DK168421B1 - Farmaceutiske præparater af 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-eddikesyre eller salte deraf - Google Patents
Farmaceutiske præparater af 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-eddikesyre eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK168421B1 DK168421B1 DK531088A DK531088A DK168421B1 DK 168421 B1 DK168421 B1 DK 168421B1 DK 531088 A DK531088 A DK 531088A DK 531088 A DK531088 A DK 531088A DK 168421 B1 DK168421 B1 DK 168421B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- weight
- etodolac
- base material
- release
- tablet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
i DK 168421 B1
Den foreliggende opfindelse angår en ny terapeutisk doseringsform af etodolac, som giver plasmaniveauer af midlet over en 24 timers periode. Nærmere bestemt er doseringsformen med langvarig frigørelse en tablet, der som væsentlige be-5 standdele omfatter etodolac, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose og et middel, der modificerer frigørelseshastigheden, såsom dibasisk natriumphosphat.
Det virksomme stof l,8-diethyl-l,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre eller et terapeutisk accep-10 tabelt salt deraf er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.939.178. Dette virksomme stof, der i det følgende betegnes ved dets generiske navn, etodolac, angives at have anal-gesiske og antiinflammatoriske egenskaber. Det er endvidere blevet rapporteret at være aktivt ved behandling af adjuvans-15 arthritis, en model af inflammatorisk arthritis, der er følsom for behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske midler, i US-patentskrift nr. 4.533.551.
Hydroxypropylmethylcellulose alene og i kombination med ethylcellulose er blevet foreslået som bestanddel i et 20 præparat med langvarig frigørelse til 24 timers indgivelse af terapeutiske midler. Se US-patentskrift nr. 4.369.172 (udstedt 18. januar 1983), hvori der beskrives doseringsformer, der som bærer-basismateriale har en særlig hydroxypropylmethylcellulose, nemlig med et hydroxypropoxylindhold 25 på 9-12 vægtprocent, et methoxylindhold på 27-30 vægtprocent og en antalsgennemsnitlig molekylvægt på mindre end 50.000, idet op til 30 vægtprocent af blandingen er ethylcellulose.
I patentskriftet beskrives sammenlignende opløsningsforsøg med tabletter fremstillet med dette bærer-basismateriale og 30 med et bærer-basismateriale fremstillet med en hydroxypropylmethylcellulose med et hydroxypropoxylindhold på 8 vægtprocent. Opløsningsforsøgene beskrevet i eksempel 1-4 i patentskriftet viser, at tabletter fremstillet ud fra materialet med et hydroxypropoxylindhold på 8% opløses hurtigere og 35 frigør det virksomme stof hurtigere end tabletter fremstillet ud fra materialet med 10,3% hydroxypropoxyl.
DK 168421 B1 2 I et andet patentskrift, US-patentskrift nr.
4.389.393, beskrives doseringsformer med kontrolleret frigørelse, der som bærer-basismateriale har en hydroxypropyl-methylcellulose med et hydroxypropoxylindhold på 4-32 vægt-5 procent, et methoxylindhold på 16-24 vægtprocent og en antalsgennemsnitlig molekylvægt på mindst 50.000, idet op til 30 vægtprocent af blandingen er ethylcellulose.
I US-patentskrift nr. 3.954.959 (udstedt 4. maj 1976) beskrives doseringsformer, hvori det virksomme stof er blan-10 det med en puffer, formet til små partikler og derefter overtrukket med et filmdannende materiale, såsom ethylcellulose, til diffusion af væske i mave-tarmkanalen.
Medikamenter med langvarig virkning, der er effektive i 24 timer, eller præparater til dosering en gang om dagen, 15 frembyder formuleringsproblemer på grund af det relativt korte tidsrum, de er til stede i mave-tarmkanalen før eliminering. Dette gælder især medikamenter med korte halveringstider (dvs. mindre end 6 timer), som normalt vil blive indgivet i deldoser to eller flere gange om dagen. Perioden 20 for frigørelse af medikamentet til patientens system og dermed til blodet varierer fra patient til patient, men er normalt gennemsnitligt 10-12 timer. Efter den nævnte periode på ca. 10-12 timer, hvorunder det virksomme stof kommer ind i blodet, metaboliseres halvdelen af den tilstedeværende 25 mængde i løbet af hver halveringstid, og koncentrationen af det virksomme stof klinger derfor af efter 16-18 timer.
