DK175085B1 - Farmaceutisk præparat med forlænget frigivelse af et dihydropyridin og en beta-adrenoreceptorantagonist samt fremgangsmåde til fremstilling heraf - Google Patents

Farmaceutisk præparat med forlænget frigivelse af et dihydropyridin og en beta-adrenoreceptorantagonist samt fremgangsmåde til fremstilling heraf Download PDF

Info

Publication number
DK175085B1
DK175085B1 DK198805586A DK558688A DK175085B1 DK 175085 B1 DK175085 B1 DK 175085B1 DK 198805586 A DK198805586 A DK 198805586A DK 558688 A DK558688 A DK 558688A DK 175085 B1 DK175085 B1 DK 175085B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
metoprolol
dihydropyridine
water
composition according
castor oil
Prior art date
Application number
DK198805586A
Other languages
English (en)
Other versions
DK558688D0 (da
DK558688A (da
Inventor
John Albert Sjoegren
Gert Anders Ragnarsson
Kajsa Margareta Silfverstrand
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20369795&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK175085(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of DK558688D0 publication Critical patent/DK558688D0/da
Publication of DK558688A publication Critical patent/DK558688A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175085B1 publication Critical patent/DK175085B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Description

DK 175085 B1
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater med forlænget frigivelse og indeholdende to lægemidler, af hvilke det ene er tungtopløseligt i vand, nemlig et kaicium-kanal-blokeringsmiddel af dihydropyridin-typen, og det andet er et salt af β-adrenoreceptor-antagonisten metoprolol, samt 5 fremgangsmåder til fremstilling af sådanne præparater.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et fast præparat med en høj grad af biotilgængelighed af de to lægemidler samtidig med en forlænget absorption fra mave- og tarmkanalen, således at man op-10 når en jævn virkning over 24 timer efter én daglig indgift.
De farmakologiske midler kaicium-antagonister af dihydropyridin-typen og β-adrenoreceptor-antagonister anvendes i stor udstrækning ved behandling af kardiovaskulære lidelser.
15
De nævnte dihydropyridiner, fx felodipin, nifedipin og nitrendipin, anvendes sædvanligvis ved behandling af kardiovaskulære lidelser som arteriel hypertension og iskæmisk hjertesygdom. Dihydropyridineme nedsætter den vas-kulære modstand og belastning af hjertet ved direkte at påvirke den glatte 20 muskulatur i blodkarrene. Dihydropyridineme er kendetegnet ved en yderst lav op løselighed i vand, og for sådanne lægemidler iagttages ofte en lav og varierende grad af absorption, eftersom opløsningen af lægemidlet in vivo kan være hastighedsbegrænsende.
25 Der er i litteraturen beskrevet mange måder til at forøge lægemiddelabsorptionen på. En måde er beskrevet i det tyske patentskrift nr. A 3.024.858, hvor der anvendes et tungtopløseligt substitueret dihydropyridin, nikardipin, på amorf form for at opnå forøget absorption af den virksomme forbindelse fra tarmen. En anden måde er beskrevet i det europæiske patentskrift nr. A 30 47.899, hvor der anvendes meget små krystaller af et praktisk talt uopløseligt dihydropyridin, nifedipin, for at forøge graden af biotilgængelighed. Disse fremgangsmåder og andre er også beskrevet i “Techniques of solubilization of drugs", Ed. S.H. Yalkowsky i Drugs and the pharmaceutical sciences, bind L)l\ 175085 Bl 2 12. Det er af særlig betydning for den foreliggende opfindelse, at der kan anvendes overfladeaktive solubiliserende midler for at forøge biotilgængeligheden af lægemidlerne med meget lav opløselighed. Det angives, at forbedring af absorptionsegenskaber kan henføres til tre processer 1) forøget be-5 fugtning, 2) forøget permeabilitet af membranerne og 3) solubilisering.
Plasmakoncentrationen som funktion af tiden in vivo efter indgift af konventionelle tabletter med dihydropyridin er kendetegnet ved høje maksimumkoncentrationer og forholdsvis lave gennemgående koncentrationer. Blod-10 tryksresponset afspejler sig af plasmakoncentrationskurven, dvs, der er en udtalt virkning på maksimumstidspunktet og meget mindre virkning efter 24 timer. Som følge heraf er en konventionel tablet ikke optimal til indgift én gang om dagen, og de mere jævne plasmakoncentrationer, som frembringes af et præparat med reguleret frigivelse af høj kvalitet vil være at foretrække.
15
Traditionelt opnås reguleret og forlænget frigivelse ved at regulere opløsningen og/eller diiffusionen af lægemiddel fra doseringsformen. Der bruges adskillige materialer til dette formål, fx vokser, fedtholdige materialer, polymerer, naturlige, syntetiske og halvsyntetiske gummier. Blandt gummier 20 udgør hydroxypropylmetyl cellulose (HPMC) en vigtig klasse på grund af dens pH-uafhængige egenskaber så vel som dens halvsyntetiske oprindelse.
En oversigt over celluloseætere i hydrofile matrixer til orale doseringsformer med reguleret frigivelse fremgår af D.A. Alderman, Int.J.Phar. Tech. & Prod.
MFr (1984), 5(3) 1-9. Den kemiske behandling af HPMC til frembringelse af 25 den ønskede konstitution og anvendelsen af disse kvaliteter fremgår af de amerikanske patentskrifter nr. 3.087.790, 4.226.849, 4.357.469 og 4.369.172.
