JP2013526523A - メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形 - Google Patents

メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形 Download PDF

Info

Publication number
JP2013526523A
JP2013526523A JP2013510209A JP2013510209A JP2013526523A JP 2013526523 A JP2013526523 A JP 2013526523A JP 2013510209 A JP2013510209 A JP 2013510209A JP 2013510209 A JP2013510209 A JP 2013510209A JP 2013526523 A JP2013526523 A JP 2013526523A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dosage form
weight
amount
granules
granule
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013510209A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013526523A5 (ja
Inventor
ハメド、エハブ
Original Assignee
シマ ラブス インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シマ ラブス インク． filed Critical シマ ラブス インク．
Publication of JP2013526523A publication Critical patent/JP2013526523A/ja
Publication of JP2013526523A5 publication Critical patent/JP2013526523A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

【解決手段】 本開示は、粘度調整剤（脂質でない）を含む基質と、メトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む被覆顆粒とを有する持続放出性経口剤形に関するものである。前記剤形はアルコール耐性を有し、さらに粉砕抵抗性を有することも可能である。
【選択図】 なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１０年５月１１日の日付で出願された米国特許仮出願第６１／３３３，５３１号の利益を主張するものであり、その開示はこの参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、メトプロロール、および薬理学的に許容される塩類、およびそれらの溶媒和物（例えば、水和物）の非脂質基質ベースのアルコール耐性持続放出性剤形に関連するものである。
経口薬は一般的に錠剤またはカプセルとして処方される。大部分の薬において、最低限の治療効果のあるレベルを上回るよう体内での薬物濃度を維持するために、これらの剤形は頻回に投与される（４時間、６時間、８時間毎など）。特に患者に複数の薬の投与を行う場合、そのような投与計画は、度重なる間違った服用の発生に起因する服薬不履行および治療的な複雑化につながる可能性がある。この問題に対処するため、薬を持続放出性剤形として、反復投与を長時間持続して放出される剤形に結合し、それにより投与頻度を日に１回または２回に減らし処方する。
経口投与の剤形からの薬の放出を持続させるためいくつかのアプローチがあるが、それらはリザーバーまたはマトリックスシステムに分類することが可能である［Ｃｏｌｏｍｂｏ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｓｗｅｌｌａｂｌｅ ａｎｄ Ｒｉｇｉｄ Ｍａｔｒｉｃｅｓ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｗｉｔｈ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｅｔｈｅｒｓ．Ｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌｕｍｅ２：Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｇｓｂｒｇｅｒ，Ｌ．ａｎｄ Ｈｏａｇ，Ｓ．（ｅｄｓ．）．Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｌｏｎｄｏｎ］。リザーバーシステムは薬物拡散が遅い水不溶性ポリマーまたは脂質で薬を装填した中核部を被覆することを基礎とする。マトリックスシステムは、それぞれ非常に複雑なまたは非常に粘度の高い基材を形成するためにプラスチックまたはゲル化材料を用いることを基礎とする。増加した屈曲度または粘度は、より遅い薬物拡散を誘導し、それゆえに剤形からのより遅い放出に至る。両方の系について、用いられる放出持続する賦形剤の量は、いくつかの要因、最も特に薬剤溶解度、服用量、および目的とする放出率により決定される。水溶性の高いの薬剤にとり、放出を維持する賦形剤の高い濃度は強固な錠剤を作成するために必要であり、結合剤および潤滑剤のような他の賦形剤に加え、必要とされる。飲み込むのに適当な範囲内（例えば、１グラムまたはそれ以下）で最終的な剤形サイズを維持することが難しいため、高い賦形剤量という条件は高用量の薬剤の製剤では特に大きな課題となる。
高用量で高い水溶解度を持つ薬剤の持続放出性剤形を製剤するためのもう一つの課題は、放出を維持する成分のアルコールへの感受性であり、致命的となりうる用量ダンピングを誘発する。例えば、２００５年に、ＦＤＡは、１日１回のヒドロモルフォン維持放出性カプセルのメーカーに、その製品をアルコールと共に摂取した場合生じた重篤で潜在的に致命的な薬害反応を理由に、製品販売を停止することを求めた。薬剤放出の調節に用いられる医薬品等級賦形剤のいくつかは、類似する同様の剤形を、用量ダンピングを誘導するアルコールに影響されやすい状態にするアルコールに可溶である。これらの賦形剤は、これに限定されるものではないが、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ（オキシエチレン、オキシプロピレン）、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）、ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、塩化トリメチルアンモニオメタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル、メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル、メタクリル酸メチル）、セトステアリルアルコール、ポリビニル酢酸フタル酸、およびセラックを含む。
考案者は、医薬品等級賦形剤の多くが持つアルコール感受性のために、アルコールまたは含水アルコール溶媒に大部分の脂質が不溶性であるのため、薬剤放出を持続し、アルコール耐性を与えるため脂質の基質を用いる策を取った。しかしながら、薬剤放出を持続させるための脂質の基質の使用は、以下を含むいくつかの不利益をもたらす。
１．脂質の物理的および化学的不安定性。大部分の脂質は複雑な遊離基反応を通して保管に関して酸敗臭を放つ傾向がある（Ｃｒａｉｇ，Ｄ．Ｑ．Ｍ．，２００４．Ｌｉｐｉｄ Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ−Ａｎ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｎｏ９７）。
２．ほぼすべての脂質はまた、物理的状態が変化（多形移行、および／または無形体化）する傾向があり、剤形の特徴および性能に影響を及ぼす可能性がある。Ｓｏｕｔｏ，Ｅ．Ｂ．，Ｍｅｎｈｅｒｔ，Ｗ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，２００６．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ ａｓ ｂｕｌｋ ｌｉｐｉｄ ａｎｄ ａｓ ＳＬＮ ａｎｄ ＮＬＣ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓ．２３（４），４１７−４３３．Ｈａｍａｄａｎｉ，Ｊ．，Ｍｏｅｓ，Ａ．Ｊ．，Ａｍｉｇｈｉ，Ｋ．，２００３．Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標） ａｎｄ Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標） ａｓ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｍａｔｒｉｘ ｐｅｌｌｅｔｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２６０，４７−５７）。
３．脂質ベースの持続放出性剤形は、経年劣化により試験管内の溶出特性が変化する傾向がある（Ｋｈａｎ，Ｎ ａｎｄ Ｃｒａｉｇ，Ｄ．Ｑ．Ｍ．，２００４．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｂｌｏｏｍｉｎｇ ｉｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔｏｒａｇｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｂａｓｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９３，２９６２−２９７１．Ｃｈｏｙ，Ｙ．Ｗ．，Ｎｕｒｚａｌｉｎｅ Ｋｈａｎ，Ｙｕｅｎ，Ｋ．Ｈ．，２００５．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｍａｔｒｉｘ ａｇｉｎｇ ｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２９９，５５−６４．Ｓａｎ Ｖｉｃｅｎｔｅ，Ａ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｒ．Ｍ．，Ｇａｓｃｏｎ，Ａ．Ｒ．，Ｃａｌｖｏ，Ｍ．Ｂ．，Ｐｅｄｒａｚ，Ｊ．Ｌ．，２０００．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｇｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ ｓｕｌｆａｔｅ ｆｒｏｍ ｌｉｐｉｄ ｍａｔｒｉｃｅｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ，２０８，１３−２１）。
４．錠剤およびカプセル充填のような単純な剤形製造工程は、多くの脂質系に容易に適用できない（Ｃｒａｉｇ，Ｄ．Ｑ．Ｍ．，２００４．Ｌｉｐｉｄ Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ−Ａｎ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｎｏ９７）。
５．脂質の基質に基づく持続放出性剤形は、剤形の品質に影響を及ぼす食物による消化酵素の分泌の増加により、他の剤形と比較し、より食物の影響を受ける傾向にある。
６．剤形の品質およびそれゆえの胃腸酵素の影響に対する放出特徴との依存関係は、脂質ベースの剤形がより個体間および個体内でのばらつきを示す原因となった（Ｃｒａｉｇ，Ｄ．Ｑ．Ｍ．，２００４．Ｌｉｐｉｄ Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ−Ａｎ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ． Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｎｏ９７）。
メトプロロールは、高血圧、狭心症および心筋梗塞を治療するのに用いられる選択性β１−アドレナリン受容体遮断剤である。３つの塩形態、すなわち、コハク酸塩、フマル酸塩、および酒石酸塩が米国で承認されており、全ての投薬量は酒石酸塩に対する同等性により算出される。静脈注射（１ｍｇ／ｍｌ）のためのアンプルのみならず、毎日１回の投与のための（酒石酸塩等量、２５、５０、および１００ｍｇ）即時放出性経口錠剤、（酒石酸塩等量、２５、５０、１００、２００、３００、および４００ｍｇ）持続放出性経口錠剤またはカプセルとして用いられる。酒石酸塩およびコハク酸塩類は、水に対し非常に高い溶解性を持つ。持続放出性製剤に必要とされる高い水溶性および高用量は、アルコール耐性持続放出性製剤としてメトプロロール塩類を処方することにおいて重大な課題をもたらす。
本発明はアルコール耐性持続放出性剤形に脂質の使用に頼ることなくメトプロロール、および薬理学的に許容される塩類（例えば、酒石酸塩またはコハク酸塩）、および溶媒和物（例えば水和物）を処方することにより、上記の課題について対処することを目標とする。
メトプロロール、および薬理学的に許容される塩類、およびそれらの溶媒和物の非脂質基質ベースのアルコール耐性持続放出性剤形を提供する。より詳しくは、本発明は、高用量に存在する非常に高い水溶性の薬を有する粘度調整剤（しかし、脂質成分ではない）および被覆顆粒を含む基質を有するメトプロロール、および薬理学的に許容される塩類（例えば、酒石酸塩またはコハク酸塩、）、および溶媒和物（例えば、水和物）のアルコール耐性持続放出性剤形に関するものである。