Der foreligger yderligere formuleringsproblemer, når medikamentet har en relativt kort eliminerings-halveringstid, og dets opløselighed er stærkt pH-værdiafhængig. Etodolac 30 er et medikament med en halveringstid på ca. 8 timer og en vandopløselighed, som er meget lav og pH-værdi-uafhængig under en pH-værdi på 3. Opløseligheden stiger derefter gradvis med stigende pH-værdi op til 5 og stiger lineært med stigende pH-værdi op til 7. Der er observeret en forskel i 35 opløselighed mellem en pH-værdi på 5 og en pH-værdi på 7 på 30 gange.
DK 168421 B1 3
Ifølge opfindelsen er der formuleret nye terapeutiske tablet-doseringsformer, der giver en dosis af etodolac til indgivelse en gang om dagen. Opfindelsen angår et præparat med langvarig frigørelse omfattende et bærer-basismateriale 5 kombineret med etodolac eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf og et middel, der modificerer frigørelseshastigheden, og formet og komprimeret til en fast enhedsdosisform, der har et ensartet og forlænget frigørelsesmønster ved indgivelse, hvor bærer-basismaterialet er hydroxypropyl-10 methylcellulose i blanding med 15-28 vægtprocent, beregnet på bærer-basismaterialet, af ethylcellulose, hvor hydroxy-propylmethylcellulosen har et hydroxypropoxylindhold på 7,0 til 8,6 vægtprocent, et methoxylindhold på 19-24 vægtprocent, en viskositet af en 2%'s vandig opløsning på 80-120 mPa*s 15 og en gennemsnitlig molekylvægt på mindre end 50.000, og midlet, der modificerer frigørelseshastigheden, er en effektiv mængde af en fysiologisk acceptabel puffersyre, puffersyresalt eller blanding deraf. Etodolac er vanduopløseligt i betydelig grad under en pH-værdi på 3, og midlet, der 20 modificerer frigørelseshastigheden, holder omgivelserne af etodolactabletten således, at opløselighedens afhængighed af pH-værdien minimeres i hele mave-tarmkanalen.
Opløsning af disse nye dosisformer in vitro udviser forlængede frigørelsesprofiler for virksomt stof i 14 timer.
25 Tabletdoseringsformerne ifølge opfindelsen opløses overraskende hurtigere og frigør aktivt stof mere hurtigt efterhånden som hydroxypropoxylindholdet stiger indenfor det undersøgte område på ca. 7-8,6%.
Vurderingen in vivo af disse nye dosisformer bekræfter 30 også, at plasmaniveauerne af midlet opretholdes over et tidsrum på 24 timer og er biologisk ækvivalente med en konventionel doseringsplan.
Etodolac, som anvendes ved opfindelsen, er af farmaceutisk kvalitet og er fortrinsvis mikroniseret.
35 Hydroxypropylmethylcellulosen er u.s.P. Substitution
Type 2208, der har en viskositet på 80-120 mPa»s af en 2%'s DK 168421 B1 4 vandig opløsning, et methoxylindhold på 19-24 vægtprocent og et hydroxypropoxylindhold på 7,0-8,6 vægtprocent. En egnet kvalitet kan fås fra Dow Chemical Company, Midland, Michigan, og forhandles under navnet "Methocel Product Grade 5 K100LV", men specifikt med et hydroxypropoxylindhold på 7,0-8,6 vægtprocent. Det foretrukne hydroxypropoxylindhold er 7,5-8,0 vægtprocent.
Ethylcellulosen, som anvendes ved opfindelsen, er af farmaceutisk kvalitet. Egnede kvaliteter er medium-typen og 10 standardkvaliteterne forhandlet af Dow Chemical Company, Midland, Michigan, under navnet "Ethocel". Andre egnede kvaliteter er sådanne, der forhandles af Hercules, Inc., Wilmington, Delaware, og Biddle-Sawyer Corp., New York, New York. "Ethocel" er en organo-opløselig ethylether af cells lulose indeholdende mellem 2,25 og 2,58 ethoxygrupper pr. glucoseenhed svarende til et ethoxy-interval på 45-49,5%.
