KR20230038183A - 팽윤성 경구 제약 조성물 - Google Patents

Abstract

물의 첨가 시, 투여 전에 반고체 생성물을 형성하는 팽윤성 경구 조성물이 기재되어 있다. 상기 조성물은 고체 경구 조성물, 예컨대 정제 및 캡슐을 삼키는데 어려움이 있을 수 있거나 또는 삼키는 것을 싫어할 수 있는 대상체에게 투여하기에 특히 적합하다.

Description

팽윤성 경구 제약 조성물

본 개시내용은, 물의 첨가 시, 투여 전에 반고체 생성물을 형성하는 팽윤성 경구 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 고체 경구 조성물, 예컨대 정제 및 캡슐을 삼키는데 어려움이 있을 수 있거나 또는 삼키는 것을 싫어할 수 있는 대상체에게 투여하기에 특히 적합하다.

정제 및 캡슐은 경구 약물 투여를 위해 가장 널리 사용되는 투여 형태이다. 그러나, 이들 투여 형태는 여러 단점이 있다. 예를 들어, 인구의 50%가 정제를 삼키는데 문제를 갖는 것으로 추정된다. 많은 노인들은 정제 또는 캡슐을 삼키는 것을 특히 어려워하고, 소아의 약물치료는 대상체가 정제 또는 캡슐을 삼킬 수 없거나 또는 삼키기를 꺼려할 때 저해된다. 이는 치료 요법에 대한 불량한 순응도로 이어져, 투여되는 약물의 효능에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 게다가, 많은 치료제는 쓴 맛이 있어서, 소아에게 의약을 투여하는 통상적으로 사용되는 방법인 애플소스와 같은 음식물에 섞는 것을 불가능하게 한다.

본 개시내용은 소량의 물의 첨가 이후 투여 직전에 용이하고 신속하게 반고체 형태로 전환되는 고체 제약 생성물을 제공함으로써 고체 경구 투여 형태와 연관된 이들 및 다른 문제를 해결한다. 반고체 생성물은 고체 경구 투여 형태를 복용할 수 없거나 또는 복용하기를 꺼려하는 개체의 구미에 더 잘 맞을 수 있어, 이로써 순응도를 개선시키고 질병을 치료 또는 치유하기 위한 적절한 약물 요법이 투여되도록 보장한다.

US 8,383,154 및 US 8,383,155에는, 물의 첨가 시, 반고체 생성물을 형성하는 팽윤성 경구 조성물을 제조하기 위한 파불렛(Parvulet)® 기술의 적용이 기재되어 있다. 그러나, 이 기술에는 몇 가지 제한이 있다. 이 기술은 특히 분말 조성물에 적합하다. 또한, 일부 약물의 경우에는, 약물 용해 및 방출 속도를 만족스럽게 제어하기 위해 파불렛® 기술이 변형되어야 할 필요가 있을 수도 있다.

본 개시내용의 주요 목적은 향상된 환자 수용도를 갖는 신규 약물 투여 형태를 제공하는 것이다. 본 개시내용의 신규 고체 제약 생성물은 종래의 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 투여에 대한 순응도가 쓴 맛 또는 삼킴 곤란 때문에 저해되는 상황에서 환자에게 치료 요법을 준수하는 것에 대한 확대된 수의성을 제공하는, 약물을 경구로 투여하는 편리한 방법을 가능하게 한다. 본원에 기재된 신규 제약 생성물은 또한 약물의 용해 속도 및 방출 특성을 효과적으로 제어할 수 있는 제어 방출 생성물을 포함한다.

따라서, 본 개시내용은 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하는, 경구 투여를 위한 고체 제약 생성물을 제공한다. 생성물은 소량의 물의 첨가 이후 반고체 형태, 예컨대 반고체 겔로 완전히 전환된다. 반고체 형태는 전단력 또는 다른 혼합력의 적용 없이 생성될 수 있으며, 통상적인 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐보다 삼키기가 더 용이하다.

또한 본 개시내용은 소량의 물의 첨가에 의해 수분 내에 반고체 형태 (예를 들어 겔)로의 완전한 전환을 가능하게 하는 특성을 갖는 강건한 정제를 제조할 수 있도록 하는, 약물-함유 및 팽윤성 구성요소의 조합을 제공한다. 전환은 교반, 진탕, 가열 또는 임의의 다른 혼합 방법 또는 전단력의 적용 없이 달성될 수 있다. 본원에 기재된 정제의 하나의 특정한 이점은, 그의 제조가 상업적 제조를 위해 용이하게 규모 확장될 수 있다는 것이다.

도 1은 물의 첨가 전후의 실시예 1의 생성물의 사진을 제시한다.
도 2는 실시예 1의 생성물의 용해를, 단독의 약물 마이크로구체 구성요소의 용해와 비교하여 제시한다.
도 3은 물의 첨가 후의 실시예 2의 생성물의 사진을 제시한다.
도 4는 실시예 2의 생성물의 용해를, 단독의 약물 마이크로구체 구성요소의 용해와 비교하여 제시한다.
도 5는 pH 5.8의 포스페이트 완충제에서의 실시예 3의 생성물의 방출 프로파일을 제시한다.
도 6은 pH 5.8의 포스페이트 완충제에서의 실시예 4의 생성물의 방출 프로파일을 제시한다.

본 개시내용은 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하는 고체 제약 생성물을 제공한다. 또한 본 개시내용은 상기 생성물을 제조하는 방법, 상기 생성물의 반고체 형태 (예를 들어 겔)로의 전환 및 상기 반고체 형태를 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 생성물은 사용을 위해 편의상, 예를 들어, 사쉐에 패키징된 분말 또는 과립으로서 제공될 수 있거나, 또는 소량의 물의 첨가 이후 반고체 생성물로의 신속하고 완전한 전환을 가능하게 하는 특성을 갖는 강건한 정제일 수 있다.

정의

본원에 사용된 용어 "약물", "활성제" 또는 "활성 제약 작용제"는 제약상 허용되며 치료상 유효한 작용제 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 라세미체, 거울상이성질체를 포함한다. 이는 여러 제약 카테고리: 예컨대 항미생물제, 진통제, 항당뇨병제, 항염증제, 신경이완제, 항정신병제, 카르밤산 탈수효소 억제제, 항알레르기제, 항천식제, 항히스타민제, 양성자 펌프 억제제, 스테로이드제, 코르티코스테로이드제, 항경련제, 항간질제, 기관지확장제, 수면제, 거담제, 점액용해제, 항암제, 항고지혈증제, 심혈관제, 긴기파인 억제제, 항생제, 항바이러스제, 비타민, 미네랄, 펩티드, 효소, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 생물제제, 프로바이오틱스 등으로부터 선택될 수 있다. 약물은 친지성 또는 친수성일 수 있다. 이는 남용되기 쉬운 (즉, 중독으로 이어질 수 있는 특성을 갖는 것으로 공지된) 약물을 포함한, 클래스 II의 약물일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제어 방출"은 서방형 방출, 변형 방출, 지연 방출, 지속 방출, 또는 속방형 방출이라는 용어를 포함한다.

본원에 사용된 단수 형태는, 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "수용성 중합체"는 1종 이상의 수용성 중합체들의 혼합물을 포함한다.

본원에서 수치상의 양을 나타내기 위해 사용된 용어 "약"은 "정확하게"를 포함한다. 예를 들어, "약 60초"는 정확하게 60초를 포함할 뿐만 아니라, 60초에 가까운 값 (예를 들어, 50초, 55초, 59초, 61초, 65초, 70초 등)도 포함한다. 일부 경우에, 용어 "약"은 본 개시내용의 문맥에서 인접한 값과는 구별되는 근사치의 양을 나타낸다. 예를 들어, "약 65, 약 70, 약 75"의 개시내용에서, "약 70"은 65.5를 초과하는 값만큼 작거나 또는 74.5 미만인 양을 나타낸다. 용어 "약"이 값의 범위와 관련하여 사용되는 경우에, 용어 "약"은 해당 범위의 최소 값 및 최대 값 둘 다와 관련된다 (예를 들어, "약 1-50 μm"는 "약 1 μm 내지 약 50 μm"를 의미함).

달리 지시되지 않는 한, 모든 백분율 및 비는 구성요소, 또는 조성물, 또는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 계산된 중량이다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 백분율, 비 등의 모든 표현은, 달리 지시되지 않는 한, 중량 단위이다.

용어 "약물-함유 구성요소"는 복수의 약물 마이크로입자 또는 약물 미니-정제를 포함한다.