I det svenske patentskrift nr. A 8.008.646-5 beskrives en kombination af 30 HPMC og hydroxypropylcellulose, der anvendes til at regulere frigivelseshastigheden for en farmaceutisk virksom forbindelse.
DK 175085 B1 3 Når der anvendes en hydrofil matrix, danner den opløselige polymer et ge-latineagtigt lag omkring tabletten, efter at den er blevet udsat for mave- og tarmvæsker eller spyt. Frigivelsen af lægemidlet er begrænset af den hastighed, hvormed vand trænger ind, og diffusion af lægemiddel gennem den 5 gel, som er dannet (Bamba et al. Int.J.Pharm. (1979), 2, 307). Nedbrydning af gelstrukturen er ligeledes en vigtig frigivelsesmekanisme for lægemidlet fra systemet. De anvendte polymerer er nødt til at hydratisere hurtigt for at beskytte tabletten mod hurtig desintegration (Alderman 1984).
10 Lægemidler med meget lav opløselighed i vand kan blive dårligt absorberet fra mave- og tarmkanalen på grund af ufuldstændig eller langsom opløsning.
Som følge heraf er det vanskeligt at forøge varigheden af virkningen ved en reguleret langsom opløsning af et sådant lægemiddel uden at sænke biotilgængeligheden (C. Bogentoft og J. Sjogren, Towards Better Safety of Drugs 15 and Pharmaceutical Products, Editor D.D. Breimer, 1980 El sevier/North Holland Biomedical Press).
β-adrenoreceptor-antagonisterne blokerer den adrenerge stimulering af hjertet og nedsætter således oxygenbehovet i hjertevævet. Tilsyneladende 20 forklarer dette deres nyttige virkning ved angina pectoris og den hjertebeskyttende virkning ved myokardiel infarkt. Desuden normaliserer β-adrenoreceptor-antagonister blodtrykket for en stor del af patienter med arteriel hypertension, hvilket sandsynligvis skyldes en yderligere virkning på reguleringen af den perifere modstand mod blodstrømning. Det er for pa-25 tienter, som er behandlet med β-adrenoreceptor-antagonister for kardiovas-kulære lidelser, fordelagtigt at have en konstant koncentration af det indgivne lægemiddel i blodet. Til dosering en gang om dagen er β-adrenoreceptor metoprolol blevet inkorporeret i tabletter med reguleret frigivelse af den uopløselige matrixtype, fx “Durules”. Imidlertid er lægemiddelfrigivelsen fra 30 matrixtabletterne ikke tilfredsstillende, da ca. 50% af dosis er frigivet i løbet af få timer efter indgift. For et lægemiddel som metoprolol med en forholdsvis kort halveringstid kræves der en langsommere frigivelseshastighed for at opnå jævne plasmakoncentrationer over 24 timer. En konstant frigivelse af urv i ΐουοΌ o i 4 metoprolol over 20-24 timer ville være at foretrække. Et metoprololpræparat med sådanne egenskaber er beskrevet i europæisk patentskrift nr. A 220.143.
5 Det har vist sig, at en kombination af en β-adrenoreceptor-antagonist og en vasodilaterende dihydropyridin er fordelagtig for mange hypertensive patienter, eftersom de to midler har synergistiske virkninger (Hansson BG et al.
Drugs 1985:29 (supplement 2); 131-135, R. Eggerston og L. Hansson Eur. J.
Clin. Pharmaccol 1982:21; 389-390). Ud over de synergistiske effekter giver 10 en samtidig indgift fordele med hensyn til nedsættelse af uønskede refleksmodvirkninger fremkaldt af hvert lægemiddel, når det indgives alene (S.
Dean og M. J. Kendall Eur. J. Clin. Pharmacol 1983:24; 1-5).
Faste doseringsformer med umiddelbar frigivelse af den fastsatte kombina-15 tion af et dihydropyridinderivat og en β-adrenoreceptor-antagonist med forbedret biotilgængelighed er beskrevet i EP-A-163.984.
Imidlertid er et præparat med en fastsat kombination af de to lægemidler, som frembringer reproducerbare og jævne plasmakoncentrationer af begge 20 lægemidler over doseringsintervallet efter en daglig indgift ikke tilgængelige.
Den store forskel i fysisk-kemiske egenskaber mellem de to lægemidler gør det yderst vanskeligt at opnå et egnet præparat baseret på konventionelle systemer for reguleret frigivelse. Et præparat med reguleret frigivelse af de to lægemidler ville forbedre terapien ved en mindre hyppig indgift og større 25 imødekommen af patienten (cf. R.B. Hayes et al Clin. Pharm. Ther. (1977), 22, side 125-130), og kunne opnås med doseringsformer med reguleret frigivelse. Skønt der har været udtrykt et behov så langt tilbage som fra 1977 for et præparat med reguleret frigivelse ved indgift en gang om dagen af de to lægemidler, har et sådant præparat ikke været tilgængeligt, før det i hen-30 hold til den foreliggende opfindelse udviklede præparat, som beskrives i det følgende.
DK 175085 B1 5
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et præparat, som giver en høj og reproducerbar grad af absorption så vel som jævn plasmakoncentration over 24 timer efter indgift en gang om dagen af både et i vand tungtopløseligt kalcium-kanal-blokeringsmiddel af dihydropyridintypen, 5 fx felodipin eller nifedipin, og en β-adrenoreceptor-antagonist, nemlig et salt af metoprolol. Da et konventionelt præparat med reguleret frigivelse ikke kan give de ønskede frigivelses egenskaber for de to lægemidler samtidigt, har det været nødvendigt at udvikle en ny type præparat med reguleret frigivelse, som bruger mere end én mekanisme til at regulere frigivelsen af de virk-10 somme bestanddele. De to lægemidler er som følge heraf inkorporeret i et produkt, der udnytter to særskilte mekanismer til at regulere frigivelsen af de to virksomme bestanddele, nemlig et til dihydropyridindelen og et til β-adrenoreceptor-antagonistdelen.
