabletas de oxicodona independientes de pH, resistentes al alcohol y recubiertas Se preparan tabletas de oxicodona de 40 mg de liberación sostenida, recubiertas (lote técnico No. XCOX51 1 1 ). Como en el ejemplo 1 , la oxicodona primero se granula en un lecho de aire fluidizado (GPCG1 ) en presencia de agua y un agente aglutinante (HPMC 606). 4.1 Preparación de las tabletas 4.1.1 Preparación de la matriz de compresión Una pre-mezcla de celulosa microcristalina (Avicel® PH102, FMC) y sílice precipitada (Sylo'íd® 244, Keyser & Me Kay) se forma en una mezcladora cúbica (AR 401 , Erweka) durante 2 minutos a 40 rpm. La mezcla polivinilacetato/povidona (80:20) (Kollidon® SR, BASF) y los gránulos de oxicodona se añaden a la pre-mezcla previa y se conduce una homogenización en una mezcladora cúbica durante 15 minutos a 40 rpm. Finalmente, el lubricante (estearato de magnesio, Quimdis) propuesto para limitar la adherencia y fricción de compresión se añade a la mezcla previa de acuerdo a los parámetros de mezclado: 3 minutos a 40 rpm. La cantidad de gránulos usada se determina para la fabricación de tabletas que contienen 40 mg de oxicodona. Las proporciones de cada uno de los excipientes se resumen en el cuadro 12 posterior.

CUADRO 12 4.1.2. Compresión La etapa de compresión de la mezcla final obtenida en la etapa precedente se conduce en una prensa de compresión (PR-12, Sviac) con una fuerza de compresión de 35 kN usando punzones oblongos de cuyos tamaños se proporcionan en el cuadro posterior. La compresión se realiza de una manera convencional sin la mezcla que será comprimida o la herramienta de compresión que se somete a una etapa de calentamiento, ya sea antes o durante la etapa de compresión real. Las tabletas que contienen 40 mg de oxicodona obtenidas después de esta etapa, tienen las siguientes características que se proporcionan en el cuadro 13: CUADRO 13 Por lo tanto se acierta que las tabletas que conforman la invención tienen una resistencia al rompimiento muy alta, de más de 5 MPa. Otras tabletas que contienen una dosis de 20, 40 y 80 mg se producen usando un procedimiento diferente: los gránulos de oxicodona se preparan en una granuladora de alto esfuerzo cortante. La mezcla a ser comprimida se prepara como se describe para los ejemplos 1 y 2. Las tabletas se comprimen en un compresor rotatorio SVIAC PR12, usando punzones oblongos de diferentes tamaños dependiendo de la dosis a ser fabricada, bajo una fuerza de compresión en el orden de 10 a 15 kN. Sus características físicas se proporcionan en el cuadro 14 posterior: CUADRO 14 Las tabletas de esta manera fabricadas tienen excelente resistencia al rompimiento, que es mayor de 6 Mpa sin consideración a su tamaño, aunque no es necesario calentar durante el procedimiento los constituyentes de las tabletas o la herramienta de compresión para incrementar su dureza y resistencia. Las tabletas «descubiertas» que contienen 40 mg de ingrediente activo después de la etapa de compresión son entonces recubiertas con un recubrimiento destinado a retardar su perfil de liberación en el cuerpo. 4.1 .3 Recubrimiento El recubrimiento de las tabletas se conduce en un crisol perforado (Trislot). El recubrimiento usa una dispersión acuosa de etilcelulosa (Aquacoat® ECD-30, FMC) la proporción de etilcelulosa que representa 2.87 % en peso del peso total de tabletas recubiertas. La etapa de curado de la película de recubrimiento se lleva a cabo en un horno a 60°C durante 24 horas.

La proporción de diferentes excipientes y la fórmula general de tabletas recubiertas obtenida se proporcionan en el cuadro 15 posterior: CUADRO 15 Otras tabletas no recubiertas que contienen dosis de 20, 40, 80 y 160 mg también se recubren siguiendo el método descrito anteriormente. Sus características físicas observadas después del recubrimiento se proporcionan en el cuadro 16 posterior: CUADRO 16 Las tabletas de esta manera fabricadas tienen excelente resistencia al rompimiento, que es mayor de 6 MPa sin consideración a su tamaño. 2.- Curvas de disolución con o sin la presencia de alcohol en el medio de disolución Tabletas de 40 mg recubiertas preparadas de acuerdo con el ejemplo 4.3 se prueban en disolución bajo dos condiciones: a) medio de HCI 0.1 N sin etanol b) medio de HCI 0.1 N con 40% de etanol Las condiciones de disolución son como siguen: método de paleta giratoria, velocidad de giro de paleta: 100 rpm, volumen del medio: 900 mi, 1 tableta por recipiente. La oxicodona se analiza por espectrofotometría de UV a 225 nm. Los resultados de las pruebas de disolución se proporcionan en la figura 4. Se encuentra que, no obstante la presencia de alcohol en el medio de disolución, las tabletas de la invención mantienen un perfil de disolución de liberación sostenida. 3.- Curvas de disolución en relación al pH Tabletas de 40 mg preparadas como se describe anteriormente en este ejemplo también se prueban con respecto a la independencia de pH, es decir, su capacidad de mantener un perfil de liberación constante sin consideración al valor de pH del medio de disolución. Se usan dos condiciones experimentales: Medio de disolución de pH 6.8 Medio de disolución de pH 1.2 Los perfiles de disolución obtenidos se proporcionan en la figura 5. Es acertado decir que sin consideración a la acidez del medio de disolución, las tabletas que conforman la invención mantienen un perfil de liberación sostenida constante. Estas tabletas pueden por lo tanto ser consideradas por ser independientes de pH, impartiendo a esto una ventaja particular en lo que respecta a que se pueden usar como vectores para cualquier tipo de ingrediente activo que está para ser liberado sobre un tiempo extendido. 4.3 Estudios de estabilidad 4.3.1 Estabilidad de almacenamiento Las tabletas recubiertas que contienen 40 mg de oxicodona, obtenidas siguiendo el método descrito anteriormente, se examinan con respecto a la estabilidad a fin de determinar su reacción al almacenamiento. Las tabletas se almacenan durante 6 meses bajo condiciones de estabilidad aceleradas de acuerdo con estándares ICH en fuerza (45°C; 75% de humedad) en dos tipos de paquetes: a) paquete de ampolla de aluminio A1/A1 , y b) botellas de HDPE (polietileno de alta densidad) en la presencia de un desecante. Las características de las tabletas después del periodo de almacenamiento se resumen en el cuadro 17 posterior: CUADRO 17 Empaque Dosis Dosis Impurezas Dureza Proporción inicial después de de agua almacén. mg/tableta Ampolla 40 mg 40.9 CV 0.17% >500 N 3.5% A1/A1 0.5% Botellas de 20 mg 19.9 CV 0.17% 440 N 3.6% HDPE 3.5% 4.3.2 Perfiles de disolución obtenidos después de un periodo de almacenamiento Estos perfiles de disolución se obtienen bajo las siguientes condiciones: método de paleta giratoria, velocidad de giro de paleta 100 rpm, volumen del medio de disolución: 900 mi, pH 6.8. Estos se proporcionan en las figuras 6 y 7. Se encuentra que no solamente es la cantidad de ingrediente activo mantenido sobre el tiempo, sino también que los perfiles de liberación del ingrediente activo y la dureza extrema de las tabletas se mantienen después de un periodo de almacenamiento de 6 meses. Las tabletas que conforman la invención son por lo tanto estables y muestran un perfil de disolución que es independiente de pH e independiente de la presencia (aún presencia fuerte) de alcohol en el medio de disolución. 4.4 Pruebas clínicas Las tabletas de 40 mg preparadas en este ejemplo también se prueban in vivo para determinar el perfil de plasma de oxicodona en pacientes que reciben dichas tabletas. Una prueba clínica (Algoritmo, Canadá, no. OXY/24018/001 ) se conduce en 12 voluntarios hombres y mujeres, en ayunas, saludables separados en dos semi-grupos. A cada semi-grupo se le proporciona sucesivamente los dos tratamientos (tabletas de la invención y producto de referencia) después de un periodo intermedio sin algún tratamiento (periodo de eliminación por lavado). El producto de referencia usado en esta prueba es OxyContin®, una tableta de oxicodona de liberación sostenida tomada dos veces al día, también contiene una dosis de 40 mg. (Lote No. 121777, fecha de expiración abril 2007, Purdue). Los perfiles de plasma de oxicodona obtenidos se proporcionan en la figura 8 y los parámetros se agrupan juntos en los siguientes cuadros 18 y 19: CUADRO 18 Nota: para valores de Tmax este es el valor medio que se indica; CV: coeficiente de variación; Kei: constante de velocidad de eliminación; T1/2 ei¡ vida media de eliminación.

CUADRO 19 Por lo tanto, los perfiles de plasma obtenidos muestran que no existe pérdida de bio-disponibilidad del ingrediente activo, no obstante una disminución en Cmax. Como un resultado, estas tabletas de matriz que contienen oxicodona que conforman la invención muestran un perfil de plasma después de administración una vez al día en el hombre tal que la relación de su Cmax a Cmax observado después de la administración de tabletas de liberación extendida de OxyContin® que tienen la misma dosis, no excede 0.7. También, estas tabletas de matriz que contienen oxicodona de acuerdo con la invención tienen un perfil de plasma después de la administración una vez al día en el hombre, tal que la relación de AUC8 observado con estas tabletas al valor de AUC8 observado con tabletas de liberación extendida de OxyContin® que tienen la misma dosificación, cae dentro del intervalo de bioequivalencia de 80 a 125%. Estos resultados son ventajosos particularmente ya que significa que la oxicodona se absorbe bien por el cuerpo como el producto de referencia pero, ya que su concentración máxima se reduce por alrededor del 35% en las tabletas de la invención, se produce una reducción sustancial en los riesgos de efectos adversos que ocurren con concentraciones de plasma altas.

EJEMPLO 5 Tabletas de oxicodona y naloxona 5.1 Preparación de las tabletas Las tabletas que conforman la invención se preparan mediante la asociación de dos ingredientes activos: oxicodona y naloxona. Naloxona es un antagonista opiáceo, el cual inhibe la actividad de oxicodona si la tableta se altera con la administración vía inyección. Cuando la tableta se toma en manera usual (ruta oral), la naloxona no ejerce su efecto antagonista ya que es metabolizada rápidamente cuando se ingesta por ruta oral. La relación de oxicodona/naloxona base usada aquí es 4:1 . Las tabletas se producen en la misma manera como en el ejemplo 4 (granulación de oxicodona en un granulador de alto esfuerzo cortante). Estas no se someten a cualquier tratamiento de calor ya sea antes, durante o después de la compresión. La fórmula general de las tabletas así fabricadas (lote XCOX 5731 ) se resume en el cuadro 20 posterior.

CUADRO 20 Después de la compresión las tabletas tienen las características físicas dadas en el siguiente cuadro 21.

CUADRO 21 Es acertado decir que, conforme la invención, es posible producir tabletas con resistencia al rompimiento muy alta posiblemente que contienen dos ingredientes activos, en particular un agente opiáceo y un agente antagonista que bloquea la acción del último en el evento de administración de la tableta vía ruta intravenosa. 5.2 Perfiles de disolución Pruebas de disolución se conducen, como en los ejemplos anteriores, bajo las siguientes condiciones: aparato de paleta Tipo 11/100 rpm/pH medio 6.8/volumen de medio de disolución: 900 ml/ensayo por espectrofotometría de UV continua a 225 nm/ancho de recipiente: 10 mm. El perfil se proporciona en la figura 8. Se encuentra que estas tabletas ultra-duras muestran un perfil de liberación sostenida (90% del ingrediente activo liberado después de 12 horas).

EJEMPLO 6 Tabletas que contienen derivados minerales 6.1 Preparación de las tabletas El objetivo de esta prueba es producir tabletas que conforman la invención en las cuales los excipientes minerales se usan como ingrediente principal de la matriz de compresión. Las tabletas se preparan conteniendo oxicodona y fosfato dihidrato de dicalcio (Emcompress®) para reemplazar los excipientes de tipo Kollidon SR® y Avicel PH 102® usados en los ejemplos anteriores. El método de preparación es idéntico a uno descrito en el ejemplo 1 (granulación de oxicodona después de mezclado físico con excipientes en polvo de la mezcla de compresión). La fórmula de producción general para estas tabletas (lote XCOX 5723) que contiene una dosis de 20 mg se proporciona en el siguiente cuadro 22.