"약물 마이크로입자"는 마이크로미터 범위의 입자 직경 크기를 갖는 약물-함유 고체이며, 예를 들어, 마이크로구체, 마이크로캡슐, 비드, 과립, 펠릿 또는 마이크로-정제를 포함할 수 있다. 복수의 약물 마이크로입자는 편의상 분말 형태로 존재할 수 있다.

"미니-정제", "미니정" 또는 "MMTS™" (다중 미니정제 시스템)는 약 1 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖는 정제이다. 미니-정제는 1종 이상의 약물 및 부형제를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 장애를 가진 환자에서 목적하는 치료 효과를 유발하기 위해 하루에 1회 또는 다수회 투약되어야 하는 약물의 양을 의미한다.

본 개시내용의 대상

본 개시내용의 제1 대상은 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하는 고체 제약 생성물로서, 전단력 또는 다른 혼합력의 적용 없이, 물의 첨가 이후 약 2분 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 생성물이다.

본 개시내용의 제2 대상은 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하는 정제로서, 전단력 또는 다른 혼합력의 적용 없이, 물의 첨가 이후 약 2분 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 정제이다.

약물-함유 구성요소

본 개시내용의 약물-함유 구성요소는 복수의 약물 마이크로입자를 포함할 수 있으며, 이는 제약 조성물로부터의 약물의 방출을 제어할 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 약물-함유 구성요소는 복수의 약물 미니-정제를 포함할 수 있으며, 이는 코팅될 수 있거나 또는 비코팅될 수 있다.

본 개시내용의 한 실시양태에서, 마이크로입자는 마이크로구체이다. 특정한 실시양태에서, 마이크로구체는 약 1% w/w 내지 약 90% w/w의 범위의 약물 함량과 함께, 1종 이상의 왁스, 지질, 셀룰로스, 및 다른 부형제 예컨대 제어 방출 작용제를 포함한다.

마이크로구체는, 한 실시양태에서, 약물의 서방형 방출을 제공할 수 있다. 이러한 "서방형 방출 마이크로구체"는 또한 약물의 자유 또는 "속방형" 분획과 조합될 수 있어, 환자가 서방형 (예를 들어 "하루 종일의") 용량과 조합된 급속한 초기 용량으로부터 이익을 얻는다. 약물의 속방형 분획은 약물을 즉각적으로 방출하는 약물 구성요소이며, 약물 방출의 약 85% 초과가 투여 후 30분 내에 발생한다.

본 개시내용의 한 실시양태에서, 마이크로입자는 코어/쉘 구조를 포함하는 마이크로캡슐이며, 여기서 코어 부분은 약물 및 부형제를 포함하고, 여기서 코어를 캡슐화하는 쉘 부분은 소수성 매트릭스 및 pH-반응성 물질을 포함한다.

제어 방출 마이크로입자는 용융 분무 응결, 프릴링, 분무 냉각, 분무 건조, 회전 디스크, 고온 용융 압출, 용융 과립화, 유동층 코팅, 부르스터(Wurster) 코팅, 팬 코팅, 압출 구형화, 유화, 또는 코아세르베이션을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다.

한 측면에서, 마이크로입자는 용융 분무 응결 공정에 의해 제조되며, 이는 압전 진동과 조합하여, 가속화되어 동방향-유동하는 기체 스트림을 이용한다.

본 개시내용의 마이크로입자는 또한 Optimμm® 기술을 사용하여 제조될 수 있다.

마이크로캡슐의 제조의 예가 US 10,426,734, US 20160354317, 및 US 2019035655에 기재되어 있다.

한 실시양태에서, 마이크로캡슐을 포함한, 본 개시내용의 마이크로입자는 약 90 μm 내지 약 1000 μm의 평균 입자 크기 (직경)를 가지며 (예를 들어 말번(Malvern) 입자 크기 분석기로 측정됨), 대체로 구형인 형상 및 좁은 입자 크기 분포를 갖는다.

한 실시양태에서, 약물 마이크로입자는 약 50 μm 내지 약 100 μm의 평균 입자 크기 (직경)를 갖는 마이크로- 및 나노-구체이다. 이들 입자의 90 퍼센트가 입자의 평균 직경의 2% 내에 포함되는 직경을 갖는다. 이들 입자의 제조는 US 6,669,961, US 7,368,130, US 8,409,621 및 US 7,309,500에 기재된 바와 같이, Optimμm® 기술을 사용하여 수행된다.

본 개시내용의 한 실시양태에서, 마이크로입자는 약 50 μm 내지 약 300 μm의 평균 입자 크기 (직경)를 갖는다.

특정한 실시양태에서, 마이크로입자는 약 50 μm 내지 약 300 μm의 평균 입자 크기 (직경)를 가지며, 소수성 매트릭스 물질을 포함한다. 마이크로입자는 또한 다른 부형제, 예컨대 안정화제 및/또는 방출 조절제를 함유할 수 있다. 이러한 마이크로입자 및 그의 제조가 US 10,398,649에 기재되어 있다. 이들 입자는 특히 친수성 약물의 경우에 사용하기에 적합하다.

하나의 특정한 실시양태에서, 마이크로입자는 200 μm 이하 (예를 들어 약 150 μm 내지 약 200 μm)의 평균 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자는 편의상 중합체성 코팅을 가질 수 있다. 예를 들어, 마이크로입자는 약 150 μm 내지 약 200 μm의 평균 입자 크기 및 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 중합체성 코팅을 가질 수 있다.

본 개시내용의 하나의 특정한 실시양태에서, 마이크로입자는 200 μm 이하의 평균 입자 크기를 갖는 마이크로캡슐이다. 이러한 입자는 편의상 코팅, 예를 들어 에틸셀룰로스 코팅을 가질 수 있다. 이러한 마이크로캡슐은 표준 방법에 의해, 또는 코아세르베이션에 의해 제조될 수 있다. 한 예에서, 200 μm 이하의 평균 입자 크기를 가지며 에틸셀룰로스 코팅을 갖는 마이크로캡슐은 시클로헥산 중에서 에틸셀룰로스를 사용하는 코아세르베이션에 의해 제조된다.

본 개시내용의 한 실시양태에서, 마이크로입자는 미니-정제이다. 미니-정제는 약 2 mm 이하, 예를 들어 약 1 mm 내지 약 2 mm, 특히 약 2 mm의 평균 직경을 갖는다. 미니-정제는 여러 공구가 장착된 통상적인 정제 프레스에서 제조될 수 있다. 미니-정제의 제조는 표준 정제의 제조와 유사하지만, 작은 다이로 인해 탁월한 분말 유동, 공정 파라미터의 정확한 제어 및 공구 손상을 피하기 위해 정제 프레스 조립 중 특별한 주의를 요구한다. 미니-정제는 코팅될 수 있거나 또는 비코팅될 수 있다. 미니-정제 (또는 미니탭스(Minitabs)®)는 일반적인 크기의 정제에 대해 하기에 기재된 것들과 동일한 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.

일부 실시양태에서, 약물은, 이들 값 사이의 각각의 값 및 하위범위를 포함하여, 마이크로입자의 총 질량의 약 30 중량% 내지 약 60 중량%의 범위의 양으로, 예를 들어 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 또는 약 60%의 양으로 존재한다.

하나의 구체적 실시양태에서, 약물은 친지성이고, 약물 로딩은 최대 50%이다.

팽윤성 구성요소

본 개시내용의 팽윤성 구성요소는 물에 혼합될 때 주위 온도에서 제약 조성물에 유동성 및 식미성을 제공한다. 팽윤성 구성요소는 편의상 US 8,383,154 및 US 8,383,155에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 개시내용의 한 측면에서, 팽윤성 구성요소는 1종 이상의 팽윤성 친수성 중합체를 포함한다.

본 개시내용의 또 다른 측면에서, 팽윤성 구성요소는 1종 이상의 팽윤성 친수성 중합체 및 1종 이상의 친수성 작용제를 포함한다. 친수성 작용제(들)는 팽윤성 구성요소에 첨가되어 팽윤성 친수성 중합체(들) 및 궁극적으로 고체 제약 생성물의 팽윤 특성을 개선시킬 수 있다.

상기 측면의 한 실시양태에서, 1종 이상의 팽윤성 친수성 중합체는 총 팽윤성 구성요소의 약 20 중량% 내지 약 80 중량%를 구성한다.