15 De dihydropyridin-forbindelser, som er egnede til præparaterne med reguleret frigivelse i henhold til opfindelsen, er tungtopløselige dihydropyridinfor-bindelser. Det er i henhold til opfindelsen særligt fordelagtigt med forbindelser med en opløselighed mindre end 0,1 vægt% i vand, som kan opløseliggøres i et valgt solubiliseringsmiddel eller i en kombination af et solubiliser-20 ingsmiddel og vand. Eksempler på lægemidler, som er egnede til præparatet ifølge opfindelsen er substituerede dihydropyridiner såsom nifedipin og felodipin. Felodipin er 4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyre-ætylmetylester. Nifedipin er 1,4-dihydro-2, 6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5-pyridinkarboxylsyredimetylester. Andre eksempler er ni-25 modipin, nisoldipin og nitrendipin.
Dihydropyridinen blandes med et hydrofilt kvældningsmiddel fx hydroxypro-pylmetylcellulose (HPMC). Fra denne blanding fremstilles faste doseringsformer såsom tabletter eller kapsler. Når et sådant præparat kommer i kon-30 takt med vand, danner det en kvældet gelmatrix, hvor fra lægemidlet langsomt frigives.
DK 175085 Bl 6
Blandt forskellige hydrofile materialer, som er afprøvet, er HPMC fundet velegnet som geldannende materiale. Andre egnede eksempler på hydrofile stoffer er guargummi, xantangummi, karboxymetylen og forskellige cellulosematerialer, fx natriumkarboxymetylcelluiose og hydroxypropylcellulose.
5
Det foretrækkes hovedsageligt at anvende HPMC med et hydroxypropoxy-indhold på 4-12 vægt%, fortrinsvis ca. 8,5 vægt% og en viskositet mindre end 100 cps. Der kan tilsættes HPMC med højere viskositet for at opnå en optimal frigivelseshastighed af lægemidlet. Viskositeten er målt ved hjælp af en 10 standardiseret fremgangsmåde beskrevet i fx United States Pharmacopoeia XXI, 1985, side 672.
Dihydropyridinen dispergeres fortrinsvis i et ikke-ionisk solubiliseringsmiddet inden inkorporering i matrixen. Solubiliseringsmidlet muliggør fortynding med 15 vand eller tarmvæsker uden at dihydropyridinen omdannes til en tungt absorberbar form. Valg af solubiliseringsmiddel er kritisk. For visse almindeligt anvendte solubiliseringsmidler eller ko-opløsningsmidler kan fortynding forårsage udfældning af lægemidlet. Blandingen af dihydropyridinen og solubiliseringsmidlet inkorporeres i en hydrofil gelmatrix, som giver en forlænget og 20 regu leret frigivelse af lægemidlet.
Egnede solubiliseringsmidler til reguleret frigivelse af dihydropyridineme i henhold til opfindelsen er ikke-ioniske overfladeaktive midler, navnlig sådanne indeholdende polyethylenglykoler som estere eller ethere. De er 25 fortrinsvis valgt ud fra polyethoxylerede fedtsyrer, hydrolyserede fedtsyrer og fedtalkoholer. Det foretrækkes især at vælge solubiliseringsmidlet ud fra polyethoxyleret ricinusolie, polyethoxyleret hydrogeneret ricinusolie, polyeth-oxyleret fedtsyre fra ricinusolie og polyethoxyleret fedtsyre fra hydrogeneret ricinusolie. Særligt foretrukne solubiliseringsmidler er estere af fedtsyrer fra 30 hydrogeneret ricinusolie med oxyætyleret glycer, fx “Polyoxyl" 40 hydrogeneret ricinusolie. Kommercielt tilgængelige solubiliseringsmidler, der kan anvendes, er kendt under handelsnavnene “Cremophor'’®, “Myg"®, “Poly-oxyl" 40 stearat, “Emeresf 2675 og “Lipal” 395.
DK 175085 B1 7 I præparatet ifølge opfindelsen er forholdet mellem solubiliseringsmidlet og dihydropyridinen 10:1 eller lavere, fortrinsvis 6:1 eller lavere.
5 β-adrenoreceptor-blokeringsmidlet er inkorporeret i gelsystemet beskrevet ovenfor i form af coatede kom af den virksomme komponent med en reguleret frigivelse af β-adrenoreceptorblokeringsmidlet metoprolol i løbet af mindst 15 timer. Dette opnås ved at fremstille et stort antal små, fortrinsvis kompakte, partikler, som alle indeholder et metoprololsalt som den vigtigste 10 opløselige komponent og er overtrukket med en vanduopløselig polymermembran. Den foretrukne coating indeholder ikke proteolyserbare derivater af cellulosegrupper som hovedbestanddel.
De små partikler, kornene, indeholdende metoprolol har en størrelse på 0,25-15 2 mm, fortrinsvis 0,35-1,0 mm. Kornene kan bestå af metoprololsaltet alene eller blandet med uopløselige excipienter eller uopløselige kerner overtrukket med metoprololsaltet.
