SE426548B - Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer - Google Patents

Description

ZÛ 7813245-3 Hjärtglykosider bryts ned i sur miljö. Denna effekt märks framtör allt hos digoxin, lanatosid C, digítoxin och proscilladrin.

Sålundaxhydrolyseras digoxin mycket snabbt i en buffert- lösning med pH l. Endast lÜ,% av töreningen återstår efter l timma. Sådant sönderfall inträtfar också in vivg; ' sålunda beskrives att 40 % av en given dos kan brytas ned.

Då några av hydrolysprodukterna har en väsentligt lägre biologisk aktivitet än modersubstansen, innebär detta att det terapeutiska svaret hos en given dos hjärtglykosider kan variera mellan olika individer och mellan administrer~ ingstillfällen beroende på hur länge beredningen stannar kvar i magsäcken och vilket pH som råder vid förloppet.

Det är emellertid känt Från litteraturen att konventionella magsyraresistenta dígitalisglykosid¥öreningar, såsom tabletter törsedda med ett konventionellt enteralt överdrag, ger en ïörsämrad biologisk tillgänglighet av glykosiden. Üet Éaktumet~att digitalisglykosioer är svarlösliga i vatten- haltigt media gör dem ytterst svåra att inkludera i Farma- 'ceutiska beredningar då man vill uppnå en ti1l¥redsställande biologisk tillgänglighet.

Digitalis-glykosider i allmänhet har ett snävt terapeutiskt index, d.v.s. den dos som ger toxiska eller andra oönskade sidoe?¥ekter är inte mycket större än den terapeutiskt effektiva dosen. Åtskilliga sidoeFfekter, tlex. nausea och arytmier påträffade vid behandling med-hjärtglykosider, hän¥ör sig till en topp avplasmakoncentration som ofta uppträder några timmar efter en dosadministrering. Av dessa orsaker är det särskilt önskvärt att framställa beredningar som ger en jämn frisättning av hjärtglykosiderna. šio-farmaceutiska studier har emellertid visat att hittills kände töreningar med jämn frisättning har den nackdelen att de ger en lägre biologisk tillgänglighet av digitalis- glykosiden.

PJ Jï 7813245-5 Be§ßrivoioz_@v_ueefipoängen Föreliggande uppfinning hänför sig till en fast farma- ceutisk beredning för administration i dosenhetform innehållande en terapeutiskt effektiv hjärtglykosíd och .en polymer, vilken beredning kännetecknas av att den omfattar kroppar som i ett flertal skall ingå i en dos- enhet, varvid varje sådan kropp har en kärna av farma- ceutiskt indifferent material i en síktfraktion mellan 0,1 och 3,0 mm, och på nämnda kärna ett skikt bestående av en beredning innefattande den terapeutiskt effektiva hjärtglykosiden i blandning med en anjonisk karboxyl- polymer som är svårlöalig vid ett pH under ett givet pH-värde i intervallet pH 4-7,5 men som är löslig vid ett pH överstigande nämnda givna värde, varvid det nämnda skiktets vikt utgör mellan 0,01 och 0,5 gånger vikten av kärnan.

Normalt innehåller varje dosenhet åtminstone 10 kroppar.

Minimiantalet kroppar är företrädesvis omkring 200.

Bland lämpliga dosenheter nämns speciellt tabletter och kapslar. Farmaceutiskt acceptabla tillsatser kan inklu- deras i dosenheterna tillsammans med beredningen enligt uppfinningen. Beredningar där de flesta substanserne är blandade med en vätska, innefattas också i uppfinningens område.

Kärnorna hos beredningens kroppar kan bestå av farma- oeutiskt indifferenta ämnen av den typ som normalt an- vänds i farmaceutiska beredningar, såsom socker, mikro- kristallin cellulosa, stärkelse och vaxer. Storleken på kärnorna är sikt-fraktioner mellan 0,1 och 3,0 mm, företrädesvis mellan 0,5 och 1,5 mm.

Bland aktiva ingredienser som kan användas enligt före- liggande uppfinning är terapeutiskt effektiva föreningar innehållande ringsystemet hos digitoxigenin ZÜ 7 81 r eller derivat därav. Av sådana aktiva ingredienser kan speciellt nämnas digoxin, digitoxin, lanatosid C, acetyl- digoxin, metyldigoxin, proscillaridín, metylproscillari- din, pentaaceïylgitoxin, 16-epigitoxin och actodigin.

Polymersubstansen väljes ¥rån den grupp-som består av anjoniska karboxylpolymerer, vilka är användbara för ¥arma- ceutíska ändamål och svårlösliga vid ett lågt pH men lösliga vid ett högre pH, där gränsen ¥ör löslighet ligger i inter- vallet pH 4-7.5. Nämnda Eruoo inneFattar celluïosaacetatftalat (CAP), hydroxipropylmetylcellu1osa¥talat t.ex. en kvalitet såld under namnet HP-S5, polyviny1acetat¥talat (PVAFJ och akryl- syrapolymerer, t.ex. delvis metyl¥örestrade metakrylsyra- polymerer såsom EudragíÉæL och EudragiÉ5S. Dessa polymerer kan användas var för sig eller i kombination med varandra.

Polymererna kan blandas med mjukníngsmedel som dietyl- eller dibutyI¥talater, citronsyraestrar, á.ex. acetyltributyl~ citrat (Citro¥le;§A-41, och fetthaltiga alkoholer såsom cetanol. Lämpligen väljes en polymer som är olöslíg eller svårlöslíg i magsaft men löslig i tarmsa¥t. 7813245-3 LT! De relativa mängderna kärnmaterial och material som utgör de skikt som appliceras därpå kan varieras beroende bl.a. på egenskaperna hos använda komponenter. Vikten av kärnan relativt vikten av skiktet därpå är l till mellan 0.01 och 0.5, mest Föredraget mellan 0.01 och 0.30.

De iramställda kropparna har iöreträdesvie en storlek av 0.1 till 3 mm. Dess Form, delvis beroende på kärnornas iorm, är Företrädesvis sfärisk eller nästan sfärisk.

Enligt iöreliggande uppiinning har det överraskande be¥unnits möjligt att erhålla skydd av den aktiva ingrediensen genom att inkludera den aktiva ingrediensen i blandning med den syraresistenta polymeren. Bland Fördelarna med beredníngarna enligt Föreliggande uppiinning ska vidare nämnas att de har 'sn Förbättrad biologisk tillgänglighet jämFört med konvention- ella tabletter med enteriskt överdrag. Utlösningen av den aktiva komponenten in vitro, vid ett pH över den valda pH- gränsen t.ex. pH hos magsa¥t, är snabb med beredningarna enligt Föreliggande uppfinning. Detta är fördelaktigt och förklarar till en del den iörbättrade biologiska tillgänglig- heten, in vivo uppträder emellertid en törlångsammad utlös- ning när de många kropparna i beredningen uttömmes Från magen i tunntarmen under en utdragen tidsperiod. Beredningen enligt uppiinningen ger :ärigenom mindre variation i plasma- koncentration hos patienter under kontinuerlig behandling än som kan uppnås med konventionella beredningar. En ytter- ligare fördel är den ¥örbättrade produktionsekonomin som kan erhållas. eftersom en batch av beredningen kan Framstëllas på kort tid, vanligen 15-23 minuter, medan man upp¥yl1er de speciella kraven vid tjärtglyknsidberedningar.

Ett För?arande ¥ör åremetällning av en ¥ast farmaceutisk beredning för administration i dosenhets¥orm inne¥attanda en terapeutiskt effektiv hjärtglykosid. varvid varje dos- (JJ LII 7813245-3 enhet skall innefatta ett flertal kroppar, kännetecknas av att ett stort antal kroppar bestående av farmaceutiskt indifferent material förses med ett yttre skikt inne- fattande hjärtglykosiden och en polymersubstans som har låg löslighet vid ett pH under ett givet pH i inter- vallet pH 4-7.5 men som är löslig vid ett pH överstigande nämnda givna värde, till bildning av sådana kroppar.- Skiktet anbringas företrädesvis genom sprayning av en lösning innefattande dess komponenter.

Samtliga komponenter hos beredningen använda vid för- farandet enligt uppfinningen är som ytterligare definie~ ras ovan.

De lösningsmedel som används enligt förfarandet är lös- ningsmedel med tillräcklig flyktighet för att avdunsta under förhållandena vid anbringandet, lämnande ett skikt av det lösta på ytan av den framställda kärnan eller' kroppen. Företrädesvis används organiska lösningsmedel som alkoholer, kolväten och estrar såväl som derivat därav såsom klorerade kolväten. Förfarandet för anbring- andet av skikten kan utföras i en apparat som normalt används inom den farmaceutiska industrin vid dragering av fasta farmaeeutiska beredningar, t ex en dragêpanna eller en fluidiserad-bädd-apparat. Förfarandet utförs vanligen vid omgivningens förhållanden, temperatur och tryckförhållanden kan emellertid varieras inom vida gränser. I en sprayningsprocess i fluidiserad bädd är temperaturen hos insprutningsluften lämpligen 15 till so°c.

De terapeutiskt effektiva doserna hos beredningarnas hjärtglykosider är inte större än de som normalt före- skrives, d v s omkring 0.05 till 1.5 mg/dag för före- ningar speoificerade här. beroende på variationer mellan olika patienter. Det är emellertid i många fall möjligt att använda doser som är lägre än de som normalt före~ skrives. 7813245-3 Bëëëafëëëet-eëtßëëyëzæeefinninaen Föreliggande uppFinníng belyses av Följande exempel, av vilka Exempel 5 anses representera det bästa sättet känt tör när- varande.

Exempel ll: På 500 g kärnmateríal, 0 0.6-0.7 mm, bestående av 30 % stärk~ saeker,anbringades ett skikt genom sprayning av Tabell l nedan else och 70 % en lösning som hade en sammansättning visad i i en Fluidiserad bädd apparat.

De ñverdragna granulerna analyserades enligt den sê kallade bägarmetoden [Levy et al, New England Journal o? Medicine, vol. 252, sid 1053-1058 (1960)). Utlösningen av den aktiva ingrediensen studerades i artífícíell magsaft pH 1.0 och ¥osFatbuFFefi;pH 5.5 vid 37 1 0.106. Resultat se Tabell 2. 7813245-3 Tabell 1 Exempel 4 5 6 7 Aktiv ingrediens Digítoxin Proscíllaridin A Digoxín Polymer _ Hydrnxípropyl- metylcelluloea- Ftalat Vínnapas B 100 E0dragië@L 100 Eudragiä®s 100 Cellulosaacetat- Ftalat _ Polyvinylacetat- Ftalàt Mjukgörare Cetylalkohol Stearinsyra Lösningsmedel Metylenkloríd Isopropenol (g) (g) (gl fga' (gl (g) (gl (g) (g) (gl (gl (gl (gl 36 2.5 500 300 2.5 500 500 36 2.5 500 300 1.25 1.25 1.25 1.25 17.5 13 17.5 4.5 LU 500 300 250 150 s00_ 500 300 300 lÜ 2D iCJ Tabell 2 7813245-3 Exempel '% aktiv ingrediens % aktiv ingrediens utlöst utlöst vid pH 1.0 i FosFatbuF¥ert pH 8.5 efter eiter 4 h 10 min 30 min BO min l cl 74 95 100 ' 1? 79 102 3 4 99 104 4 7 102 < l 35 ' BR 102 B <1 54 95 103 7 1 as __ 75 94 Sådana mängder överdragna granuler, Framställda enligt Exempel E och 7, som SVëFfiF mot an dns av Ü.3E mg dígoxin ¥y1ldas i hårda gelatinkapslar storlek nr 4.

Claims (2)

1. in 15 25 7813245-3 10 Patentkrav l. En fast Farmaceutisk beredning för administration i dosenhettorm innehållande en terapeutiskt eF¥ektiv hjärt- glykosid och en polymer, k ä n n e t e c k n a d därav, att den omfattar kroppar som i ett ¥1ertal skall ingå i en dosenhet, varvid varje sådan kropp har en kärna av Farma- ceutiskt indifterent material i en siktfraktion mellan 0.1 och 3.0 mm, och på nämnda kärna ett skikt bestående av en beredning innetattande den terapeutiskt effektiva hjärtglykbsiden i blandning med en anjonisk karboxylpolymer som är svårlëelig vid ett pH under ett givet pH-värda i intervallet pH 4-7.5 men som är löslig vid ett oH över- stigande nämnda givna värde, varvid det nämnda skiktets vikt utgör mellan 0.01 och 0.5 gånger vikten av kärnan.

2. En tast farmaoeutisk beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av, att skiktet är ett skikt anbringat genom sprayning av en lösning av dess komponenter. 3; En fast farmaoeutisk beredning enligt ett eller Flera av töregående krav, k ä n n e t-e o k n a d' därav, att den anjoniska karboxylpolymeren är vald Från cellulosa- aoetatttalat, hydroxipropylmetylcellulosaftalat, pnlyvinyl- acetatftalat'och akrylsyrapolymer. 10 7813245-3 Sammandrag En fast farmaceutisk beredning För administration i dosenhet- fbrm ínneFattande en terapeutiskt eFFektív hjärtglykosid, varvid varje dnseríngsenhet skall ínneFatta ett Flertal kroppar, där var och en nämnda krcppar har en Farmaceutiskt ínert kärna och ett skikt därpå innehållande glykosiden och an delymer olöslig í magaaFt och löslíg í tarmsaft, ett För- Farande ¥ür ¥rametä11ning av en sådan beredning och an metod För behandling utnyttjande densamma.