본원에서 친수성 중합체는 물의 첨가에 의해 고점성 물질 또는 겔을 형성할 수 있다. 이들은 바람직하게는 히드로콜로이드 예컨대 겔란 검, 한천, 알기네이트, 카라기난, 로커스트 빈 검, 셀룰로스 유도체, 전분 유도체이다. 한 실시양태에서, 팽윤성 친수성 중합체는 겔란 검이다. 구체적 실시양태에서, 팽윤성 친수성 중합체는 고아실 겔란 검이거나 또는 중합체의 글루코스-람노스-글루코스-글루쿠론산 단위의 2회의 반복마다 최대 4의 아실화도 내에서 아실화된 겔란 검이다.

친수성 작용제(들)는 편의상 전해질, 유기 산 및 삼투제, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

적합한 삼투제의 한 부류는 삼투성-중합체 예컨대 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 히드록시 에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시 프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 카르복시에틸 셀룰로스 (CEC), 알긴산나트륨, 폴리카르보필, 젤라틴 및 전분글리콜산나트륨을 포함한다. 적합한 삼투제의 또 다른 부류는 삼투에 유효한 용질 (오스모겐) 예컨대 수용성 유기 산, 염 및 당; 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, 만니톨, 크실리톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 락토스, 이눌린, 인스턴트 당, 시트르산, 숙신산 및 타르타르산을 포함한다.

본 개시내용의 한 측면에서, 팽윤성 구성요소는 겔란 검 (예를 들어 고아실 겔란 검) 및 1종 이상의 친수성 작용제를 포함한다.

본 개시내용의 한 측면에서, 팽윤성 구성요소는 1종 이상의 팽윤성 친수성 중합체 및 오스모겐인 친수성 작용제를 포함한다.

본 개시내용의 한 측면에서, 팽윤성 구성요소는 겔란 검 (예를 들어 고아실 겔란 검) 및 오스모겐인 친수성 작용제를 포함한다.

상기 측면의 한 실시양태에서, 오스모겐은 천연 당 또는 당 대체물이다.

상기 측면의 특정한 실시양태에서, 오스모겐은 만니톨 및 락토스로부터 선택된다.

추가의 특정한 실시양태에서, 팽윤성 구성요소는 겔란 검 (예를 들어 고아실 겔란 검), 락토스 및 만니톨로부터 선택된 친수성 작용제 및 압축 보조제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 팽윤성 구성요소는 겔란 검 (예를 들어 고아실 겔란 검), 락토스 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.

친수성 전해질의 예는 이온화성 물질 예컨대 1가, 2가 또는 다가 이온화성 염을 포함한다. 염은, 예를 들어, 무기 염, 예컨대 다양한 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 술페이트, 클로라이드, 보레이트, 브로마이드 등, 및 이온화성 알칼리 토류 유기 염 예컨대 시트레이트, 아세테이트, 락테이트 등, 황산칼슘 또는 염화나트륨으로부터 선택될 수 있다. 친수성 유기 산의 예는 벤조산, 숙신산, 시트르산 및 아디프산을 포함한다.

특정한 실시양태에서, 팽윤성 구성요소는 겔란 검 (예를 들어 고아실 겔란 검), 락토스, 시트르산칼슘 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 팽윤성 구성요소는 겔란 검 (예를 들어 고아실 겔란 검), 만니톨, 시트르산칼슘 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.

편의상, 팽윤 구성요소는 약물-함유 구성요소와의 혼합 전에 분말 또는 과립의 형태일 수 있다. 그러나, 약물-함유 구성요소가 복수의 미니-정제를 포함하는 경우에는, 팽윤 구성요소가 약물-함유 구성요소 미니-정제와의 건식 블렌딩 전에 유사하게 복수의 미니-정제로서 제공될 수 있다. 팽윤 구성요소 미니-정제는 편의상 약물 함유 구성요소 미니-정제와 거의 동일한 치수를 가질 것이며, 유사한 방식으로 제조된다. 따라서, 팽윤 구성요소 미니-정제는 약 2 mm 이하, 예를 들어 약 1 mm 내지 약 2 mm, 특히 약 2 mm의 평균 직경을 갖는다. 이들 미니-정제는 여러 공구가 장착된 통상적인 정제 프레스에서 제조될 수 있으며, 코팅될 수 있거나 또는 비코팅될 수 있다. 팽윤 구성요소 미니-정제 (또는 미니탭스)는 일반적인 크기의 정제에 대해 하기에 기재된 것들과 동일한 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.

특정한 실시양태에서, 팽윤성 구성요소 미니-정제는 겔란 검 (예를 들어 고아실 겔란 검), 락토스 및 만니톨로부터 선택된 친수성 작용제 및 압축 보조제 예컨대 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 팽윤성 구성요소 미니-정제는 겔란 검 (예를 들어 고아실 겔란 검), 락토스 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.

고체 제약 생성물

본 개시내용의 고체 제약 생성물은 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하며, 여기서 생성물은 전단력 또는 다른 혼합력의 적용 없이, 물의 첨가 이후 약 2분 이내에 반고체 형태로 완전히 전환된다.

약물-함유 구성요소는 상기에 기재된 바와 같이 복수의 마이크로입자 또는 미니-정제를 포함할 수 있다. 약물 마이크로입자는 편의상 약 1% w/w 내지 약 80% w/w의 농도로 최종 생성물에 존재할 수 있다. 유사하게, 약물 미니-정제도 편의상 약 1% w/w 내지 약 80% w/w의 농도로 최종 생성물에 존재할 수 있다.

마이크로입자의 유형 및 그의 성분에 의해 약물 방출 속도론 및 다른 환자-중심의 이익 (예를 들어 맛 차폐)이 결정된다. 마이크로입자는 환자가 좋지 않은 맛 없이 또는 섭취하기에 큰 환제 없이 치료 효과의 이익을 얻을 수 있도록 느린 속도로 또는 빠른 속도로 약물을 방출하도록 설계될 수 있다.

고체 제약 생성물은 균질한 반고체 물질/겔의 형성을 촉진하기 위한 임의의 전단력 또는 다른 혼합력의 적용 없이, 미리 결정된 양의 물의 첨가 이후 약 2분 이내에 팽윤되어 반고체 물질/겔을 형성한다.

본 개시내용의 한 실시양태에서, 고체 제약 생성물은 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소의 건식 블렌드 혼합에 의해 비압착 분말로서 제조된다. 분말은 편의상 사용 전에 사쉐의 형태로 패키징될 수 있다. 경구 투여를 위해, 사쉐가 개봉되고, 분말 내용물이 분배 매개체, 예컨대 스푼 위에 부어질 것이다. 임의의 분말 생성물을 남기지 않으면서 반고체 물질/겔을 형성하기에 충분한 미리 결정된, 소량의 물을 분말에 첨가한 이후, 환자가 상기 물질/겔을 삼킬 수 있다. 상기 물질/겔은 대상체가 어떠한 불편감 없이 생성물을 삼킬 수 있도록 하는 매끄러운 점조도를 가져야 한다. 특정한 실시양태에서, 반고체 물질/겔은 분말 형태의 고체 제약 생성물에 미리 결정된, 소량의 물을 첨가한 이후 약 60초 이내에, 특히 약 45초 이내에, 바람직하게는 약 30초 이내에 형성된다.

본 개시내용의 한 실시양태에서, 고체 제약 생성물은 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소의 건조 혼합물을 먼저 형성하고, 이어서 생성된 혼합물을 통상적인 정제화 방법을 사용하여 압축시켜 정제를 형성함으로써 정제로서 제조된다. 특정한 실시양태에서, 이와 같이 형성된 정제는 1% 이하, 예를 들어 약 0.5% 이하의 정제 마손도를 나타낸다. 추가의 실시양태에서, 정제는 미리 결정된, 소량의 물의 첨가 이후 약 2분 이내에, 바람직하게는 약 90초 이내에 반고체 형태 (예를 들어 겔)로 완전히 전환된다. 특정한 실시양태에서, 정제는 미리 결정된, 소량의 물의 첨가 이후 약 45초 이내에 반고체 형태 (예를 들어 겔)로 완전히 전환된다.

본 출원인은 정제화 전에 고체 제약 생성물에 압축 보조제를 포함시키는 것이 하기 특색의 조합을 갖는 정제를 제조하는데 유리하다는 것을 발견하였다: (1) ≤ 1% (예를 들어 ≤ 0.5%)의 정제 마손도, (2) 정제가 대규모 제조 및 패키징을 위해 충분히 강건하도록 하는 정제 경도 값 (N), 및 (3) 정제가 미리 결정된, 소량의 물의 첨가 이후 약 2분 이내에 반고체 형태 (예를 들어 겔)로 완전히 전환됨.