本明細書に解説されるように、一般的に、日に１回、または日に２回のような、放出を持続させる投薬量はより高い濃度の薬学的に効果のある成分を含む。それらが破砕され、アルコールと共に服用、および／または食事中に服用される場合、特に剤形が薬学的に効果のある成分のダンピング（短期間に効果のある成分の望ましくない高濃度の放出）の影響を受けやすい場合、薬学的に効果のある成分のそのようなより高い濃度は剤形をより危険なものにする。したがって、用量ダンピングの１若しくはそれ以上の原因に耐性を持つ剤形が望ましい。
「非脂質基質ベースの」は、前述の剤形の基質構成要素の中で脂質を含まない、加えて食物の影響を受けないアルコール耐性持続放出性剤形を指す。それが食物とともに、対して食物と別に消費される場合、食物の影響に耐性のある剤形は、剤形のＣｍａｘが５０％、４５％、４０％、または３５％以上変化しないことを意味する。それらの安全性が患者の薬剤服用順守に依存しているものではないため、当業者は食物の影響に抵抗性を持つ製剤がより安全であると高く評価するであろう。
本明細書に解説されるように、「脂質」への言及は、約６以下の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有し、そのうえ３０℃以上である融点を有する疎水性合成物を意味する。それらが同じ仕様を満たす場合、本用語は脂肪またはワックスで相互に用いることが可能である。脂質は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル類またはワックスである可能性がある。脂肪酸は置換される、または置換されない、飽和、または不飽和である可能性がある。しかしながら、それらは少なくとも約１４の炭素原子の鎖長を有する。脂肪エステル類はｍｏｎｏ−、ｄｉ−、およびｔｒｉ−脂肪酸置換エステルを形成するためにアルコール類、グリコール、またはグリセロールに結合する脂肪酸を含む可能性がある。例は、ベヘン酸グリセロール（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセロール（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標））、ステアロイルマクログリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標））、昆虫および動物性ワックス、木蝋、鉱蝋、石油ワックス、および合成ワックスのようなグリセリン脂肪酸エステル、脂肪グリセリド誘導体、および脂肪アルコールを含む。
１実施形態において、本明細書に解説されるように、剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸において６時間後に、薬の約８０％未満が放出されるような放出特性を有する。
さらに、本明細書に解説されるように、剤形はアルコール耐性を有し、多くは粉砕抵抗性を有する可能性がある。このように、別の実施形態において、０．１Ｎ塩酸および４０％アルコール溶液において２時間後に放出される薬のパーセント（％）は、アルコール非存在下の０．１Ｎ塩酸の溶液において放出される同一の薬のパーセントより、１０％ポイントを超えない。いくつかの実施形態において、経口タンパリングをシミュレーションした３０分後の剤形からの薬の放出は、約５０％未満である。
剤形はまた、食物の影響に抵抗する可能性がある。断食した被験者から標準的な食事を摂食した被験者までの薬物動態学的パラメータを比較することにより食物の影響への耐性を同定する。場合によっては、標準的な食事は、高脂肪（すなわち、カロリーの約５０％が脂肪由来である）、高炭水化物、または他の任意の標準的な食事である可能性がある。他の剤形と比較する場合、食物の影響（すなわち、断食および摂食した状態を比較した薬物動態学的パラメータにおける％変化）に対し耐性を持つ剤形は、様々な時点でのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、またはＡｕｃのような薬物動態学的パラメータにおいて、より小さな％変化を示す。例えば、製剤は摂食と断食したデータとの間でＴｍａｘにおいて０％の変化を示す可能性があり、したがって、食物の影響に耐性を持つものとして分類される可能性がある。しかしながら、異なる製剤は、摂食と断食したデータとの間で、Ｔｍａｘにおいて６０％の変化を示す可能性がある。このように、６０％の変化を示した製剤は、Ｔｍａｘにおいて０％の変化を示した製剤より食物の影響に対し耐性を有しない。場合によっては、Ｔｍａｘの％変化は、製剤およびその食物の影響に対する抵抗に依存し、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２０％、１５％未満である。
いくつかの実施形態において、少なくとも５人の絶食した健康なヒトの１集団においてテストし、少なくとも５人の摂食したヒトの１集団とを比較した場合、本明細書に記述されるように、平均Ｃｍａｘの％変更は約５０％、４５％、４０％、３０％、２５％、２０％または１５％未満である。当該技術分野で知られている任意の方法を用い、医薬品有効成分ヒト血漿サンプルの濃度を測定することが可能であり、例えばオピオイドをテストする場合、タンデム質量分析検出（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）による有効な高性能液体クロマトグラフィー方法が使用される可能性がある。
我々が本明細書に提供する本発明の１つの特定の実施形態において、メトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のアルコール耐性持続放出性製剤は、その基質が剤形の約１〜約６０重量％までの量で粘度調整剤を含む基質、および前述のメトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有する被覆顆粒を含み、そこでの基質は脂質を含まない。
我々が提供する別の実施形態において、メトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の１日１回の投与のアルコール耐性持続放出性剤形は、その基質が剤形の約１〜約６０重量％までの量で粘度調整剤を含む基質、および前述のメトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有する被覆顆粒を含み、そこでの基質は脂質を含まない。
我々が提供する別の実施形態において、メトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の１日２回の投与のアルコール耐性持続放出性剤形は、その基質が剤形の約１〜約６０重量％までの量で粘度調整剤を含む基質、および前述のメトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有する被覆顆粒を含み、そこでの基質は脂質を含まない。
本明細書で用いられるメトプロロールの薬理学的に許容される塩類は、窒素原子を基礎とする化合物および適当な酸から形成される任意の塩類である可能性がある。例は、これに限定されるものではないが、酒石酸塩、コハク酸塩、およびフマル酸塩を含む。
本明細書で用いられるメトプロロールの薬理学的に許容される溶媒和物は、結晶の溶媒と呼ばれる結晶構造の中に溶媒を封入する任意のメトプロロールの結晶を含む。溶媒が水である場合、形成された結晶質の材料は水和物と呼ばれ、他の溶媒において形成された結晶質の材料は、溶媒和物と呼ばれる。他の溶媒は、これに限定されるものではないが、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル炭化水素、およびフルオロ炭化水素を含む。
好ましくは、メトプロロールはメトプロロール酒石酸塩またはメトプロロールコハク酸塩として、本発明に従い処方される。
本発明に従う粘度調整剤は、例えば、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはそれらの混合物から成る群から選択されることが可能である。例えば、粘度調整剤は、天然または合成デンプン、天然または合成セルロース、アクリル酸塩、およびポリアルキレンオキシドのようなゲル化ポリマーである可能性がある。いくつかの実施形態において、ゲル化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択される。例えば、場合によっては、ゲル化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである可能性がある。
いくつかの実施形態において、基質において用いられる粘度調整剤（本明細書において以下「第１の粘度調整剤」）は、剤形の約５〜約４５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第１の粘度調整剤は、剤形の約２５〜約４５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第１の粘度調整剤は、剤形の重量の約３０％からの量で存在する。
本明細書に解説されるように、被覆顆粒は、顆粒の約１０〜約９０重量％の量のメトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、顆粒の約１〜約９０重量％の量の第１の強力被膜形成剤、顆粒の約１〜約９０重量％の量の第２の粘度調整剤、および顆粒の約０〜約４０重量％の量の脂肪／ワックス、およびそこでのコーティングが被覆顆粒の約５〜約７０重量％の量で存在し、そこでのコーティングは被覆顆粒の約１〜約５０重量％の量での第２の強力被膜形成剤、および被覆顆粒の約０〜約３０重量％の量での抗粘着剤を含む顆粒のコーティングを有する顆粒を含む可能性がある。
第１および第２の強力被膜形成剤は、例えば、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル樹脂、樹脂、メタクリル酸塩、またはセラックから成る群から独立して選択されることが可能である。例えば、第１および第２の強力被膜形成剤は、エチルセルロース、Ｂ型アンモニオメタクリル酸共重合体、Ａ型アンモニオメタクリル酸共重合体、アミノメタクリル酸共重合体、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチル共重合体分散系、Ａ型メタクリル酸共重合体、Ｂ型メタクリル酸共重合体、およびセラックから成る群から独立して選択されることが可能である。いくつかの実施形態において、第１の強力被膜形成剤および第２の強力被膜形成剤は同一である。いくつかの実施形態において、第１および第２の強力被膜形成剤はエチルセルロースである。
いくつかの実施形態において、第１の強力被膜形成剤は、顆粒の約５〜約４０重量％の量で存在する。例えば、第１の強力被膜形成剤は、顆粒の約１０〜約３０重量％の量で存在する可能性がある。
第２の粘度調整剤は、例えば、第１の粘度調整剤のために上に定義した同じ群から選択される可能性がある。例えば、第２の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはそれらの混合物からなる群から選択される可能性がある。いくつかの実施形態において、第２の粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択される。例えば、第２の粘度調整剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである可能性がある。
いくつかの実施形態において、第２の粘度調整剤は、顆粒の約１〜約６０重量％の量で存在する。例えば、第２の粘度調整剤は、顆粒の約５〜約３０重量％の量で存在する可能性がある。
脂肪／ワックスは、室温および一般的な貯蔵条件（１５〜３０℃）よりはるかに高い融点を有する脂質の群から選択されることが可能である。もっとも好ましくは、脂肪／ワックスは、６０℃以上の融点を有する脂質の群から選択されることが可能である。高い融点を持つ脂質は、上述の脂質を用いる不利益のいくつかを回避させる胃リパーゼに対する安定性、およびより低い感受性を改善した。例えば、脂肪／ワックスは、ベヘン酸グリセロール、カルナウバワックス、および蜜ろうからなる群から、独立して選択されることが可能であり、いくつかの実施形態において、脂肪／ワックスは、ベヘン酸グリセロールである。
いくつかの実施形態において、脂肪／ワックスは、被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、顆粒は脂肪／ワックスを含まない。
いくつかの実施形態において、コーティングは、被覆顆粒の約１０〜約５０重量％の量で第２の強力被膜形成剤を含む。
抗粘着剤は、コーティングの間、凝集による粒子成長を防止することが可能な上に述べたような脂肪／ワックスまたは他の化学物質である可能性がある。１実施形態において、適当な抗粘着剤は、ステアリン酸性塩、タルク、およびデンプンを含む材料の群から選択されることが可能である。いくつかの実施形態において、抗粘着剤はステアリン酸マグネシウムである。
いくつかの実施形態において、メトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、顆粒の約３０〜約９０重量％の量で存在する。例えば、メトプロロール、およびそれらの薬理学的に許容される塩類は、顆粒の約５０〜約９０重量％の量で存在する。
いくつかの実施形態において、顆粒は被覆され、コーティングは被覆顆粒の約３０〜約７０重量％の量で存在する。例えば、コーティングは被覆顆粒の約３５〜約５５重量％の量で存在する可能性がある。