Hydroxypropylmethylcellulosen og ethylcellulosen udgør bærer-basismaterialet, og ethylcelluloseindholdet af bærer-basismaterialet kan være fra 15 til 28 vægtprocent.
20 Indholdet af bærer-basismateriale i tabletdosisformerne ifølge opfindelsen kan være fra 18 til 30 vægtprocent.
Midlet, der modificerer frigørelseshastigheden, vælges således, at det giver dosisformen et basisk mikromiljø og minimerer etodolacs opløseligheds afhængighed af pH-værdien, 25 medens det passerer gennem mave-tarmkanalen. Midlet, der modificerer frigørelseshastigheden, bør være fysiologisk acceptabelt og kan omfatte primære, sekundære eller tertiære salte af phosphorsyre eller salte af phthalsyre, citronsyre, vinsyre eller blandinger af sådanne puffersalte. Det fore-30 trukne salt er dibasisk natriumphosphat.
De følgende eksempler illustrerer formuleringen åf de nye terapeutiske tabletdosisformer ifølge opfindelsen. I disse eksempler fås ethylcellulosen fra Dow Chemical Company, Midland, Michigan. Den er et tørt materiale af standardtypen 35 med viskositetsbetegnelsen 7 mPa*s og et ethoxyindhold på 48-49,5%. Hydroxypropylmethylcellulosen fås også fra Dow DK 168421 B1 5
Chemical Company. Den er også et tørt materiale og er "Methocel Product Grade K100LV" med et hydroxypropoxylindhold på 7-8,6 vægtprocent.
Bærer-basismaterialekoncentrationen i tabletformule-5 ringen (hydroxypropylmethylcellulose og ethylcellulose) er fra 21 til 26,4 vægtprocent. Vægtforholdet mellem ethylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose i tabletformuleringerne er fra 1:3,2 til 1:4,3.
10 Eksempel 1
Dette eksempel illustrerer fremstillingen af en tablet med 200 mg etodolac og indeholdende de følgende bestanddele i de anførte mængder pr. tablet.
15 Bestanddel mq/tablet
Etodolac, mikroniseret 200 mg
Hydroxypropylmethylcellulose, USP 75,0 mg
Dibasisk natriumphosphat, USP 35,0 mg
Lactose, NF 18,0 mg 20 Ethylcellulose, NF 17,5 mg
Magnesiumstearat, NF 3,50 mg
Talkum 1,00 mg
Teoretisk tabletvægt 350 mg.
25 Fremstillingsmetode
Etodolac sammen med ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, lactose, talkum og dibasisk natriumphosphat tørblandes og granuleres derefter med en blanding af en alkohol, denatureret 23A, og methylenchlorid. Efter våd 30 sigtning, tørring og tør sigtning af granulatet blandes det med magnesiumstearat. Den færdige blanding komprimeres til tabletter med den korrekte vægt. Derefter påføres en vandig filmovertræks-farvesuspension og en glans-opløsning på tabletterne. "Denatureret 23A" er en 100:10-blanding af ethyl-35 alkohol og acetone.
6 DK 168421 B1
Eksempel 2
Dette eksempel illustrerer fremstillingen af en tablet med 300 mg etodolac og indeholdende følgende bestanddele i de anførte mængder pr. tablet.
5
Bestanddel ma/tablet
Etodolac, mikroniseret 300,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose, USP 112,5 mg
Dibasisk natriumphosphat, USP 52,5 mg 10 Lactose, NF 27,0 mg
Ethylcellulose, NF 26,25 mg
Magnesiumstearat, NF 5,25 mg
Talkum 1,5 mg
Teoretisk tabletvægt 525 mg.
15
Fremstillingsmetoden er den samme som i eksempel 1. Eksempel 3
Dette eksempel illustrerer fremstillingen af en tablet 20 med 400 mg etodolac og indeholdende følgende bestanddele i de anførte mængder pr. tablet.