게다가, 놀랍게도, 팽윤 구성요소에 압축 보조제를 특정한 오스모겐과 조합하여 포함시키면 개선된 정제 특색 (1), (2) 및 (3)이 초래된다.

적합한 압축 보조제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 규화 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어 SMCC90 프로솔브(Prosolv))를 포함한다.

정제 생성물에 사용하기 위한 것으로 본원에서 특히 관심있는 오스모겐은 당 예컨대 만니톨 (예를 들어 만노겜(Mannogem) 2028 또는 파르텍(Partek) M200) 및 락토스 (예를 들어 캡슐락(Capsulac) 60 또는 락토스 모노(Lactose mono))를 포함한다.

구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하는 정제로서, 겔란 검, 압축 보조제 (예를 들어 규화 미세결정질 셀룰로스), 및 만니톨 (예를 들어 만노겜 2028 또는 파르텍 M200) 및 락토스 (예를 들어 캡슐락 60 또는 락토스 모노)로부터 선택된 오스모겐을 포함하는 정제를 제공한다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 본 개시내용은 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하는 정제로서, 겔란 검, 오스모겐으로서의 락토스 (예를 들어 캡슐락 60 또는 락토스 모노), 및 압축 보조제로서의 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 정제를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 정제는 전단력 또는 다른 혼합력의 적용 없이, 물의 첨가 이후 약 2분 이내에, 예를 들어 45초 이내에 반고체 형태로 완전히 전환된다.

구체적 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 제약 생성물에 포함될 수 있는 약물은 이부프로펜, 세티리진 및 아세트아미노펜 (APAP)을 포함한다.

구체적 실시양태에서, 이부프로펜 마이크로입자는 최종 생성물에서 20-65% w/w 또는 50-65% w/w의 농도로 팽윤성 구성요소와 조합될 수 있고; 바람직한 실시양태에서, 이는 62% w/w에 이른다.

구체적 실시양태에서, 세티리진 마이크로입자는 최종 생성물에서 10-50% w/w의 농도로 팽윤성 구성요소와 조합될 수 있고; 바람직한 실시양태에서, 이는 30% w/w에 이른다.

구체적 실시양태에서, 아세트아미노펜 (APAP) 마이크로입자는 최종 생성물에서 10-50% w/w의 농도로 팽윤성 구성요소와 조합/블렌딩될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 이는 24% w/w 또는 30% w/w 또는 36% w/w에 이른다.

하나의 구체적 실시양태에서, 고체 제약 생성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 30% w/w의 양으로, ~ 250 μm의 D[4,3] 크기 분포를 나타내는 세티리진 마이크로입자를 포함하고, 추가로 팽윤성 구성요소 중 약 28% w/w의 양으로 겔란 검 (고아실)을 포함하는 팽윤성 구성요소를 포함하며, 여기서 팽윤성 구성요소는 시트르산칼슘을 만니톨과 조합하여 추가로 포함한다.

하나의 구체적 실시양태에서, 고체 제약 생성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 24% w/w, 또는 30% w/w, 또는 36% w/w의 양으로 아세트아미노펜 마이크로입자를 포함하고, 추가로 상기 생성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 15-30% w/w, 바람직하게는 20% w/w 또는 25% w/w의 양으로 겔란 검 (고아실)을 포함하는 팽윤성 구성요소를 포함한다.

본 개시내용의 한 실시양태에서, 고체 제약 생성물은 상기 생성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 24% w/w의 양으로 아세트아미노펜 마이크로입자를 포함하고, 추가로 상기 생성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 20% w/w의 양으로 겔란 검 (고아실)을 포함하는 팽윤성 구성요소를 포함하며, 여기서 팽윤성 구성요소는 락토스를 추가로 포함한다.

본 개시내용의 하나의 구체적 실시양태에서, 고체 제약 생성물은 상기 생성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 62% w/w의 양으로, ~ 250 μm의 D[4,3] 크기 분포를 갖는 이부프로펜 마이크로입자를 포함하고, 추가로 팽윤성 구성요소의 약 52% w/w의 양으로 겔란 검 (고아실)을 포함하는 팽윤성 구성요소를 포함하며, 여기서 팽윤성 구성요소는 시트르산칼슘을 추가로 포함한다.

실시양태

실시양태 1: 약물 마이크로입자 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하는 제어 방출 제약 조성물.

실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, 약물 마이크로입자가 적어도 1종의 팽윤성 친수성 중합체를 포함하는 팽윤성 구성요소에 혼입되는 것인 조성물.

실시양태 3: 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 팽윤성 구성요소가 친수성 작용제를 추가로 포함하는 것인 조성물.

실시양태 4: 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 팽윤성 친수성 중합체가 겔란 검-고아실인 조성물.

실시양태 5: 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약물 마이크로입자가 조성물의 총 중량의 1% w/w 내지 80% w/w의 농도로 존재하는 것인 조성물.

실시양태 6: 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약물 마이크로입자가 조성물의 총 중량의 약 1-80% w/w의 양으로 존재하고, 친수성 중합체가 팽윤성 구성요소의 약 20-80% w/w의 양으로 존재하는 것인 조성물.

실시양태 7: 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약물 마이크로입자가 말번으로 측정된 50 내지 100 μm의 평균 직경을 갖는 마이크로구체이고, 이들 입자의 90 퍼센트가 입자의 평균 직경의 2% 내에 포함되는 직경을 갖는 것인 조성물.

실시양태 8: 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, 약물 마이크로입자가 약 50 내지 약 300 μm의 입자 직경을 갖는 입자를 가지며, 소수성 매트릭스 물질, 안정화제 및 방출 조절제를 포함하는 것인 조성물.

실시양태 9: 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, 약물 마이크로입자가 코어-쉘-구조를 포함하는 마이크로캡슐이며, 여기서 코어 부분은 약물 및 부형제를 포함하고, 여기서 코어를 캡슐화하는 쉘 부분은 소수성 매트릭스를 포함하는 것인 조성물.

실시양태 10: 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 정제, 분말, 캡슐, 사쉐의 형태인 조성물.

실시양태 11: 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약물이 이부프로펜이며, 여기서 약물 마이크로입자는 조성물의 50-65% w/w의 양으로 존재하며, ~ 250 μm의 D[4,3] 크기 분포를 갖고, 여기서 겔란 검 (HA)은 팽윤성 구성요소의 약 20-80% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 팽윤성 구성요소는 시트르산칼슘을 포함하는 것인 조성물.

실시양태 12: 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, 약물이 세티리진이며, 여기서 약물 마이크로입자는 조성물의 10-50% w/w의 양으로 존재하며, ~ 250 μm의 D[4,3] 크기 분포를 갖고, 여기서 겔란 검 (HA)은 팽윤성 구성요소의 약 20-80% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 팽윤성 구성요소는 시트르산칼슘 및 만니톨을 포함하는 것인 조성물.

실시양태 13: 실시양태 1-6 또는 10 중 어느 하나에 있어서, 약물 마이크로입자가 200 μm 미만의 입자 크기를 갖는 것인 조성물.

실시양태 14: 실시양태 1-6 또는 10 중 어느 하나에 있어서, 약물 마이크로입자가 200 μm 미만의 입자 크기를 가지며, 에틸셀룰로스로 코아세르베이션된 마이크로캡슐인 조성물.

실시양태 15: 실시양태 14에 있어서, 약물이 아세트아미노펜 (APAP)이며, 여기서 약물 마이크로입자는 조성물의 약 10-50%의 양으로 존재하고, 여기서 겔란 검 (HA)은 조성물의 약 15-30% w/w의 양으로 존재하고, 여기서 팽윤성 구성요소는 락토스를 포함하는 것인 조성물.

실시양태 16: 상기 실시양태 중 어느 하나의 제어 방출 제약 조성물을 전단력의 적용 없이 수성 매질의 첨가 후에 환자에게 투여하는 방법.

하기 실시예는 본 개시내용의 고체 제약 생성물을 예시한다.

실시예

실시예 1. 서방형-방출 이부프로펜 사쉐의 제조

약물 구성요소 (마이크로구체)를 제조하기 위해, 64%의 카르나우바 왁스, 25%의 이부프로펜, 10%의 스테아르산, 및 1%의 에틸셀룰로스로 이루어진 용융된 용액을 100℃에서 교반 하에 혼합하였다. 이어서, 용융된 용액을 압전 진동과 조합하여, 가속화되어 동방향-유동하는 기체 스트림을 이용하는 용융 분무 응결 공정을 통해 가공하였다. 생성된 냉각된 분말은 ~ 250 μm의 D[4,3] 크기 분포를 나타냈다.

