JPH01128917A - 新規な薬学的製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一方が貧水溶性化合物即ちジヒドロピリジン
型のカルシウム進路遮断剤でありそして他方がβ−アド
レルセプターアンタゴニストメトプロロールの塩である
２種の薬剤の薬学的に延長された放出性の製剤およびこ
のような製剤を製造する方法に関するものである。

本発明の目的は、胃腸管からの延長された吸収と組み合
わされた２種の薬剤の高程度の生物学的利用能を有し、
その結果毎日一回の投与後２４時間にわたる−様な作用
を達成する固体の製剤な得んとするものである。

薬剤であるジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニ
ストおよびβ−アドレルセプターアンタゴニストは、広
く心臓血管疾患の治療に使用されている。

上述したジヒドロピリジン例えばフエロジピン、ニアニ
ジピンおよびニトレンジピンは、普通、動脈高血圧症お
よび虚血性心疾患のような心臓血管疾患の治療に使用さ
れている。ジヒドロピリジンは、血管の平滑筋に対する
直接的な作用によって血管抵抗および心臓の負荷を減少
スル。ジヒドロピリジンは、水中における非常に低い溶
解度によって特徴づけられそしてこのような薬剤につい
ては、生体内における薬剤の溶解が速度−制限されるた
めに、低いしかも、程度の変化する吸収がしばしばみら
れる。

薬剤吸収を増大させるいくつかの方法が、従来の文献に
記載されている。一つの方法は、ＤＢ−Ａ−３０２４８
５８に記載されておりそしてこの方法においては、腸か
らの活性化合物の増大された吸収を得るために、はとん
ど溶けない置換すれたジヒドロピリジン、ニカルジピン
がその無定形の形態で使用される。他の方法は、ＥＰ−
Ａ−４７８９９１ｃ記載されておシそしてこの方法にお
いては、生物学的利用能の程度を増大するために１実際
に不溶性のジヒドロピリジン、ニアニジピンの非常に小
さな結晶が使用されている。これらの方法および他の方
法は、また、Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　１２巻におい
てＥｄ　Ｓ、Ｈ，Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ　　によシ１薬剤
の可溶化の技術（Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｏｆ　５ｏｌ
ｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆ　ｄｒｕｇｓ　）’に記載
されている。特に、本発明に関係あるのは、非常に低い
溶解度を有する薬剤の生物学的利用能を増大するために
界面活性剤である可溶化剤を使用することができるとい
う点である。吸収性の改善は３つの方法即ち（１）増大
された湿ｉ、（２）膜の増大された浸透性および（３）
可溶化に帰着することができる旨述べられている。

生体内において、ジヒドロピリジンの在来の錠剤の投与
後の血漿濃度対時間のプロフィルは、高い最高濃度およ
び比咬的低い最低濃度によって特徴づけられる。血圧応
答は、血漿濃度曲線を反映する。即ち、最高の時間にお
ける顕著な作用および２４時間後における非常に小さい
作用がある。従って、在来の錠剤は、毎日一回の投与に
対して最適でなくそして高良質の放出制御型の製剤によ
って得られるよシもさらに、−様な血漿濃度が好適であ
る。