Metoprolol i præparatet er i form af racematet eller en af de enantiomere, 20 fortrinsvis S-isomeren. Egnede opløselige salte af metoprolol har en opløselighed på mindre end 600 mg/ml i vand ved 25°C, fortrinsvis 30-600 mg/ml ved 25 °C. Eksempler på egnede salte er salte dannet med organiske karboxylsyrer, fortrinsvis med lav molekylvægt. Særligt foretrukne er succi-nat, fumarat eller benzoat af racemisk metoprolol og benzoatet eller sorbatet 25 at S-enantiomeren af metoprolol.
Eksempler på egnede polymermaterialer til coatning af komene er opløselige eller uopløselige derivater af cellulose unden proteolyserbare grupper eller akrylharpikser som “Eudragif® RL, “Eudragif® RS, alene eller i kombina-30 tion. Særligt foretrækkes ætylcellulose sammen med hydroxypropylmetylcel-lulose eller hydroxypropylcellulose.
8
Ul\ Ί fDUCb bl
De overtrukne korn indeholdende metoprolol beskrevet ovenfor, som i henhold til den foreliggende opfindelse er inkorporeret i systemet indeholdende en dihydropyridin, er tidligere beskrevet i europæisk patentskrift nr. 220.143.1 europæisk patentskrift nr. 220.143 beskrives ligeledes, at kornene er en 5 egnet måde til fremstilling af længevirkende præparater af metoprolol.
Det færdige præparat har fortrinsvis form af tabletter, som i den geldannende matrix indeholder dihydropyridinen og metoprololkornene. Metoprololkornene udgør 10-60 vægt%, og de geldannende midler udgør 20-80 vægt% at 10 præparatet. De tekniske egenskaber af det beskrevne system til reguleret frigivelse er fortrinlige, hvilket gør det meget egnet til produktion i stor skala. Tabletterne kan eventuelt filmcoates for at forbedre udseende og stabilitet.
In vivo er graden at lægemiddelabsorption både høj og reproducerbar. Kon-15 centrationen af lægemiddel i plasma og virkningen som funktion af tiden styres af frigivelseshastigheden at lægemidlet fra systemet. Frigivelsen af dihydropyridinen bestemmes af egenskaberne af de geldannende midler og kan forlænges til en periode på op til 24 timer. Frigivelseshastigheden ændres nemt til at passe til en bestemt dihydropyridin ved at anvende forskellige 20 typer og mængder af geldannende midler og varierende egenskaber, fx viskositet og gelstyrke. Frigivelseshastigheden for metoprolol fra metoprololkornene modificeres hovedsageligt ved sammensætning og tykkelse af polymermembranen. Frigivelsen af metoprolol udstrækkes sædvanligvis over 16-24 timer.
25
Ved omhyggeligt valg af fyldstoffer og bindemidler såvel som geldannende materiale fremstilles præparatet i kommercielt acceptabel form, fx tabletter, som viser uventet god absorption af begge aktive forbindelser så vel som forlænget varighed at virkningen.
I eksemplerne nedenfor indeholder præparater i henhold til den foreliggende opfindelse 10-20 mg dihydropyridin og 95 mg metoprololsuccinat. Afhængig af den anvendte dihydropyridin og den tilstand, som skal behandles, vil 30 DK 175085 B1 9 mængderne imidlertid sædvanligvis være mellem 2,5 og 80 mg dihydnopyri-din og mellem 40 og 200 mg metoprololracemat som succinatsalt. Når der anvendes S-enantiomeren af metoprolol som sorbatsalt, er de tilsvarende mængder 25-120 mg. Med andre metoprololsalte vil mængderne afvige i for-5 hold til molekylvægten af saltet.
Eksempel 1
O
Felodipin 10 10 “Polyoxyl” 40 hydrogeneret ricinusolie 25 polyvidon K90 24
Hydroxypropylmetylcellulose 230
Aluminiumsilikat 94 15 Laktose 56
Mikrokrystallinsk cellulose 6 metoprololsuccinat 95
Si02 24
Ethylcellulose 32 20 Hydroxypropylmetylcellulose 8
Sammensætningen ifølge eksempel 1 udformedes til en tablet indeholdende 10 mg felodipin og 95 mg metoprolol-succinat pr. tablet. Tabletterne fremstilledes på følgende måde.
25 I. Felodipin opløstes i “Polyoxyl” 40 hydrogenerét ricinusolie, og den fremkomne opløsning blandedes omhyggeligt med bærematerialerne HPMC, polyvidon K90, aluminiumsilikat, laktose og mikrokrystallinsk cellulose. Blandingen granuleredes med ethanol og tørredes.
30 II. Metoprolol sprøjtedes på kerner af siliciumdioxid til dannelse af korn med en diameter på 0,5 mm. Kornene coatedes med en polymerfilm med UW I tDVOD Dl 10 påsprøjtning af en opløsning af ethylcellulose og HPMC i metylenklorid og isopropanol på kornene i et fluidiseret leje.
I og II blandedes, der tilsattes et smøremiddel, og der fremstilledes tabletter 5 ved sammenpresning i en tabletmaskine.
Opløsning af både felodlpin og metoprolol fra tabletten fremgår af tabel I.
Tabel I
10
Kumulativ opløsning in vitro af felodipin og metoprolol i en fosfatpuffer med pH 6,5 med 1% natriumdodecyl sulfat.
Metode: USP-opløsningsapparat nr. 2, 50 opm.
15
Procent frigivet som funktion af tiden, timer 0 2 4 8 12 16 20
Febodipin 0 14 32 64 88 96 98 20 Metoprolol 0 5 16 39 65 86 95
Eksempel 2
_SL
Nifedipin 20 25 Myr] 51 50
Hydroxypropylmetylcellulose 200
Xanta ngummi 15
Guargummi 15
Karboxypolymetylen 4 30 Aluminiumsilikat 100
Metoprololsuccinat 95
Si02 24
Ethylcellulose 23 DK 175085 B1 11
Sammensætningen ifølge eksempel 2 udformedes til tabletter indeholdende 20 mg nifedipin og 95 mg metoprololsuccinat. Tabletterne fremstilledes som følger.
5 I. Nifedipin opløstes i Myrj 51, og den fremkomne opløsning blandedes omhyggeligt med bærematerialeme, HPMC, xantangummi, guargummi, kar-boxypolymetylen og aluminiumsilikat. Blandingen granuleredes med ethanol og tørredes.
10 II. Der sprøjtedes metoprolol på kerner af silicium dioxid til dannelse af kom med en diameter på 0,5 mm, hvorpå der coatedes med en polymerfilm af ætylcellulose som beskrevet i eksempel 1.
15 I og II blandedes, der tilsattes et smøremiddel og fremstillede tabletter ved sammenpresning i en tabletmaskine.
Opløsning in vitro af både nifedipin og metoprolol fra tabletten blev forlænget, jævnfør tabel 2.
20
Tabel II
Kumulativ opløsning in vitro af nifedipin og metoprolol i en fosfatpuffer med en pH 6,5 med 1% natriumdocecylsulfat.
25
Metode: USP-opløsningsapparat nr. 2, 100 opm.
Procent frigivet som funktion af tid, timer 30 0 2 4 8 12 16 20
Nifedipin .0 12 26 44 72 90 98
Metoprolol 0 6 16 34 50 62 75 m m m wvw m 12
For nærværende anses eksempel 1 og eksempel 2 at være jævnbyrdige måder til udøvelse af opfindelsen.
Følgende referenceeksempler beskriver forskellige præparater, som an-5 vendes ved biofarmaceutiske undersøgelser. Referenceeksempel A belyser konventionelle tabletter. Referenceeksempel B beskriver et præparat, hvor metoprolol er blevet inkorporeret i en formulering, som er særlig egnet til di-hyd ropy ridiner, og referenceeksempel C belyser et præparat, hvor felodipin er blevet inkorporeret i et pillepræparat med reguleret frigivelse.
10
Referenceeksempel A
Konventionelle tabletter med 10 mg felodipin og konventionelle tabletter med 100 mg metoprololtartrat (100 mg metoprololtartrat svarer til 95 mg 15 metoprololsuccinat).
Referenceeksempel B
_9_ 20 Metoprololsuccinat 95 “Polyoxyl" 40 hydrogeneret ricinusolie 25
Hydroxypropylmetylcellulose 230
Aluminiumsilikat 94 25
Sammensætningen ifølge referenceeksempel B udformedes til hydrofile ma-trixtabletter indeholdende 95 mg metoprololsuccinat pr. tablet. Tabletterne fremstilledes på følgende måde.
30 Metoprolol blandedes med “Polyoxyl" 40 hydrogeneret ricinusolie og blandedes derpå omhyggeligt med bærematerialet, HPMC og aluminiumsilikat. Blandingen granuleredes med ethanol og tørredes. Der tilsattes et smøre DK 175085 B1 13 middel, og tabletterne blev fremstillet ved sammenpresning i en tabletmaskine.
Opløsningshastighed in vitro fra disse tabletter fremgår af tabel 3.
5
Tabel 3
Kumulativ opløsning in vitro af metoprolol i en fosfatpuffer med pH 6,8.
10 Metode: USP-opløsningsapparat nr. 2, 50 opm.
Procent frigivet som funktion af tiden, timer 0 1 4 8 12 20 15 0 23 59 86 99 100
Referenceeksempel C
_9_ 20 Felodipin 66
Metylcellulose 13
Mannitol 870
Polyvinylpyrrolidon 30
Mikrokrystallinsk cellulose 40 25 Ethylcellulose 34
Polyethylenglykol 41,8
Præparatet ifølge referenceeksempel C udformedes til kapsler med reguleret frigivelse og indeholdende 10 mg felodipin pr. kapsel. Kapslerne fremstilledes 30 på følgende måde.
Felodipin mikroniseredes og blandedes omhyggeligt med bæremateriale, mannitol, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon og cellulose. Blandingen be- 14 fugtedes med vand og sfæroniseredes. De opnåede granuler tørredes og sigtedes, idet fraktionen 0,71-1,12 anvendtes. Fraktionen coatedes med ethyicellulose og polyethylenglykol opløst i en blanding af metylenklorid og isopropylalkohol. De coatede granuler fyldtes i hårde gelatinekapsler. In vitro 5 var frigivelsen af felodipin fra granuleme svarende til frigivelsen fra tabletterne ifølge eksempel 1.
Biofarmaceutiske undersøgelser 10 Præparat med forlænget frigivelse (extended release, ER) i henhold til eksempel 1 blev givet som en enkeltdosis til 12 raske personer. På fig. 1 og 2 er vist de gennemsnitlige plasmakurver for felodipin og metoprolol som fastsat kombinationstablet (ER). De opnåede koncentrationer for begge lægemidler i plasmaet bevirker en jævn virkning over 24 timer ved kontinuer-15 lig terapi.
I fig. 1 og 2 er de gennemsnitlige koncentrationer af felodipin og metoprolol i plasma efter indgift af enkeltdoser af konventionelle tabletter ifølge referenceeksempel A sammenlignet med dem for indgift af præparatet ifølge ek-20 sempel 1. Konventionelle tabletter med metoprolol blev givet til 10 forsøgspersoner og konventionelle tabletter med felodipin til 12 forsøgspersoner.
Pillerne ifølge referenceeksempel C blev givet til 6 raske personer som en enkeltdosis. Der blev udtages plasmaprøver efter 4, 1,2, 3, 4, 6, 8 og 10 25 timer. I ingen af prøverne kunne måles noget felodipin.
Diskussion
Præparatet i henhold til opfindelsen giver praktisk talt konstant og forlænget 30 frigivelse af både felodipin og metoprolol in vitro, jævnfør tabel 1. De tilsvarende in vivo data viser, at produktet ligeledes giver en reguleret og jævn koncentration af begge lægemidler i plasma, jævnfør fig. 1 og 2. Fordelen ved formuleringen i henhold til opfindelsen er åbenbar, når man sammenligner de DK 175085 B1 15 menligner de nævnte in vivo data med data efter indgift af konventionelle tabletter, jf. fig. 1 og 2. Med konventionelle tabletter er koncentrationen af lægemiddel i plasma meget lav 24 timer efter indgift, og som følge deraf kan der ikke forventes nogen virkning. Også den fastsatte kombination af 5 nifedipin og metoprolol i en formulering i henhold til opfindelsen giver den ønskede forlængede frigivelse af begge lægemidler, jf. tabel 2.
Som vist med den hurtige in vitro frigivelse af metoprolol fra doseringsformen ifølge referenceeksempel B, jf. tabel 3, er det ikke muligt at opnå de ønskede 10 frigivelseskurver over en 20 timers periode ved blot at inkorporere et metoprololsalt i den hydrofile kvældende matrix, som anvendes til dihydro-pyridindelen af præparatet ifølge opfindelsen. I lighed hermed har det ikke været muligt at opnå acecptable dihydropyridin-plasmakoncentrationer fra et produkt, hvor lægemidlet uden solubiliseringsmiddel er inkorporeret i over-15 trukne korn. En in vivo undersøgelse af raske personer ifølge referenceeksempel C gav ingen detekterbare koncentrationer af felodipin i plasma, jf. ovenfor.
For at nedsætte svingningen i plasmakoncentration og muliggøre dosering 20 en gang daglig af et dihydropyridinderivat og metoprolol kræves en forlænget frigivelse af begge lægemidler. Dette kan ikke opnås ved anvendelse af en enkelt type system med reguleret frigivelse i henhold til kendt teknik. Den foreliggende opfindelse, som gør brug af to særskilte typer systemer med reguleret frigivelse inkorporeret i en unik og ny doseringsform tilvejebringer 25 således både god absorption og langtidsvirkning af de to lægemidler.
t

Claims (10)

1. Farmaceutisk præparat med reguleret frigivelse til indgift én gang dagligt og indeholdende en kombination af metoprolol og et i vand tungtopløseligt 5 calcium-kanal-blokeringsmiddel af dihydropyridintypen med en opløselighed på mindre end 0,1 vægt-% i vand, kendetegnet ved, at metoprolol er indeholdt i form af små kom, der som den vigtigste komponent indeholder et opløseligt salt af metoprolol overtrukket med en vanduopløselig polymermembran, og at dihydropyridinen er dispergeret i et ikke-ionisk solubilisering-10 smiddel, hvorhos både den dispergerede dihydropyridin og kornene indeholdende metoprolol er inkorporeret i en matrix, som danner en kvældende gel i kontakt med vand.
2. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det ikke-toniske solubi-15 liseringsmiddel er udvalgt blandt polyethoxyleret ricinusolie, polyethoxyleret hydrogeneret ricinusolie, polyethoxyleret fedtsyre fra ricinusolie eller polyethoxyleret fedtsyre fra hydrogeneretricinusolie.
3. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det ikke-ioniske solubi-20 liseringsmiddel er estere af hydrogeneret ricinusoliefedtsyrer med oxyethy- leret glycerol.
4. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at dihydropyridinen er felodipin eller nifedipin. 25
5. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den geldannende matrix indeholder hydroxypropyl metylcellulose.
6. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at metoprolol er til stede i 30 form af sit succinat. DK 175085 B1
7. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at mængden af dihydro-pyridinen er i området 2,5-80 mg og mængden af metoprololsuccinat-racemat i området 40-200 mg pr. enhedsdose.
8. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at metoprololet er i form af sorbatet at S-enantio meren, og at mængden er mellem 25 og 120 mg pr. enhedsdose.
9. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at metoprololet er i form af 10 benzoatet eller sorbatet af S-enantiomeren af metoprolol.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af det i krav 1 angivne præparat med reguleret frigivelse indeholdende en kombination af metoprolol og et i vand tungtopløseligt kalcium-kanal-blokeringsmiddel af dihydropyridintypen med 15 en opløselighed på mindre end 0,1 vægt-% i vand, kendetegnet ved, at metoprolol anvendes i form af små kom, der som den vigtigste komponent indeholder et opløseligt salt af metoprolol, at kornene sprøjteovertrækkes med en vanduopløselig polymermembran indeholdende cellulosederivater uden proteolyserbare grupper, og at dihydropyridinen dispergeres i et ikke-20 ionisk solubiliseringsmiddel, hvorefter både kornene og dihydropyridinen inkorporeres i en matrix, som danner en kvældende gel i kontakt med vand. %
DK198805586A 1987-10-08 1988-10-06 Farmaceutisk præparat med forlænget frigivelse af et dihydropyridin og en beta-adrenoreceptorantagonist samt fremgangsmåde til fremstilling heraf DK175085B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8703881 1987-10-08
SE8703881A SE8703881D0 (sv) 1987-10-08 1987-10-08 New pharmaceutical preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK558688D0 DK558688D0 (da) 1988-10-06
DK558688A DK558688A (da) 1989-04-09
DK175085B1 true DK175085B1 (da) 2004-05-24

Family

ID=20369795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198805586A DK175085B1 (da) 1987-10-08 1988-10-06 Farmaceutisk præparat med forlænget frigivelse af et dihydropyridin og en beta-adrenoreceptorantagonist samt fremgangsmåde til fremstilling heraf

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4942040A (da)
EP (1) EP0311582B1 (da)
JP (1) JP2619936B2 (da)
KR (1) KR960009411B1 (da)
CN (1) CN1029935C (da)
AT (1) ATE84412T1 (da)
AU (1) AU615211B2 (da)
CA (1) CA1312286C (da)
CY (1) CY1896A (da)
DE (1) DE3877492T2 (da)
DK (1) DK175085B1 (da)
ES (1) ES2053815T3 (da)
FI (1) FI92903C (da)
GR (1) GR3006788T3 (da)
HK (1) HK6296A (da)
HU (1) HU210461A9 (da)
IE (1) IE63084B1 (da)
IL (1) IL87922A (da)
IS (1) IS1584B (da)
MX (1) MX169243B (da)
MY (1) MY104065A (da)
NO (1) NO177375C (da)
NZ (1) NZ226245A (da)
PH (1) PH25568A (da)
PT (1) PT88711B (da)
SE (1) SE8703881D0 (da)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5268182A (en) * 1988-06-24 1993-12-07 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units of terazosin
GB9025251D0 (en) * 1990-11-20 1991-01-02 Solomon Montague C Nifedipine dosage forms
EP0576617B1 (en) * 1991-03-18 1996-08-07 Sepracor, Inc. Composition and method containing optically pure (s) metoprolol
US5834496A (en) * 1991-12-02 1998-11-10 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine
IL104192A (en) * 1992-02-17 1998-01-04 Siegfried Ag Pharma Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US6726930B1 (en) 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US5399358A (en) * 1993-11-12 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol
US5399359A (en) * 1994-03-04 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release oxybutynin formulations
US5399362A (en) * 1994-04-25 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day metoprolol oral dosage form
WO1995028916A1 (en) * 1994-04-25 1995-11-02 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
AU2068797A (en) * 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
US5783212A (en) * 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
AU695734B2 (en) 1996-07-08 1998-08-20 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6416786B1 (en) * 1998-12-11 2002-07-09 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
ATE391495T1 (de) 1999-09-30 2008-04-15 Penwest Pharmaceuticals Co Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP2295043A1 (en) 1999-10-29 2011-03-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
RU2239432C2 (ru) * 2000-04-11 2004-11-10 Санкио Компани Лимитед, Убе Индастриз, Лтд. Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая блокатор кальция
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
KR101167465B1 (ko) 2000-10-30 2012-07-27 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
WO2003004031A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
CA2459014C (en) * 2001-09-14 2010-08-10 Scolr, Inc. Amino acid modulated extended release dosage form
US20040009220A1 (en) * 2001-12-31 2004-01-15 Vinay Sharma Rate-controlled beta blockers and process for forming same
AU2003230805A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release metoprolol formulations
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
US20080051428A1 (en) * 2002-05-15 2008-02-28 Davis Paul J Pyrroloquinoline quinone drugs and methods of use thereof
US7276514B2 (en) * 2002-05-15 2007-10-02 Charitable Leadership Foundation - Medical Technology Acceleration Program Pyrroloquinoline quinone drugs for treatment of cardiac injury and methods of use thereof
US20050267143A1 (en) * 2002-05-15 2005-12-01 Davis Paul J Pyrroloquinoline quinone drugs for treatment of cardiac injury and methods of use thereof
KR20030095600A (ko) * 2002-06-12 2003-12-24 환인제약 주식회사 펠로디핀을 포함하는 제어방출형 조성물 및 그 제조방법
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
ATE533475T1 (de) * 2009-04-03 2011-12-15 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmazeutische zusammensetzung mit verlängerter freisetzung mit metoprololsuccinat
CN102883713B (zh) * 2010-05-11 2016-08-03 思玛化验室公司 耐醇型制剂
JP2013526523A (ja) * 2010-05-11 2013-06-24 シマ ラブス インク． メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形
CA2846387C (en) 2011-08-26 2016-02-09 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
GB2512059B (en) * 2013-03-18 2016-08-31 Rolls Royce Plc An independently moveable machine tool
CN113143877A (zh) * 2021-05-07 2021-07-23 苏州康恒研新药物技术有限公司 一种琥珀酸美托洛尔微丸缓释片的制备方法
CN114712319B (zh) * 2022-03-25 2024-01-09 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种非洛地平盐酸普萘洛尔复方制剂及其制备方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
CH532038A (de) * 1970-05-25 1972-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
US4123382A (en) * 1973-05-25 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method of microencapsulation
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