팽윤성 구성요소를 제조하기 위해, 38.9%의 SMCC 프로솔브®, 52.1%의 겔란 검 (HA), 7.9%의 시트르산칼슘, 및 1.1%의 D&C 레드 #7을 고전단 과립화하였다.

제약 조성물을 제조하기 위해, 마이크로구체가 200 mg 이부프로펜 용량에 상응하는, 투여 형태 중량의 62%를 구성하도록 하여; 마이크로구체 구성요소를 팽윤성 구성요소와 건식 블렌딩하였다.

조성물의 팽윤 시험을 위해, 10 mL의 수돗물을 스푼 위에 놓인 건조 제약 분말에 첨가하여, 18초의 지속기간에 걸쳐 애플 소스와 같은 점조도를 갖는 맛좋은 매트릭스를 생성하였다 (n=10). 물의 첨가 전후의 생성물의 사진이 도 1에 제시되어 있다.

용해 시험을 위해, 제약 조성물을 USP II형 장치를 사용하여 900 mL의 pH 7.2의 인산나트륨 완충제 중 50 rpm에서 용해 시험하였고 (n=6), 이를 단독의 마이크로구체 구성요소의 용해와 비교하였다 (도 2 참조).

실시예 2. 속방형-방출 세티리진 정제의 제조

약물 구성요소 (마이크로구체)를 제조하기 위해, 45%의 카르나우바 왁스, 45%의 글리세릴 모노스테아레이트, 5%의 유드라짓(Eudragit)® E-PO, 및 5%의 세티리진으로 이루어진 용융된 용액을 100℃에서 교반 하에 제조하였다. 이어서, 용융된 용액을 압전 진동과 조합하여, 가속화되어 동방향-유동하는 기체 스트림을 이용하는 용융 분무 응결 공정을 통해 가공하였다. 생성된 냉각된 분말은 ~ 250 μm의 D[4,3] 크기 분포를 나타냈다.

팽윤성 구성요소를 제조하기 위해, 57.6%의 SMCC 프로솔브®, 28.8%의 겔란 검 (HA), 7.2%의 만니톨, 4.3%의 시트르산칼슘, 0.6%의 D&C 레드 #7, 및 1.0%의 스테아르산마그네슘을 고전단 과립화하였다.

그 다음에, 제약 조성물을 제조하기 위해, 마이크로구체가 10 mg 세티리진 용량에 상응하는, 투여 형태 중량의 30%를 구성하도록 하여; 마이크로구체 구성요소를 팽윤성 구성요소와 건식 블렌딩하였다.

마지막으로, 정제를 제조하기 위해, 분말 블렌드를 15 mm의 FFRE 공구를 사용하여 350 psi에서 압축시켰다.

투여 형태의 팽윤 시험을 위해, 7 mL의 수돗물을 스푼 위의 건조 정제에 첨가하여 43초의 지속기간에 걸쳐 "소프트 아이스크림"과 같은 외관을 갖는 맛좋은 매트릭스를 생성하였다 (n=10). 물의 첨가 후의 생성물의 사진이 도 3에 제시되어 있다.

용해 시험을 위해, 정제를 USP II형 장치를 사용하여 900 mL의 0.1N HCl 중 50 rpm에서 용해 시험하였고 (n=6), 이를 단독의 마이크로구체 구성요소의 용해와 비교하였다 (도 4 참조).

실시예 3. 베리의 향미를 갖는 아세트아미노펜 160 mg 정제

약물 구성요소 제조: 아세트아미노펜 (APAP) 마이크로캡슐을 시클로헥산 중에서 에틸셀룰로스를 사용하는 코아세르베이션 공정에 의해 제조하였다.

예비-블렌드 제조: 시트르산칼슘 4수화물, 시트르산, 말산, 착색제, 향미제 및 수크랄로스를 2L 블렌더에 첨가하고, 20rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 배출시키고, 1850 rpm에서 코밀 045R 스크린을 통해 통과시켰다.

블렌드 제조: APAP 마이크로캡슐 (코아세르베이션된 마이크로캡스(Microcaps)®), 예비-블렌드, SMCC, 락토스 및 겔란 검을 15L 블렌더에 첨가하고, 20rpm에서 20 min 동안 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 20rpm에서 5분 동안 블렌딩하였다.

정제화: 블렌드를 709 mg의 총 정제 중량 및 13 mm의 직경으로 정제화하였다. 마손도는 0.3%이고, 경도는 35N이다.

표 1 - 베리의 향미를 갖는 APAP 160 mg 정제의 조성

표 2 - 베리의 향미를 갖는 APAP 160 mg 정제의 분석 속성

¹정제가 5 ml의 물로 재구성 시 120초 이내에 반고체 겔로 팽윤됨. 약 1 cm의 직경을 갖는 정제는 약 2 cm의 정제-형상의 덩어리로 팽윤됨

²재구성된 생성물이 전도되었을 때 용기에 온전히 그대로 잔류함

베리의 향미를 갖는 APAP 160 mg 정제의 방출 프로파일을 pH 5.8의 포스페이트 완충제, 50rpm에서 획득하였다. USP 규격: NLT 80% @ 30 min (도 5 참조).

안정성 데이터: 베리의 향미를 갖는 APAP 160 mg 정제를 건조제 없이 병에 넣어 장기간 조건 (25℃, 60% 습도) 및 가속 조건 (40℃, 75% 습도) 하에 안정성 시험을 거쳤다. 그 결과가 표 3에 제시되어 있다.

표 3 - 안정성 데이터

안정성 데이터: 베리의 향미를 갖는 APAP 160 mg 정제를 건조제와 함께 병에 넣어 장기간 조건 (25℃, 60% 습도) 및 가속 조건 (40℃, 75% 습도) 하에 안정성 시험을 거쳤다. 그 결과가 표 4에 제시되어 있다.

표 4 - 안정성 데이터

실시예 4. 체리의 향미를 갖는 아세트아미노펜 160 mg 정제

약물 구성요소 제조: 아세트아미노펜 (APAP) 마이크로캡슐을 시클로헥산 중에서 에틸셀룰로스를 사용하는 코아세르베이션 공정에 의해 제조하였다.

예비-블렌드 제조: 시트르산칼슘 4수화물, 시트르산, 착색제, 향미제 및 수크랄로스를 3L 블렌더에 첨가하고, 20rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 배출시키고, 1850 rpm에서 코밀 045R 스크린을 통해 통과시켰다.

블렌드 제조: APAP 마이크로캡슐 (코아세르베이션된 마이크로캡스®), 예비-블렌드, SMCC, 락토스 및 겔란 검을 15L 블렌더에 첨가하고, 20rpm에서 20 min 동안 블렌딩하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 20rpm에서 5분 동안 블렌딩하였다.

정제화: 블렌드를 709 mg의 총 정제 중량 및 13 mm의 직경으로 정제화하였다. 마손도는 0.3%이고, 경도는 34 N이다.

표 5 - 체리의 향미를 갖는 APAP 160 mg 정제의 조성

표 6 - 체리의 향미를 갖는 APAP 160 mg 정제의 분석 속성

¹정제가 5 ml의 물로 재구성 시 120초 이내에 반고체 겔로 팽윤됨

²재구성된 생성물이 전도되었을 때 용기에 온전히 그대로 잔류함

체리의 향미를 갖는 APAP 160 mg 정제의 방출 프로파일을 pH 5.8의 포스페이트 완충제, 50rpm에서 획득하였다. USP 규격: NLT 80% @ 30 min (도 6 참조).

안정성 데이터: 체리의 향미를 갖는 APAP 160 mg 정제를 건조제 없이 병에 넣어 장기간 조건 (25℃, 60% 습도) 및 가속 조건 (40℃, 75% 습도) 하에 안정성 시험을 거쳤다. 그 결과가 표 7에 제시되어 있다.

표 7 - 안정성 데이터

안정성 데이터: 체리의 향미를 갖는 APAP 160 mg 정제를 건조제와 함께 병에 넣어 장기간 조건 (25℃, 60% 습도) 및 가속 조건 (40℃, 75% 습도) 하에 안정성 시험을 거쳤다. 그 결과가 표 8에 제시되어 있다.

표 8 - 안정성 데이터

실시예 5. 아세트아미노펜 160 mg 정제의 팽윤 시험

약물 구성요소 제조: 아세트아미노펜 (APAP) 마이크로캡슐을 시클로헥산 중에서 에틸셀룰로스를 사용하는 코아세르베이션 공정에 의해 제조하였다.