通常、制御されそして延長された放出は、投与形態から
の医薬の溶解および（または）拡散を制御するととＫよ
って達成される。この目的に対して、いくつか物質例え
ばワックス、脂肪物質、重合体、天然、合成および半合
成ゴムが使用されている。ゴムの中で、そのＰＨ−非依
存性ならびにその半合成源のために、ヒドロヤシプロピ
ルメチルセルローズ（ＨＰＭＣ）が重要な類を構成する
。経口的放出制御型の投与形態に対する親水性マ）　＋
）ックス中のセルローズエーテルの総説が、Ｉｎｔ、　
（、Ｐｈａｒｍ、　’ｒｅｃｈ、　ｋ　Ｐｒｏｄ、Ｍｆ
ｒ（１９８４年）　５　（３１巻１−９頁にＡｌｄｅｒ
ｍａｎ　ｎ　Ａ、によって記載されている。望ましい構
成を生じさせるためのＨＰＭＣの化学的処理およびこれ
らの性質の使用が、米国特許第５，０８７，７９０号、
第４．２２へ８４９号、第４，３５７，４６９号および
第４．５＜５９．１７録に開示されている。５Ｅ−Ａ−
８００８６４６−５は、薬学的に活性な化合物の放出速
度を制御するために使用されるＨＰＭＣとヒドロキシプ
ロピルセルローズとの組み合わせを記載している。親水
性マ）　ＩＪワックス使用する場合、可溶性重合体は、
胃腸液または唾液へさらされた後錠剤の周囲にゼラチン
状の層を形成する。薬剤の放出は、形成したゲルへの水
浸透の速度および薬剤の拡散によって制限される（Ｂａ
ｍｂａ等：Ｉｎも、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　（１９７，
９年）２巻３０７頁〕。ゲル構造の浸食は、また、系か
らの薬剤の重要な放出機構である。使用された重合体は
、速い崩坊から錠剤を保護するために急速に水和しなけ
ればならない。（Ａｌｄｅｒｍａｎ　１９８４　）水中
における非常に低い溶解度を有する薬剤は、不児全なま
たは緩慢な溶解のために胃腸管からの吸収が乏しい。そ
の結果、生物学的利用能を低下することなしに薬剤の溶
解を緩慢となるよう制御することによって作用期間を増
大することは困難である（１９８０年のＥｌｓｅｖｉｅ
ｒ　／Ｎｏｒｔｈ　Ｈｏ１ｌａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃ
ａｌ　Ｐｒｅｓｓのり、　Ｄ、　Ｂｒｅｉｍｅｒ偏集の
Ｂｏｇｅｎｔｏｆｔ　Ｃおよびｓ、Ｉｏｇｒｅｎ　Ｊ　
：ＴｏｗａｒｄｓＢｅｔｔｅｒ　　５ａｆｅｔｙ　ｏｆ
　Ｄｒｕｇｓ　　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌＰｒｏｄｕｃｔｓ　）。

β−アドレルセプターアンタゴニストは、心臓のアドレ
ナリン作動刺激を遮断し等してその結果心臓組織の酸素
要求を減少する。明らかに、これは、狭心症における有
利な作用および心筋梗塞における心臓保護作用を説明す
る。更に、β−アドレルセプターアンタゴニストは、凡
らく血流に対する末梢抵抗の調ｔｆＪＫ対する付加作用
によるものである動脈高血圧を有する大部分の患者の血
圧を正常化する。心臓血管疾患の、僅者をβ−アドレル
セプターアンタゴニストで治療する場合、血液中におい
て、投与薬剤が一定の濃度を有することが有利である。

−日一回の投与のために、β−アドレルセプターアンタ
ゴニストであるメトプロロールが不溶性マトリックス型
例えばジュルレス（Ｄｕｒｕｌｅｓ　）■の放出制御型
錠剤に混合された。しかしながら、投与反の約５０％が
投与後２時間以内に放出されるために、マトリックス錠
剤がらの薬剤放出は満足でない。比較的短かい半減期を
有するメトプロロールのような薬剤に対しては、２４時
間にわたる−様な血漿濃度を得るために、よシ緩やかな
放出速度が必要である。２０〜２４時間にわたるメトプ
ロロールの一定の放出が好適である。このような性質を
有するメトプロロールの製剤が、ＥＰ−Ａ２２０，１４
３に記載されている０ β−アドレルセプターアンタゴニストおよび血管波−張
剤ジヒドロピリジンの組み合わせは、２種の薬剤が相乗
効果を有するために１多くの高血圧怠者に有利であると
いうことが判っている（　Ｈａｎｓｓｏｎ　ＢＧ等：　
Ｄｒｕｇｓ　１９８５年２，９巻（Ｓｕｐｐ１２）、１
３１−１　！１５頁、Ｅｇｇｅｒｓｔｏｎ　ＲおよびＨ
ａｎｇｓｏｎ　Ｌ：　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　１９８２年２１巻６８９−３９０
頁〕。相乗効果のほかに、同時投与は、単独で投与した
場合にそれぞれの薬剤によシ誘発される望ましくない反
射拮抗作用の減少に関する利点を与える（　Ｄｅａｎ　
ＳおよびＫｅｎｄａｌｌ　Ｍ　Ｊ　：Ｅｕｒ、　Ｊ、　
Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９８３年２４巻
１−５頁〕。

改善された生物学的利用能を有する即時放出型固体投与
形態のジヒドロピリジン誘導体およびβ−アドレル七ジ
ブターアンタゴニスト固定された組み合わせは、ＥＰ−
Ａ−１６５９８４に記載されている。

しかしながら、両楽剤の再現性よく製剤できるそして毎
日一回の投与後投与間隔にわたって−様な血漿６度を与
える２補の薬剤の定まった組み合わせは、また利用可能
ではない。２種の薬剤の間の物理−化学的性質の大なる
相異は、在来の放出制御系を基にして適当な製剤を得る
ことを非常に困ＷＫする。２種の薬剤の放出制御型の製
剤は、頻度の少ない投与によって治療を改善しそして改
善された患者の服薬遵守を得ることができる（　Ｈａｙ
ｅｓ　Ｒ，Ｂ、等：　Ｃ１１ｎ、Ｐｈａｒｍ。

Ｔｈｅｒ、（１９７７年）２２巻１２５−１３０頁を参
照〕。

この１９７７年の文献に示されているように２種の薬剤
を毎日一回投与するための放出制御型の製剤の要求があ
ったけれども、本発明者等が以下に記載する製剤を開発
するまでこのような製剤は可能ではなかった。

本発明の目的は、ジヒドロピリジン型の貧水溶性カルシ
ウム通路遮断剤側えはフエロジピンまたはニフェジピン
およびβ−アドレルセプターアンタゴニスト即ちメトプ
ロロールの塩の毎日１回の投与後２４時間にわたって高
度な且つ再現できる程度の吸収ならびに−様な血漿濃度
を与える製剤を提供せんとするものである。

在来の放出制御型製剤は同時に２種の薬剤の望ましい放
出性を与えることができないので、活性成分の放出を調
節する。１より多くの機構を利用した新規な型の放出制
御型製剤を開発することが必要であった。２種の薬剤は
、２種の活性成分の放出を調節するための２つの分離し
た機構即ちジヒドロピリジン部分に対する機構およびβ
−アドレルセプターアンタゴニスト部分に対する機構を
利用して一つの組成物に合体するためである。

本発明に関する放出制御型製剤に適したジヒドロピリジ
ン化合物は、貧溶性のジヒドロピリジン化合物である。

本発明は、特に、水中において０．１重世％よシ小さな
溶解度を有しそして選択された可溶化剤または可溶化剤
と水との組み合わせで溶解することのできる化合物に対
して有利である。本発明に関して適した薬剤の例は、ニ
アニジピンおよびフェロジピンのような置換されたいく
つかのジヒドロピリジン類である。フェロジピンは、４
−（２，５−ジクロロフェニル）　−１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカルボン酸エ
チルメチルエステルである。ニアニジピンは、１，４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニ
ル）−６，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル
である。他の例は、ニモジピン、ニアニジピンオよびニ
トレンジピンである。

ジヒドロピリジンを、親水性膨潤剤例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルローズ（ＨＰＭＣ）と混合する。この
混合物から、錠剤またはカプセルのような固体の投与形
態を製造する。このような製剤が、水と接触した場合、
それは膨潤したケ゛ルマトリックスを形成し、とのケ゛
ルマトリックスから薬剤が徐々に放出される。

試験した種々な親水性物質の中で、ＨＰＭＣが適当なゲ
ル形成物質である。親水性物質の他の適当な例は、グア
ーゴム、キサンタンゴム、カルボキシメチレンおよび種
々なセルローズ物質例えばナトリウムカルボキシメチル
セルローズおよびヒドロキシプロピルセルローズである
。