Bestanddel mq/tablet
Etodolac, mikroniseret 400,0 mg 25 Hydroxypropylmethylcellulose, USP 150,0 mg
Dibasisk natriumphosphat, USP 70,0 mg
Lactose, NF 36,0 mg
Ethylcellulose, NF 35,0 mg
Magnesiumstearat, NF 7,0 mg 30 Talkum 2,0 mg
Teoretisk tabletvægt 700 mg.
Fremstillingsmetoden er den samme som i eksempel 1.
35 DK 168421 B1 7
Eksempel 4
Dette eksempel illustrerer fremstillingen af en tablet med 600 mg etodolac og indeholdende følgende bestanddele i de anførte mængder pr. tablet.
5
Bestanddel ma/tablet
Etodolac, mikroniseret 600,o mg
Hydroxypropylmethylcellulose, USP 168,0 mg
Lactose, NF 105,8 mg 10 Dibasisk natriumphosphat, USP 105,0 mg
Ethylcellulose, NF 52,5 mg
Magnesiumstearat, NF 15,75 mg
Talkum 3,0 mg
Teoretisk tabletvægt 1050 mg.
15
Fremstillingsmetoden er den samme som i eksempel 1.
I stedet for at anvende alkohol og methylenchlorid som granuleringsvæsker kan der anvendes andre væsker, såsom ledningsvand. Eksempel 3 gentages under anvendelse af led-20 ningsvand som granuleringsvæske med tilfredsstillende resultater i alle henseender.
Den enestående opløsningsprofil af de nye terapeutiske dosisformer ifølge opfindelsen er illustreret i fig. 1, 2 og 3 på tegningen, der viser opløsningsprofiler af 200, 400 25 og 600 mg's etodolac-tabletter (total tabletvægt hhv. 350, 700 og 1050 mg) fremstillet som beskrevet i eksempel 1, bortset fra, at hydroxypropylmethylcellulosen har varierende hydroxypropoxylindhold fra 7 til 8,6%. Opløsningsresul taterne i profilerne vist i fig. 1, 2 og 3 demonsterer, at tablet-30 dosisformerne ifølge opfindelsen opløses hurtigere og frigør det virksomme stof mere hurtigt efterhånden som hydroxypro-poxylindholdet stiger.
Funktionen in vivo af de nye dosisformer ifølge opfindelsen er blevet vurderet ved undersøgelser af biologisk 35 tilgængelighed i sammenligning med ækvivalente dosisformer med umiddelbar frigørelse. En tablet indeholdende 600 mg DK 168421 B1 8 etodolac og fremstillet generelt som beskrevet i eksempel 4 indgives én gang om dagen og vurderes ved en 3 dages undersøgelse af "steady state"-biologisk tilgængelighed i sammenligning med kapsler indeholdende 300 mg af et konventionelt 5 etodolacpræparat med umiddelbar frigørelse, der indgives to gange om dagen. Tabletten på 600 mg udviser den samme biologiske tilgængelighed som sammenligningskapslerne. De far-makokinetiske parametre, der er målt ved undersøgelsen, er anført i tabel I nedenfor. Sammenligning af AUC (0-24) i 10 tabellen for tabletten på 600 mg og sammenligningskapslerne viser en 90%'s biologisk tilgængelighed for tabletten på 600 mg. Cmax- og tmax-værdieme er, således som det vil forventes, lavere hhv. senere for tabletten på 600 mg. I fig.
4 er der vist det gennemsnitlige plasmaniveau af etodolac 15 for både tabletterne på 600 mg og kapslerne på 300 mg, der indgives ved undersøgelsen af den biologiske tilgængelighed. Tabletterne på 600 mg og kapslerne på 300 mg udviser lignende gennemsnitlige plasmaniveauer af etodolac ved denne undersøgelse, dvs. ca. 6-7 jug/ml.
20 DK 168421 B1 9
TABEL I
RELATIV "STEADY STATE»-BIOLOGISK TILGÆNGELIGHED OG DOSISPROPORTIONALITET AF ETQDOLAC SR I SAMMENLIGNING MED EN ÆKVIVALENT DAGLIG DOSIS AF ETODOLAC MED UMIDDELBAR FRIGØRELSE 5
Parametre 300 mg b.i.d. 600 mg S.R.