예비-블렌드 제조: 시트르산칼슘 4수화물, 시트르산, 착색제 및 수크랄로스를 2L 블렌더에 첨가하고, 20rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 배출시키고, 1850 rpm에서 코밀 045R 스크린을 통해 통과시켰다.

블렌드 제조: APAP 마이크로캡슐 (코아세르베이션된 마이크로캡스®), 예비-블렌드, SMCC, 락토스 및 겔란 검을 15L 블렌더에 첨가하고, 20rpm에서 20 min 동안 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 20rpm에서 5분 동안 블렌딩하였다.

정제화: 블렌드를 473 mg의 총 정제 중량 및 12 mm의 직경으로 정제화하였다.

표 9 - APAP 160 mg 정제의 조성

팽윤을 재구성 부피 4 ml의 물로 수행하였다. 2%의 염을 포함하는 조성물의 팽윤 시간은 팽윤을 위해 사용된 물의 유형 (경수, 타입, 정제수)에 따라 180초 내지 28초에서 달라졌다. 제형에 3% w/w까지 염이 혼입된 경우에는, 팽윤 시간이 물의 유형에 상관없이 평균적으로 37 내지 33초에서 달라졌다. 이들 제형은 대부분의 내부 코어 부분에서도 완전히 팽윤되었으며, 내부에서 고무 같은 중심부를 갖지 않았다.

실시예 6. 아세트아미노펜 160 mg 정제의 팽윤 시험

약물 구성요소 제조: 아세트아미노펜 (APAP) 마이크로캡슐을 시클로헥산 중에서 에틸셀룰로스를 사용하는 코아세르베이션 공정에 의해 제조하였다.

예비-블렌드 제조: 시트르산칼슘 4수화물, 시트르산, 착색제, 향미제 및 수크랄로스를 2L 블렌더에 첨가하고, 20rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 배출시키고, 1850 rpm에서 코밀 045R 스크린을 통해 통과시켰다.

블렌드 제조: APAP 마이크로캡슐 (코아세르베이션된 마이크로캡스®), 예비-블렌드, SMCC, 락토스 및 겔란 검을 15L 블렌더에 첨가하고, 20rpm에서 20분 동안 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 20rpm에서 5분 동안 블렌딩하였다.

정제화: 블렌드를 567 mg의 총 정제 중량 및 12 mm의 직경으로 정제화하였다.

표 10 - 상이한 향미제 및 향미제의 상이한 양을 갖는 APAP 정제의 조성

팽윤을 재구성 부피 4 ml의 물로 수행하였다. 2%의 향미제를 갖는 제형은 정제수 중에서 33초의 팽윤 시간을 가졌고, 수돗물 중에서 32초의 팽윤 시간을 가졌다. 그러나, 이는 팽윤되지 않은 내부 코어를 함유하였다. 2%의 체질된 (탈응집/체질 단계가 블렌드 매트릭스 내에서의 향미제의 분산을 보조함) 향미제를 갖는 제형은 정제수 중에서 31초의 팽윤 시간을 가졌고, 수돗물 중에서 30초의 팽윤 시간을 가졌다. 이는 팽윤되지 않은 코어를 함유하지 않았다.

실시예 7. 아세트아미노펜 160 mg 정제의 팽윤 시험

약물 구성요소 제조: 아세트아미노펜 마이크로캡슐을 시클로헥산 중에서 에틸셀룰로스를 사용하는 코아세르베이션 공정에 의해 제조하였다.

예비-블렌드 제조: 시트르산칼슘 4수화물, 시트르산, 착색제 및 수크랄로스를 2L 블렌더에 첨가하고, 20rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 배출시키고, 1850 rpm에서 코밀 045R 스크린을 통해 통과시켰다.

블렌드 제조: APAP 마이크로캡슐 (코아세르베이션된 마이크로캡스®), 예비-블렌드, SMCC, 락토스 및 겔란 검을 15L 블렌더에 첨가하고, 20rpm에서 20분 동안 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 20rpm에서 5분 동안 블렌딩하였다.

정제화: 블렌드를 분홍색의 둥글린 마름모꼴 형상의 정제로서 정제화하였다.

표 11 - APAP 160 mg 정제의 조성

팽윤을 재구성 부피 4 ml의 물로 수행하였다. 만니톨을 갖는 정제는 565 mg의 총 정제 중량을 가졌고, 락토스를 갖는 정제는 709 mg의 총 정제 중량을 가졌다.

만니톨 정제: 경도가 증가하여 (14N → 25N) 마손도가 개선될수록 (>2.0% → 1.0%), 팽윤 시간이 연장되었고, 팽윤된 정제는 팽윤되지 않은 코어가 관찰되었다. 낮은 경도 (14N) 및 높은 마손도 (>2%)를 갖는 정제의 경우에는 팽윤에 37초가 걸렸고, 높은 경도 (25N) 및 낮은 마손도 (1.0%)를 갖는 정제의 경우에는 팽윤에 >120초가 걸렸다.

락토스 정제: 보다 작은 압축력으로 높은 경도 (35N)가 달성되었다. 락토스를 갖는 정제는 3%의 마손도를 가지며, 정제수 (51초) 및 수돗물 (67초) 둘 다에서 적절하게 팽윤되었다. 이는 내부에서 고무 같은 중심부를 갖지 않았다 (팽윤되지 않은 코어가 없음).

실시예 8. 비코팅된 위약 미니정 + 팽윤성 구성요소의 미니정

단계 1: 비코팅된 위약 미니정 (2.0 mm)의 제조

L-IBC 블렌더에 락토스 1수화물 (69.5부) 및 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC 90) (29.5부)를 충전하고, 10 rpm에서 15분 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1부)를 35 메쉬의 체를 통해 체질한 다음에, 블렌더 (락토스 및 SMCC를 함유함)에 첨가하고, 추가로 5분 동안 블렌딩하여, 압축을 위한 균질한 블렌드 (배치 크기: 1 kg)를 생성하였다. 5.5 mg의 미니정제 표적 중량에 맞추어 구성된 미니정제 공구 세트 (16개, 각각 2 mm의 직경)가 장착된, 회전식 정제 프레스인 마네스티 베타프레스(Manesty Betapress)를 하기 압축 파라미터로 설정하였다: 충전 깊이 설정: 2 mm; 압축력 설정: 1.3 kN 이하 (주 압축: 약 2.5 mm); 예비-압축 설정: 0.12 kN (예비 압축: 약 8mm); 강제 공급기 속도 설정: 0 터렛 rpm: 35; 시험 미니정의 평균 중량: 7.1 mg/미니정 및 14 N의 경도.

단계 2: 미니정 (2.0 mm) 형태의 팽윤성 구성요소의 제조

L-IBC 블렌더에 겔란 검 (켈코겔(Kelcogel) CG-HA) (20.0부), 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC 90) (15.0부), 만니톨 과립 (59.8부), 시트르산 (1.2부), 및 시트르산칼슘 4수화물 (3.0부)을 충전하고, 10 rpm에서 15분 동안 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘 NF (1.0부)를 블렌더 (겔란 검, SMCC90, 만니톨 과립, 시트르산 및 시트르산칼슘 4수화물을 함유함)에 첨가하고, 추가로 5분 동안 블렌딩하여, 압축을 위한 균질한 블렌드 (배치 크기: 1 kg)를 생성하였다. 10.0 mg의 미니정제 표적 중량에 맞추어 구성된 미니정제 공구 세트 (16개, 각각 2 mm의 직경)가 장착된, 회전식 정제 프레스인 마네스티 베타프레스를 하기 압축 파라미터로 설정하였다: 충전 깊이 설정: 2 mm; 압축력 설정: 1.3 kN 이하 (주 압축: 약 2.5 mm); 예비-압축 설정: 0.12 kN (예비 압축: 약 8 mm); 강제 공급기 속도 설정: 0 터렛 rpm: 35.

단계 3: 단계 1 및 2의 생성물의 조합

단계 1에서 제조된 비코팅된 위약 미니정을 스푼에 첨가하였다. 이어서, 단계 2에서 제조된 팽윤성 구성요소의 미니정을 동일한 스푼에 첨가하였다. 물을 스푼에 첨가하여, 구성요소의 팽윤을 일으켰다. 그로 인해 균질한 겔-유사 제제가 몇 분 내에 형성되었다.