また、本明細書に提供されるものは、基質および被覆顆粒を有するアルコール耐性持続放出性経口剤形であり、そこでの基質は剤形の約５〜約４５重量％の量の第１の粘度調整剤を含み、そこでの被覆顆粒は、顆粒の約１０〜約９０重量％のメトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、顆粒の約１〜約９０重量％の量の第１の強力被膜形成剤、顆粒の約１〜約９０重量％の量の第２の粘度調整剤、および顆粒の約０〜約４０重量％の量の脂肪／ワックス、および顆粒のコーティングを有する顆粒を含み、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約５〜約７０重量％の量で存在し、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約１〜約５０重量％の量の第２の強力被膜形成剤、および被覆顆粒の約０〜約３０重量％の量の抗粘着剤を含み、そこでの基質は脂質を含まない。
場合によっては、剤形は、基質および被覆顆粒を有する可能性があり、そこでの基質は剤形の約２５〜約４５重量％の量の第１の粘度調整剤を含み、そこでの被覆顆粒は、本質的に顆粒の約３０〜約９０重量％のメトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、顆粒の約５〜約４０重量％の量の第１の強力被膜形成剤、顆粒の約１〜約６０重量％の量の第２の粘度調整剤、および顆粒のコーティングを有する顆粒を含み、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約３０〜約７０重量％の量で存在し、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約１０〜約５０重量％の量の第２の強力被膜形成剤、および被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量の抗粘着剤を含み、そこでの基質は脂質を含まない。
場合によっては、剤形は、基質および被覆顆粒を有することができ、そこでの基質は前記剤形の約２５〜約４５重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そこでの被覆顆粒は、本質的に顆粒の約５０〜約９０重量％のメトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、顆粒の約１０〜約３０重量％の量のエチルセルロース、顆粒の約５〜約３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および顆粒のコーティングを有する顆粒を含み、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約３０〜約５５重量％の量で存在し、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約１０〜約５０重量％の量のエチルセルロース、および被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含み、そこでの基質は脂質を含まない。
さらに、本明細書に提供されるものは、基質および被覆顆粒を有する剤形であり、そこでの基質は剤形の約３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そこでの被覆顆粒は、本質的に顆粒の約７０〜約８０重量％の量のメトプロロールコハク酸塩、顆粒の約１０〜約２０重量％の量のエチルセルロース、および顆粒の約５〜約２０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる顆粒、および顆粒のコーティングを有する顆粒を含み、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約３０〜約５５重量％の量で存在し、そこでのコーティングは、本質的に被覆顆粒の約１０〜約５０重量％の量のエチルセルロース、および被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含み、そこでの基質は脂質を含まない。
いくつかの実施形態において、ＵＳＰ溶出装置を用い０．１Ｎ塩酸の５００ｍｌにおいてテストする場合、６時間後の剤形からメトプロロールコハク酸塩の放出は約８０％未満である。いくつかの実施形態において、０．１Ｎ塩酸および４０％アルコールの溶液において２時間後に放出されるメトプロロールのパーセント（％）は、アルコール非存在下の０．１Ｎ塩酸の溶液において放出されるメトプロロールのパーセントより、１０％ポイントを超えない。いくつかの実施形態において、経口タンパリングをシミュレーションした３０分後の剤形からのメトプロロール塩酸塩の放出は、約５０％未満である。
本発明の１若しくはそれ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および下記の記載で説明する。本発明の他の特徴、対象、および利点は、前記説明および図面、および特許請求の範囲から明白であろう。
図１は、１２時間にわたる４０％エタノールの非存在下および存在下における実施例１の製剤製品の比較溶出結果を示すものである。 図２は、６時間にわたる４０％エタノールの非存在下および存在下における市販品Ｔｏｐｒｏｌ ＸＬの比較溶出結果を示すものである。
メトプロロール、薬理学的に許容される塩類、およびそれらの溶媒和物の非脂質基質ベースのアルコール耐性持続放出性剤形を提供する。剤形は、メトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有する粘度調整剤および被覆顆粒を有する基質を含むことが可能である。場合によっては、本明細書に解説されるように、剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸において６時間後に、メトプロロールの約８０％未満が放出されるような放出特性を有する。さらに、剤形は粉砕抵抗性を有する可能性がある。
「基質」という用語は、賦形剤の連続体（すなわち「基質形成」物質）で分散し、封入する活性物質を含有する粒子（例えば、被覆顆粒）を有する単体システムを指し、例えばＣｏｌｏｍｂｏ，Ｐ．，Ｓａｎｔｉ，Ｐ．，Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．，Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｇ．，Ｓｏｎｖｉｃｏ，Ｆ．，Ｒｏｓｓｉ，Ａ．，Ｌｕｃａ Ｓｔｒｕｓｉ，Ｏ．，２００８．Ｓｗｅｌｌａｂｌｅ ａｎｄ Ｒｉｇｉｄ Ｍａｔｒｉｃｅｓ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅｌａｓｅ Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｗｉｔｈ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｅｔｈｅｒｓ．Ｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌｕｍｅ２：Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ，Ｌ． ａｎｄ Ｈｏａｇ，Ｓ．（ｅｄｓ．），Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｌｏｎｄｏｎを参照のこと。さらに本明細書に記載するように、メトプロロールおよび薬理学的に許容されるそれらの塩類を有する被覆顆粒は記述した基質の範囲内で分散する。
本明細書に提供されるものは、剤形の約５〜約４５重量％（例えば、約３０％を含む約２５〜約４５％）の量で第１の粘度調整剤を有する基質、および、メトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有する被覆顆粒を含み、そこでの基質は脂質を含まない持続放出性経口剤形である。
本明細書に記述される剤形には、６時間後の剤形からのメトプロロールの放出が約８０％未満であるような、放出特性を有する可能性がある。いくつかの実施形態において、１０時間後の剤形からのメトプロロールの放出は、約８５％未満である。メトプロロールの放出は、溶出媒体としてＵＳＰ溶出装置番号２および５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸溶液を用い測定する。
剤形はアルコール耐性である。アルコールに対する耐性は溶出媒体としてＵＳＰ溶出装置番号２および５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸溶液（通常の溶出）、または０．１Ｎ塩酸および４０％エタノール溶液（アルコール濃度が４０％ｖ／ｖ、用量ダンピング溶出）を用い測定する。アルコール耐性製剤として、本明細書に解説されるように、０．１Ｎ塩酸および４０％エタノールの溶液において２時間後におけるメトプロロールの放出パーセント（％）は、アルコール非存在下の０．１Ｎ塩酸溶液中に放出されるメトプロロールのパーセントより、１０％ポイントを超えない。例えば、剤形が２時間後にアルコール非存在下で０．１Ｎ塩酸溶液においてメトプロロールの２０％を放出する場合、本明細書に解説されるように、アルコール耐性剤形はそれから０．１Ｎ塩酸および４０％エタノールを有する溶液においてメトプロロールの３０％以上は放出しない。
いくつかの実施形態において、本明細書に解説されるように、剤形は粉砕抵抗性である可能性がある。経口タンパリングをシミュレーションするようになる技術を用い、粉砕抵抗性を測定する。そのような方法は、陶製すり鉢（外径１３ｃｍ）において剤形の錠剤を静置することが必要である。それから、それが破砕されるまで、乳棒を錠剤の下向きに垂直に力を加えるのに用いる。破砕した錠剤に、下向きの力を力をかけ、３６０°円運動を用い、さらに押しつぶす。円破砕運動は、１１回繰り返す（計１２ストローク）。結果として生じる粉末を、試験管内における薬の放出を測定するために溶出容器へ移す。破壊した錠剤サンプルの試験管内の放出特性は、５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸溶出媒体で得る。サンプルは、３７℃でＵＳＰ装置２（パドル）を用い５０ｒｐｍで撹拌する。
本明細書に解説されるように、粘度調整剤は、（乾燥材料に基づく）２％ｗ／ｗ濃度で水溶液または分散系（例えば、水）において溶出または分散する材料であり、（この参照により本明細書に組み込まれる）ヒプロメロースのＵＳＰ３３モノグラフにおいて記述される分析法を用い２０℃（±０．２℃）における測定で、約１００〜約２００，０００ｍＰａ・ｓ（例えば、４，０００〜１７５，０００ｍＰａ・ｓおよび７５，０００〜１４０，０００ｍＰａ・ｓ）の粘性で溶解／分散を引き起こす。粘度調整剤の例は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、架橋ポリアクリル酸（例えば、カルボマー）、ゼラチン、ペクチン、ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、キサンタンゴム、およびグアーガム）、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような天然または合成セルロースである。いくつかの実施形態において、粘度調整剤は、ゲル化ポリマーである。ゲル化ポリマーは、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル酸塩、およびポリアルキレンオキシドを含む可能性がある。例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、ゲル化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
ＨＰＭＣが剤形に用いられる場合、ミシガン州、ミッドランドのＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から全て入手可能な、Ａタイプにおいて３０：０、Ｅタイプでは２９：８、Ｆタイプにおいて２８：５、Ｋタイプでは２２：８で、またはＡｑｕａｌｏｎのような他の供給業者から入手可能な他の任意のＨＰＭＣポリマーで、ＨＰＭＣがヒドロキシプロピル置換に対し異なるメチル置換％比を有する可能性がある。
本明細書に記述される剤形の被覆顆粒は、メトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および顆粒のコーティングを有する顆粒を含む。いくつかの実施形態において、被覆顆粒は、顆粒の約１０〜約９０重量％の量のメトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、顆粒の約１〜約９０重量％の量の第１の強力被膜形成剤、顆粒の約１〜約９０重量％の量の第２の粘度調整剤、および顆粒の約０〜約４０重量％の量の脂肪／ワックス、および顆粒のコーティングを有する顆粒を含む可能性があり、そこでのコーティングは被覆顆粒の約５〜約７０重量％の量で存在し、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約１〜約５０重量％の量の第２の強力被膜形成剤、および被覆顆粒の約０〜約３０重量％の量の抗粘着剤を含む。
いくつかの実施形態において、メトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、顆粒の約５０〜約９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、メトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、顆粒の約６０〜約９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、メトプロロールコハク酸塩は、顆粒の約７０〜約８０重量％の量で存在する。
強力被膜形成剤は少なくともわずかに溶解するポリマーであり、望ましくはアルコールに溶解し、水に最高でもわずかに溶解し、Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社により製造されるテクスチャーアナライザー、ブルックフィールド粘度計、ロイドＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、などのような適切な抗張力測定機器で測定する場合、１０００ｌｂ／ｉｎ２以上の抗張力を持つ乾燥３ミル被膜を形成する。例えば、強力被膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル樹脂、および樹脂から選択されることが可能である。いくつかの実施形態において、強力被膜形成剤は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、Ｂ型アンモニオメタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）、Ａ型アンモニオメタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）、アミノメタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ）、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチル共重合体分散系（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ）、Ａ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）、Ｂ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）のようなメタクリル酸エステル共重合体、およびセラックから選択される。場合によっては、第１および第２の強力被膜形成剤は同じである。
いくつかの実施形態において、強力被膜形成剤は、エチルセルロース（ＥＣ）のような天然または合成セルロースである。エチルセルロースは不活性、疎水性ポリマーで、本質的に無味、無臭で、無色で、カロリーゼロで、生理的に不活性である。それらが本明細書に説明されるアルコール可溶性のような他の必要条件を満たすならば、用いることが可能である多くの種類のエチルセルロースがある。用いられるエチルセルロースは、Ｎ型とされる４８．０〜４９．５％、Ｔ型とされる４９．６〜５１．５％、Ｘ型とされる５０．５〜５２．５％のような異なるエトキシ基含有量を有する可能性があり、全てＡｑｕａｌｏｎ、ヘラクレスリサーチセンター、デラウェア州ウィルミントンから入手可能である。
用いられるエチルセルロースは、Ｎ７とされる５．６〜８．０センチポアズ（動的粘度ｃｐｓ）、Ｎ１０とされる８．０〜１１ｃｐｓ、Ｎ１４とされる１２〜１６ｃｐｓ、Ｎ２２とされる１８〜２４ｃｐｓ、Ｎ５０とされる４０〜５２ｃｐｓ、Ｎ１００とされる８０〜１０５ｃｐｓの粘性範囲を有するトルエン：エタノール（８０：２０）中の５％ｗ／ｗ溶液を形成するＮ型のＥＣポリマーを含むような異なる分子量を有する可能性がある。用いられるエチルセルロースはまた、Ｘ型では２．６５〜２．８１のような、アンヒドログルコース単位あたりのエトキシ基の置換の異なる程度を含む可能性がある。Ｎ型は２．４６〜２．５８の値を有する。
いくつかの実施形態において、第１の強力被膜形成剤は、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在する。例えば、第１の強力被膜形成剤は、顆粒の約５〜約４０重量％（例えば、顆粒の約１０〜約３０重量％）の量で存在する可能性がある。場合によっては、第２の強力被膜形成剤は、被覆顆粒の約１０〜約５０重量％の量で存在する。場合によっては、第２の強力被膜形成剤は、被覆顆粒の約１０〜約４０重量％の量で存在する可能性がある。
いくつかの実施形態において、第２の粘度調整剤は、剤形の基質で用いられる粘度調整剤と同じである。場合によっては、第２の粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、第２の粘度調整剤は、顆粒の約１〜約９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第２の粘度調整剤は、顆粒の約１〜約６０重量％（例えば、顆粒の約５〜約４０重量％）の量で存在する。
本明細書に解説されるように、脂質または脂肪／ワックスは、約６以下の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有し、そのうえ３０℃以上である融点を有する疎水性合成物を指す。それらが同じ仕様を満たす場合、本用語は脂肪またはワックスで相互に用いることが可能である。脂質は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル類またはワックスである可能性がある。脂肪酸は置換される、または置換されない、飽和、または不飽和である可能性がある。しかしながら、それらは少なくとも約１４の鎖長を有する。脂肪エステル類はｍｏｎｏ−、ｄｉ−、およびｔｒｉ−脂肪酸置換エステルを形成するためにアルコール類、グリコール、またはグリセロールに結合する脂肪酸を含む可能性がある。例は、ベヘン酸グリセロール（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセロール（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標））、ステアロイルマクログリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標））、昆虫および動物性ワックス、木蝋、鉱蝋、石油ワックス、および合成ワックスのようなグリセリン脂肪酸エステル、脂肪グリセリド誘導体、および脂肪アルコールを含む。
顆粒において本明細書で用いられる脂肪／ワックスは、室温および一般的な貯蔵条件（１５〜３０℃）よりはるかに高い融点を有する脂質の群から独立して選択されることが可能である。もっとも好ましくは、脂肪／ワックスは、６０℃以上の融点を有する脂質の群から選択されることが可能である。高い融点を持つ脂質は、上述の脂質を用いる不利益を回避させる胃リパーゼに対する安定性、およびより低い感受性を改善した。例えば、脂肪／ワックスは、ベヘン酸グリセロール、カルナウバワックス、および蜜ろうからなる群から、独立して選択されることが可能である。いくつかの実施形態において、脂肪／ワックスは、ベヘン酸グリセロールである。
場合によっては、脂肪／ワックスは、顆粒の約０〜約３０重量％の量で存在する可能性がある。
被覆は、コーティングの間、凝集による粒子成長を防止することに用いる抗粘着剤を含む可能性がある。抗粘着剤は、上に本明細書に定義したような脂肪／ワックス、またはステアリン酸性塩、タルク、およびデンプンを含む材料の群から選択されることが可能である。いくつかの実施形態において、抗粘着剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、抗粘着剤は、被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量で存在する。
「コーティング」という用語は、十分に顆粒を包囲し、これに限定されるものではないが、味覚マスキング、保存性、減少した反応性、放出制御、および／または乱用予防のようないくつかの追加機能を提供する材料を含むことを意図されている。いくつかの実施形態において、コーティングは被覆顆粒の約３０〜約７０重量％の量で存在する。例えば、コーティングは被覆顆粒の約３０〜約５５重量％、約３５〜約５０％を含み、例えば約４０〜約５０％の量で存在する可能性がある。
いくつかの実施形態において、本明細書に説明した維持放出性経口剤形は、基質および被覆顆粒を有し、そこでの基質は剤形の約５〜約４５重量％、例えば、剤形の約３０重量％を含む、約２５〜約４５重量％まで、の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そこでの被覆顆粒は、顆粒の約５０〜約９０重量％、例えば、顆粒の約６０〜約９０重量％の量でメトプロロールまたはそれらの薬理学的に許容される塩、顆粒の約５〜約４０重量％、例えば、顆粒の約１０〜約３０重量％までの量のエチルセルロース、顆粒の約１〜約６０重量％、例えば、顆粒の約５〜約２０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および顆粒の約０〜２０重量％の脂肪／ワックス（例えば、ベヘン酸グリセロール）、および顆粒のコーティングを有する顆粒を含み、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約５〜約７０重量％の量で、例えば、被覆顆粒の、約３０〜約５５％を含む、約３０〜約７０重量％、例えば約４０％の量で存在し、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約１〜約５０重量％または被覆顆粒の約１０〜約４０重量％の量のエチルセルロース、および被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含み、そこでの基質は脂質を含まない。
いくつかの実施形態において、本明細書に説明した維持放出性経口剤形は、基質および被覆顆粒を有し、そこでの基質は剤形の約５〜約４５重量％、例えば、剤形の約３０重量％を含む、約２５〜約４５重量％まで、の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そこでの被覆顆粒は、本質的に顆粒の約５０〜約９０重量％、例えば、顆粒の約６０〜約９０重量％の量のメトプロロールまたはそれらの薬理学的に許容される塩、顆粒の約５〜約４０重量％、例えば、顆粒の約１０〜約３０重量％までの量のエチルセルロース、顆粒の約１〜約６０重量％、例えば、顆粒の約５〜約２０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および顆粒の約０〜２０重量％の脂肪／ワックス（例えば、ベヘン酸グリセロール）、および顆粒のコーティングを有する顆粒を含み、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約５〜約７０重量％の量で、例えば、被覆顆粒の、約３０〜約５５％を含む、約３０〜約７０重量％、例えば約４０％の量で存在し、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約１〜約５０重量％または被覆顆粒の約１０〜約４０重量％の量のエチルセルロース、および被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含み、そこでの基質は脂質を含まない。
いくつかの実施形態において、本明細書に説明した維持放出性経口剤形は、基質および被覆顆粒を有し、そこでの基質は剤形の約５〜約４５重量％、例えば、剤形の約３０重量％を含む、約２５〜約４５重量％まで、の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そこでの被覆顆粒は、本質的に顆粒の約５０〜約９０重量％、例えば、顆粒の約６０〜約９０重量％の量のメトプロロールまたはそれらの薬理学的に許容される塩、顆粒の約５〜約４０重量％、例えば、顆粒の約１０〜約３０重量％までの量のエチルセルロース、顆粒の約１〜約６０重量％、例えば、顆粒の約５〜約２０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および顆粒の約０〜２０重量％の脂肪／ワックス（例えば、ベヘン酸グリセロール）、および顆粒のコーティングを有する顆粒を含み、そこでのコーティングは、被覆顆粒の約５〜約７０重量％の量で、例えば、被覆顆粒の、約３０〜約５５％を含む、約３０〜約７０重量％、例えば約４０％の量で存在し、そこでのコーティングは、本質的に被覆顆粒の約１〜約５０重量％または被覆顆粒の約１０〜約４０重量％の量のエチルセルロース、および被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含み、そこでの基質は脂質を含まない。
いくつかの実施形態において、本明細書に説明した維持放出性経口剤形は、基質および被覆顆粒を有し、そこでの基質は剤形の約３０からの重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そこでの被覆顆粒は、本質的に顆粒の約７０〜約８０重量％の量のメトプロロールコハク酸塩、顆粒の約１０〜約２０重量％の量のエチルセルロース、顆粒の約５〜約２０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および顆粒のコーティングを有する顆粒を含み、そこでのコーティングは、約３０〜約５５％、例えば約５０％の量で存在し、そこでのコーティングは、本質的に被覆顆粒の約１０〜約４０重量％の量のエチルセルロース、および被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含み、そこでの基質は脂質を含まない。
本明細書に記述されるように被覆顆粒および剤形は、当業者には知られている方法を用い作成することが可能であり、例えば、米国特許出願公開第２００８／０３１１２０５号パンフレットを参照し、この参照により本明細書に組み込まれる。一般に、高い水溶性の高用量薬は、ポリマーコートを施したポリマーに富んだ顆粒として製剤される。被覆顆粒はその後粘度調整剤とともに混合される。
いくつかの実施形態において、剤形はまた基質において被覆粒子および粘度調整剤に加え、少なくとも１つの他の成分または賦形剤を含むことができる。他の成分または賦形剤は、これに限定されるものではないが、味覚マスキング剤、結合剤、充填剤、糖類、人工甘味料、ポリマー、香料、着色剤、潤滑油、滑走剤、バイオまたは粘膜接着剤、界面活性剤、緩衝液、および崩壊剤を含むことができる。これらの成分の任意の１若しくはそれ以上の量は、コーティングの量、顆粒サイズ、剤形の形状、剤形の形態、用いる成分の数、用いる成分の特定の混合物、服用量を処方する剤形の数、服用量毎の薬の量などにより異なる。記述の放出特性および／または提供されるタンパー防護を有する剤形を製造するのに十分な任意の組合せまたは量が考えられる。
「味覚マスキング剤」は、当該技術分野において味覚マスキング剤として用いられることが知られている任意のものを含む。例はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ−１００、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セラック、ゼイン、カルボマー、ポロキサマー、修飾キトサン、カラギナン、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ−５５を含むメタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）を含む。味覚マスキング剤は、通用の総量、例えば、全剤形の約０〜約５０重量％（例えば、全剤形の約５〜約４０重量％、全剤形の約１０〜約３０重量％）の量で用いることが可能である。
粉末に凝集性を加え、以降の処理、または輸送、および取り扱いに耐える条件を満たした機械的強度を有する堅固な錠剤に圧縮することが可能な顆粒を形成するために必要な結合を提供するのに、結合剤を用いることが可能である。結合剤の例は、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、デンプン（修飾または非修飾の両方）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム塩のようなセルロース材、アルギン酸、およびそれらの塩類、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖類酸、ベントナイト、糖類、転化糖など、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸、および他のアクリルおよびビニル系ポリマーを含む。結合剤は、通常の総量、例えば、全剤形の約０〜約５０重量％（例えば、全剤形の約２〜約１０重量％）の量で用いることが可能である。
充填剤は、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、ラクトース、スクロース、および炭酸カルシウムを含む可能性がある。充填剤は、通常の総量、例えば、全剤形の約０〜約９０重量％（例えば、全剤形の約１０〜約５０重量％）の量で用いることが可能である。いくつかの実施形態において、充填剤は糖類である可能性がある。例えば、セルロースおよび変性セルロースのみならず、糖類、糖アルコール類、ケトース、単糖類、多糖類、オリゴ糖類など。
糖類はまた、直接圧縮、および／または非直接圧縮の糖類を含む。非直接圧縮の糖類は、これに限定されるものではないが、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、およびスクロースを含む。これらの糖類は、直接圧縮の糖類、すなわちその圧縮性および／または流動を増加させるために変性された糖類、または、これに限定されるものではないが、流動を増加させる流動促進剤、流動を増加させるための粒状化、および／または圧縮性などのようなある種の増強なしで、高速処理の複数錠剤成形機において用いることが可能な、十分な流動性および／または圧縮性を有さない非直接圧縮の糖類として存在する。確実ではないが、非直接圧縮の糖類は、その粒子の少なくとも約２００ミクロンより約９０％小さく、より望ましくは約１５０ミクロンより８０％小さい場合がある。
総糖類量が全剤形の重量の約０〜約９０の範囲である可能性がある（例えば、約５〜約７５、約１０〜５０）。用いられる可能性のある他の非糖質希釈剤および充填剤は、例えば、二水和、または無水リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、無水または水和硫酸カルシウム、およびカルシウム乳酸塩三水和物を含む。非糖質希釈剤および充填剤は、全剤形の約０〜約９０％（例えば、約５〜約７５％まで、約１０〜約５０％まで）の量で用いられる可能性がある。
人工甘味料は、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、およびアセスルファムカリウムを含む可能性がある。人工甘味料は、通常の総量、例えば、全剤形の約０．１〜約２重量％にわたる量で用いられる可能性がある。
香料は人工香味油、および調味料香料、および／または天然油、植物抽出物、葉、花、果物など、およびそれらの組合せを含む可能性がある。例えば、シナモン油、サリチル酸メチル、ペパーミント油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ヒマラヤスギ葉油、ナツメグの油、セージの油、ビターアーモンドの油、およびカッシアの油。また、香料として有用なものとしては、バニラ、レモン、オレンジ、バナナ、ブドウ、ライム、およびグレープフルーツを含む柑橘油、およびリンゴ、西洋ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む果物エッセンスを含む。
香料は、通常の総量、例えば、剤形の約０．０１〜約３重量％（例えば、剤形の約０．１〜約２．５重量％、剤形の約０．２５〜約２までの重量％）にわたる量で使用される可能性がある。
着色剤は、二酸化チタン、赤色または黄色の酸化鉄のような酸化鉄、およびＦＤ&Ｃ染料として知られているそれらのような食物にふさわしい染料、およびブドウ皮抽出物、ビート赤粉末、ベータカロチン、ベニノキ、カルミン、ターメリック、およびパプリカのような天然着色剤を含む可能性がある。着色剤は、通常の総量、例えば、全剤形の約０．００１〜約１重量％にわたる量で用いられる可能性がある。
潤滑油は、内因性または外因性外部潤滑油を含む可能性がある。内因性の潤滑油はマグネシウム、カルシウム、ステアリン酸の亜鉛塩、水素化および部分的に水素化された植物油、動物性脂肪、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、軽油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウムなどを含む可能性がある。潤滑油は、通常の総量、例えば、剤形の約０．１〜約５重量％（例えば、約０．２５〜約２．５％まで、約０．５〜約２％まで）の量で用いられる可能性がある。
界面活性剤は、これに限定されるものではないが、以下の商品の様々な等級を含む。Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）、Ｔａｇａｔ（登録商標）、および任意の非中毒性の短鎖および中鎖アルコール類。界面活性剤は、例えば、剤形の約０．０１〜約５重量％の量で（例えば、約０．１〜約２％の量で）従来の量で用いることが可能である。
緩衝材は、任意の弱酸性、または弱塩基、または、望ましくは、胃腸粘膜に有害でない任意の緩衝系を含む可能性がある。これらは、これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、および等価のカリウム塩類を含む。緩衝材は、従来の量、例えば、剤形の約０．１〜約１０重量％の量で（例えば、約１〜約５％まで）で用いることが可能である。
剤形はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などのような、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンラウリン酸モノエステル、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどのような、非中毒性の物質の少量を含む可能性がある。
本明細書で用いられる「剤形」は、錠剤、カプセル、カプレット、小袋、粉末、または経口での薬の投与で知られている他の固体である。それは、本明細書に定義されるように混合物から作成され、投与のために医師または患者により使用のために形として（錠剤の場合のように）形成される。
剤形は、形およびサイズの範囲で提供される可能性がある。いくつかの実施形態において、剤形は経口投与が可能なサイズで治療量の薬を提供する。そのような剤形は任意の一方向が１．５インチでも未満で、より望ましくは１インチ未満で、最も望ましくは０．７５インチ未満である。形は、これに限定されるものではないが、両方面が平らまたは凸面である円形、カプセル型（カプレット）、ダイヤモンド形、三角形、長方形、六角形、五角形、ハート型、ウサギ、ゾウ等のような動物の形づくられた錠剤を含む。剤形は任意のサイズおよび形状である可能性があるが、アルコール耐性を最大にするのに望ましいサイズおよび形状である。
剤形の体裁を改善し、その上アルコール耐性をまた最大にするために、剤形、特に錠剤はまた被覆される可能性がある。
剤形を日１回または日に２回の投与で適当となるよう投与する。剤形に存在する薬の量は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇまで、より望ましくは１０ｍｇ〜８００ｍｇまで、および最も望ましくは２５ｍｇ〜４００ｍｇまでで変化させることが可能である。
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒の後にコーティングおよび錠剤圧縮が続く方法、または他の任意の錠剤製造法により製造される可能性がある。この参照により本明細書に組み込まれる、例えば米国特許第５，１７８，８７８号、第５，２２３，２６４号および第６，０２４，９８１号明細書を参照のこと。
１９０ｍｇのメトプロロールコハク酸塩製剤（塩基等量２００ｍｇのメトプロロール酒石酸塩）
Figure 2013526523
顆粒は、メトプロロールコハク酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および一部のエチルセルロースが２分間、乾式吹付けする高速剪断造粒機で製造した。それから、十分な剪断を顆粒形成と成長に提供するために造粒機インペラーおよびチョッパー速度を予め選択した値に維持しながら、残留するエチルセルロースの１０％水―エタノール（３０：７０）溶液をゆっくり添加した。エチルセルロースの前記のパーセンテージが実現されるまで溶液の添加を続けた。それから、顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌにおいて粉末にし、最後に乾燥した。
それから、被覆顆粒の４０重量％の被覆を提供するために２：１のエチルセルロース／ステアリン酸マグネシウム混合物の１５％のアセトン懸濁液を用い、スプレー流動層底面において、非被覆顆粒を被覆した。被覆顆粒は、約３０分間Ｖ−ブレンダーでラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物をさらに５分間混和した。錠剤に充填する被覆顆粒の量は、メトプロロールコハク酸塩の実際の被覆顆粒含有量に基づき、理論的な含有量には基づかない。それから、混和した混合物は、錠剤を形成するために、回転錠剤成形機において圧縮した。０．３１２５×０．５６２５インチのカプセル形の錠剤は、８５０ｍｇの重さで、約１１１Ｎの平均硬度を有した。
溶出およびタンパーテスト
実施例１の製品に、０．１Ｎ塩酸、および０．１Ｎ塩酸、および４０％ｖ／ｖアルコールの溶出実験を行った。溶出媒体として５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸（通常の溶出）または４０％のエタノールの溶液（用量ダンピング溶出）を用い、ＵＳＰ溶出装置番号２を使用し、錠剤をテストした。特に明記しない限り、通常の溶出テストおよび用量ダンピング溶出において、撹拌１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、４８０、７２０分後に、一定分量を除去した。サンプルは、ＨＰＬＣを用い、薬を分析した。
上記の実施例の結果は、図１において詳述する。０．１Ｎ塩酸／４０％ｖ／ｖアルコールにおいて２時間後に放出される薬のパーセント（％）は、アルコール非存在下の０．１Ｎ塩酸の溶液から２時間後に放出される薬のパーセントより、１０％ポイントを超えない場合、錠剤はアルコール耐性があるものと考えた。
図１において見られるように、製剤した剤形はアルコール耐性の基準を満たした。具体的には、メトプロロールコハク酸塩処方製品用に、アルコール非存在下で２時間後に放出される薬のパーセントは、アルコール存在下の１６％と比較し、８％であった。アルコールからの保護が上述の２時間を優に越えて維持されるのを反映し、アルコール中の薬剤放出は、１２時間の間持続した。本結果はＴｏｐｒｏｌ ＸＬとして知られている市販のメトプロロールコハク酸製品とは対照的である。この製品の結果は図２に示す。この図において見られるように、２時間後にアルコール非存在下で放出される２１％と比較してアルコールの存在下では投与量の９０％が放出され、本製品はアルコール感受性が非常に高かった。
陶製すり鉢およびすりこぎを用い錠剤を破壊することにより、経口タンパリングシミュレーションテストを行う。錠剤を陶製すり鉢（外径１３ｃｍ）に静置する。それが破砕されるまで、乳棒を錠剤の下向きに垂直に力を加えるのに用いる。破砕した錠剤に、下向きの力をかけ、３６０°円運動を用い、さらに押しつぶす。円破砕運動は、１１回繰り返す（計１２ストローク）。結果として生じる粉末を、試験管内における薬の放出のために溶出容器へ移す。破壊した錠剤サンプルの試験管内の放出特性は、５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸溶出媒体で得る。サンプルは、３７℃でＵＳＰ装置２（パドル）を用い５０ｒｐｍで撹拌する。これらは上述の試験管内の溶出テストにおいて用いたそれらと同じ試験管内条件である。一定分量を１５、３０、４５、６０、および１２０分間の撹拌後に除去し、ＨＰＬＣを用い薬を分析する。
本発明の多数の実施形態を説明してきた。しかしながら、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な修正が行えることは理解されるであろう。従って、その他の実施形態についても添付の特許請求の範囲に含まれるものである。

Claims (39)

  1. 持続放出性経口剤形であって、
    前記剤形の約１〜約６０重量％の量の粘度調整剤を有する基質と、
    メトプロロール、または薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有する被覆顆粒と
    を有し、
    前記基質は脂質を含まないものである
    持続放出性経口剤形。
  2. 持続放出性経口剤形であって、
    前記剤形の約１〜約６０重量％の量の粘度調整剤を有する基質と、
    メトプロロール、または薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有する被覆顆粒と
    を有し、
    前記基質は脂質を含まないものであり、
    ０．１Ｎ塩酸と４０％アルコールとの溶液に２時間後に放出されるメトプロロールのパーセント（％）は、アルコール非存在下の０．１Ｎ塩酸溶液中に放出される前記メトプロロールのパーセントよりも１０パーセント以下のポイントで大きいものである、持続放出性経口剤形。
  3. 持続放出性経口剤形であって、
    前記剤形の約１〜約６０重量％の量の粘度調整剤を有する基質と、
    メトプロロール、または薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有する被覆顆粒と
    を有し、
    前記基質は脂質を含まないものであり、
    ＵＳＰ溶出装置を用い５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸溶液で検査した場合、試験６時間後の前記剤形からのメトプロロールの放出は約８０％未満である、持続放出性経口剤形。
  4. 請求項１、２、または３記載の剤形において、前記粘度調整剤はアルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはそれらの混合物から成る群から選択されるものである、剤形。
  5. 請求項１、２、または３記載の剤形において、前記粘度調整剤はゲル化ポリマーである、剤形。
  6. 請求項５記載の剤形において、前記ゲル化ポリマーは、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル酸塩、およびポリアルキレンオキシドから成る群から選択されるものである、剤形。
  7. 請求項６記載の剤形において、前記ゲル化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択されるものである、剤形。
  8. 請求項７記載の剤形において、前記ゲル化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、剤形。
  9. 請求項１、２、または３記載の剤形において、前記粘度調整剤は、前記剤形の約２５〜約４５重量％の量で存在するものである、剤形。
  10. 請求項１、２、または３記載の剤形において、前記被覆顆粒が、
    顆粒であって、前記顆粒の約１０〜約９０重量％の量のメトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、前記顆粒の約１〜約９０重量％の量の第１の強力被膜形成剤と、前記顆粒の約１〜約９０重量％の量の第２の粘度調整剤と、前記顆粒の約０〜約４０重量％の量の脂肪／ワックスとを有するものである、前記顆粒と、
    前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記被覆顆粒の約５〜約７０重量％の量で存在し、且つ前記コーティングは前記被覆顆粒の約１〜約５０重量％の量の第２の強力被膜形成剤と、前記被覆顆粒の約０〜約３０重量％の量の抗粘着剤とを有するものである、前記コーティングと
    を有するものである、剤形。
  11. 請求項１０記載の剤形において、前記コーティングは、前記被覆顆粒の約３０〜約７０重量％の量で存在するものである、剤形。
  12. 請求項１１記載の剤形において、前記コーティングは、前記被覆顆粒の約３５〜約５５重量％の量で存在するものである、剤形。
  13. 請求項１０記載の剤形において、前記第１の強力被膜形成剤および前記第２の強力被膜形成剤は同一である、剤形。
  14. 請求項１０記載の剤形において、前記第１および第２の強力被膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル酸塩、またはセラックから成る群から独立して選択されるものである、剤形。
  15. 請求項１４記載の剤形において、前記第１および第２の強力被膜形成剤は、エチルセルロース、Ｂ型アンモニオメタクリル酸共重合体、Ａ型アンモニオメタクリル酸共重合体、アミノメタクリル酸共重合体、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチル共重合体分散系、Ａ型メタクリル酸共重合体、Ｂ型メタクリル酸共重合体、およびセラックから成る群から独立して選択されるものである、剤形。
  16. 請求項１５記載の剤形において、前記第１および前記第２の強力被膜形成剤はエチルセルロースである、剤形。
  17. 請求項１０記載の剤形において、前記第１の強力被膜形成剤は、前記顆粒の約５〜約４０重量％の量で存在するものである、剤形。
  18. 請求項１０記載の剤形において、前記第１の強力被膜形成剤は、前記顆粒の約１０〜約３０重量％の量で存在するものである、剤形。
  19. 請求項１０記載の剤形において、前記第２の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはそれらの混合物から成る群から選択されるものである、剤形。
  20. 請求項１９記載の剤形において、前記第２の粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択されるものである、剤形。
  21. 請求項２０記載の剤形において、前記第２の粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、剤形。
  22. 請求項１０記載の剤形において、前記第２の粘度調整剤は、前記顆粒の約１〜約６０重量％の量で存在するものである、剤形。
  23. 請求項１０記載の剤形において、前記第２の粘度調整剤は、前記顆粒の約５〜約３０重量％の量で存在するものである、剤形。
  24. 請求項１０記載の剤形において、前記脂肪／ワックスは、グリセリン脂肪酸エステルおよびワックスから成る群から選択されるものである、剤形。
  25. 請求項２４記載の剤形において、前記脂肪／ワックスは、ベヘン酸グリセロール、カルナウバワックス、および蜜ろうから成る群から選択されるものである、剤形。
  26. 請求項２５記載の剤形において、前記脂肪／ワックスはベヘン酸グリセロールである、剤形。
  27. 請求項１、２、または３記載の剤形において、前記被覆顆粒が、
    顆粒であって、前記顆粒の約１０〜約９０重量％の量のメトプロロール、薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、前記顆粒の約１〜約９０重量％の量の第１の強力被膜形成剤と、前記顆粒の約１〜約９０重量％の量の第２の粘度調整剤とから本質的に成るものである、前記顆粒と、
    前記顆粒のコーティングであって、前記被覆顆粒の約５〜約７０重量％の量で存在し、且つ前記コーティングは、前記被覆顆粒の約１〜約５０重量％の量の第２の強力被膜形成剤と、前記被覆顆粒の約０〜約３０重量％の量の抗粘着剤とを有するものである、前記コーティングと
    を有するものである、剤形。
  28. 請求項２７記載の剤形において、前記抗粘着剤は、前記被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量で存在するものである、剤形。
  29. 請求項２７記載の剤形において、前記抗粘着剤は、前記被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量で存在するステアリン酸マグネシウムである、剤形。
  30. 請求項２７記載の剤形において、メトプロロール、または薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、前記顆粒の約５０〜約９０重量％の量で存在するものである、剤形。
  31. 請求項２７記載の剤形において、メトプロロール、または薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、前記顆粒の約６０〜約９０重量％の量で存在するものである、剤形。
  32. アルコール耐性持続放出性経口剤形であって、
    前記剤形の約５〜約４５重量％の量の第１の粘度調整剤を有する基質と、
    被覆顆粒であって、前記被覆顆粒が
    顆粒であって、前記顆粒の約１０〜約９０重量％の量のメトプロロール、または薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、前記顆粒の約１〜約９０重量％の量の第１の強力被膜形成剤と、前記顆粒の約１〜約９０重量％の量の第２の粘度調整剤と、前記顆粒の約０〜約４０重量％の量の脂肪／ワックスとを有するものである、前記顆粒と、
    前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記被覆顆粒の約５〜約７０重量％の量で存在し、且つ前記コーティングは、前記被覆顆粒の約１〜約５０重量％の量の第２の強力被膜形成剤と、前記被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量の抗粘着剤とを有するものである、前記コーティングと
    を有するものである、前記被覆顆粒と
    を有し、前記基質は脂質を含まないものである、アルコール耐性持続放出性経口剤形。
  33. アルコール耐性持続放出性経口剤形であって、
    前記剤形の約２５〜約４５重量％の量の第１の粘度調整剤を有する基質と、
    被覆顆粒であって、前記被覆顆粒が、
    顆粒であって、前記顆粒の約５０〜約９０重量％の量のメトプロロール、または薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、前記顆粒の約５〜約４０重量％の量の第１の強力被膜形成剤と、前記顆粒の約５〜約３０重量％の量の第２の粘度調整剤とから本質的に成るものである、前記顆粒と、
    前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記被覆顆粒の約３０〜約７０重量％の量で存在し、且つ前記コーティングは、前記被覆顆粒の約１０〜約５０重量％の量の第２の強力被膜形成剤と、前記被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量の抗粘着剤とを有するものである、前記コーティングと
    を有するものである、前記被覆顆粒と
    を有し、前記基質は脂質を含まないものである、アルコール耐性持続放出性経口剤形。
  34. アルコール耐性持続放出性経口剤形であって、
    前記剤形の約２５〜約４５重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、
    被覆顆粒であって、前記被覆顆粒が、
    顆粒であって、前記顆粒の約６０〜約９０重量％の量のメトプロロール、または薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、前記顆粒の約１０〜約３０重量％の量のエチルセルロースと、前記顆粒の約５〜約２０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースとから本質的になるものである、前記顆粒と、
    前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記被覆顆粒の約３０〜約５５重量％の量で存在し、且つ前記コーティングは、前記被覆顆粒の約１０〜約５０重量％の量のエチルセルロースと、前記被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量のステアリン酸マグネシウムとを有するものである、前記コーティングと
    を有するものである、前記被覆顆粒と
    を有し、前記基質は脂質を含まないものである、アルコール耐性持続放出性経口剤形。
  35. アルコール耐性持続放出性経口剤形であって、
    前記剤形の約３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、
    被覆顆粒であって、前記被覆顆粒が、
    顆粒であって、前記顆粒の約７０〜約８０重量％の量のメトプロロールコハク酸塩、または薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、前記顆粒の約１０〜約２０重量％の量のエチルセルロースと、前記顆粒の約５〜約２０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースとから本質的になるものである、前記顆粒と、
    前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記被覆顆粒の約３０〜約５５重量％の量で存在し、且つ前記コーティングは、前記被覆顆粒の約１０〜約５０重量％の量のエチルセルロースと、前記被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量のステアリン酸マグネシウムとから本質的になるものである、前記コーティングと
    を有するものである、前記被覆顆粒と
    を有し、前記基質は脂質を含まないものである、アルコール耐性持続放出性経口剤形。
  36. 請求項１〜３５のいずれかに記載の錠剤の剤形を製造する方法であって、
    （１）アルコール（例えば、エタノール）存在下、研磨および乾燥することにより、造粒機において、メトプロロール、または薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、第１の強力被膜形成剤、第２の粘度調整剤、および選択的に、脂肪／ワックスを造粒する工程と、
    （２）上述の工程（１）で形成された顆粒を、流動床において、アルコール（例えば、エタノール）溶媒中、第２の強力塗膜形成剤および抗接着剤を用いて被覆する工程と、
    （３）上述の工程（２）で形成された被覆顆粒を、第１の粘度調整剤、および添加剤、潤滑剤、着色料または香料添加剤などの賦形剤と混合する工程であって、混合物を形成するものである、前記混合する工程と、
    （４）工程（３）で形成された混合物を従来の錠剤成形機を用いて圧縮する工程であって、錠剤を形成するものである、前記圧縮する工程と
    を有するものである、方法。
  37. １日２回投与するための持続放出性経口剤形であって、
    基質であって、前記剤形の約２０〜約６０重量％の量の粘度調整剤を有し、且つ前記剤形と同時に食事を摂取した場合の当該Ｃｍａｘの変化が前記剤形と同時に食事を摂取していない場合と比較して約５０％未満である、前記基質と、
    メトプロロールまたはそれらの塩形態を有する被覆顆粒と
    を有するものである、持続放出性経口剤形。
  38. 請求項３７記載の持続放出性経口剤形において、前記被覆顆粒は脂肪酸エステルを有するコーティングを有し、且つ前記剤形は粉砕抵抗性である、持続放出性経口剤形。
  39. 請求項３７記載の持続放出性経口剤形において、前記基質は重量ベースで１％未満の脂肪／ワックスを有するものである、持続放出性経口剤形。
JP2013510209A 2010-05-11 2011-05-09 メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形 Pending JP2013526523A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33353110P 2010-05-11 2010-05-11
US61/333,531 2010-05-11
PCT/US2011/035770 WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-05-09 Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013526523A true JP2013526523A (ja) 2013-06-24
JP2013526523A5 JP2013526523A5 (ja) 2014-06-26

Family

ID=44478710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013510209A Pending JP2013526523A (ja) 2010-05-11 2011-05-09 メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8927025B2 (ja)
EP (1) EP2568977A1 (ja)
JP (1) JP2013526523A (ja)
CA (1) CA2798702A1 (ja)
MX (1) MX2012012991A (ja)
WO (1) WO2011143120A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011084593A2 (en) * 2009-12-17 2011-07-14 Cima Labs Inc. Abuse-resistant formulations
JP6850131B2 (ja) 2014-07-03 2021-03-31 スペックジーエックス エルエルシー 非セルロース多糖を含む、乱用抑止性即時放出製剤
WO2019183470A2 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Incarda Therapeutics, Inc. A novel method to slow ventricular rate
MX2021002459A (es) 2018-09-25 2021-04-29 SpecGx LLC Formas de dosificacion en capsula disuasorias del abuso de liberacion inmediata.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01128917A (ja) * 1987-10-08 1989-05-22 Haessle:Ab 新規な薬学的製剤およびその製法
US20070009589A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Kandarapu Raghupathi Extended release compositions
WO2007048233A1 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Orbus Pharma Inc. Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
WO2008033523A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
WO2009035474A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0187703B1 (en) 1985-01-11 1992-08-05 Teijin Limited Sustained release preparation
US4863456A (en) 1986-04-30 1989-09-05 Alza Corporation Dosage form with improved delivery capability
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4873092A (en) 1987-05-21 1989-10-10 Murata Kikai Kabushiki Kaisha Slow-releasing preparation
US5744166A (en) 1989-02-25 1998-04-28 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5223264A (en) 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
TW209174B (ja) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
WO1993006821A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
IT1264020B (it) 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5458879A (en) 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US20020006438A1 (en) 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
IL116674A (en) 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AU2068797A (en) 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
WO1997032573A1 (en) 1996-03-08 1997-09-12 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units dosage composition
US20020110595A1 (en) 1996-06-28 2002-08-15 Basf Corporation Slow release pharmaceutical compositions
JP3511042B2 (ja) 1996-06-28 2004-03-29 ソニー株式会社 ヒートシュリンクバンド用鋼板
WO1998010756A1 (fr) 1996-09-13 1998-03-19 Shionogi & Co., Ltd. Preparation a liberation prolongee faisant appel au changement thermique et procede de fabrication
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
FR2753904B1 (fr) 1996-10-01 1998-10-30 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication
US5904927A (en) 1997-03-14 1999-05-18 Northeastern University Drug delivery using pH-sensitive semi-interpenetrating network hydrogels
BE1011045A3 (fr) 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
JP4037464B2 (ja) 1997-04-01 2008-01-23 シーマ・ラブス・インコーポレイテッド ブリスタパッケージ及びパッケージタブレット
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5851555A (en) 1997-08-15 1998-12-22 Fuisz Technologies Ltd. Controlled release dosage forms containing water soluble drugs
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US20040028735A1 (en) 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6200604B1 (en) 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
ID29852A (id) 1998-11-02 2001-10-18 Elan Corp Plc Cs Komposisi pelepasan modifikasi multi partikulasi
US7767708B2 (en) 1998-11-04 2010-08-03 Schering-Plough Animal Health Corp. Growth stimulant compositions
PE20001396A1 (es) 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
DE19901687B4 (de) 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
DE60021059T2 (de) 1999-02-03 2006-05-18 Powderject Research Ltd. Partikuläre pharmazeutische Zusammensetzung für eine transdermale Partikelabgabe aus einem nadellosen Spritzensystem
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6680071B1 (en) 1999-03-03 2004-01-20 R. P. Scherer Technologies, Inc. Opioid agonist in a fast dispersing dosage form
ES2213949T3 (es) 1999-07-02 2004-09-01 Cognis Iberia, S.L. Microcapsulas i.
DE59912559D1 (de) 1999-07-02 2005-10-20 Cognis Ip Man Gmbh Mikrokapseln - III
DE19932603A1 (de) 1999-07-13 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffhaltiger Mehrschichtfilm aus in situ vernetzten hydrophilen Polymeren
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
CA2854796A1 (en) 1999-11-09 2001-05-17 Purdue Pharma Hydromorphinone and hydrocodeinone compositions and methods for their synthesis
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
CN101317825A (zh) 2000-10-30 2008-12-10 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
EP1389092B1 (en) 2001-05-11 2006-11-15 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
WO2002100382A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
US7052706B2 (en) 2001-06-08 2006-05-30 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
JP4848101B2 (ja) 2001-08-17 2011-12-28 株式会社フジモト・コーポレーション 徐放性マイクロペレット
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US20040052843A1 (en) 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
EP2425823A1 (en) 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004004693A1 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20040208936A1 (en) 2002-07-22 2004-10-21 Roland Chorin Novel compositions
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
SI1894562T1 (sl) 2002-08-15 2011-04-29 Euro Celtique Sa Farmacevtski sestavki, ki obsegajo opioidni antagonist
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
EP1551372B8 (en) 2002-09-20 2018-08-01 Alpharma Pharmaceuticals LLC Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050020613A1 (en) 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
WO2004026262A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
AU2003291103A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Branded Products For The Future Pharmaceutical composition
CA2514879C (en) 2003-01-03 2014-09-16 Shire Laboratories Inc. Two or more enteric materials to regulate drug release
CA2509259A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations and method for producing the same
US20040157784A1 (en) 2003-02-10 2004-08-12 Jame Fine Chemicals, Inc. Opiod tannate compositions
EP1782834A3 (en) 2003-03-13 2007-08-01 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
MXPA05009757A (es) 2003-03-13 2005-12-05 Controlled Chemicals Inc Conjugados de oxicodona con menor potencial de abuso y duracion de accion extendida.
BRPI0408323A (pt) 2003-03-14 2006-03-07 Nirmal Mulye processo para a preparação de compimidos de liberação prolongada
SE0300831D0 (sv) 2003-03-26 2003-03-26 Pharmacia Ab New formulations and use therof
DE602004031096D1 (de) 2003-03-26 2011-03-03 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
WO2004093819A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
IN2003MU00504A (ja) 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
WO2005025573A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 P3 Laboratories, Inc. Compositions and methods for treating pain
US20090304793A1 (en) 2003-09-22 2009-12-10 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and methods of use
CA2540056C (en) 2003-09-26 2015-03-24 Alza Corporation Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
CA2541371C (en) 2003-10-03 2014-12-16 Atul M. Mehta Extended release formulations of opioids and method of use thereof
HUP0303382A2 (hu) 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
JP5171038B2 (ja) 2003-10-10 2013-03-27 エティファルム イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒およびそのような顆粒の製造方法
JP2007517054A (ja) 2003-12-31 2007-06-28 シーマ・ラブス、インコーポレイテッド 概して線状の発泡性経口フェンタニル投薬形態および投与方法
US20050165038A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
GB0408308D0 (en) 2004-04-14 2004-05-19 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060263429A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Hengsheng Feng Compressible mixture, compressed pharmaceutical compositions, and method of preparation thereof
EP1917000A2 (en) 2005-07-07 2008-05-07 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
FR2898056B1 (fr) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
WO2007112574A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Extended release composition of venlafaxine
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
WO2008140460A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
CN101801357B (zh) 2007-09-21 2013-08-07 赢创罗姆有限公司 耐受乙醇的影响的pH依赖性受控释放的药物组合物
SI2057984T1 (sl) 2007-11-09 2010-04-30 Acino Pharma Ag Retardne tablete s hidromorfonom
CA2734333A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01128917A (ja) * 1987-10-08 1989-05-22 Haessle:Ab 新規な薬学的製剤およびその製法
US20070009589A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Kandarapu Raghupathi Extended release compositions
WO2007048233A1 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Orbus Pharma Inc. Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
WO2008033523A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
WO2009035474A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2798702A1 (en) 2011-11-17
MX2012012991A (es) 2012-11-30
US20130266660A1 (en) 2013-10-10
US8927025B2 (en) 2015-01-06
WO2011143120A1 (en) 2011-11-17
EP2568977A1 (en) 2013-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6141583B2 (ja) 濫用耐性製剤
AU2010339882B2 (en) Abuse-resistant formulations
JP5894720B2 (ja) アルコール抵抗性製剤
JP5357032B2 (ja) 誤用抵抗性製剤
JP5730572B2 (ja) 濫用抵抗性製剤
JP2009543791A (ja) 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物
JP2013526523A (ja) メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形
US20230330110A1 (en) Hard capsule dosage form and uses thereof
JP2013526522A (ja) ベンラファキシンを含むアルコール耐性持続放出性剤形
JP2000119190A (ja) 漢方含有錠剤および漢方充填カプセル剤および生薬含有錠剤および生薬充填カプセル剤および漢方含有錠剤の製造方法および漢方充填カプセル剤の製造方法および生薬含有錠剤の製造方法および生薬充填カプセル剤の製造方法
WO2012055708A1 (de) Arzneimittel enthaltend hydromorphon mit verbesserter lagerstabilität
KR20230038183A (ko) 팽윤성 경구 제약 조성물
WO2022072099A9 (en) Immediate release dosage forms, methods of making and using
Rakkanka 1. A novel self-sealing chewable sustained release tablet of acetaminophen, 2. Development and evaluation of novel itraconazole oral formulations, 3. A novel zero order release matrix tablet

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140509

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140509

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150421

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20151020