SE418247B (sv) * 1975-11-17 1981-05-18 Haessle Ab Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent
US4016880A (en) * 1976-03-04 1977-04-12 Alza Corporation Osmotically driven active agent dispenser
US4291016A (en) * 1976-07-27 1981-09-22 Sandoz Ltd. Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate
GB1542414A (en) * 1976-08-19 1979-03-21 Standard Telephones Cables Ltd Arrangements for the controlled release of biologically active materials
DE2642032A1 (de) * 1976-09-18 1978-03-30 Merck Patent Gmbh Siliciumdioxidhaltige zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB1576376A (en) * 1977-03-30 1980-10-08 Benzon As Alfred Multiple-unit drug dose
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
SE426548B (sv) * 1978-12-05 1983-01-31 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer
US4226849A (en) * 1979-06-14 1980-10-07 Forest Laboratories Inc. Sustained release therapeutic compositions
US4357469A (en) * 1979-06-14 1982-11-02 Forest Laboratories, Inc. Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4309406A (en) * 1979-07-10 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
DE3033919A1 (de) * 1980-09-09 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung
CH655658B (da) * 1980-09-18 1986-05-15
US4439195A (en) * 1980-10-14 1984-03-27 Alza Corporation Theophylline therapy
US4326525A (en) * 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4428883A (en) * 1981-03-06 1984-01-31 The University Of Kentucky Research Foundation Novel method of administering β-blockers and novel dosage forms containing same
IT1144911B (it) * 1981-03-19 1986-10-29 Pharmatec Spa Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen
GB2098867B (en) * 1981-05-21 1984-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Sustained release pharmaceutical composition
JPS57209223A (en) * 1981-06-19 1982-12-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Microcapsule for intracranial anti hypotension and its production
US4369272A (en) * 1981-07-07 1983-01-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing polyolefin resin extended pigments comprising salt milling crude pigment with the resin
US4484921A (en) * 1982-02-01 1984-11-27 Alza Corporation Theophylline therapy utilizing osmotic delivery
US4434153A (en) * 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4449983A (en) * 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
US4649043A (en) * 1982-03-22 1987-03-10 Alza Corporation Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
US4642233A (en) * 1982-03-22 1987-02-10 Alza Corporation Gastrointestinal drug delivery system comprising a hydrogel reservoir containing a plurality of tiny pills
JPS58170712A (ja) * 1982-03-31 1983-10-07 Chiyoda Yakuhin Kk インドメタシン徐放錠
US4415547A (en) * 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4578075A (en) * 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
DE3307422A1 (de) * 1983-03-03 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen
PH18946A (en) * 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
GB2146531B (en) * 1983-09-15 1987-04-29 Stc Plc Controlled release system
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
EP0153105B1 (en) * 1984-02-10 1992-09-09 Benzon Pharma A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
GB2154874B (en) * 1984-02-29 1987-11-04 Sandoz Ltd Bromoscriptine compositions
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
US4794111A (en) * 1984-05-23 1988-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyridine preparations containing β-blockers
DE3419131A1 (de) * 1984-05-23 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
GB2159715B (en) * 1984-06-04 1988-05-05 Sterwin Ag Pharmaceutical composition in sustained release unit dose form and process for its preparation
SE455836B (sv) * 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
US4808413A (en) * 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method

Also Published As

Publication number Publication date
IL87922A0 (en) 1989-03-31
FI92903B (fi) 1994-10-14
FI92903C (fi) 1995-01-25
MX169243B (es) 1993-06-25
EP0311582A1 (en) 1989-04-12
KR960009411B1 (en) 1996-07-19
GR3006788T3 (da) 1993-06-30
ATE84412T1 (de) 1993-01-15
CA1312286C (en) 1993-01-05
EP0311582B1 (en) 1993-01-13
PT88711B (pt) 1992-12-31
ES2053815T3 (es) 1994-08-01
JPH01128917A (ja) 1989-05-22
NO884269D0 (no) 1988-09-27
CY1896A (en) 1996-09-27
MY104065A (en) 1993-11-30
IL87922A (en) 1993-07-08
IE882921L (en) 1989-04-08
HU210461A9 (en) 1995-04-28
NO177375C (no) 1995-09-06
AU615211B2 (en) 1991-09-26
AU2237488A (en) 1989-04-13
IE63084B1 (en) 1995-03-22
SE8703881D0 (sv) 1987-10-08
CN1029935C (zh) 1995-10-11
FI884636A (fi) 1989-04-09
HK6296A (en) 1996-01-19
NZ226245A (en) 1990-08-28
PH25568A (en) 1991-08-08
DE3877492T2 (de) 1993-05-13
US4942040A (en) 1990-07-17
DE3877492D1 (de) 1993-02-25
NO884269L (no) 1989-04-10
JP2619936B2 (ja) 1997-06-11
FI884636A0 (fi) 1988-10-07
IS3398A7 (is) 1989-04-09
IS1584B (is) 1996-03-01
DK558688D0 (da) 1988-10-06
DK558688A (da) 1989-04-09
KR890006226A (ko) 1989-06-12
NO177375B (no) 1995-05-29
CN1032490A (zh) 1989-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175085B1 (da) Farmaceutisk præparat med forlænget frigivelse af et dihydropyridin og en beta-adrenoreceptorantagonist samt fremgangsmåde til fremstilling heraf
AU602677B2 (en) New pharmaceutical preparations with extended release
KR101406767B1 (ko) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
US5169642A (en) Sustained-release drug dosage units
DK168421B1 (da) Farmaceutiske præparater af 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-eddikesyre eller salte deraf
KR101774676B1 (ko) 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
CZ155498A3 (cs) Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu
US5268182A (en) Sustained-release drug dosage units of terazosin
EP1154762B1 (en) Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine
CA2343270C (en) Methazolamide compositions and method of use
CA2481377A1 (en) Antihistamine-decongestant pharmaceutical compositions
WO2011126327A2 (en) Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof
WO2004032904A1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate
SI8710407A (sl) Postopek za pridobivanje trdnega pripravka s podaljšanim sproščanjem aktivne spojine