실시예 9. 코팅된 위약 미니정 + 팽윤성 구성요소의 미니정

단계 1: 코팅된 위약 미니정 (2.2 mm)의 제조

미니정을 실시예 8의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이들 미니정 코어 (1,818.2 g)에 6" 부르스터 인서트, 6 mL/분에서 12 mL/min으로의 분무 속도 경사를 위한 연동 펌프 및 0.8 mm 노즐 팁 크기, 공기 분배 플레이트 'D' 및 100 메쉬의 생성물 지지 스크린, 및 전용 필터 백이 장착된 글라트(Glatt) GPCG-3에서 하기 파라미터로, 2,060.4 g의 USP 기준의 물에 용해/분산된 오파드라이(OPADRY) II 화이트 코팅 (363.6 g)을 포함하는 안정화 코팅이 제공되었다: 투입 온도 설정 - 61℃; 공정 공기 부피 - 70 cfm; 무화 공기 - 1.0 bar; 표적 생성물 온도: 43-47℃. 이어서, 이들 코팅된 미니정을 실시예 8의 단계 1에 기재된 바와 같이 압축시켰다.

단계 2: 상기 단계 1의 생성물 및 실시예 8의 단계 2의 생성물의 조합

단계 1에서 제조된 코팅된 위약 미니정을 스푼에 첨가하였다. 이어서, 실시예 8의 단계 2에서 제조된 팽윤성 구성요소의 미니정을 동일한 스푼에 첨가하였다. 물을 스푼에 첨가하여, 구성요소의 팽윤을 일으켰다. 그로 인해 균질한 겔-유사 제제가 몇 분 내에 형성되었다.

실시예 10. 크실리톨을 함유하는 팽윤성 위약 정제

크실리톨을 1850 rpm에서 코밀 032R (0.032 인치) 스크린을 통해 통과시켰다. 착색제, 향미제 및 수크랄로스를 100 g의 밀링된 크실리톨과 조합하고, 이어서 적어도 2분 동안 혼합하였다. 조합된 착색제, 향미제, 수크랄로스 및 크실리톨을 코밀을 통해 통과시켰다. 켈코겔, 조합되어 밀링된 착색제, 향미제, 수크랄로스 및 크실리톨, 및 추가로 100 g의 밀링된 크실리톨을 이 순서대로 통에 첨가하고, 이어서 15 rpm에서 30 min 동안 블렌딩하였다. 300 g의 블렌드를 꺼내었다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 블렌드에 첨가하고, 15 rpm에서 10 min 동안 혼합하였다. 블렌드를 600 mg의 정제 중량으로 14 mm의 원형 딤플 공구를 사용하여 정제화하였다. 정제의 마손도를 미국 약전 규약 <1216>에 따라 측정하였으며, 이는 FDA 지침에 따르면 정제에 대해 허용되지 않는 1% 초과인 것으로 확인되었다. 또한, 1% 초과의 마손도 값은 패키징 및 운송에 적합한 강건성으로 간주되지 않는 것으로 공지되어 있다. 정제는 65-75초의 팽윤 시간을 나타냈다.

표 12 - 크실리톨을 함유하는 팽윤성 위약 정제의 조성

실시예 11. 크실리톨 및 5, 10, 20, 30, 및 40% w/w의 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC)를 함유하는 팽윤성 위약 정제

프로솔브 SMCC90을 5, 10, 20, 30, 및 40% w/w로 실시예 10에 기재된 크실리톨 블렌드에 혼입하고, 블렌드를 카버(carver) 프레스를 사용하여 600 mg의 표적 중량으로 14 mm의 원형 딤플 형상의 공구로 300 psi의 힘을 가하여 정제화하였다. 제형 중 SMCC의 백분율이 증가하고 크실리톨의 상응하는 %가 감소할수록, 정제 경도가 13 N에서 24 N으로 증가하는 것으로 관찰되었다. 팽윤 시간은 5% SMCC 제형의 63초에서 40% SMCC 제형의 33초로 감소하였다.

표 13 - 크실리톨 및 SMCC를 함유하는 팽윤성 위약 정제의 조성

실시예 12. 향미제 또는 착색제 없이 크실리톨 및 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC)를 함유하는 팽윤성 위약 정제

SMCC, 크실리톨, 켈코겔 및 수크랄로스를 함께 적어도 5분 동안 혼합하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 통에 첨가하고, 적어도 2분 동안 블렌딩하였다. 600 PSI에서 카버 프레스 및 14 mm의 마름모꼴 공구를 사용하여 정제를 제조하였다. 제조된 정제는 35-45N의 경도를 갖는다. 정제의 마손도는 약 0.7%-0.9%이다.

표 14 - 크실리톨 및 SMCC (40%)를 함유하는 팽윤성 위약 정제의 조성

실시예 13. 크실리톨 및 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC)를 함유하는 팽윤성 위약 정제

크실리톨을 코밀 032R (0.032 인치) 원형 스크린을 통해 통과시켰다. 착색제, 향미제 및 수크랄로스를 100 g의 밀링된 크실리톨과 조합하고, 이어서 적어도 2분 동안 혼합하였다. 조합된 착색제, 향미제, 수크랄로스 및 크실리톨을 코밀을 통해 통과시켰다. SMCC의 대략 절반, 크실리톨의 절반, 겔란 검, 밀링된 착색제, 향미제, 수크랄로스, 및 SMCC 및 크실리톨의 나머지 절반을 이 순서대로 통에 첨가하고, 이어서 15 rpm에서 30 min 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 통에 첨가하고, 15 rpm에서 15분 동안 블렌딩하였다. 블렌드를 14 mm의 둥글린 마름모꼴 공구에 의한 4단의 공구 작동이 이루어지는 페티(Fetti) 52i 정제 프레스에서 하기 압축 파라미터로, 600 mg의 표적 중량으로 정제화하였다: 2.32 (주 압축), 예비-압축 설정: 약 0.64 kN; 강제 공급기 속도 설정: 40 터렛 rpm: 5. 제조된 정제는 28-48 N의 경도를 갖는다. 정제의 마손도는 약 0.6%-0.9%이다.

표 15 - 크실리톨 및 SMCC (39.6%)를 함유하는 팽윤성 위약 정제의 조성

실시예 14. 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC) 및 크실리톨 대신의 만니톨 (샘플 A 및 B) 또는 락토스 (샘플 C 및 D)를 함유하는 팽윤성 위약 정제

본 제조예에서는 이전 실시예에서 존재하는 크실리톨을 또 다른 성분, 즉, 만니톨 (만노겜 2080 및 파르텍 M200) 또는 락토스 (캡슐락 60 및 락토스 1수화물)로 대체하고, 이 블렌드를 정제화하였다. 크실리톨을 포함하는 제형은, 압축 보조제인 SMCC가 존재하여도, 목적하는 것보다 더 높은 정제 마손도를 나타냈다. 여기서 만니톨 및 락토스를 크실리톨의 대안적인 친수성 작용제로서 평가하였다. 이들 작용제가 제형의 강건성을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 제조된 정제를 팽윤 시간 및 정제 경도에 대해 시험하였다.

나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 SMCC의 절반을 제외한 모든 성분을 조합한 다음에, 적어도 2분 동안 혼합하였다. 조합된 착색제, 향미제, 수크랄로스, ½ SMCC 및 만니톨 또는 락토스를 코밀을 통해 통과시켰다. SMCC의 대략 절반 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 통에 첨가하고, 15 rpm에서 2 min 동안 블렌딩하였다. 블렌드를 14 mm의 둥글린 마름모꼴 공구를 갖는 카버 프레스로 300 psi까지 압축시켰다.

표 16 - 만노겜 2028 및 SMCC (39.4%)를 함유하는 팽윤성 위약 정제 - 정제 A의 조성

표 17 - 파르텍 M200 및 SMCC (39.4%)를 함유하는 팽윤성 위약 정제 - 정제 B의 조성

표 18 - 캡슐락 60 및 SMCC (39.4%)를 함유하는 팽윤성 위약 정제 - 정제 C의 조성

표 19 - 락토스 모노 및 SMCC (39.4%)를 함유하는 팽윤성 위약 정제 - 정제 D의 조성

실시예 14에 따라 제조되었으며 표 15-18에 기재된 조성을 함유하는 4종의 정제 (샘플 A-D를 포함하는 정제 A-D)를 수팽윤 및 정제 경도에 대해 시험하였다. 하나의 단일 정제를 하나의 칭량 보트에 놓고, 이어서 5 ml의 수돗물을 첨가하고, 타이머를 작동시켜 정제가 물을 완전히 흡수하는데 필요한 지속 시간을 초 단위로 측정하였다. 이 시험을 6회 반복하였다. 표 20에 획득된 수팽윤 결과 및 정제 경도가 기재되어 있다.

표 20

실시예 15. 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC) 및 크실리톨 대신의 락토스를 함유하는 팽윤성 위약 정제

100 g의 SMCC를 착색제, 향미제 및 수크랄로스에 첨가하고, 적어도 2분 동안 혼합한 다음에, 100 메쉬의 스크린을 통해 통과시켰다. 캡슐락 60 (입자 크기 분포가 <100μm NMT 10%, <250μm 40-70%, <400μm NLT 90%, <630 μm NMT 97%인 알파 락토스 1수화물), 켈코겔, 시트르산, 상기의 블렌딩된 SMCC, 착색제, 향미제 및 수크랄로스, 및 100 g의 SMCC를 이 순서대로 통에 첨가하고, 이어서 15 rpm에서 30 min 동안 블렌딩하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 통에 첨가하고, 15 rpm에서 15 min 동안 블렌딩하였다. 블렌드를 14 mm의 둥글린 마름모꼴 공구에 의한 4단의 공구 작동이 이루어지는 페티 52i 정제 프레스에서 하기 압축 파라미터로, 600 mg의 표적 중량으로 정제화하였다: 약 2.3 mm (~14 kN)의 주 압축 설정, 예비-압축 설정: 약 4.3 mm (~0.7 kN), 강제 공급기 속도 설정: 40 rpm, 터렛 설정: 5 rpm. 제조된 정제는 34-53 N의 경도 값 및 대략 3.6 mm의 두께를 갖는다. 정제의 마손도는 0.2% 내지 0.5%이다.

표 21 - 락토스 및 SMCC (43.1%)를 함유하는 팽윤성 위약 정제의 조성

Claims (54)

1. 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하는 고체 제약 생성물로서, 전단력 또는 다른 혼합력의 적용 없이, 물의 첨가 이후 약 2분 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 생성물.
2. 제1항에 있어서, 약물-함유 구성요소가 복수의 약물 마이크로입자를 포함하는 것인 생성물.
3. 제2항에 있어서, 약물 마이크로입자가 약 50 μm 내지 약 300 μm의 평균 입자 직경을 갖는 것인 생성물.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 약물 마이크로입자가 약물 마이크로구체 및 약물 마이크로캡슐로부터 선택되는 것인 생성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약물-함유 구성요소가 분말인 생성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 팽윤성 구성요소가 과립으로 이루어진 것인 생성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소가 별도로 제조된 다음에, 개별 고체로서 건식 블렌딩되는 것인 생성물.
8. 제1항에 있어서, 약물-함유 구성요소가 복수의 약물 미니-정제를 포함하는 것인 생성물.
9. 제1항에 있어서, 팽윤성 구성요소가 복수의 팽윤성 미니-정제를 포함하는 것인 생성물.
10. 제8항에 있어서, 약물 미니-정제가 약 1 mm 내지 약 2 mm의 평균 직경을 갖는 것인 생성물.
11. 제9항에 있어서, 팽윤성 미니-정제가 약 1 mm 내지 약 2 mm의 평균 직경을 갖는 것인 생성물.
12. 제1항에 있어서, 약물-함유 구성요소가 복수의 약물 미니-정제를 포함하고, 팽윤성 구성요소가 복수의 팽윤성 미니-정제를 포함하는 것인 생성물.
13. 제12항에 있어서, 약물 미니-정제 및 팽윤성 미니-정제가 각각 약 1 mm 내지 약 2 mm의 평균 직경을 갖는 것인 생성물.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 약물 미니-정제 및 팽윤성 미니-정제가 별도로 제조된 다음에, 개별 고체로서 건식 블렌딩되는 것인 생성물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 단위 용량 분말 또는 과립의 형태인 생성물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 물의 첨가 이후 약 30초 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 것인 생성물.
17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 단위 용량 정제의 형태인 생성물.
18. 제17항에 있어서, 정제 마손도가 1% 이하인 생성물.
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 생성물이 물의 첨가 이후 약 90초 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 것인 생성물.
20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 생성물이 물의 첨가 이후 약 45초 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 것인 생성물.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 팽윤성 구성요소가 적어도 1종의 수팽윤성 친수성 중합체를 포함하는 것인 생성물.
22. 제21항에 있어서, 팽윤성 구성요소가 약 20% 내지 약 80%의 적어도 1종의 수팽윤성 친수성 중합체를 포함하는 것인 생성물.
23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 수팽윤성 친수성 중합체가 겔란 검인 생성물.
24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 팽윤성 친수성 중합체가 겔란 검-고아실인 생성물.
25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 팽윤성 구성요소가 1종 이상의 친수성 작용제를 추가로 포함하는 것인 생성물.
26. 제25항에 있어서, 친수성 작용제가 오스모겐인 생성물.
27. 제26항에 있어서, 오스모겐이 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, 만니톨, 크실리톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 락토스, 이눌린, 인스턴트 당, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 생성물.
28. 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하는 정제로서, 전단력 또는 다른 혼합력의 적용 없이, 물의 첨가 이후 약 2분 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 정제.
29. 제28항에 있어서, 정제 마손도가 1% 이하인 정제.
30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 생성물이 물의 첨가 이후 약 90초 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 것인 정제.
31. 제28항 또는 제29항에 있어서, 생성물이 물의 첨가 이후 약 45초 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 것인 정제.
32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약물-함유 구성요소가 약물 마이크로구체 및 약물 마이크로캡슐로부터 선택된 복수의 약물 마이크로입자를 포함하는 것인 정제.
33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 팽윤성 구성요소가 겔란 검을 포함하는 것인 정제.
34. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 팽윤성 구성요소가 겔란 검-고아실을 포함하는 것인 정제.
35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 1종 이상의 친수성 작용제를 추가로 포함하는 것인 정제.
36. 제35항에 있어서, 친수성 작용제가 오스모겐인 정제.
37. 제36항에 있어서, 오스모겐이 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, 만니톨, 크실리톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 락토스, 이눌린, 인스턴트 당, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 정제.
38. 제36항에 있어서, 오스모겐이 락토스 및 만니톨로부터 선택되는 것인 정제.
39. 제38항에 있어서, 오스모겐이 락토스 제품 캡슐락(Capsulac) 60인 정제.
40. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 정제 압축 보조제를 추가로 포함하는 것인 정제.
41. 제40항에 있어서, 정제 압축 보조제가 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC)인 정제.
42. 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 전해질, 유기 산 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 작용제를 추가로 포함하는 것인 정제.
43. 제42항에 있어서, 전해질이 시트르산칼슘인 정제.
44. 제42항에 있어서, 유기 산이 시트르산인 정제.
45. 제28항에 있어서, 팽윤성 구성요소가 겔란 검, 락토스 및 만니톨로부터 선택된 친수성 작용제 및 압축 보조제를 포함하는 것인 정제.
46. 제28항에 있어서, 팽윤성 구성요소가 겔란 검, 락토스 및 만니톨로부터 선택된 친수성 작용제 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 것인 정제.
47. 제28항에 있어서, 팽윤성 구성요소가 겔란 검, 락토스인 친수성 작용제 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 것인 정제.
48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 약물-함유 구성요소가 약물 마이크로구체 또는 약물 마이크로캡슐을 포함하는 것인 정제.
49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 물의 첨가 이후 약 90초 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 것인 정제.
50. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 물의 첨가 이후 약 45초 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 것인 정제.
51. 제1항에 있어서, 약물-함유 구성요소 및 팽윤성 구성요소를 포함하는 고체 제약 생성물로서, 겔란 검, 락토스 및 만니톨로부터 선택된 친수성 작용제 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 생성물.
52. 제1항에 있어서, 약물-함유 구성요소가 복수의 약물 미니-정제를 포함하고, 팽윤성 구성요소가 복수의 팽윤성 미니-정제를 포함하며, 여기서 팽윤성 미니-정제는 겔란 검, 락토스 및 만니톨로부터 선택된 친수성 작용제 및 압축 보조제를 포함하는 것인 고체 제약 생성물.
53. 제1항에 있어서, 약물-함유 구성요소가 복수의 약물 미니-정제를 포함하고, 팽윤성 구성요소가 복수의 팽윤성 미니-정제를 포함하며, 여기서 팽윤성 미니-정제는 겔란 검, 락토스 및 만니톨로부터 선택된 친수성 작용제 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 것인 고체 제약 생성물.
54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물이 물의 첨가 이후 약 30초 이내에 반고체 형태로 완전히 전환되는 것인 생성물.

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