CUADRO 22 La mezcla obtenida se comprime como en el ejemplo 1 . Las características físicas de las tabletas después compresión se proporcionan en el siguiente cuadro 23: CUADRO 23 Es acertado decir una vez más que la resistencia al rompimiento obtenida es bien arriba de 4 MPa, aún a pesar de que no es necesaria la etapa de calentamiento de la mezcla o de la herramienta de compresión. 6.2 Perfil de disolución Las tabletas así obtenidas después se colocan en un medio de disolución. Las condiciones de disolución son las siguientes: aparato de paleta Tipo II; velocidad de giro de paleta: 100 rpm; pH medio 6.8; volumen de medio de disolución: 900 mi; UV continuo a 225 nm; recipiente 10 mm. Los resultados se muestran en la figura 9. Se encuentra que las tabletas que conforman la invención obtenidas usando excipientes minerales son capaces de liberar oxicodona sobre un periodo de tiempo relativamente extendido.

EJEMPLO 8 Prueba de abuso de fármaco 8.1 Prueba de rompimiento El objetivo de este ejemplo es determinar la dificultad de aplastamiento o rompimiento y obteniendo opcionalmente un polvo de las tabletas de oxicodona que conforman la invención, compararlas con las tabletas del producto de oxicodona de referencia (OxyContin®). Cuatro medios se eligen para ¡mplementar esta etapa y se coloca en orden ascendente de dificultad: -cuchilla (tipo cuchillo de bolsa Opinel®) - cuchara para café - pinzas de combinación - mortero y pistilo de vidrio (cristalería de laboratorio). La valoración de la dificultad de rompimiento se determina en relación a la dureza de la tableta. Las características físicas de las tabletas de oxicodona probadas se proporcionan en el cuad CUADRO 24 La resistencia al rompimiento de las tabletas de referencia es 3.3 veces menor que la de la tableta de la invención. El uso de pinzas permite rompimiento desigual de las tabletas (piezas de 1 a 2 mm), para el producto de referencia y para las tabletas de la invención. Después de la etapa de rompimiento desigual usando pinzas, el uso de mortero de laboratorio permite un polvo fino para ser obtenido en ambos casos. Sin embargo, el uso del mortero en tabletas intactas que conforman la invención no permite su rompimiento. La dificultad de rompimiento observada en cada uno de los tipos de tableta en relación con la herramienta usada se resume en el siguiente cuadro 25.

CUADRO 25 El producto de OxyContin® de referencia se puede triturar suavemente fácil, sin consideración a los medios usados. Ya que si tiene dureza baja, tiene una tendencia a astillado. De otra manera, la tableta que conforma la invención se puede romper solamente con combinación de pinzas; una cuchilla solamente logra el corte pero no rompimiento. Después del corte, las piezas se pueden moler en un mortero. 8.2 Pruebas de disolución Un corte de tableta en la mitad usando una cuchilla, y una tableta triturada bruscamente usando pinzas se someten a una prueba de disolución para análisis de impacto de corte y el rompimiento en el perfil de disolución, comparada con una tableta intacta. Esta prueba se conduce en el lote XCOX 5726 preparado siguiendo el ejemplo 4, y en el producto de referencia de OxyContin®. El método de disolución es como sigue: disolución continua, pH de medio de disolución 6.8, 900 mi de medio por recipiente, método de paleta giratoria, velocidad de giro de paleta: 100 rpm, dosificación: 40 mg de ingrediente activo por recipiente, grosor de recipiente: 10 mm; medición por espectrometría de UV (longitud de onda ? = 225 nm). Las lecturas se toman cada 5 minutos durante la primera hora, después cada 15 minutos hasta 24 horas. Los resultados obtenidos para disoluciones en el medio de pH 6.8 se proporcionan en el siguiente cuadro 26 y en la figura 11 .

CUADRO 26 Es acertado decir que en un medio de pH 6.8, el perfil de disolución del producto de referencia está cerca al perfil objetivo para la tableta descubierta, es decir, sin un recubrimiento de liberación sostenida, con lo cual el perfil de la tableta de la invención («QD») está cerca de la tableta de liberación sostenida objetivo.

El corte en la mitad de la tableta acelera la disolución, y la aceleración se incrementa cuando la tableta se corta en piezas para ambos tipos de tabletas, haciendo el ingrediente activo más rápidamente disponible para la absorción vía ruta oral. Sin embargo, el perfil de la oxicodona en el rompimiento en la tableta triturada «QD», conforme a la invención, permanece como perfil de liberación sostenida. 8.3 Evaluación de extracción del ingrediente activo Las tabletas probadas también se evalúan con respecto a la extracción de su ingrediente activo para inyección. El solicitante usa el llamado equipo « Stéribox®» disponible en farmacias y diseñado para adictos al fármaco, para el propósito de prevenir la transmisión de agentes patogénicos a través del intercambio de jeringas contaminadas. El Stéribox® contiene: - dos jeringas de 1 mi, - dos dosis de 5 mi de agua para preparación de inyección, - dos copas llamadas « Stéricup®» - dos filtros. Extracción de oxicodona del producto de referencia y de la tableta que conforma la invención se conduce como sigue en cada lote: - 2 pruebas en la tableta completa, - 2 pruebas en una tableta bruscamente triturada con pinzas, - 2 pruebas en una tableta de la invención triturada con pinzas y después con mortero y pistilo, y - 2 pruebas en una tableta de referencia directamente triturada en un mortero. El medio de extracción probado es el agua suministrada con el Stéribox®, en el volumen disponible máximo (2 mi). El modo de operación usado para la extracción es uno descrito en la hojilla suministrada con el Stéribox®: 1. colocar la muestra preparada (completa, bruscamente triturada o molida) en la copa. 2. - Añadir 2 mi de agua usando una pipeta aforada. 3. - Mezclar usando el émbolo de la jeringa durante 2 minutos. 4- Calentar el contenido de la copa con un encendedor durante 1 minuto. 5. - Verificar el volumen restante después del calentamiento; el volumen restante es 1.7 mi. 6. - Filtrar la solución usando el filtro estéril contenido en el Steribox® y previamente colocada en la jeringa. Si es necesario usar una pipeta para colocar la solución de copa en la jeringa. 7. - Diluir el filtrado en agua para obtener una concentración teórica de ingrediente activo de 20 mg/ 00 mi. 8. - Conducir el análisis reemplazando el solvente de extracción por agua para el producto de referencia y el producto de prueba. Los resultados de los contenidos obtenidos y los rendimientos de extracción para cada una de las pruebas se resumen en el siguiente cuadro 27.

CUADRO 27 * Los resultados conciernen a una prueba única, la segunda prueba siendo turbia y el resultado no se puede usar. Se encuentra que el rendimiento de extracción es bajo con una tableta completa, sin consideración de la tableta usada. Sin embargo, los rendimientos de extracción son más altos para OxyContin® en todas las pruebas. En particular, cuando la tableta que conforma la invención se tritura bruscamente, libera cerca de 5 veces menos ingrediente activo que el producto de referencia usado bajo las mismas condiciones. Estos resultados muestran que el abuso por ruta intravenosa se puede lograr más fácilmente con tabletas de OxyContin® que con tabletas de oxicodona «QD» de la invención. Otras pinzas se requieren para obtener buena extracción de OxyContin® con lo cual para las tabletas de Oxicodona «QD» de la invención se requiere una herramienta adicional para lograr el rompimiento eficiente y con lo cual incrementa el rendimiento de extracción. Las tabletas que conforman la invención por lo tanto son particularmente efectivas para impedir el abuso de fármaco de ingredientes opiáceos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Tabletas de matriz insolubles en agua que contienen oxicodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, capaces de liberar oxicodona en el cuerpo durante un periodo extendido de tiempo y conteniendo oxicodona dentro de una matriz de compresión, dicha matriz consistiendo de al menos un excipiente seleccionado del grupo que comprende polímeros de liberación sostenida, independientes del pH, insolubles en agua, excipientes minerales y sus mezclas, caracterizadas porque la cantidad del excipiente y las condiciones de compresión se seleccionan de modo que la resistencia al rompimiento de dichas tabletas es al menos 4 MPa, convenientemente al menos 6 MPa.

2.- Las tabletas de matriz de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizadas además porque ni la mezcla a ser comprimida, ni la herramienta de compresión se someten a una etapa de calentamiento ya sea antes o durante la etapa de compresión real.

3. - Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas además porque dicha matriz de compresión representa de 50 a 98% en peso del peso total de dicha tableta, de manera conveniente de 85 a 95%.

4. - Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas además porque dicha matriz de compresión comprende una mezcla de al menos dos excipientes seleccionados de entre polímeros de liberación sostenida, independientes del pH, insolubles en agua, excipientes minerales y sus mezclas.

5.- Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas además porque dichos polímeros de liberación sostenida, independientes del pH, insolubles en agua se seleccionan del grupo que comprende derivados de celulosa, ácidos metacrílicos insolubles en agua, derivados de alcoholes polivinílicos, derivados de acetatos de polivinilo, derivados de polivinilpirrolidona, polímeros de ácido láctico y glicólico, almidones, ceras y sus mezclas.

6. - Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas además porque los excipientes minerales se seleccionan del grupo que comprende fosfatos de calcio, silicatos de aluminio y silicio, carbonato de magnesio y sus mezclas.

7. - Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas además porque dichos polímeros se seleccionan del grupo que comprende la mezcla de celulosa microcristalína y [acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (80:20)], y la mezcla de celulosa microcristalína y [poli(etilacrílato/metilmetacrilato/cloruro de trimetil amonioetíl metacrilato) (1 :2:0.2)].

8. - Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas además porque dicha matriz de compresión también contiene al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que comprende agentes anti-adherentes, agentes capaces de mejorar la cohesión de la tableta en la compresión, sustancias de relleno, lubricantes, plastificantes, agentes de formación de volumen, edulcorantes y agentes de coloración.

9. - Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas además porque dicha matriz de compresión también contiene al menos una o más de las siguientes sustancias (a) a (f) o una de sus mezclas: a) una sustancia que irradia los tractos nasales y/o faríngeos, b) un agente que incrementa la viscosidad, que permite la formación de un gel cuando la tableta se disuelve en una cantidad mínima de agua, c) una sustancia emética, d) un agente de coloración adverso, e) una sustancia amarga, f) un antagonista de oxicodona.

10. - Las tabletas de matriz de conformidad con la reivindicación 9, caracterizadas además porque el agente antagonista es naloxona o naltrexona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 1 1 . - Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas además porque tienen un recubrimiento externo. 12.- Las tabletas de matriz de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizadas además porque dicho recubrimiento externo consiste de al menos un polímero de liberación sostenida seleccionado de manera conveniente del grupo que comprende derivados de etil celulosa y polímeros metacrílicos. 3. - Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas además porque dicha matriz consiste de una mezcla de celulosa microcristalina y [acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (80:20)], en la proporción de (1 :1 ). 14. - Las tabletas de matriz de conformidad con la reivindicación 13, caracterizadas además porque tienen un recubrimiento externo que consta de etil celulosa. 15. - Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizadas además porque son capaces de liberar oxicodona durante un periodo de más de 12 horas. 16. - Las tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizadas además porque son capaces de liberar oxicodona durante un periodo de más de 20 horas. 17.- Las tabletas de matriz que contienen oxicodona de conformidad con la reivindicación 13, caracterizadas además porque tienen un perfil de plasma después de una administración una vez por día en el hombre, de tal manera que la relación de la Cmax observada después de la administración de dichas tabletas al valor Cmax observado después de la administración de tabletas de liberación extendida de OxyContin® que tienen la misma dosis, no exceda 0.7. 18.- Las tabletas de matriz que contienen oxicodona de conformidad con la reivindicación 13, caracterizadas además porque su perfil de plasma después de la administración una vez al día en el hombre es tal que la relación de AUC8 observada para dichas tabletas al valor de AUC8 observado con tabletas de liberación extendida de OxyContin® que tienen la misma dosis, está en el intervalo de 80 a 125%. 19.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizadas además porque se pueden administrar una vez al día. 20.- Un método para producir tabletas de matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: - mezclado del o los ingredientes activos con el o los excipientes de la matriz de compresión, - granulación opcional, y -compresión de dicha mezcla bajo condiciones seleccionadas de modo que dicha tableta tenga una resistencia al rompimiento de al menos 4 MPa, de manera conveniente al menos 6 MPa. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la etapa de compresión se conduce sin que la mezcla de compresión o la herramienta de compresión se someta a una etapa de calentamiento ya sea antes o durante la etapa de compresión real. 22 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 y 21 , caracterizado además porque también comprende una etapa de recubrimiento de dicha tableta de matriz. 23.- El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque comprende también una etapa de curado de dicho recubrimiento externo. 24.- El uso de una composición farmacéutica en la forma de tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la administración sostenida de oxicodona, destinada para prevenir el mal uso accidental y/o para disuadir el abuso de fármacos de oxicodona.