４−１２重量％特に約８．５重量％のヒドロキシプロポ
キシ含量および１１００ｃｐよシ低い粘度を有するＨＰ
ＭＣを主として使用することが好適である。よシ高い粘
度のＨＰＭＣを添加して最適の速度の薬剤放出を達成す
ることができる。粘度は、例えば米国薬局方（Ｕｎｉｔ
ｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｐｏｅｉａ　
）　ＸＸＩ　（１９８５年）６７２頁に記載されている
標準法によって測定される。

ジヒドロピリジンは、好適には、マトリックスに混合す
る前に、非イオン性の可溶化剤に分散する。可溶化剤は
、ジヒドロピリジンを難吸収形態に変換することなしに
水または腸液による希釈を可能にする。可溶化剤の選択
は重要である。若干の通常使用されている可溶化剤また
は共溶側希釈は、薬剤の沈澱を起す。ジヒドロピリジン
および可溶化剤の混合物を、親水性ゲルマトリックスに
混合する。このものは、薬剤の延長されそして制御され
た放出を与える。

本発明によるジヒドロピリジンの放出制御に適した可溶
化剤は、特にエステルまたはエーテルとしてポリエチレ
ングリコールを含有するような非イオン性の界面活性剤
である。これらは、好適には、ポリエトキシル化脂肪酸
、ヒドロキシル化脂肪酸および脂肪アルコールから選択
される。特に、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキ
シル化水素添加ヒマシ油、ヒマシ油カラのポリエトキシ
ル化脂肪酸または水素添加とマシ油からのポリエトキシ
ル化脂肪酸の群から可溶化剤を選択することが好適であ
る。特に好適な可溶化剤は、オキシエチル化グリセリン
による水素添加ヒマシ油脂肪酸のエステル例えばポリオ
キシル４０水索添加ヒマシ油である。使用できる商禦的
に入手可能な可溶化剤は、クレモホア−（Ｃｒｅｍｏｐ
ｈｏｒ）　、ミルジ（Ｍｙｒｊ）、ポリオキシル４０ス
テアレート（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ　４０５ｔｅａｒａｔｅ
）、ｘ　マＬ／　７．ト２６７５（Ｅｍａｒｅｓｔ　２
６７５）　　およびリパール３９５　（Ｌｉｐａｌ　３
９５　）の商品名で知られている０ 本発明による製剤において、可溶化剤およびジヒドロピ
リジンの間の割合は、１０：１またはそれ以下好適には
６：１またはそれ以下である０ β−アドレルセプター遮断剤は、少なくとも１５時間に
わたるβ−アドレルセプター遮断剤メトゾロロールの放
出制御を有する活性成分の被覆されたビード形態で前述
したゲル系に混合される。これは、主な溶解性成分とし
てメトプロロールの塩を含有する多数の小さな好適には
コンパクトな粒子を製造しそして水不溶性の重合体膜で
被覆することによって達成される。

好適な被膜は、主構成成分としてセルローズ群の陽子移
行性（ｐｒｏｔｏｌｙｓａｂｌｅ　）　　誘導体を含有
する。メトプロロールを含有する小さな粒子ビードは、
０．２５〜２闘好適には０．３５〜１．０Ｉｌｆｇのサ
イズを有している。ビードは、単独または不溶性の賦形
剤と混合したメトプロロール塩またはメトプロロールで
被４％した不溶性の芯からなる。

製剤中のメトプロロールは、ラセミ体または対掌体の一
つ好ＪにはＳ−異性体、の形態にある。

メトプロロールの適当な溶解性塩は、２５°Ｃの水中で
６ｏｏｍ９／ｍｅより小なる溶解度好適には２５°Ｃの
水中で３０〜６０　ＤＴｎ９／ｒｉｇの溶解度を有して
いる。適当な塩の例は、好適には低分子量の有機カルボ
ン酸から形成された塩である。特に好適なものは、ラセ
ミメトプロロールのスクシネート、フマレートまたはベ
ンゾエートおよびメトプロロールのＳ一対掌体のベンゾ
エートまたはソルベートである。

ビードを被覆するための適当な重合体物質の例は陽子移
行性基を有しない可溶性又は不溶性セルロースの誘導体
またはオイドラジドＲＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬ）■
、オイドラジドＲ８■のよう々アクリル樹脂との組み合
せ、又は単独である。特に好適のものは、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルローズまたはヒドロキシプロピルセル
ローズと組み合わされたエチルセルローズである。

前述したメトプロロールを含有しそして本発明によって
ジヒドロピリジンを含有するゲ°ル系に混合される被覆
されたビードは前ＫＥＰ−Ａ−２２０１４３に記載され
ている。Ｂ　Ｐ−Ａ−２２０１４！１においては、また
、該ビードがメトプロロールの長時間作用する製剤を製
造する適当な方法であるということが記載されている。

最終製剤は、好適にはゲル−形成マトリックス中にジヒ
ドロピリジンならびにメトプロロールビードな含有する
錠剤の形態にある。メトプロロールビードは製剤の１０
−６０重澁％を構成しそしてゲル形成剤は製剤の２０〜
８０重世％を構成している。本明細書に記載した放出制
−系の技術的！性はすぐれておシ、大規模の生産に対し
て非常に適当なものにする。錠剤は、場合によっては外
観および安定性を改良するためにフィルム被覆すること
ができる。

生体内において、薬剤の吸収の程度は高くそして再現で
きる。所定の時間にわたる血漿中の薬剤の濃度および効
果は、糸からの薬剤放出の速度によって支配される。ジ
ヒドロピリジンの放出は、ゲル形成剤の性質によシ決定
されそして２４時間までの時間にわたシ延長することが
できる。放出の速度は、種々な性質例えば種々な粘度お
よびゲル−強度を有する種々な型およびｈｌのゲル形成
剤を使用することによっである特定のジヒドロピリジン
に応じて容易に変化させることができる。メトプロロー
ルビードからのメトプロロールの放出の速度は、主とし
て重合体膜の組成および厚さによって変化することがで
きる。メトプロロールの放出は、一般に１６−２４時間
にわたって延長される。

充填剤および結合剤ならびにゲル形成物質の注意深い選
択によって、製剤は商業的に受は入れられる形態例えば
意外に良好な両者の活性化合物の吸収ならびに延長され
た作用を示す錠剤に製造される。

以下の実施例において、本発明による製剤は、ジヒドロ
ピリジン１Ｏ−２０１ｎ９およびメトプロロールスクシ
ネート９５〜を含有する。しかしながら、使用されるジ
ヒドロピリジンおよび治療される状況によって、その鑓
は一般にジヒドロピリジンについては２．５りと８０ｍ
ｇとの間そしてスクシネート塩としてのメトプロロール
ラセメートについては４０ｍ９と２００ｍ９との間にあ
る。ンルベート塩としてのメトプロロールのＳ一対掌体
が包含される場合は、相当する量は２５〜１２０ＩＰの
間にある。他のメトプロロール塩を使用する場合は、斑
は塩の分子量によって異なる。

実施例 実施例　１ フェロジピン　　　　　　　　　　１０ポリオキシル４
０ 水素添加ヒマシ油　　　　　　　　２５ポリビドン　Ｋ
９０　　　　　　　　　２４ヒドロキシプロピルメチル
セルローズ　　　　２５０珪酸アルミニウム　　　　　
　　　９４ラクトース　　　　　　　　　　　　５６微
小結晶性セルローズ　　　　　　　６メトプロロールス
クシネート　　　　　　　　　９５ＳｉＯ２２４ エチルセルローズ　　　　　　　　３２ヒドロキシプロ
ピルメチルセルローズ　　　　　８実施例１の組成物を
、１錠当シフエロジピン１０ダおよびメトプロロールス
クシネート５５Ｉｎ９を含有する錠剤に形成させた。錠
剤は、次の方法で製造した。

１．フェロジピンをポリオキシル４０水素添加ヒマシ油
に溶解しそして得られた溶液を注意深く担体物質である
ＨＰＭＣ，ボリビドンに９０、珪酸アルミニウム、ラク
トースおよび微小結晶性セルローズと混合した。混合物
をエタノールで造粒しそして乾燥した。

■、メトプロロールを二酸化珪素の芯上にスプレーして
直径０．５鴎のビードな形成させた。このピードを、塩
化メチレンおよびイソプロパツール中のエチルセルロー
ズおよびＨＰＭＣの溶液を流動床でビード上にスプレー
することによって重合体フィルムで彼僚した。

■および■を混合し、ｍ火剤を加えそして打鍵機中で圧
縮することによって錠剤を製造した。

錠剤からのフェロジピンおよびメトプロロールの溶解は
、第１表に示す通シである。

第１表 硫酸ドデシルナ）　ＩＪウム１％を含有する岨６．５の
燐酸塩緩衝液中のフェロジピンおよびメトプロロールの
試験管内溶解の累積。

方法：　　ＵＳＰ溶解装置、４ａ２．５０　ｒｐｍ　Ｏ
フェロジーン０　　１　　３２　　６４　８８　　９６
　　９８メトプロローヅレ　０　　　　５１６３９６５
　　　　　Ｂ６　　　　９５実施例　２ に ７エジピン　　　　　　　　　　２０ ミルジ　５１　（Ｍｙｒｊ　５１）　　　　　　５０ヒ
ドロキシプロピルメチルセルローズ　　　２００キサン
タンガム　　　　　　　　　　　　　　１５グアーガム
　　　　　　　　　　　１５カルボキシポリメチレン　
　　　　　　　４珪酸アルミニウム　　　　　　　　　
１００メトプロロールスクシネート　　　　　　　　９
５３ｉＱ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２４エチルセルローズ　　　　　　　　２３実施例２の
組成物をニフェジピン２０■およびメトプロロールスク
シネート９５ηを含有する錠剤に形成させた。錠剤は、
以下のようにして製造した。

■、ニフェジピンをミルジ５１（Ｍｙｒｊ　５１）に溶
解しそして得られた溶液を注意深く担体物質であるＨＰ
ＭＣ，キサンタンガム、グアーガム、カルボキシポリメ
チレンおよび珪酸アルミニウムと混合した。混合物をエ
タノールで造粒しそして乾燥した。

■、メトプロロールを二酸化珪素の芯上にスプレーして
直径０．５１ａｌｌのビードを形成させそして実施例１
１Ｃ記載したようにエチルセルローズの重合体フィルム
で被覆した。

■および■を混合し、滑沢剤を加えそして打鍵機中で圧
縮することによって錠剤を製造した。

錠剤からのニフェジピンおよびメトプロロールの試験管
内溶解は、両ともに延長された。第２表を参照されたい
。

第２表 硫酸ドデシルナトリウム１％を含有する声＆５の燐酸塩
緩衝液中のニアニジピンおよびメトプロロールの試験管
内溶解の累積。

方法：ＵＳＰ溶解装置Ａ２．１００　ｒｐｍ０ニアニジ
ピン　　　０　　１２　　２６　　４４　　７２　　９
０　　９８メトヲｂローヅレ　　　　０　　　　　６　
　　１６　　３４　　　５０　　　６２　　　　７５今
のところ、実施例１および実施例２が、本発明を実施す
るには等しく良好な方法であるとみなされる。

次の参考例は、生物薬剤学的研究に使用される異なる製
剤を説明する。参考例Ａは、在来の錠剤を説明する。参
考例Ｂは、メトプロロールを特にジヒドロピリジンに適
した処方に混合した製剤を説明しそして参考例Ｃは、フ
エロジピンを放出制御ペレット製剤に混合した製剤を説
明する。

参考例　人 フェロジピン１０〜を含有する在来の錠剤およびメトプ
ロロール１００■を含有する在来の錠剤（メトプロロー
ルタータレート１００ηはメトプロロールスクシネート
９５ｍｇに相当する）。

参考例　Ｂ 、　　□ メトプロロールスクシネート　　　　　　９５ポリオキ
シル４０水素添加ヒマシ油　　　　　２５ヒドロキシプ
ロピルメチルセルローズ　　　　２３０珪酸アルミニウ
ム　　　　　　　　９４参考例Ｂの組成物を、１錠当シ
メトプロロールスクシネート９５ダを含有する親水性マ
トリックス錠剤に形成させた。錠剤は、次の方法で製造
した。

メトプロロールを、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ泊
と混合し次に注意深く担体物質であるＨＰＭＣおよび珪
酸アルミニウムと混合する。

混合物をエタノールで造粒しそして乾燥した。

滑沢剤を加えモして打錠機中で圧縮することによって錠
剤を製造した。

この錠剤からの試験管内溶解速度は、第６表に示される
通シである。

第３表 ｐＨ６，８の燐酸塩緩衝液中のメトプロロールの試験管
内溶解の累積。

方法：ＵＳＰ溶解装ｆｉｆ、ｇ２．５０　ｒｐｍｏｏ　
　２３５９　８６　　９９　１００参考例　Ｃ ｙ フエロジピン　　　　　　　　　　　６６メチルセルロ
ーズ　　　　　　　　１３マンニトール　　　　　　　
　　８７０ポリビニルピロリドン　　　　　　　３０微
小結晶性セルローズ　　　　　　　　４０エチルセルロ
ーズ　　　　　　　　　　３４ポリエチレングリコール
　　　　　　　　４１．８参考例Ｃの組成物を、１カプ
セル当シフェロジピン１０１１９を含有する放出制御型
カプセルに形成させた。カプセルは、次のようにして製
造した。

フェロジピンを微小化しそして担体であるマンニトール
、メチル七ルロース、ホリビニルピロリドンおよび七ル
ローズと注意深く混合した。

混合物を、水で湿潤しそして小球にした。得られた顆粒
を乾燥しそしてふるいにかけそして７ラクシヨン０．７
１−１．１２を使用した。この７ラクシヨンを、塩化メ
チレンおよびイソプロピルアルコールの混合物に溶解し
たエチルセルローズおよびポリエチレングリコールで被
覆した。被覆した顆粒を、硬ゼラチンカプセルに充填し
た。

試験管内において、顆粒からのフェロジピンの放出は、
実施例１０錠剤の放出と類似している。

実施例１の延□長された放出性の製剤（ＥＲ）を、単一
投与量として１２人の健康な被試験者に与えた。第１図
および第２図においては、固定した組み合わせ錠剤（Ｅ
Ｒ）としてのフェロジピンおよびメトプロロールについ
て得られる平均血漿濃度曲線を示す。血漿中の百薬剤の
得られた濃度は、連続治療中２４時間にわたって−様な
効果を与えた。

また、第１図および第２図において、在来の錠剤（参考
例Ａ）の単一投与量の投与後の血漿中のフェロジピンお
よびメトゾロロールの平均濃度を、実施例１の製剤の投
与後のそれと比較した。メトプロロールの在来の錠剤を
１０人の被試験者にそしてフエロジピンの在来の錠剤を
１２人の被試験者に与えた。

参考例Ｃのはレットを、単一投与量として６人の健康な
被試験者に与えた。血漿試料を、０．５．１．２．３．
４．６．８および１０時間後に採取した。何れの試料に
おいても、フエロジピンは検出されなかった。

議　論 本発明の製剤は、実際に、試験管内においてフエロジピ
ンおよびメトプロロールの一定の且つ延長された放出を
与える（第１表）。相当する生体内のデータは、また、
組成物が血漿中の百薬剤の制御された且つ−様な濃度を
与えるということを示す（第１図および第２図）。本発
明による処方の利点は、生体内のデータを在来の錠剤の
投与後のそれと比較した場合に明らかである（第１図お
よび第２図）。在来の錠剤を使用した場合は、血漿中の
薬剤の濃度は、投与後２４時間において非常に低くそし
てその結果効果は殆んど期待できない。本発明による処
方中のニアニジピンおよびメトプロロールの固定した組
み合わせは、百薬剤の望ましい延長された放出を与える
（第２表を参照）。

参考例Ｂの投与形態からのメトプロロールの速い試験管
内放出（第３表を参照）によって証明されるように、メ
トプロロール塩を本発明のジヒドロピリジン部分に対し
て使用された親水性膨潤マトリックスにちょっと混合す
ることによっては、２０時間にわたる望ましい放出プロ
フィルを達成することはできない。また、可溶化剤のな
い薬剤を被グしたビードと混合した場合、組成物からの
利用できるジヒドロピリジン血漿濃度を得ることはでき
ない。参考例Ｃの健康な被試験者の生体内研究は、血漿
中のフェロジピンの検出できる濃度を与えない。

血漿濃度の変動を減少しそしてジヒドロピリジン誘導体
およびメトプロロールの毎日一回の投与を可能にするた
めには、両薬剤の延長された放出が必要である。これは
、従来の技術による一つの種類の放出側ｍ系を使用する
ことによって達成することはでさない。このように、一
つの独特な且つ新規な投与形態に合体した２つの分離し
た橿瓜の放出側α系を使用する本発明は、２種の薬剤の
良好な吸収および長時間作用する期間を提供する。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、本発明の放出制御型製剤および
在来の製剤におけるフエロジピンおよびメトプロロール
の血漿中の平均濃度の比較を示すものである。 特許出願人　　アクチエボラゲット・ヘツスレ外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）メトプロロールが主溶解性成分として水不溶性重合
   体膜で被覆されたメトプロロールの塩を含有する小さい
   ビードの形態で包含されそしてジヒドロピリジンが非イ
   オン性可溶化剤中に分散されそして分散されたジヒドロ
   ピリジンおよびメトプロロールを含有するビードが水と
   接触して膨潤ゲルを形成するマトリックスに混合されて
   いる、メトプロロールおよびジヒドロピリジン型貧水溶
   性カルシウム通路遮断剤の組み合わせを含有する毎日一
   回投与するための放出制御型製剤。 ２）非イオン性可溶化剤がポリエトキシル化ヒマシ油、
   ポリエトキシル化水素添加ヒマシ油、ヒマシ油からのポ
   リエトキシル化脂肪酸または水素添加ヒマシ油からのポ
   リエトキシル化脂肪酸の群から選択されたものである請
   求項１記載の製剤。 ３）非イオン性可溶化剤がオキシエチル化グリセリンに
   よる水素添加ヒマシ油脂肪酸のエステルである請求項１
   記載の製剤。 ４）ジヒドロピリジンがフェロジピンである請求項１記
   載の製剤。 ５）ジヒドロピリジンがニフェジピンである請求項１記
   載の製剤。 ６）ゲル−形成マトリックスがヒドロキシプロピルメチ
   ルセルローズを含有する請求項１記載の製剤。 ７）メトプロロールがそのスクシネートの形態にある請
   求項１記載の製剤。 ８）ジヒドロピリジンの量が２．５ｍｇと８０ｍｇとの
   間に変化しそしてメトプロロールスクシネートラセメー
   トの量が４０ｍｇと２００ｍｇとの間に変化する請求項
   １記載の製剤。 ９）メトプロロールが、Ｓ−対掌体のソルベートの形態
   にありそして量が２５ｍｇと１２０ｍｇとの間に変化す
   る請求項１記載の製剤。 １０）メトプロロールがメトプロロールのＳ−対掌体の
   ベンゾエートまたはソルベートの形態にある請求項１記
   載の製剤。 １１）メトプロロールを、主溶解性成分としてメトプロ
   ロールの塩を含有する小さいビードの形態で包含させそ
   して該ビードを陽子移行基のないセルローズの誘導体を
   含有する水不溶性重合体膜でスプレー被覆しそしてジヒ
   ドロピリジンを非イオン性可溶化剤中に分散し、その後
   、ビードおよびジヒドロピリジンを水と接触して膨潤ゲ
   ルを形成するマトリックスに混合することを特徴とする
   メトプロロールおよびジヒドロピリジン型の貧水溶性カ
   ルシウム進路遮断剤の組み合わせを含有する放出制御型
   の製剤を製造する方法。