Cmax ± SEM (Mg/ml)* 20,84 ± 1,53 11,86 ± 1,08 10 % af reference - 57,2 P - 0,0001 AUC (0-24) ± SEM** 162,2 ± 11,7 146,0 ± 14,4 ^g x h/ml 15 % af reference - 90,0 P - 0,0222 tmax ± SEM (h)*** 1,7 ± 0,3 7,8 ± 0,7 % af reference - 458,8 20 P - 0,0001
Cmax/Cmin ± SEM 7,47 ± 0,86 7,43 ± 1,02 % af reference - 99,5 P - 0,9388 25 * Maksimal plasmakoncentration ** Areal under plasmaprofil-kurven *** Maksimal tid til plasma-top b.i.d. = bis in die (to gange om dagen)
Claims (6)
1. Præparat med langvarig frigørelse omfattende et bærer-basismateriale kombineret med etodolac eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf og et middel, der modificerer 5 frigørelseshastigheden, og formet og komprimeret til en fast enhedsdosisform, der har et ensartet og forlænget frigørelsesmønster ved indgivelse, hvor bærer-basismaterialet er hydroxypropylmethylcellulose i blanding med 15-28 vægtprocent, beregnet på bærer-basismaterialet, af ethylcellu- 10 lose, hvor hydroxypropylmethylcellulosen har et hydroxy-propoxylindhold på 7,0 til 8,6 vægtprocent, et methoxylind-hold på 19-24 vægtprocent, en viskositet af en 2%'s vandig opløsning på 80-120 mPa*s og en gennemsnitlig molekylvægt på mindre end 50.000, og midlet, der modificerer frigørelses- 15 hastigheden, er en effektiv mængde af en fysiologisk acceptabel puffersyre, puffersyresalt eller blanding deraf.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at midlet, der modificerer frigørelseshastigheden, er dibasisk natriumphosphat.
3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at bærer-basismaterialet ligger i området fra 18 til 30 vægtprocent af den faste enhedsdosisform.
4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at bærer-basismaterialet ligger i området fra 21 til 25 26,4 vægtprocent af den faste enhedsdosisform.
5. Præparat ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at vægt forholdet mellem ethylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose i enhedsdosisformen er fra 1:3,2 til 1:4,3.
6. Præparat ifølge ethvert af kravene 1-5, ken detegnet ved, at hydroxypropylmethylcellulosen har et hydroxypropoxylindhold på 7,5 til 8,0 vægtprocent.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10050187A | 1987-09-24 | 1987-09-24 | |
US10050187 | 1987-09-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK531088D0 DK531088D0 (da) | 1988-09-23 |
DK531088A DK531088A (da) | 1989-03-25 |
DK168421B1 true DK168421B1 (da) | 1994-03-28 |
Family
ID=22280080
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK531088A DK168421B1 (da) | 1987-09-24 | 1988-09-23 | Farmaceutiske præparater af 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-eddikesyre eller salte deraf |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4966768A (da) |
EP (1) | EP0309157B1 (da) |
JP (1) | JP2879061B2 (da) |
KR (1) | KR960009410B1 (da) |
AT (1) | ATE62132T1 (da) |
AU (1) | AU613663B2 (da) |
CA (1) | CA1318600C (da) |
DE (1) | DE3862272D1 (da) |
DK (1) | DK168421B1 (da) |
ES (1) | ES2021838B3 (da) |
FI (1) | FI89005C (da) |
GB (1) | GB2209940B (da) |
GR (1) | GR3001739T3 (da) |
HK (1) | HK41994A (da) |
HU (1) | HU200920B (da) |
IE (1) | IE60311B1 (da) |
IL (1) | IL87757A (da) |
MX (1) | MX171463B (da) |
PH (1) | PH26146A (da) |
PT (1) | PT88564B (da) |
ZA (1) | ZA887162B (da) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993017673A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-16 | Top Gold Pty., Limited | Sustained release analgesics |
US5314697A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US5419917A (en) * | 1994-02-14 | 1995-05-30 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
CA2178686A1 (en) * | 1995-06-13 | 1996-12-14 | Leslie G. Humber | Oral formulations of s(+)-etodolac |
PE57198A1 (es) | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
US20030215507A1 (en) * | 1996-03-25 | 2003-11-20 | Wyeth | Extended release formulation |
US6274171B1 (en) | 1996-03-25 | 2001-08-14 | American Home Products Corporation | Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride |
US20060068018A1 (en) * | 1996-03-25 | 2006-03-30 | Wyeth | Extended release formulation |
US6251430B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-06-26 | Guohua Zhang | Water insoluble polymer based sustained release formulation |
US6090411A (en) * | 1998-03-09 | 2000-07-18 | Temple University | Monolithic tablet for controlled drug release |
US6106862A (en) * | 1998-08-13 | 2000-08-22 | Andrx Corporation | Once daily analgesic tablet |
JP2002531491A (ja) | 1998-12-11 | 2002-09-24 | ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | ヒドロコロイドおよびセルロースエーテルを含む持続放出性錠剤 |
US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
US7151100B1 (en) * | 1999-07-23 | 2006-12-19 | The Regents Of The University Of California | Indole compounds useful for the treatment of cancer |
IN190974B (da) * | 1999-09-10 | 2003-09-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US20040152672A1 (en) * | 2000-08-09 | 2004-08-05 | Carson Dennis A. | Indole compounds useful for the treatment of cancer |
US20070098784A1 (en) | 2001-09-28 | 2007-05-03 | Nutraceutix, Inc. | Delivery system for biological component |
AU2002330187B2 (en) * | 2001-09-28 | 2008-01-03 | Probi USA, Inc. | Delivery system for biological component |
WO2003039530A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Synthon B.V. | Tamsulosin tablets |
IL146462A (en) * | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
ATE357220T1 (de) * | 2002-01-09 | 2007-04-15 | Ucb Farchim Sa | Pharmazeutische zusammensetzung mit modifizierter freisetzung |
CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
WO2004026116A2 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | The Regents Of The University Of California | Use of etodoclac to treat hyperplasia |
US6703044B1 (en) | 2002-10-25 | 2004-03-09 | Dexcel Pharma Tech, Ltd | Venlafaxine formulations |
US7018658B2 (en) * | 2002-11-14 | 2006-03-28 | Synthon Bv | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin |
US20040185097A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
US8802139B2 (en) | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
US20050106253A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-05-19 | Platteeuw Johannes J. | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin |
US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
CN104825397A (zh) | 2006-04-03 | 2015-08-12 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
HUE029173T2 (hu) * | 2006-04-26 | 2017-02-28 | Alphapharm Pty Ltd | Szabályozott hatóanyag-leadású készítmények, amelyek tartalmaznak nem bevont diszkrét egység(ek)et és egy késleltetett hatóanyag-leadású mátrixot |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
WO2007131804A1 (en) | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Synthon B.V. | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin |
US8465770B2 (en) | 2008-12-24 | 2013-06-18 | Synthon Bv | Low dose controlled release tablet |
TR200908308A1 (tr) | 2010-01-18 | 2011-08-22 | Turgut İlaçlari A.Ş. | Etodolak içeren sürekli salım tablet formulasyonu |
CN102485215B (zh) * | 2010-12-03 | 2013-05-15 | 沈阳药科大学 | 依托度酸定时释药微丸制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3939178A (en) * | 1971-06-01 | 1976-02-17 | American Home Products Corporation | Certain pyrano [3,4-b]indoles and thiopyrano[3,4-b]indoles |
GB1468172A (en) * | 1973-03-28 | 1977-03-23 | Benzon As Alfred | Oral drug preparations |
US3954959A (en) * | 1973-03-28 | 1976-05-04 | A/S Alfred Benzon | Oral drug preparations |
US4309406A (en) * | 1979-07-10 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309404A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4533551A (en) * | 1984-02-17 | 1985-08-06 | American Home Products Corporation | Method of treating arthritis with etodolac |
US4657757A (en) * | 1985-03-29 | 1987-04-14 | Schering Corporation | Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate |
-
1988
- 1988-09-07 IE IE270988A patent/IE60311B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 CA CA000576957A patent/CA1318600C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 AU AU22153/88A patent/AU613663B2/en not_active Expired
- 1988-09-15 IL IL87757A patent/IL87757A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-15 FI FI884245A patent/FI89005C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 GB GB8821749A patent/GB2209940B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 ES ES88308564T patent/ES2021838B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 DE DE8888308564T patent/DE3862272D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 EP EP88308564A patent/EP0309157B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 AT AT88308564T patent/ATE62132T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-17 JP JP63233366A patent/JP2879061B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-21 PT PT88564A patent/PT88564B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-21 MX MX013091A patent/MX171463B/es unknown
- 1988-09-23 KR KR88012298A patent/KR960009410B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 PH PH37584A patent/PH26146A/en unknown
- 1988-09-23 DK DK531088A patent/DK168421B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-23 HU HU884992A patent/HU200920B/hu unknown
- 1988-09-23 ZA ZA887162A patent/ZA887162B/xx unknown
- 1988-11-07 US US07/268,646 patent/US4966768A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-04 GR GR91400364T patent/GR3001739T3/el unknown
-
1994
- 1994-04-28 HK HK41994A patent/HK41994A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE60311B1 (en) | 1994-06-29 |
HUT50631A (en) | 1990-03-28 |
IL87757A (en) | 1992-06-21 |
ES2021838B3 (es) | 1991-11-16 |
PH26146A (en) | 1992-03-18 |
KR960009410B1 (en) | 1996-07-19 |
GB2209940A (en) | 1989-06-01 |
AU613663B2 (en) | 1991-08-08 |
HU200920B (en) | 1990-09-28 |
FI89005C (fi) | 1993-08-10 |
GR3001739T3 (en) | 1992-11-23 |
JP2879061B2 (ja) | 1999-04-05 |
DE3862272D1 (de) | 1991-05-08 |
US4966768A (en) | 1990-10-30 |
PT88564B (pt) | 1992-11-30 |
GB2209940B (en) | 1991-08-14 |
JPH02270820A (ja) | 1990-11-05 |
DK531088A (da) | 1989-03-25 |
EP0309157B1 (en) | 1991-04-03 |
PT88564A (pt) | 1988-10-01 |
DK531088D0 (da) | 1988-09-23 |
FI884245A0 (fi) | 1988-09-15 |
KR890004686A (ko) | 1989-05-09 |
MX171463B (es) | 1993-10-28 |
EP0309157A1 (en) | 1989-03-29 |
FI89005B (fi) | 1993-04-30 |
HK41994A (en) | 1994-05-06 |
ATE62132T1 (de) | 1991-04-15 |
CA1318600C (en) | 1993-06-01 |
ZA887162B (en) | 1990-05-30 |
AU2215388A (en) | 1989-05-11 |
IE882709L (en) | 1989-03-24 |
GB8821749D0 (en) | 1988-10-19 |
IL87757A0 (en) | 1989-02-28 |
FI884245A (fi) | 1989-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK168421B1 (da) | Farmaceutiske præparater af 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-eddikesyre eller salte deraf | |
AU677595B2 (en) | Sustained release tablets containing bupropion | |
US4942040A (en) | Pharmaceutical preparation and a process for its preparation | |
US6153223A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions | |
US7943170B2 (en) | Sustained release paracetamol containing compositions | |
JP2006096771A (ja) | 制御放出モルヒネ製剤 | |
EP0210540A1 (en) | Time-controlled explosion systems and processes for preparing the same | |
PL185604B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny zawierający bromowodorek darifenacyny | |
HU197839B (en) | Process for producing metoprolol containing pharmaceutical compositions | |
NO174795B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av faste farmasöytiske preparater som inneholder estere og/eller etere av polyetylenglykoler som opplöseliggjörende middel | |
NZ337120A (en) | Sustained release formulations of an erythromycin derivative and a pharmaceutically acceptable water -soluble polymer | |
US5968553A (en) | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer | |
EP1154762B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
EP0264989A1 (en) | Galenic formulations for oral use of rhein derivatives with delayed release for therapeutical use | |
JP3110794B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
CA2004177C (en) | Readily absorbable drug formulation of nb-818 | |
AU615950B2 (en) | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives | |
JPH0236571B2 (ja) | Jizokuseiseizai | |
JPH0466846B2 (da) | ||
IE910828A1 (en) | Long acting granular pharmaceutical composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |