DK168421B1 - Farmaceutiske præparater af 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-eddikesyre eller salte deraf - Google Patents

Farmaceutiske præparater af 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-eddikesyre eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK168421B1
DK168421B1 DK531088A DK531088A DK168421B1 DK 168421 B1 DK168421 B1 DK 168421B1 DK 531088 A DK531088 A DK 531088A DK 531088 A DK531088 A DK 531088A DK 168421 B1 DK168421 B1 DK 168421B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
weight
etodolac
base material
release
tablet
Prior art date
Application number
DK531088A
Other languages
English (en)
Other versions
DK531088A (da
DK531088D0 (da
Inventor
John Joseph Michelucci
Deborah Marie Sherman
Richard Jay Denale
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of DK531088D0 publication Critical patent/DK531088D0/da
Publication of DK531088A publication Critical patent/DK531088A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168421B1 publication Critical patent/DK168421B1/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

i DK 168421 B1
Den foreliggende opfindelse angår en ny terapeutisk doseringsform af etodolac, som giver plasmaniveauer af midlet over en 24 timers periode. Nærmere bestemt er doseringsformen med langvarig frigørelse en tablet, der som væsentlige be-5 standdele omfatter etodolac, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose og et middel, der modificerer frigørelseshastigheden, såsom dibasisk natriumphosphat.
Det virksomme stof l,8-diethyl-l,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre eller et terapeutisk accep-10 tabelt salt deraf er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.939.178. Dette virksomme stof, der i det følgende betegnes ved dets generiske navn, etodolac, angives at have anal-gesiske og antiinflammatoriske egenskaber. Det er endvidere blevet rapporteret at være aktivt ved behandling af adjuvans-15 arthritis, en model af inflammatorisk arthritis, der er følsom for behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske midler, i US-patentskrift nr. 4.533.551.
Hydroxypropylmethylcellulose alene og i kombination med ethylcellulose er blevet foreslået som bestanddel i et 20 præparat med langvarig frigørelse til 24 timers indgivelse af terapeutiske midler. Se US-patentskrift nr. 4.369.172 (udstedt 18. januar 1983), hvori der beskrives doseringsformer, der som bærer-basismateriale har en særlig hydroxypropylmethylcellulose, nemlig med et hydroxypropoxylindhold 25 på 9-12 vægtprocent, et methoxylindhold på 27-30 vægtprocent og en antalsgennemsnitlig molekylvægt på mindre end 50.000, idet op til 30 vægtprocent af blandingen er ethylcellulose.
I patentskriftet beskrives sammenlignende opløsningsforsøg med tabletter fremstillet med dette bærer-basismateriale og 30 med et bærer-basismateriale fremstillet med en hydroxypropylmethylcellulose med et hydroxypropoxylindhold på 8 vægtprocent. Opløsningsforsøgene beskrevet i eksempel 1-4 i patentskriftet viser, at tabletter fremstillet ud fra materialet med et hydroxypropoxylindhold på 8% opløses hurtigere og 35 frigør det virksomme stof hurtigere end tabletter fremstillet ud fra materialet med 10,3% hydroxypropoxyl.
DK 168421 B1 2 I et andet patentskrift, US-patentskrift nr.
4.389.393, beskrives doseringsformer med kontrolleret frigørelse, der som bærer-basismateriale har en hydroxypropyl-methylcellulose med et hydroxypropoxylindhold på 4-32 vægt-5 procent, et methoxylindhold på 16-24 vægtprocent og en antalsgennemsnitlig molekylvægt på mindst 50.000, idet op til 30 vægtprocent af blandingen er ethylcellulose.
I US-patentskrift nr. 3.954.959 (udstedt 4. maj 1976) beskrives doseringsformer, hvori det virksomme stof er blan-10 det med en puffer, formet til små partikler og derefter overtrukket med et filmdannende materiale, såsom ethylcellulose, til diffusion af væske i mave-tarmkanalen.
Medikamenter med langvarig virkning, der er effektive i 24 timer, eller præparater til dosering en gang om dagen, 15 frembyder formuleringsproblemer på grund af det relativt korte tidsrum, de er til stede i mave-tarmkanalen før eliminering. Dette gælder især medikamenter med korte halveringstider (dvs. mindre end 6 timer), som normalt vil blive indgivet i deldoser to eller flere gange om dagen. Perioden 20 for frigørelse af medikamentet til patientens system og dermed til blodet varierer fra patient til patient, men er normalt gennemsnitligt 10-12 timer. Efter den nævnte periode på ca. 10-12 timer, hvorunder det virksomme stof kommer ind i blodet, metaboliseres halvdelen af den tilstedeværende 25 mængde i løbet af hver halveringstid, og koncentrationen af det virksomme stof klinger derfor af efter 16-18 timer.
Der foreligger yderligere formuleringsproblemer, når medikamentet har en relativt kort eliminerings-halveringstid, og dets opløselighed er stærkt pH-værdiafhængig. Etodolac 30 er et medikament med en halveringstid på ca. 8 timer og en vandopløselighed, som er meget lav og pH-værdi-uafhængig under en pH-værdi på 3. Opløseligheden stiger derefter gradvis med stigende pH-værdi op til 5 og stiger lineært med stigende pH-værdi op til 7. Der er observeret en forskel i 35 opløselighed mellem en pH-værdi på 5 og en pH-værdi på 7 på 30 gange.
DK 168421 B1 3
Ifølge opfindelsen er der formuleret nye terapeutiske tablet-doseringsformer, der giver en dosis af etodolac til indgivelse en gang om dagen. Opfindelsen angår et præparat med langvarig frigørelse omfattende et bærer-basismateriale 5 kombineret med etodolac eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf og et middel, der modificerer frigørelseshastigheden, og formet og komprimeret til en fast enhedsdosisform, der har et ensartet og forlænget frigørelsesmønster ved indgivelse, hvor bærer-basismaterialet er hydroxypropyl-10 methylcellulose i blanding med 15-28 vægtprocent, beregnet på bærer-basismaterialet, af ethylcellulose, hvor hydroxy-propylmethylcellulosen har et hydroxypropoxylindhold på 7,0 til 8,6 vægtprocent, et methoxylindhold på 19-24 vægtprocent, en viskositet af en 2%'s vandig opløsning på 80-120 mPa*s 15 og en gennemsnitlig molekylvægt på mindre end 50.000, og midlet, der modificerer frigørelseshastigheden, er en effektiv mængde af en fysiologisk acceptabel puffersyre, puffersyresalt eller blanding deraf. Etodolac er vanduopløseligt i betydelig grad under en pH-værdi på 3, og midlet, der 20 modificerer frigørelseshastigheden, holder omgivelserne af etodolactabletten således, at opløselighedens afhængighed af pH-værdien minimeres i hele mave-tarmkanalen.
Opløsning af disse nye dosisformer in vitro udviser forlængede frigørelsesprofiler for virksomt stof i 14 timer.
25 Tabletdoseringsformerne ifølge opfindelsen opløses overraskende hurtigere og frigør aktivt stof mere hurtigt efterhånden som hydroxypropoxylindholdet stiger indenfor det undersøgte område på ca. 7-8,6%.
Vurderingen in vivo af disse nye dosisformer bekræfter 30 også, at plasmaniveauerne af midlet opretholdes over et tidsrum på 24 timer og er biologisk ækvivalente med en konventionel doseringsplan.
Etodolac, som anvendes ved opfindelsen, er af farmaceutisk kvalitet og er fortrinsvis mikroniseret.
35 Hydroxypropylmethylcellulosen er u.s.P. Substitution
Type 2208, der har en viskositet på 80-120 mPa»s af en 2%'s DK 168421 B1 4 vandig opløsning, et methoxylindhold på 19-24 vægtprocent og et hydroxypropoxylindhold på 7,0-8,6 vægtprocent. En egnet kvalitet kan fås fra Dow Chemical Company, Midland, Michigan, og forhandles under navnet "Methocel Product Grade 5 K100LV", men specifikt med et hydroxypropoxylindhold på 7,0-8,6 vægtprocent. Det foretrukne hydroxypropoxylindhold er 7,5-8,0 vægtprocent.
Ethylcellulosen, som anvendes ved opfindelsen, er af farmaceutisk kvalitet. Egnede kvaliteter er medium-typen og 10 standardkvaliteterne forhandlet af Dow Chemical Company, Midland, Michigan, under navnet "Ethocel". Andre egnede kvaliteter er sådanne, der forhandles af Hercules, Inc., Wilmington, Delaware, og Biddle-Sawyer Corp., New York, New York. "Ethocel" er en organo-opløselig ethylether af cells lulose indeholdende mellem 2,25 og 2,58 ethoxygrupper pr. glucoseenhed svarende til et ethoxy-interval på 45-49,5%.
Hydroxypropylmethylcellulosen og ethylcellulosen udgør bærer-basismaterialet, og ethylcelluloseindholdet af bærer-basismaterialet kan være fra 15 til 28 vægtprocent.
20 Indholdet af bærer-basismateriale i tabletdosisformerne ifølge opfindelsen kan være fra 18 til 30 vægtprocent.
Midlet, der modificerer frigørelseshastigheden, vælges således, at det giver dosisformen et basisk mikromiljø og minimerer etodolacs opløseligheds afhængighed af pH-værdien, 25 medens det passerer gennem mave-tarmkanalen. Midlet, der modificerer frigørelseshastigheden, bør være fysiologisk acceptabelt og kan omfatte primære, sekundære eller tertiære salte af phosphorsyre eller salte af phthalsyre, citronsyre, vinsyre eller blandinger af sådanne puffersalte. Det fore-30 trukne salt er dibasisk natriumphosphat.
De følgende eksempler illustrerer formuleringen åf de nye terapeutiske tabletdosisformer ifølge opfindelsen. I disse eksempler fås ethylcellulosen fra Dow Chemical Company, Midland, Michigan. Den er et tørt materiale af standardtypen 35 med viskositetsbetegnelsen 7 mPa*s og et ethoxyindhold på 48-49,5%. Hydroxypropylmethylcellulosen fås også fra Dow DK 168421 B1 5
Chemical Company. Den er også et tørt materiale og er "Methocel Product Grade K100LV" med et hydroxypropoxylindhold på 7-8,6 vægtprocent.
Bærer-basismaterialekoncentrationen i tabletformule-5 ringen (hydroxypropylmethylcellulose og ethylcellulose) er fra 21 til 26,4 vægtprocent. Vægtforholdet mellem ethylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose i tabletformuleringerne er fra 1:3,2 til 1:4,3.
10 Eksempel 1
Dette eksempel illustrerer fremstillingen af en tablet med 200 mg etodolac og indeholdende de følgende bestanddele i de anførte mængder pr. tablet.
15 Bestanddel mq/tablet
Etodolac, mikroniseret 200 mg
Hydroxypropylmethylcellulose, USP 75,0 mg
Dibasisk natriumphosphat, USP 35,0 mg
Lactose, NF 18,0 mg 20 Ethylcellulose, NF 17,5 mg
Magnesiumstearat, NF 3,50 mg
Talkum 1,00 mg
Teoretisk tabletvægt 350 mg.
25 Fremstillingsmetode
Etodolac sammen med ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, lactose, talkum og dibasisk natriumphosphat tørblandes og granuleres derefter med en blanding af en alkohol, denatureret 23A, og methylenchlorid. Efter våd 30 sigtning, tørring og tør sigtning af granulatet blandes det med magnesiumstearat. Den færdige blanding komprimeres til tabletter med den korrekte vægt. Derefter påføres en vandig filmovertræks-farvesuspension og en glans-opløsning på tabletterne. "Denatureret 23A" er en 100:10-blanding af ethyl-35 alkohol og acetone.
6 DK 168421 B1
Eksempel 2
Dette eksempel illustrerer fremstillingen af en tablet med 300 mg etodolac og indeholdende følgende bestanddele i de anførte mængder pr. tablet.
5
Bestanddel ma/tablet
Etodolac, mikroniseret 300,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose, USP 112,5 mg
Dibasisk natriumphosphat, USP 52,5 mg 10 Lactose, NF 27,0 mg
Ethylcellulose, NF 26,25 mg
Magnesiumstearat, NF 5,25 mg
Talkum 1,5 mg
Teoretisk tabletvægt 525 mg.
15
Fremstillingsmetoden er den samme som i eksempel 1. Eksempel 3
Dette eksempel illustrerer fremstillingen af en tablet 20 med 400 mg etodolac og indeholdende følgende bestanddele i de anførte mængder pr. tablet.
Bestanddel mq/tablet
Etodolac, mikroniseret 400,0 mg 25 Hydroxypropylmethylcellulose, USP 150,0 mg
Dibasisk natriumphosphat, USP 70,0 mg
Lactose, NF 36,0 mg
Ethylcellulose, NF 35,0 mg
Magnesiumstearat, NF 7,0 mg 30 Talkum 2,0 mg
Teoretisk tabletvægt 700 mg.
Fremstillingsmetoden er den samme som i eksempel 1.
35 DK 168421 B1 7
Eksempel 4
Dette eksempel illustrerer fremstillingen af en tablet med 600 mg etodolac og indeholdende følgende bestanddele i de anførte mængder pr. tablet.
5
Bestanddel ma/tablet
Etodolac, mikroniseret 600,o mg
Hydroxypropylmethylcellulose, USP 168,0 mg
Lactose, NF 105,8 mg 10 Dibasisk natriumphosphat, USP 105,0 mg
Ethylcellulose, NF 52,5 mg
Magnesiumstearat, NF 15,75 mg
Talkum 3,0 mg
Teoretisk tabletvægt 1050 mg.
15
Fremstillingsmetoden er den samme som i eksempel 1.
I stedet for at anvende alkohol og methylenchlorid som granuleringsvæsker kan der anvendes andre væsker, såsom ledningsvand. Eksempel 3 gentages under anvendelse af led-20 ningsvand som granuleringsvæske med tilfredsstillende resultater i alle henseender.
Den enestående opløsningsprofil af de nye terapeutiske dosisformer ifølge opfindelsen er illustreret i fig. 1, 2 og 3 på tegningen, der viser opløsningsprofiler af 200, 400 25 og 600 mg's etodolac-tabletter (total tabletvægt hhv. 350, 700 og 1050 mg) fremstillet som beskrevet i eksempel 1, bortset fra, at hydroxypropylmethylcellulosen har varierende hydroxypropoxylindhold fra 7 til 8,6%. Opløsningsresul taterne i profilerne vist i fig. 1, 2 og 3 demonsterer, at tablet-30 dosisformerne ifølge opfindelsen opløses hurtigere og frigør det virksomme stof mere hurtigt efterhånden som hydroxypro-poxylindholdet stiger.
Funktionen in vivo af de nye dosisformer ifølge opfindelsen er blevet vurderet ved undersøgelser af biologisk 35 tilgængelighed i sammenligning med ækvivalente dosisformer med umiddelbar frigørelse. En tablet indeholdende 600 mg DK 168421 B1 8 etodolac og fremstillet generelt som beskrevet i eksempel 4 indgives én gang om dagen og vurderes ved en 3 dages undersøgelse af "steady state"-biologisk tilgængelighed i sammenligning med kapsler indeholdende 300 mg af et konventionelt 5 etodolacpræparat med umiddelbar frigørelse, der indgives to gange om dagen. Tabletten på 600 mg udviser den samme biologiske tilgængelighed som sammenligningskapslerne. De far-makokinetiske parametre, der er målt ved undersøgelsen, er anført i tabel I nedenfor. Sammenligning af AUC (0-24) i 10 tabellen for tabletten på 600 mg og sammenligningskapslerne viser en 90%'s biologisk tilgængelighed for tabletten på 600 mg. Cmax- og tmax-værdieme er, således som det vil forventes, lavere hhv. senere for tabletten på 600 mg. I fig.
4 er der vist det gennemsnitlige plasmaniveau af etodolac 15 for både tabletterne på 600 mg og kapslerne på 300 mg, der indgives ved undersøgelsen af den biologiske tilgængelighed. Tabletterne på 600 mg og kapslerne på 300 mg udviser lignende gennemsnitlige plasmaniveauer af etodolac ved denne undersøgelse, dvs. ca. 6-7 jug/ml.
20 DK 168421 B1 9
TABEL I
RELATIV "STEADY STATE»-BIOLOGISK TILGÆNGELIGHED OG DOSISPROPORTIONALITET AF ETQDOLAC SR I SAMMENLIGNING MED EN ÆKVIVALENT DAGLIG DOSIS AF ETODOLAC MED UMIDDELBAR FRIGØRELSE 5
Parametre 300 mg b.i.d. 600 mg S.R.
Cmax ± SEM (Mg/ml)* 20,84 ± 1,53 11,86 ± 1,08 10 % af reference - 57,2 P - 0,0001 AUC (0-24) ± SEM** 162,2 ± 11,7 146,0 ± 14,4 ^g x h/ml 15 % af reference - 90,0 P - 0,0222 tmax ± SEM (h)*** 1,7 ± 0,3 7,8 ± 0,7 % af reference - 458,8 20 P - 0,0001
Cmax/Cmin ± SEM 7,47 ± 0,86 7,43 ± 1,02 % af reference - 99,5 P - 0,9388 25 * Maksimal plasmakoncentration ** Areal under plasmaprofil-kurven *** Maksimal tid til plasma-top b.i.d. = bis in die (to gange om dagen)

Claims (6)

1. Præparat med langvarig frigørelse omfattende et bærer-basismateriale kombineret med etodolac eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf og et middel, der modificerer 5 frigørelseshastigheden, og formet og komprimeret til en fast enhedsdosisform, der har et ensartet og forlænget frigørelsesmønster ved indgivelse, hvor bærer-basismaterialet er hydroxypropylmethylcellulose i blanding med 15-28 vægtprocent, beregnet på bærer-basismaterialet, af ethylcellu- 10 lose, hvor hydroxypropylmethylcellulosen har et hydroxy-propoxylindhold på 7,0 til 8,6 vægtprocent, et methoxylind-hold på 19-24 vægtprocent, en viskositet af en 2%'s vandig opløsning på 80-120 mPa*s og en gennemsnitlig molekylvægt på mindre end 50.000, og midlet, der modificerer frigørelses- 15 hastigheden, er en effektiv mængde af en fysiologisk acceptabel puffersyre, puffersyresalt eller blanding deraf.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at midlet, der modificerer frigørelseshastigheden, er dibasisk natriumphosphat.
3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at bærer-basismaterialet ligger i området fra 18 til 30 vægtprocent af den faste enhedsdosisform.
4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at bærer-basismaterialet ligger i området fra 21 til 25 26,4 vægtprocent af den faste enhedsdosisform.
5. Præparat ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at vægt forholdet mellem ethylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose i enhedsdosisformen er fra 1:3,2 til 1:4,3.
6. Præparat ifølge ethvert af kravene 1-5, ken detegnet ved, at hydroxypropylmethylcellulosen har et hydroxypropoxylindhold på 7,5 til 8,0 vægtprocent.
DK531088A 1987-09-24 1988-09-23 Farmaceutiske præparater af 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-eddikesyre eller salte deraf DK168421B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10050187A 1987-09-24 1987-09-24
US10050187 1987-09-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK531088D0 DK531088D0 (da) 1988-09-23
DK531088A DK531088A (da) 1989-03-25
DK168421B1 true DK168421B1 (da) 1994-03-28

Family

ID=22280080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK531088A DK168421B1 (da) 1987-09-24 1988-09-23 Farmaceutiske præparater af 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-eddikesyre eller salte deraf

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4966768A (da)
EP (1) EP0309157B1 (da)
JP (1) JP2879061B2 (da)
KR (1) KR960009410B1 (da)
AT (1) ATE62132T1 (da)
AU (1) AU613663B2 (da)
CA (1) CA1318600C (da)
DE (1) DE3862272D1 (da)
DK (1) DK168421B1 (da)
ES (1) ES2021838B3 (da)
FI (1) FI89005C (da)
GB (1) GB2209940B (da)
GR (1) GR3001739T3 (da)
HK (1) HK41994A (da)
HU (1) HU200920B (da)
IE (1) IE60311B1 (da)
IL (1) IL87757A (da)
MX (1) MX171463B (da)
PH (1) PH26146A (da)
PT (1) PT88564B (da)
ZA (1) ZA887162B (da)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993017673A1 (en) * 1992-03-03 1993-09-16 Top Gold Pty., Limited Sustained release analgesics
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US5419917A (en) * 1994-02-14 1995-05-30 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release hydrogel formulation
CA2178686A1 (en) * 1995-06-13 1996-12-14 Leslie G. Humber Oral formulations of s(+)-etodolac
PE57198A1 (es) 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
US20030215507A1 (en) * 1996-03-25 2003-11-20 Wyeth Extended release formulation
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
US20060068018A1 (en) * 1996-03-25 2006-03-30 Wyeth Extended release formulation
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6090411A (en) * 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6106862A (en) * 1998-08-13 2000-08-22 Andrx Corporation Once daily analgesic tablet
JP2002531491A (ja) 1998-12-11 2002-09-24 ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド ヒドロコロイドおよびセルロースエーテルを含む持続放出性錠剤
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US7151100B1 (en) * 1999-07-23 2006-12-19 The Regents Of The University Of California Indole compounds useful for the treatment of cancer
IN190974B (da) * 1999-09-10 2003-09-06 Ranbaxy Lab Ltd
US20040152672A1 (en) * 2000-08-09 2004-08-05 Carson Dennis A. Indole compounds useful for the treatment of cancer
US20070098784A1 (en) 2001-09-28 2007-05-03 Nutraceutix, Inc. Delivery system for biological component
AU2002330187B2 (en) * 2001-09-28 2008-01-03 Probi USA, Inc. Delivery system for biological component
WO2003039530A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Synthon B.V. Tamsulosin tablets
IL146462A (en) * 2001-11-13 2015-02-26 Lycored Bio Ltd Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride
ATE357220T1 (de) * 2002-01-09 2007-04-15 Ucb Farchim Sa Pharmazeutische zusammensetzung mit modifizierter freisetzung
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
WO2004026116A2 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 The Regents Of The University Of California Use of etodoclac to treat hyperplasia
US6703044B1 (en) 2002-10-25 2004-03-09 Dexcel Pharma Tech, Ltd Venlafaxine formulations
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US20040185097A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20050106253A1 (en) * 2003-11-13 2005-05-19 Platteeuw Johannes J. Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CN104825397A (zh) 2006-04-03 2015-08-12 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
HUE029173T2 (hu) * 2006-04-26 2017-02-28 Alphapharm Pty Ltd Szabályozott hatóanyag-leadású készítmények, amelyek tartalmaznak nem bevont diszkrét egység(ek)et és egy késleltetett hatóanyag-leadású mátrixot
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
WO2007131804A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US8465770B2 (en) 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
TR200908308A1 (tr) 2010-01-18 2011-08-22 Turgut İlaçlari A.Ş. Etodolak içeren sürekli salım tablet formulasyonu
CN102485215B (zh) * 2010-12-03 2013-05-15 沈阳药科大学 依托度酸定时释药微丸制剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3939178A (en) * 1971-06-01 1976-02-17 American Home Products Corporation Certain pyrano [3,4-b]indoles and thiopyrano[3,4-b]indoles
GB1468172A (en) * 1973-03-28 1977-03-23 Benzon As Alfred Oral drug preparations
US3954959A (en) * 1973-03-28 1976-05-04 A/S Alfred Benzon Oral drug preparations
US4309406A (en) * 1979-07-10 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4533551A (en) * 1984-02-17 1985-08-06 American Home Products Corporation Method of treating arthritis with etodolac
US4657757A (en) * 1985-03-29 1987-04-14 Schering Corporation Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate

Also Published As

Publication number Publication date
IE60311B1 (en) 1994-06-29
HUT50631A (en) 1990-03-28
IL87757A (en) 1992-06-21
ES2021838B3 (es) 1991-11-16
PH26146A (en) 1992-03-18
KR960009410B1 (en) 1996-07-19
GB2209940A (en) 1989-06-01
AU613663B2 (en) 1991-08-08
HU200920B (en) 1990-09-28
FI89005C (fi) 1993-08-10
GR3001739T3 (en) 1992-11-23
JP2879061B2 (ja) 1999-04-05
DE3862272D1 (de) 1991-05-08
US4966768A (en) 1990-10-30
PT88564B (pt) 1992-11-30
GB2209940B (en) 1991-08-14
JPH02270820A (ja) 1990-11-05
DK531088A (da) 1989-03-25
EP0309157B1 (en) 1991-04-03
PT88564A (pt) 1988-10-01
DK531088D0 (da) 1988-09-23
FI884245A0 (fi) 1988-09-15
KR890004686A (ko) 1989-05-09
MX171463B (es) 1993-10-28
EP0309157A1 (en) 1989-03-29
FI89005B (fi) 1993-04-30
HK41994A (en) 1994-05-06
ATE62132T1 (de) 1991-04-15
CA1318600C (en) 1993-06-01
ZA887162B (en) 1990-05-30
AU2215388A (en) 1989-05-11
IE882709L (en) 1989-03-24
GB8821749D0 (en) 1988-10-19
IL87757A0 (en) 1989-02-28
FI884245A (fi) 1989-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168421B1 (da) Farmaceutiske præparater af 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-1-eddikesyre eller salte deraf
AU677595B2 (en) Sustained release tablets containing bupropion
US4942040A (en) Pharmaceutical preparation and a process for its preparation
US6153223A (en) Stabilized pharmaceutical compositions
US7943170B2 (en) Sustained release paracetamol containing compositions
JP2006096771A (ja) 制御放出モルヒネ製剤
EP0210540A1 (en) Time-controlled explosion systems and processes for preparing the same
PL185604B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierający bromowodorek darifenacyny
HU197839B (en) Process for producing metoprolol containing pharmaceutical compositions
NO174795B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av faste farmasöytiske preparater som inneholder estere og/eller etere av polyetylenglykoler som opplöseliggjörende middel
NZ337120A (en) Sustained release formulations of an erythromycin derivative and a pharmaceutically acceptable water -soluble polymer
US5968553A (en) Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer
EP1154762B1 (en) Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine
EP0264989A1 (en) Galenic formulations for oral use of rhein derivatives with delayed release for therapeutical use
JP3110794B2 (ja) 1,4−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
CA2004177C (en) Readily absorbable drug formulation of nb-818
AU615950B2 (en) Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
JPH0236571B2 (ja) Jizokuseiseizai
JPH0466846B2 (da)
IE910828A1 (en) Long acting granular pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired